CN109293613B - 一种表柔红霉素中间体化合物 - Google Patents
一种表柔红霉素中间体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109293613B CN109293613B CN201811405051.7A CN201811405051A CN109293613B CN 109293613 B CN109293613 B CN 109293613B CN 201811405051 A CN201811405051 A CN 201811405051A CN 109293613 B CN109293613 B CN 109293613B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 192
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims abstract description 21
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 26
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- CSEDVMRKXMDBAK-VDTYLAMSSA-N (2s,6r)-2-methoxy-6-methyl-2h-pyran-5-one Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](C)C(=O)C=C1 CSEDVMRKXMDBAK-VDTYLAMSSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 abstract description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- -1 (2S, 4S, 6R) -4-amino-6-methoxy-2-methyl-tetrahydropyran-3-one Chemical compound 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ORTJOCLTSKYLIW-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathietane Chemical class C1OCS1 ORTJOCLTSKYLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- WZZMHOBVLAEJOD-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[SH+]C WZZMHOBVLAEJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机化学领域，具体公开了一种表柔红霉素的关键中间体、其合成方法及其在制备表柔红霉素中的用途。本发明的一个优选方案以(2R，6S)‑6‑甲氧基‑2‑甲基‑6H‑吡喃‑3‑酮为起始原料，经还原双键、卤代、氨化、手性拆分、再经三氟乙酰基保护氨基、氯代后得中间体VI，中间体VI与柔红酮偶联再经硼氢化钠还原、脱三氟乙酰基得表柔比星中间体表柔红霉素。本全合成路线具有步骤短、反应条件温和、收率高、后处理方便等优点，具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种表柔红霉素中间体化合物、其合成方法和其在制备表柔红霉素中的用途。
背景技术
表柔比星又名表阿霉素，属蒽醌类抗生素，结构式如下：
表柔比星是由辉瑞开发的用于治疗乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽环类抗肿瘤抗生素，1984年在欧洲上市，1999年在美国上市。在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤(包括乳腺癌、非小细胞肿瘤、子宫颈癌和头颈癌)中有着广泛的应用。其作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓扑异构酶II也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，表阿霉素疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
目前表柔比星的制备主要以发酵制得的柔红霉素为原料，经化学半合成制得成品。但发酵所得的原料存在效率低、杂质多且重复性差等缺点，这将直接导致表柔比星成品杂质多，重复性差，一般需要树脂柱分离，这大大增大了生产周期，对药品安全构成潜在威胁，纯化学合成表柔比星便成了一个新的突破点。
表柔红霉素是柔红霉素的手性异构体，也是合成表柔比星的重要中间体，化学合成的方法报道较少。其结构式如下所示：
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种表柔红霉素中间体化合物，利用该中间体化合物可化学合成表柔红霉素。
本发明的技术方案如下：
一种表柔红霉素中间体化合物，其结构式如式VI所示：
本发明还提供一种式VI化合物的合成方法，该合成方法主要包括以下步骤：
式V化合物与氯代试剂反应获得具有式VI结构的化合物，反应式如下：
优选地，本反应所采用的氯代试剂选自乙酰氯/二氯亚砜、乙酰氯/二溴化锌和三氯化硼中的一组，所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或几种。
优选地，式IV化合物经三氟乙酸酐酰胺化获得具有式V结构的化合物，反应式如下：
更加优选地，本反应中式IV化合物与三氟乙酸酐的摩尔比为1∶0.75～1.5。
优选地，将式IIIa化合物在手性试剂的作用下拆分，再经碱调pH获得具有式IV结构的化合物，反应式如下：
更加优选地，本反应所采用的手性试剂选自L-酪氨酸、L-焦谷氨酸和L-二苯甲酰酒石酸中的一种；所使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
优选地，式II化合物与氨化试剂反应获得具有式III结构的化合物，式III化合物溶于水，再经碱调节pH＝9～10，有机溶剂萃取，干燥，减压浓缩得式IIIa化合物，反应式如下：
更加优选地，本反应所采用的氨化试剂为溴化亚酮二甲硫醚/三环己基膦/溴化铵/磷酸钾；有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种。
优选地，式I化合物溶解后与卤化物反应获得具有式II结构的化合物，工艺路线选自路线b-1或b-2，
当式II化合物中X为Br时，选择路线b-1；当式II化合物中X为I时，选择路线b-2。
优选地，(2S，6R)-2-甲基-6-甲氧基-6H-吡喃-3-酮溶解后经还原剂还原双键获得具有式I结构的化合物，反应方程式如下：
更加优选地，本反应所使用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；还原剂为含钯催化剂，优选Pd/C和Pd(PPh3)4/ZnCl2中的一组；反应温度为室温。
以下内容进一步详述本发明式VI化合物的制备方法。
将式V化合物、氯代试剂溶于有机溶剂中，搅拌反应，反应完毕，减压浓缩至干获得具有式VI结构的化合物。
优选地，式V化合物与氯代试剂的摩尔比为1∶2～3。
在一个优选实施例中，式V化合物与氯代试剂的摩尔比为1∶3。
优选地，式V化合物的制备：
将式IV化合物溶于有机溶剂中，降温后缓慢滴入三氟乙酸酐，反应完毕，向反应液中加入甲醇，碳酸氢钠水溶液调pH，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经盐酸水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩获得具有式V结构的化合物。
更加优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种；降温温度为-10～5℃；pH＝7～9。
在一个优选实施例中，式IV化合物与三氟乙酸酐的摩尔比为1∶1，有机溶剂采用二氯甲烷，降温温度为-5～0℃。
优选地，式IV化合物的制备：
将手性试剂溶于醇溶液中，滴加(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮和(2S，4R，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮的混合物(式IIIa化合物粗品)溶液，滴毕，加热回流2～3h，停止加热，降至室温，过滤，滤饼用醇溶液淋洗，干燥得(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮手性酸盐。再将上述(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮手性酸盐溶于醇的水溶液中，-5～5℃条件下，用碱溶液调节pH至10～11。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式IV化合物。
更加优选地，醇溶液选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和叔丁醇中的一种。
更加优选地，式IIIa化合物与手性试剂的摩尔比为1∶0.5～0.9；碱选自NaOH、KOH、氨水、Na2CO3和K2CO3中的一种。
在一个优选实施例中，式IIIa化合物与手性试剂的摩尔比为1∶0.7，碱采用K2CO3。
在另一个优选实施例中，式IIIa化合物与手性试剂的摩尔比为1∶0.9，碱采用NaOH。
优选地，式IIIa化合物的制备：
向乙腈溶液中依次加入溴化亚酮二甲硫醚，式II化合物，溴化铵，磷酸钾和三环己基膦，加热反应，反应完毕减压浓缩至干，向浓缩剩余物中加入丙酮，加热溶解，滤除不溶物，减压蒸除丙酮，然后加入二氯甲烷，用15％氯化氢乙醇溶液调pH＝1～2，析出固体，抽滤，真空干燥获得具有式III结构的化合物。将式III化合物溶于水，用碱溶液调节pH＝9～10，有机溶剂萃取，干燥有机相，减压浓缩得式IIIa化合物粗品。
更加优选地，溴化亚酮二甲硫醚的用量为式II化合物摩尔量的5％～9％，溴化铵的用量为式II化合物摩尔量的2～5倍，磷酸钾的用量为式II化合物摩尔量的2～5倍，三环己基膦的用量为式II化合物摩尔量的10％；所述碱选自氨水、KOH、NaOH、Na2CO3和K2CO3中的一种。
在一个优选实施例中，溴化亚酮二甲硫醚的用量为式II化合物摩尔量的7％，溴化铵与式II化合物的摩尔比为3∶1，磷酸钾与式II化合物的摩尔比为4∶1，三环己基膦的用量为式II化合物摩尔量的10％，碱采用碳酸钠，有机溶剂采用二氯甲烷。
优选地，式II化合物的制备：
将式I化合物溶于有机溶剂A中，室温下缓慢加入卤化物，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用有机溶剂B溶解，加入盐溶液，搅拌，分液，水相用有机溶剂B萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩获得具有式II结构的化合物。
所述卤化物为液溴时，采用步骤b-1)的合成路线，有机溶剂A为乙醚，有机溶剂B选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种，盐溶液为饱和亚硫酸钠溶液。
更加优选地，式I化合物与液溴的摩尔比为1∶1～2；
进一步优选地，式I化合物与液溴的摩尔比为1∶1.1～1.3。
在一个优选实施例中，有机溶剂A采用乙醚，有机溶剂B采用二氯甲烷，式I化合物与液溴的摩尔比为1∶1.3。
所述卤化物为碘化物时，采用步骤b-2)的合成路线，有机溶剂A选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，有机溶剂B选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种，盐溶液为质量分数10％的硫代硫酸钠溶液。
更加优选地，式I化合物与NH4I的摩尔比为1∶1.05～1.5，式I化合物与Oxone的摩尔比为1∶1.05～1.5。
在一个优选实施例中，有机溶剂A采用乙醇，有机溶剂B采用二氯甲烷，式I化合物与Oxone的摩尔比为1∶1.3，式I化合物与NH4I的摩尔比为1∶1.3。
优选地，式I化合物的制备：
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，搅拌，常压室温反应，反应完毕，过滤，滤液经减压浓缩获得具有式I结构的化合物。
更加优选地，上述反应中，还原剂为Pd/C，钯的用量为(2S，6R)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮质量的0.25％～2.5％。
在一个优选地实施例中，有机溶剂为四氢呋喃，钯的用量为(2S，6R)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮质量的1.0％。
在一个优选方案中，式VI化合物所制备方法包括如下步骤：(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮经还原双键、卤代、氨化、手性拆分、三氟乙酰基保护氨基再氯代甲氧基后得中间体VI，
其合成路线如下：
一种式VI化合物用于合成表柔红霉素中的用途。
一种式VI化合物制备表柔红霉素的方法，具体包括如下步骤：式VI化合物与柔红酮反应制备式VII化合物，式VII化合物经硼氢化钠还原4’位酮基、氢氧化钠水解酰胺键制得表柔红霉素：
具体来说，由式VI化合物制备表柔红霉素(式X化合物)具体包括如下步骤：
(g)、式VI化合物与柔红酮反应制备式VII化合物，反应式如下：
本反应的工艺过程为：将柔红酮溶解后，在3a分子筛、氧化汞、溴化汞的作用下与式VI化合物反应获得具有式VII结构的化合物粗品，式VII化合物粗品经混合溶剂重结晶，得到式VII化合物精制品。
优选地，所述柔红酮与氧化汞的摩尔比为1∶4～5；柔红酮与溴化汞的摩尔比为1∶0.5～0.8；柔红酮与式VI化合物的摩尔比为1∶3。
进一步优选地，柔红酮与氧化汞摩尔比为1∶4.8；柔红酮与溴化汞的摩尔比为1∶0.72，柔红酮与式VI化合物的摩尔比为1∶3。
(h)、式VII化合物经硼氢化钠还原4’位酮基制备式VIII化合物，反应式如下：
本反应的工艺过程为：用硼氢化钠还原式VII化合物4’位的酮基获得具有式VIII结构的化合物粗品，粗品经混合溶剂重结晶得到式VIII化合物精制品。
优选地，所述式VII化合物与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.25～0.5；重结晶的混合溶剂为：二氯甲烷、乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
进一步优选地，重结晶混合溶剂中二氯甲烷、乙酸乙酯与正己烷的体积比为1∶0.4～0.8∶1～1.5。
(i)、式VIII化合物经氢氧化钠水解酰胺键制备表柔红霉素，反应式如下：
本反应的工艺过程为：式VIII化合物用氢氧化钠溶液水解后，再依次经过盐酸调pH、二氯甲烷洗涤、水相用氢氧化钠溶液调pH、分液浓缩获得式X结构的化合物，即表柔红霉素。
本发明由(2S，6R)-2-甲基-6-甲氧基-6H-吡喃-3-酮为原料制备的式VI化合物，是化学合成表柔红霉素的重要中间体。
本发明取得了以下有益效果：
(1)工艺路线短，易于操作，成本低，具有较好的工业化前景。
(2)反应条件温和，后处理方便。
(3)收率高、纯度高。还原双键及卤代反应的收率纯度均高于90％。
(4)制得的表柔红霉素纯度高达99.3％，最大单杂为0.5％。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
本发明起始原料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮的制备方法可参考文献H Guo，GA O’Doherty，De Novo Asymmetric Synthsis of Anthrax Tetrasaccharideand Related Tetrasaccharide[J].Journal ofOrganic Chemistry，2008，73(14)：5211-5220，柔红酮可通过商业渠道市售购得。化合物Oxone分子式为：KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4。
实施例1式I化合物的制备
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮(15g，105.5mmol)溶于45mL乙酸乙酯中，加入10％钯碳(1.5g)，开搅拌，氮气置换三次，氢气置换三次，常压室温、氢化过夜，反应完毕，过滤，滤液经减压浓缩至馏分不再流出，得淡黄色液体15.1g，即为式I化合物，HPLC纯度：99.2％，摩尔收率：99.5％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.82～2.57(m，4H，C-2H，C-3H)，3.41(s，3H，CH3O)，4.54(q，J＝6.5Hz，C-5H)，4.82(m，4H，C-1H).
ESI-MS(M/Z)＝167.17[M+Na]+。
实施例2式I化合物的制备
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮(15g，105.5mmol)溶于45mL溶剂中(二氯甲烷25mL+四氢呋喃20mL)，加入4.1g Pd(PPh3)4和5.7g ZnCl2，开搅拌，常压下，室温反应过夜，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至馏分不再流出，得淡黄色液体15.0g，即为式I化合物，HPLC纯度：98.1％，摩尔收率：99.1％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.82～2.57(m，4H，C-2H，C-3H)，3.41(s，3H，CH3O)，4.54(q，J＝6.5Hz，C-5H)，4.82(m，4H，C-1H).
ESI-MS(M/Z)＝167.17[M+Na]+。
实施例3式I化合物的制备
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮(15g，105.5mmol)溶于45mL四氢呋喃中，加入15％钯碳(0.25g)，开搅拌，氮气置换三次，氢气置换三次，常压下室温氢化过夜，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至馏分不再流出，得淡黄色液体14.4g，即为式I化合物，HPLC纯度：96.7％，摩尔收率：94.8％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.82～2.57(m，4H，C-2H，C-3H)，3.41(s，3H，CH3O)，4.54(q，J＝6.5Hz，C-5H)，4.82(m，4H，C-1H).
ESI-MS(M/Z)＝167.17[M+Na]+。
实施例4式I化合物的制备
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮(15g，105.5mmol)溶于45mL溶剂中(氯仿20mL+乙酸乙酯25mL)，加入6.5g Pd(PPh3)4和6.5g ZnCl2，开搅拌，常压下，室温反应过夜，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至馏分不再流出，得淡黄色液体13.8g，即为式I化合物，HPLC纯度：92.6％，摩尔收率：90.7％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.82～2.57(m，4H，C-2H，C-3H)，3.41(s，3H，CH3O)，4.54(q，J＝6.5Hz，C-5H)，4.82(m，4H，C-1H).
ESI-MS(M/Z)＝167.17[M+Na]+。
实施例5式II化合物(X为Br)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL乙醚中，室温下缓慢滴入液溴(18.1g，113.3mmol，1.15eq)，滴加完毕，搅拌反应。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯溶解，加入115mL饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得21.7g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：94.7％，摩尔收率：98.7％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.56(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝246.06[M+Na]+。
实施例6式II化合物(X为Br)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL乙醚中，室温下缓慢滴入液溴(20.4g，128.1mmol，1.3eq)，滴加完毕，搅拌反应。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷溶解，加入115mL 10％硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得21.6g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：96.8％，摩尔收率：98.3％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.56(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝246.06[M+Na]+。
实施例7式II化合物(X为Br)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL乙醚中，室温下缓慢滴入液溴(31.4g，197.0mmol，2.0eq)，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷溶解，加入115mL饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得19.9g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：91.2％，摩尔收率：90.7％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.56(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝246.06[M+Na]+。
实施例8式II化合物(X为I)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL甲醇中，室温下缓慢加入NH4I(15.0g，103.4mmol，1.05eq)和Oxone(31.8g，103.4mmol，1.05eq)，加入完毕，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯溶解，加入115mL质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得24.5g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：93.1％，摩尔收率：92.1％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.82(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝292.96[M+Na]+。
实施例9式II化合物(X为I)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL乙醇中，室温下缓慢加入NH4I(18.6g，128.1mmol，1.3eq)和Oxone(39.4g，128.1mmol，1.3eq)，加入完毕，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷溶解，加入115mL质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得25.2g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：94.9％，摩尔收率：94.6％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.82(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝292.96[M+Na]+。
实施例10式II化合物(X为I)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL异丙醇中，室温下缓慢加入NH4I(21.4g，147.8mmol，1.5eq)和Oxone(45.4g，147.8mmol，1.5eq)，加入完毕，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷溶解，加入115mL质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干得24.3g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：90.3％，摩尔收率：91.5％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.82(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝292.96[M+Na]+。
实施例11式IIIa化合物的制备
在乙腈(200mL)中依次加入溴化亚酮二甲硫醚(1.11g，5.4mmol，0.07eq)，式II化合物(20.0g，89.7mmol)，溴化铵(26.4g，269.1mmol，3eq)，磷酸钾(76.2g，358.8mmol，4eq)，和三环己基膦(2.52g，9mmol，0.1eq)，加热至55℃搅拌反应15小时，反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩剩余物中加入300mL丙酮，加热至50℃后，滤除不溶物，减压旋干丙酮，然后加入200mL二氯甲烷，用15％氯化氢乙醇溶液调pH＝1～2，析出固体，抽滤，50℃真空干燥获得具有式III结构的化合物，式III化合物溶于30mL水，再经32％碳酸钠水溶液调节pH＝9～10，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得式IIIa化合物15.5g，HPLC纯度：88.9％，摩尔收率：88.4％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例12式IIIa化合物的制备
在乙腈(200mL)中依次加入溴化亚酮二甲硫醚(1.66g，8.1mmol，0.09eq)，式II化合物(20.0g，89.7mmol)，溴化铵(44.0g，448.5mmol，5eq)，磷酸钾(95.2g，448.5mmol，5eq)和三环己基膦(2.52g，9mmol，0.1eq)，加热至55℃搅拌反应15小时，反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩剩余物中加入300mL丙酮，加热至50℃后，滤除不溶物，减压旋干丙酮，然后加入200mL三氯甲烷，用15％氯化氢乙醇溶液调pH＝1～2，析出固体，抽滤，50℃真空干燥获得具有式III结构的化合物，式III化合物溶于30mL水，再经32％碳酸钠水溶液调节pH＝9～10，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得式IIIa化合物14.7g，HPLC纯度：86.1％，摩尔收率：83.7％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例13式IIIa化合物的制备
在乙腈(200mL)中依次加入溴化亚酮二甲硫醚(0.92g，4.5mmol，0.05eq)，式II化合物(20.0g，89.7mmol)，溴化铵(17.6g，179.4mmol，2eq)，磷酸钾(38.1g，179.4mmol，2eq)和三环己基膦(2.52g，9mmol，0.1eq)，加热至55℃搅拌反应15小时，反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩剩余物中加入300mL丙酮，加热至50℃后，滤除不溶物，减压旋干丙酮，然后加入200mL乙酸乙酯，用15％氯化氢乙醇溶液调pH＝1～2，析出固体，抽滤，50℃真空干燥获得具有式III结构的化合物，式III化合物溶于30mL水，再经32％碳酸钠水溶液调节pH＝9～10，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得式IIIa化合物14.3g，HPLC纯度：83.6％，摩尔收率：81.3％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例14式IV化合物的制备
将16.4g(0.9eq)L-酪氨酸溶于150mL甲醇中，滴加(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮和(2S，4R，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮的混合物(16g，0.1mol，leq)乙腈溶液30mL，滴毕，加热回流2～3h，停止加热，降至室温，保温搅拌2～3h，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥得(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-酪氨酸盐24.2g，收率71.2％。
再将上述(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-酪氨酸盐溶于甲醇的水溶液中，-5～5℃条件下，用6mmol/mL的NaOH溶液调节pH至10～11。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体7.7g，总收率：48.4％，即为IV化合物，测得ee值99.91％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例15式IV化合物的制备
将9.0g(0.7eq)L-焦谷氨酸溶于150mL乙醇中，滴加(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮和(2S，4R，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮的混合物(16g，0.1mol，1eq)乙醇溶液30mL，滴毕，加热回流2～3h，停止加热，降至室温，保温搅拌2～3h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-焦谷氨酸盐23.7g，收率67.8％。
再将上述(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-焦谷氨酸盐溶于乙醇的水溶液中，-5～5℃条件下，用6mmol/mL的K2CO3溶液调节pH至10～11。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体7.3g，总收率：46.0％，即为IV化合物，测得ee值99.93％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例16式IV化合物的制备
将17.9g(0.5eq)L-(-)-二苯甲酰酒石酸溶于150mL异丙醇中，滴加(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮和(2S，4R，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮的混合物(16g，0.1mol，1eq)乙腈溶液30mL，滴毕，加热回流2～3h，停止加热，降至室温，保温搅拌2～3h，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐22.1g，收率65.1％。
再将上述(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐溶于异丙醇的水溶液中，-5～5℃条件下，用25％～28％的氨水溶液调节pH至10～11。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得白色固体7.2g，总收率：45.2％，即为IV化合物，测得ee值99.82％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
实施例17式V化合物的制备
将式IV化合物(15.0g，76.7mmol)溶于四氢呋喃中，降温至-10～-5℃后缓慢滴入三氟乙酸酐(8.12mL，57.5mmol)，滴加完毕继续搅拌反应约1h，TLC检测反应完毕后，向反应液中加入2mL甲醇，用5％碳酸氢钠水溶液调pH≈7.0，室温搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经盐酸水溶液(0.1N，60mL)洗涤、水洗涤两次(50mL×2)、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干获得具有式V结构的化合物18.8g，HPLC纯度：95.8％，摩尔收率：96.3％，mp.165.2～166.5℃。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.31(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.89(m，1H，C-2)，2.88(m，1H，C-2)，3.43(s，3H，CH3O)，4.37(q，J＝6.5Hz，1H，C-5H)，4.83(m，1H，C-1H)，4.95(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.21(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝278.19[M+Na]+。
实施例18式V化合物的制备
将式IV化合物(15.0g，76.7mmol)溶于二氯甲烷中，降温至-5～0℃后缓慢滴入三氟乙酸酐(10.8mL，76.7mmol)，滴加完毕继续搅拌反应约1h，TLC检测反应完毕后，向反应液中加入2mL甲醇，用5％碳酸氢钠水溶液调pH≈7.5，室温搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经盐酸水溶液(0.1N，60mL)洗涤、水洗涤两次(50mL×2)、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干获得具有式V结构的化合物19.2g，HPLC纯度：97.2％，摩尔收率：98.5％，mp.165.2～166.5℃。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.31(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.89(m，1H，C-2)，2.88(m，1H，C-2)，3.43(s，3H，CH3O)，4.37(q，J＝6.5Hz，1H，C-5H)，4.83(m，1H，C-1H)，4.95(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.21(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝278.19[M+Na]+。
实施例19式V化合物的制备
将式IV化合物(15.0g，76.7mmol)溶于三氯甲烷中，降温至0～5℃后缓慢滴入三氟乙酸酐(16.2mL，115.1mmol)，滴加完毕继续搅拌反应约1h，TLC检测反应完毕后，向反应液中加入2mL甲醇，用5％碳酸氢钠水溶液调pH≈9.0，室温搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经盐酸水溶液(0.1N，60mL)洗涤、水洗涤两次(50mL×2)、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干获得具有式V结构的化合物18.4g，HPLC纯度：92.7％，摩尔收率：94.2％，mp.165.2～166.5℃。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.31(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.89(m，1H，C-2)，2.88(m，1H，C-2)，3.43(s，3H，CH3O)，4.37(q，J＝6.5Hz，1H，C-5H)，4.83(m，1H，C-1H)，4.95(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.21(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝278.19[M+Na]+。
实施例20式VI化合物的制备
将式V化合物(12g，47.0mmol)，乙酰氯(7.4g，94.0mmol，2eq)和氯化亚砜(0.1mL)置于反应瓶中，室温搅拌约18h，反应完毕，减压浓缩至干，得固体11.85g，即为式VI化合物，HPLC纯度：95.7％，摩尔收率：97.2％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，lH，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
实施例21式vI化合物的制备
将式V化合物(12g，47.0mmol)，乙酰氯(11.1g，141.0mmol，3eq)和氯化亚砜(0.2mL)置于反应瓶中，室温搅拌约18h，反应完毕，减压浓缩至干，得固体12.0g，即为式VI化合物，HPLC纯度：96.9％，摩尔收率：98.3％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
实施例22式VI化合物的制备
将式V化合物(2.55g，10mmol)溶于30mL无水乙醚中，氮气保护，降温至0℃，滴加三氯化硼(2.93g，25mmol)的二氯甲烷溶液16mL，滴加完毕，继续搅拌反应2小时，反应完毕，向体系中加入50mL二氯甲烷，依次用纯化水(100mL)、NaHCO3饱和溶液(100mL)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，有机相降压浓缩至干，得固体2.53g，即为式VI化合物，HPLC纯度：96.2％，摩尔收率：97.6％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
实施例23式VI化合物的制备
将式V化合物(12g，47.0mmol)和ZnBr2(0.22g，0.02eq)溶于40mL四氢呋喃中，滴加乙酰氯(7.4g，2eq)，滴加完毕，加热反应体系至40℃，搅拌反应30min，将反应体系温度降至0～5℃，继续搅拌反应5h，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，得固体11.7g，即为式VI化合物，HPLC纯度：96.5％，摩尔收率：96.1％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
实施例24式VII化合物的制备
将柔红酮(3.1g，7.68mmol，1eq)溶于100mL无水四氢呋喃溶液中，依次加入粉状3a分子筛，氧化汞(8.0g，36.9mmol，4.8eq)，溴化汞(2.0g，5.55mmol，0.72eq)，避光40℃下搅拌0.5小时。再缓慢滴入溶有式VI化合物(6.0g，23.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(36mL)，约6小时滴完，滴加完毕后继续搅拌5小时，40℃减压蒸除溶剂，向剩余物中加入200mL二氯甲烷溶液，过滤，滤液经减压浓缩获得式VII化合物粗品，粗品用体积比为1∶2的无水乙醇和正己烷混合溶剂重结晶，得到式VII化合物精制品4.1g，HPLC纯度：94.9％，摩尔收率：85.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.34(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5’)；1.91～2.18(m，4H，CH2-2’，CH2-8)；2.33(s，3H，COCH3)；2.93～2.98(m，2H，CH2-10)；3.07～3.28(S，3H，OCH3)；4.52(q，J＝6.5Hz，1H，H-5’)；4.93(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，H-3’)，5.05(brs，1H，H-7)；5.39(1H，m，H-1’)；5.59(S，1H，OH-9)；7.59～7.62(m，1H，H-3)；7.28～7.86(m，2H，H-1，H-2)；8.22(S，1H，NH)；13.36(brs，1H，Ar-OH)；13.55(brs，1H，Ar-OH).
实施例25VIII化合物的制备
将式VII化合物(12g，19.3mmol)、410mL甲醇，195mL二氯甲烷投入反应瓶中，氮气保护，冷却降温至-3～3℃，滴入80mL硼氢化钠(182mg，4.8mmol，0.25eq)的乙醇溶液，约30min滴完，保温反应30min后，加入6.0mL丙酮，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调pH＝4.0，分液后收集有机相，有机相经纯水洗涤两次(200mL×2)、减压浓缩后得式VIII化合物粗品，粗品用体积比为1∶0.6∶1.2的二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷混合溶剂重结晶得到式VIII化合物精制品11.3g，HPLC纯度：91.8％，摩尔收率：93.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.29(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5’)；1.82～2.17(m，4H，CH2-2’，CH2-8)；2.32(s，3H，COCH3)；2.94～2.99(m，2H，CH2-10)；3.06～3.26(S，3H，OCH3)；3.56～3.67(m，1H，CH-4’)；4.37～4.57(m，2H，H-5’，H-3’)；5.03(brs，1H，H-7)；5.27(S，1H，OH-4’)；5.49(1H，m，H-1’)；5.59(S，1H，OH-9)；7.59～7.62(m，1H，H-3)；7.29～7.86(m，2H，H-1，H-2)；8.25(S，1H，NH)；13.37(brs，1H，Ar-OH)；13.56(brs，1H，Ar-OH).
ESI-MS(M/Z)＝646.53[M+Na]+。
实施例26表柔红霉素的制备
将式VIII化合物精制品9.0g悬浮于460mL纯化水中，冷却降温至0～5℃，滴入3.5％的氢氧化钠溶液60mL，保温反应50min，反应结束后用盐酸调pH＝5.0，用200mL二氯甲烷洗涤两次，收集水相，向水相中加入1200mL二氯甲烷和80mL甲醇，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH＝8.2，静置分液，收集有机相，有机相减压浓缩至干得表柔红霉素7.48g，摩尔收率98.3％，HPLC纯度99.3％，最大单杂：0.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-C5’)；1.70～2.16(m，4H，CH2-2’，CH2-8)；2.32(s，3H，COCH3)；2.79～2.83(m，1H，CH-4’)；2.93～2.98(m，2H，CH2-10)；3.04～3.24(S，3H，OCH3)；4.34～4.54(m，2H，H-5’，H-3’)；5.02(brs，1H，H-7)；5.26(S，1H，4’-OH)；5.35，(1H，m，H-1’)；5.58(S，1H，OH-9)；7.58～7.61(m，1H，H-3)；7.28～7.85(m，2H，H-1，H-2)；8.05(S，2H，NH2)；13.36(brs，1H，Ar-OH)；13.54(brs，1H，Ar-OH).
ESI-MS(M/Z)＝550.54[M+Na]+。
对比实施例1式I化合物的制备
将起始物料(2R，6S)-6-甲氧基-2-甲基-6H-吡喃-3-酮(15g，105.5mmol)溶于45mL甲醇中，加入6.3g CuCl(63.3mmol，0.6eq)和8.8g NaBH4(232.2mmol，2.2eq)，开搅拌，氮气置换三次，常压室温、反应过夜，反应完毕，过滤，向滤液中加入200mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，Na2SO4干燥，滤液经减压浓缩至干，得淡黄色液体13.3g，即为式I化合物，HPLC纯度：86.4％，摩尔收率：87.6％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.26(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.82～2.57(m，4H，C-2H，C-3H)，3.41(s，3H，CH3O)，4.54(q，J＝6.5Hz，C-5H)，4.82(m，4H，C-1H).
ESI-MS(M/Z)＝167.17[M+Na]+。
对比实施例2式II化合物(X为Br)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmol)溶于200mL乙醚中，室温下缓慢滴入液溴(47.2g，295.6mmol，3.0eq)，滴加完毕，搅拌反应。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯溶解，加入115mL饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干，得18.2g淡黄色固体，即为式II化合物，HPLC纯度：83.1％，摩尔收率：82.9％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.56(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝246.06[M+Na]+。
对比实施例3式II化合物(X为I)的制备
将式I化合物(14.2g，98.5mmo1)溶于200mL甲醇中，室温下缓慢加入NH4I(14.3g，98.5mmol，1.0eq)和Oxone(30.3g，98.5mmol，1.0eq)，加入完毕，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯溶解，加入115mL质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥，滤除干燥剂，滤液经减压浓缩至干，得22.4g淡黄色固体，即为式II结构的化合物，HPLC纯度：86.3％，摩尔收率：84.1％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.35(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，2.01(m，1H，C-2H)，2.94(m，1H，C-2H)，3.43(s，3H，CH3O)，4.82(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.97(m，1H，C-1H)，5.13(dd，J＝12.4Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H).
ESI-MS(M/Z)＝292.96[M+Na]+。
对比实施例4式IIIa化合物的制备
在乙腈(200mL)中依次加入溴化亚酮二甲硫醚(0.55g，2.7mmol，0.03eq)，式II化合物(20.0g，89.7mmol)，溴化铵(8.8g，89.7mmol，1eq)，磷酸钾(19.0g，89.7mmol，leq)，和三环己基膦(2.52g，9mmol，0.1eq)，加热至55℃搅拌反应15小时，反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩剩余物中加入300mL丙酮，加热至50℃后，滤除不溶物，减压旋干丙酮，然后加入200mL二氯甲烷，用15％氯化氢乙醇溶液调pH＝1～2，析出固体，抽滤，50℃真空干燥获得具有式III结构的化合物，式III化合物溶于30mL水，再经32％碳酸钠水溶液调节pH＝9～10，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得式IIIa化合物13.2g，HPLC纯度：76.7％，摩尔收率：75.4％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
对比实施例5式IV化合物的制备
将7.3g(0.4eq)L-酪氨酸溶于150mL乙醇中，滴加(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮和(2S，4R，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮的混合物(16g，0.1mol，1eq)乙腈溶液30mL，滴毕，加热回流2～3h，停止加热，降至室温，保温搅拌2～3h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥得(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-酪氨酸盐19.3g，收率56.8％。
再将(2S，4S，6R)-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-四氢吡喃-3-酮-L-酪氨酸盐溶于乙醇的水溶液中，25℃条件下，用6mmol/mL的NaOH溶液调节pH至10～11。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得白色固体6.3g，总收率：39.6％，即为IV化合物，测得ee值99.52％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.91(m，1H，C-2H)，2.90(m，1H，C-2H)，3.44(s，3H，CH3O)，4.38(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.85(m，1H，C-1H)，4.98(dd，J＝12.5Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.03(brs，2H，NH2).
ESI-MS(M/Z)＝182.18[M+Na]+。
对比实施例6式V化合物的制备
将式IV化合物(15.0g，76.7mmol)溶于60mL二氯甲烷中，降温至10℃后缓慢滴入三氟乙酸酐(5.4mL，38.4mmol)，滴加完毕继续搅拌反应约1h，TLC检测反应完毕后，向反应液中加入2mL甲醇，用5％碳酸氢钠水溶液调pH≈9.5，室温搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经盐酸水溶液(0.1N，60mL)洗涤、水洗涤两次(50mL×2)、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干，获得具有式V结构的化合物16.1g，HPLC纯度：83.6％，摩尔收率：82.7％，mp.165.2～166.5℃。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.31(d，J＝6.5Hz，3H，CH3C-5)，1.89(m，1H，C-2)，2.88(m，1H，C-2)，3.43(s，3H，CH3O)，4.37(q，J＝6.5Hz，1H，C-5H)，4.83(m，lH，C-1H)，4.95(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.21(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝278.19[M+Na]+。
对比实施例7式VI化合物的制备
将式V化合物(12g，47.0mmol)，乙酰氯(11.1g，141mmol，3eq)和氯化亚砜(0.3mL)置于反应瓶中，室温搅拌约18h，反应完毕，减压浓缩至干，得固体10.4g，即为式VI化合物，HPLC纯度：81.7％，摩尔收率：85.5％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
对比实施例8式VI化合物的制备
将式V化合物(2.55g，10mmol)溶于30mL无水乙醚中，氮气保护，降温至0℃，滴加三氯化硼(1.17g，10mmol)的二氯甲烷溶液16mL，滴加完毕，继续搅拌反应2小时，反应完毕，向体系中加入50mL二氯甲烷，依次用纯化水(100mL)、NaHCO3饱和溶液洗涤(100mL)，有机相用Na2SO4干燥，过滤，有机相降压浓缩至干，得固体2.33g，即为式VI化合物，HPLC纯度：90.2％，摩尔收率：90.1％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
对比实施例9式VI化合物的制备
将式V化合物(12g，47.0mmol)和ZnBr2(0.55g，0.05eq)溶于40mL四氢呋喃中，滴加乙酰氯(18.5g，5eq)，滴加完毕，加热反应体系至40℃，搅拌反应30min，将反应体系温度降至0～5℃，继续搅拌反应5h，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，得固体11.1g，即为式VI化合物，HPLC纯度：91.7％，摩尔收率：91.3％。
′H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.33(d，J＝6.4Hz，3H，CH3C-5)，1.98(m，1H，C-2)，2.95(m，1H，C-2)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H，C-5H)，4.95(m，1H，C-1H)，5.04(dd，J＝12.6Hz，J′＝6.0Hz，1H，C-3H)，8.18(brs，1H，NH).
ESI-MS(M/Z)＝271.58[M+Na]+。
Claims (9)
1.一种表柔红霉素中间体化合物，其结构式如式VI所示：
2.一种权利要求1所示化合物VI的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
式V化合物与氯代试剂反应获得具有式VI结构的化合物，反应式如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式V化合物其制备方法包括如下步骤：式IV化合物经三氟乙酸酐酰胺化获得具有式V结构的化合物，反应方程式如下：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式IV化合物其制备方法包括如下步骤：式IIIa化合物经手性试剂拆分获得具有式IV结构的化合物，反应方程式如下：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式IIIa化合物其制备方法包括如下步骤：式II化合物与氨化试剂反应获得具有式IIIa结构的化合物，反应式如下：
其中，式II化合物中X选自Br、I。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式II化合物其制备方法包括如下步骤：
式I化合物溶解后与卤化物反应获得具有式II结构的化合物，工艺路线选自路线b-1或b-2，
其中，当式II化合物中X为Br时，选择路线b-1；当式II化合物中X为I时，选择路线b-2。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式I化合物的制备方法包括如下步骤：
(2S，6R)-2-甲基-6-甲氧基-6H-吡喃-3-酮溶解后经还原剂还原双键获得具有式I结构的化合物，反应方程式如下：
8.一种权利要求1所述化合物用于合成表柔红霉素中的用途。
9.一种权利要求1所述化合物制备表柔红霉素的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：式VI化合物与柔红酮反应制备式VII化合物，VII化合物经硼氢化钠还原4位酮基、氢氧化钠水解酰胺键制得表柔红霉素：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811405051.7A CN109293613B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种表柔红霉素中间体化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811405051.7A CN109293613B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种表柔红霉素中间体化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109293613A CN109293613A (zh) | 2019-02-01 |
| CN109293613B true CN109293613B (zh) | 2023-04-25 |
Family
ID=65143817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811405051.7A Active CN109293613B (zh) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | 一种表柔红霉素中间体化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109293613B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10130294A (ja) * | 1996-10-31 | 1998-05-19 | Mercian Corp | ４’−エピ−ダウノルビシンの製造法及びその中間体 |
| CN101341166A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 苏洛克股份有限公司 | 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 |
| CN104098627A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 大连大学 | 一类n-三氟乙酰表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| CN106749447A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 |
| CN106749446A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ |
| CN107043362A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-08-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
-
2018
- 2018-11-23 CN CN201811405051.7A patent/CN109293613B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10130294A (ja) * | 1996-10-31 | 1998-05-19 | Mercian Corp | ４’−エピ−ダウノルビシンの製造法及びその中間体 |
| CN101341166A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 苏洛克股份有限公司 | 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 |
| CN104098627A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 大连大学 | 一类n-三氟乙酰表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| CN106749447A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物 |
| CN106749446A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ |
| CN107043362A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-08-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 2-DEOXY-l-O-SILYLATED-β-HEXOPYRANOSES. USEFUL GLYCOSYL DONORS AND SYNTHETIC INTERMEDIATES;Waldemar Priebe et al.;《Tetrahedron Letters》;19911231;第32卷(第19期);第2079-2082页 * |
| Synthesis and biological activity of (S)-2"-fluorodaunorubicin;HANS H. BAER et al.;《Canadian Journal of Chemistry》;19881231;第66卷(第1期);第187-190页 * |
| Waldemar Priebe et al..2-DEOXY-l-O-SILYLATED-β-HEXOPYRANOSES. USEFUL GLYCOSYL DONORS AND SYNTHETIC INTERMEDIATES.《Tetrahedron Letters》.1991,第32卷(第19期),第2079-2082页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109293613A (zh) | 2019-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113549042B (zh) | 达格列净的制备方法 | |
| CN106749446B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ | |
| WO2018142422A1 (en) | Process for the preparation of dapagliflozin | |
| CN114315534A (zh) | 一种达格列净中间体的制备方法 | |
| CN109293613B (zh) | 一种表柔红霉素中间体化合物 | |
| CN109836465B (zh) | 一种制备盐酸表柔比星的方法 | |
| CN109836404B (zh) | 盐酸表柔比星中间体化合物 | |
| JP6682504B2 (ja) | エピルビシンの製造方法およびその新規な製造中間体 | |
| CN112010913B (zh) | 4-脱氧柔红霉素的制备方法 | |
| CN109942647B (zh) | 一种表柔比星中间体表柔红霉素的合成方法 | |
| CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
| CN114057767B (zh) | 一种坦西莫司的制备方法 | |
| CN114149473A (zh) | 一种盐酸表柔比星的合成方法及其中间体 | |
| CN101805339B (zh) | 一种制备恩替卡韦化合物的方法 | |
| CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
| CN108948105B (zh) | 一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法 | |
| CN108727445B (zh) | 一种阿奇霉素杂质f的合成方法 | |
| CN107698634B (zh) | 一种盐酸伊达比星的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112778189A (zh) | （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 | |
| CN114057792B (zh) | 一种坦西莫司中间体化合物 | |
| CN114149474B (zh) | 一种4’-表柔红霉素的中间体化合物及其制备方法 | |
| CN102453033B (zh) | 一种乙内酰脲衍生物的制备方法 | |
| CN113603618B (zh) | 一种肌酸-d3的制备方法 | |
| CN112209976B (zh) | 一种地西他滨中间体化合物ⅴ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |