CN113214300A - 一种克立硼罗关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种克立硼罗关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备结构如式Ⅰ所示的克立硼罗关键中间体的方法,所述方法的合成路线如下所示,具体包括以下步骤:(1)间羟基苯甲醛‑乙二醇缩醛(Ⅱ),在催化剂存在下与碘源反应生成碘代产物Ⅲ;(2)在碱存在下,Ⅲ与化合物Ⅳ缩合生成Ⅴ;(3)在惰性气体氛围中,Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂作用下,发生Miyaura硼化反应生成Ⅶ,Ⅶ无需进一步纯化,在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ,即克立硼罗关键中间体。本发明方法具有原料便宜易得、所用试剂及合成工艺EHS风险低、分离纯化操作简便、适合工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备克立硼罗关键中间体的新方法,属于医药化工技术领域。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole,化学名4-[(1-羟基-1,3-二氢苯并-1,2-硼氧杂环戊烷-5-基)氧基]苄腈,商品名Eucrisa,中文商品名舒坦明)是由Anacor公司原研开发,2016年6月,辉瑞公司以52亿美元高价收购Anacor公司,该公司的最核心资产——克立硼罗软膏于同年12月14日获FDA批准上市,规格为2%和5%两种,用于2岁以上患者轻度至中度特应性皮炎的局部治疗。2020年,辉瑞宣布,其补充申请获FDA批准,儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。2020年7月31日CDE批准该原研制剂在国内上市,商品名为舒坦明,规格为2%(30g/支),其儿童患者最低年龄限制从24个月扩展至3个月的补充申请也已获CDE 受理。克立硼罗是一种磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂,而PDE4是一种特应性皮炎(AD) 炎症性细胞因子产生的关键调节点,主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在AD患者循环的炎症细胞中,PDE4活性增加,且体外试验显示,单核细胞中的PDE4受抑制后,促炎症反应的细胞因子释放减少。
克立硼罗的制备过程中,最关键的是硼原子的引入步骤,根据硼原子引入方法的不同可以将克立硼罗的合成方法分为以下四类:
第一类方法,通过溴锂交换后与硼酸酯类试剂反应,例如专利WO2007078340、WO2007095638和文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(8),2129-2132等公开或报道的方法。该类方法为原研厂家专利报道的方法,需要用到正丁基锂或叔丁基锂,此类试剂对空气极其敏感,需要在无水无氧条件下使用,危险系数太大,并且反应温度需要在-78℃的超低温环境下进行,不适合工业化生产。
第二类方法,通过格式试剂与硼化试剂反应引入硼原子,例如专利CN108659025和CN108659024中公开的制备方法。此类方法相较于第一类方法,尽管反应温度由-78℃升至-20℃,但仍需要无水无氧等条件,不利于工业化生产。
第三类方法通过重氮化反应引入硼原子,例如专利WO2018150327和CN109456347中公开的制备方法。此类方法的反应需要严格控制反应的温度以及反应液的浓度,以防止爆炸事故的产生,因此在生产上也存在较大的安全隐患。
第四类方法通过Miyaura Borylation反应引入硼原子,该方法的优点在于避免了易燃易爆试剂的使用和易爆中间体的产生,同时无需无水无氧和超低温的苛刻反应条件,危险系数最低、工业生产最易操作。
上述第四类方法,通过Miyaura硼化反应制得的化合物Ⅰ是制备克立硼罗的关键中间体,有关化合物Ⅰ的制备方法目前报道较少,主要有下述两种路线。
第一种合成路线如下所示:
该方法是由专利US2017305936公开的包含化合物Ⅰ在内的克立硼罗制备方法,是以含有缩醛结构的溴代物为起始原料,与联硼酸频呐醇酯发生Miyaura硼化反应,接着在酸性条件下醛基脱保护得化合物Ⅰ。该工艺所用起始物料结构复杂需自行制备,制备过程较为复杂。
专利WO2018115362公开的涉及化合物Ⅰ的制备工艺共分两步,首先起始物料2-溴-5- 羟基苯甲醛与对氟苯甲腈在DMF和甲苯的混合溶剂中,以碳酸钾为缚酸剂在115℃下反应8h 得缩合中间体,所得中间体进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。
专利WO2018224923中公开的方法中也包含化合物Ⅰ的制备,合成路线与上述路线相同,工艺有所差异,具体为2-溴-5-羟基苯甲醛与对氟苯甲腈在DMF中,以碳酸钾为缚酸剂于 100℃下反应5h得缩合中间体,所得中间体进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。
上述工艺存在以下不足:
1、副反应多,收率不理想,上述两步化学反应的收率通常在50%~60%。原因在于起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛在参与反应时,除了有目标中间体的生成以外,还会发生以下副反应:①起始物料易被氧化;②起始物料自身羟基和醛基的缩合;③因醛基的活化作用导致起始物料羟基与2位溴之间的自身缩合;④上述不同缩合产物与对氟苯甲腈继续缩合等副反应。
2、第一步缩合工艺为DMF或DMF/甲苯作溶剂,碱性条件下高温反应。该工艺有如下缺点:①溶剂DMF在碱性条件下加热,容易降解产生二甲胺和CO等气体,存在潜在的爆炸风险;②得到中间体后的母液主要为DMF和水,含氮废水对环境污染严重,废水处理成本较高;③存在产生亚硝胺类遗传基因毒性杂质的风险。
3、起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛虽然结构不复杂且有市售来源,但该物料价格偏高不利于控制成本,为此可以自行制备该起始物料,经文献调研,其合成方法为间羟基苯甲醛经溴素溴代所得,但该制备方法存在以下弊端:①需要使用溴素,而溴素的使用和运输都不方便;②生产过程中产生含溴的三废,对环境污染大;③间羟基苯甲醛直接卤代时,反应收率不高,且只能在溴代时得到目标卤代物,而在碘代时只能得其位置异构体,具体如下所示(见文献Organic Preparations and Procedures International,49:265–272,2017):
发明内容
本发明的目的是提供一种克立硼罗关键中间体的制备方法,采用便宜易得的间羟基苯甲醛作为起始物料,首先与乙二醇制得缩醛化合物,利用缩醛基团对苯环活化性质和定位效应的改变,不仅制得了活性更高的碘代中间体,而且避免了使用运输不便且污染较大的溴素的使用,降低了EHS风险。同时由于缩醛的保护,减少了缩合反应过程中副反应的发生,进而提高了产品的收率和纯度,降低了生产成本。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案。
一种克立硼罗关键中间体的制备方法,包括如下步骤:
(1)将式Ⅱ所示的间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛在催化剂存在下与碘源反应,制得式Ⅲ所示的化合物;
(2)在碱存在下,将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ缩合,制得如式Ⅴ所示的化合物;
(3)在惰性气体氛围中,将步骤(2)得到的化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂和碱的作用下,发生Miyaura硼化反应生成式Ⅶ所示的化合物,Ⅶ无需进一步纯化,在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ,即克立硼罗关键中间体;
下面对上述各反应步骤做具体说明。
本发明所述步骤(1)具体按照如下步骤进行:间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛(Ⅱ),在催化剂存在下与碘源反应生成碘代产物Ⅲ
本发明步骤(1)中所用的化合物Ⅱ是通过如下方法制备的:以间羟基苯甲醛和乙二醇为原料,在对甲苯磺酸吡啶盐存在下,在甲苯中回流分水制得间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛(式Ⅱ),化学反应式如下所示:
本发明步骤(1)中所述的催化剂选自三氟乙酸银、三氟甲磺酸银或苄基三苯基膦高氯酸盐中的任意一种。
本发明步骤(1)中所述的碘源为单质碘、碘化钠、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种或几种。
本发明步骤(1)中间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛与碘源的摩尔比为1:1~1:2。
本发明步骤(1)中反应溶剂为乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种;反应温度为20~90℃。
本发明所述步骤(2)具体按照如下步骤进行:在碱存在下,Ⅲ与化合物Ⅳ缩合生成Ⅴ.
本发明步骤(2)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、一水合氨、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。
本发明步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1~1:1.5,化合物Ⅲ与碱的摩尔比为 1:0.6~1:2.0。
本发明步骤(2)中反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈或二氧六环中的一种或几种;反应温度为70~100℃。
本发明所述步骤(3)具体按照如下步骤进行:惰性气体氛围中,Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂作用下,发生Miyaura硼化反应生成Ⅶ,Ⅶ无需进一步纯化,在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ,即克立硼罗关键中间体。
本发明步骤(3)中所述的惰性气体为氮气或氩气,所述的催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或双三苯基膦氯化钯中的任意一种,所述的碱为乙酸钾,所述的酸为盐酸。
本发明步骤(3)中化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1~1:2.0,化合物Ⅴ与碱的摩尔比为 1:0.6~1:2.0,化合物Ⅴ与催化剂的摩尔比为1:0.01~1:0.3。
本发明步骤(3)中进行Miyaura硼化反应所用溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、乙腈、2- 甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或几种;反应温度为80~100℃。
本发明步骤(3)中进行脱保护基反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或几种;反应温度为30~80℃。
综上所述,本发明通过对起始物料醛基的保护以及能增强碘代反应区域选择性催化剂的使用,与现有技术相比具有以下优点:①由于C-I键比C-Br键具有更低的键能而更加容易断裂,所以在硼化反应时,碘代中间体具有更高的反应活性;②因为缩合反应前对醛基进行了保护,明显降低了缩合时副反应的发生,所以有效提高了反应的收率和中间体的纯度;③由于卤代反应中,碘代所使用的碘单质、碘盐或碘化物等碘源要比溴代时使用的溴素在运输、储存、使用及三废的产生与处理方面具有明显的优势,所以本发明的合成工艺EHS风险更低、生产操作更加简便、更适合工业化生产。
具体实施方式
以下举例用于进一步说明本发明,不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1
化合物Ⅱ的制备
将12.2g起始原料间羟基苯甲醛(100mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml 三口瓶中,再向瓶中加入250ml甲苯和30ml乙二醇。开启搅拌,然后加入2.5g对甲苯磺酸吡啶鎓盐(10mmol)。加毕后,升温体系至回流下反应8小时。反应完毕后,将反应液降至室温,然后向体系缓缓加入150ml乙酸乙酯和200ml水,搅拌15分钟。分液,水相再以乙酸乙酯萃取三次,每次100ml。合并有机相,以饱和食盐水洗涤三次,每次300ml。再次分液后,向有机相加入100g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到类白色固体化合物Ⅱ15.2g(收率91.6%)。
MS(ESI,m/z):167.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(m,1H),7.05(m,1H),6.97(s,1H),6.93(m,1H),6.03(s,1H), 4.06~4.14(m,4H).
实施例2
化合物Ⅲ的制备
将13.3g间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛(化合物Ⅱ,80mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中加入250ml二氯乙烷。开启搅拌,然后依次加入16g碘化钾(96.4mmol)和1.8g三氟乙酸银(8mmol)。加毕后,升温体系至回流下反应8小时。反应完毕后,冷却体系至室温,过滤除去不溶物。滤液以饱和食盐水洗涤三次,每次80ml。再次分液后,向有机相加入50g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到类白色固体化合物Ⅲ19.8g(收率84.6%)。
MS(ESI,m/z):293.0(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(m,1H),7.01(m,1H),6.67(m,1H),6.03(s,1H),4.13~4.15( m,2H),4.05~4.08(m,2H).
实施例3
化合物Ⅲ的制备
将14.1g间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛(化合物Ⅱ,85mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中加入200ml氯仿。开启搅拌,然后依次加入15.3g碘化钠(102mmol)和1.9g三氟乙酸银(8.6mmol)。加毕后,升温体系至回流下反应5小时。反应完毕后,冷却体系至室温,过滤除去不溶物。滤液以饱和食盐水洗涤三次,每次80ml。再次分液后,向有机相加入50g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到类白色固体化合物Ⅲ21.8g(收率87.9%)。
MS(ESI,m/z):293.0(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(m,1H),7.01(m,1H),6.67(m,1H),6.03(s,1H),4.13~4.15( m,2H),4.05~4.08(m,2H).
实施例4
化合物Ⅴ的制备
将10.9g对氟苯腈(化合物Ⅳ,90mmol)和17.5g 4-碘-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚(化合物Ⅲ,60mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中加入220ml 乙腈。开启搅拌,然后加入16.6g无水碳酸钾(120mmol)。加毕后,升温体系至100℃下反应10小时。反应完毕后,冷却体系至室温,过滤除去不溶物,然后将体系减压浓缩至干。向残余物加入200ml乙酸乙酯和200ml水,搅拌15分钟。分液,水相再以乙酸乙酯萃取三次,每次100ml。合并有机相,以饱和食盐水洗涤三次,每次300ml。再次分液后,向有机相加入100g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到淡黄色固体化合物Ⅴ18.9g(收率80.2%)。
MS(ESI,m/z):394.0(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53~7.60(m,3H),7.32(m,1H),6.98~7.02(m,2H),6.90~6.94 (m,1H),6.03(m,1H),4.06~4.13(m,4H).
实施例5
化合物Ⅴ的制备
将7.3g对氟苯腈(化合物Ⅳ,60mmol)和14.6g 4-碘-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚(化合物Ⅲ,50mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中加入200ml 1,4-二氧六环。开启搅拌,然后加入10.6g无水碳酸钠(100mmol)。加毕后,升温体系至100℃下反应12小时。反应完毕后,冷却体系至室温,过滤除去不溶物,然后将体系减压浓缩至干。向残余物加入180ml乙酸乙酯和180ml水,搅拌15分钟。分液,水相再以乙酸乙酯萃取三次,每次90ml。合并有机相,以饱和食盐水洗涤三次,每次250ml。再次分液后,向有机相加入 80g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到淡黄色固体化合物Ⅴ16.5g(收率84.0%)。
MS(ESI,m/z):394.0(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53~7.60(m,3H),7.32(m,1H),6.98~7.02(m,2H),6.90~6.94 (m,1H),6.03(m,1H),4.06~4.13(m,4H).
实施例6
化合物Ⅰ的制备
将11.8g 4-(4-碘-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基)苄腈(化合物Ⅴ,34mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中依次加入11.4g联硼酸频哪醇酯(化合物Ⅵ,45mmol)、5.9g乙酸钾(60mmol)、0.73g[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.0mmol)。加毕后,使用真空泵抽掉反应瓶中的空气,并以氮气置换三次,然后使用注射器缓慢加入200ml二氧六环。开启搅拌,升温体系至100℃反应12小时。反应完毕后,冷却体系至室温。过滤除去不溶物,然后将体系减压浓缩至干。得到红棕色油状液体化合物Ⅶ。不经纯化,直接向其加入150ml四氢呋喃(THF),搅拌下使之溶解,然后向体系缓慢滴加 60ml4mol/L的盐酸水溶液。滴毕后,升温体系至回流下反应4小时。反应完毕后,冷却体系至室温,向反应液加入饱和碳酸钾水溶液,以中和体系中残留的酸,调节pH至7~8,然后再向体系加入200ml乙酸乙酯和200ml水,搅拌15分钟。分液,水相再以乙酸乙酯萃取三次,每次100ml。合并有机相,以饱和食盐水洗涤三次,每次300ml。再次分液后,向有机相加入100g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到黄色固体化合物Ⅰ9.7g(收率 81.2%)。
MS(ESI,m/z):350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00~7.03(m, 2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例7
化合物Ⅰ的制备
将10.3g 4-(4-碘-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基)苄腈(化合物Ⅴ,29.8mmol)投入装有温度计、磁子、球形冷凝管的500ml三口瓶中,再向瓶中依次加入10.0g联硼酸频哪醇酯 (化合物Ⅵ,39.4mmol)、5.2g乙酸钾(53.0mmol)、3.7g双三苯基膦二氯化钯(5.1mmol)。加毕后,使用真空泵抽掉反应瓶中的空气,并以氮气置换三次,然后使用注射器缓慢加入180ml甲苯。开启搅拌,升温至90℃反应8小时。反应完毕后,冷却体系至室温。过滤除去不溶物,然后将体系减压浓缩至干。得到红棕色油状液体化合物Ⅶ。不经纯化,直接向其加入130ml四氢呋喃(THF),搅拌下使之溶解,然后向体系缓慢滴加200ml 1mol/L的盐酸水溶液。滴毕后,升温体系至回流下反应8小时。反应完毕后,冷却体系至室温,向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液,以中和体系中残留的酸,调节pH至6~7,然后再向体系加入180ml 乙酸乙酯和180ml水,搅拌30分钟。分液,水相再以乙酸乙酯萃取三次,每次80ml。合并有机相,以饱和食盐水洗涤三次,每次250ml。再次分液后,向有机相加入80g无水硫酸钠干燥1小时。抽滤,滤液减压浓缩至干,得到黄色固体化合物Ⅰ7.6g(收率72.8%)。
MS(ESI,m/z):350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00~7.03(m, 2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例8
克立硼罗的制备
将7.0g 4-[3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]苄腈(化合物Ⅰ, 20mmol)和100mL乙醇投入装有温度计和磁子的500ml三口瓶中,搅拌降温至0℃~5℃。将 0.6g(16mmol)硼氢化钠分批加入反应瓶中,保温搅拌30min。滴加25mL6M盐酸,滴毕,升温至35℃~40℃搅拌30min,加入0.7g活性炭搅拌10min,过滤,向滤液中滴加200mL水,加完后降温至20℃~25℃搅拌4h。抽滤,滤饼40℃减压干燥得类白色固体化合物Ⅰ3.8g(收率75.5%)。
MS(ESI,m/z):252.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(m,1H),7.61~7.63(m,2H),7.08(m,2H),7.03(m,1H), 6.95(m,1H),4.08~4.14(m,2H)。
Claims (9)
1.一种克立硼罗关键中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将式Ⅱ所示的间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛在催化剂存在下与碘源反应,制得式Ⅲ所示的化合物;
(2)在碱存在下,将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ缩合,制得如式Ⅴ所示的化合物;
(3)在惰性气体氛围中,将步骤(2)得到的化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂和碱的作用下,发生Miyaura硼化反应生成式Ⅶ所示的化合物,Ⅶ无需进一步纯化,在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ,即克立硼罗关键中间体;
步骤(1)中,所述的催化剂选自三氟乙酸银、三氟甲磺酸银或苄基三苯基膦高氯酸盐中的任意一种;
步骤(2)中,所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、一水合氨、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种;
步骤(3)中,所述的惰性气体为氮气或氩气,所述的催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或双三苯基膦氯化钯中的任意一种,所述的碱为乙酸钾,所述的酸为盐酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的碘源为单质碘、碘化钠、碘化钾、N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中间羟基苯甲醛-乙二醇缩醛与碘源的摩尔比为1:1~1:2。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中反应溶剂为乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种或几种;反应温度为20~90℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1~1:1.5,化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:0.6~1:2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈或二氧六环中的一种或几种;反应温度为70~100℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1~1:2.0,化合物Ⅴ与碱的摩尔比为1:0.6~1:2.0,化合物Ⅴ与催化剂的摩尔比为1:0.01~1:0.3。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中进行Miyaura硼化反应所用溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种或几种;反应温度为80~100℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中进行脱保护基反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或水中的一种或几种;反应温度为30~80℃。
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