JPH10130294A

JPH10130294A - ４’−エピ−ダウノルビシンの製造法及びその中間体

Info

Publication number: JPH10130294A
Application number: JP8304181A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tsuchida; 外志夫土田; Naoki Matsumoto; 直樹松本; Hazuki Nagai; 葉月永井; Kunio Isshiki; 邦夫一色; Takeo Yoshioka; 武男吉岡
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 1998-05-19

Abstract

(57)【要約】【課題】 4'-エピ-ダウノルビシンを効率よく製造する
ための手段を提供する。【解決手段】 4'-エピ-ダウノルビシンの製造用中間体
としての、4'-O-トリフルオロメタンスルホニル-ダウノ
ルビシン、4'-エピ-4'-O-アシル-ダウノルビシン及びそ
れらの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】医薬品として有用な既知の抗
腫瘍抗生物質4'-エピ-ダウノルビシン及びその製造法、
並びにこの方法を実施するのに有用な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第4039663号明細書には、4'-エ
ピ-ダウノルビシンがある種の腫瘍の処置において有効
であることが記載されている。一方、米国特許第405851
9号明細書では4'-エピ-ドキソルビシンの抗腫瘍剤とし
ての使用が開示されているが、上記4'-エピ-ダウノルビ
シン誘導体は、その合成中間体としても利用できる。

【０００３】4'-エピ-ダウノルビシンと4'-エピ-ドキソ
ルビシンの合成法としては4-位をエピ化した４-エピ-ダ
ウノサミン誘導体を、それぞれ対応するアンスラサイク
リンアグリコンにグリコシル化反応させる方法が特公昭
58-40555号公報に記載されている。また、特公昭63-280
78号公報にはアミノ基を保護したダウノルビシンの4'位
を酸化した後、4'-エピ体に還元する方法が記載されて
いる。

【０００４】しかし、上記グリコシル化反応を介する方
法は、工程数が非常に多くまたグリコシル化反応におい
て副生成物であるβ-アノマー体が約30％生成するとい
う問題点がある。後者の方法では、中間体として生成す
る4'-ケト体が非常に不安定で、容易に3'位のエピメリ
化が進行してしまうために生成物が多数の立体異性体の
混合物となる可能性があり、しかも還元反応においても
13位のカルボニル基が反応し13-ヒドロキシ体を与える
可能性が高い点で問題がある。また、酸化反応の温度が
−６０℃以下と低く特殊な装置を必要とする等も、その
方法の短所である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、従来の
4'-エピ-ダウノルビシンの製造方法は、必ずしも効率よ
く目的物を得ることができるものとはいえない。したが
って、本発明の目的は、より効率よく4'-エピ-ダウノル
ビシンを製造できる手段を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めにより簡便で、有用な4'-エピ体の製造法を鋭意検討
した結果、トリフルオロメタンスルホニルエステルを利
用したワルデン反転反応が有用であることを見い出し
た。また、かかる反応に関与する合成中間体である、対
応する4'-O-トリフルオロメタンスルホニルダウノルビ
シン及び4'-エピ-4'-O-アシル-ダウノルビシンは先行技
術文献に未載の新規化合物である。

【０００７】より具体的には、例えば特公昭６１−４８
８３６号公報によれば、Ｎ−保護ダウノルビシン類のピ
リジン存在下における4'位水酸基のトリフルオロメタン
スルホニル化は、4'位のアクシヤル結合した水酸基に対
して反応が進行せず、エクアトリアル結合した水酸基に
対してのみ反応が進行することが明記されている。

【０００８】しかし、意外にも、ピリジンに代え4-ジメ
チルアミノピリジンの存在下で上記トリフルオロメタン
スルホニル化を行うと、初めて4'位のアクシヤル結合し
た水酸基（天然形のダウノルビシンが担持する）に対し
て反応が進行することを見い出した。さらに、こうして
得られる新規4'-O-トリフルオロメタンスルホニル化誘
導体に求核置換反応を行うと、ワルデン反転した新規4'
-エピ-4'-O-置換誘導体を効率よく得ることを見い出し
た。これらの新規誘導体類は、4'-エピ-ダウノルビシン
または4'-エピ-ドキソルビシンの合成中間体として有用
である。

【０００９】したがって、本発明によれば一般式（Ｉ）
で示される4'-O-トリフルオロメタンスルホニル-ダウノ
ルビシン誘導体が提供される。

【００１０】一般式（Ｉ）

【００１１】

【化４】

【００１２】式中、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₂は
アミノ基の保護基を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒
になってアミノ基の保護基を表す。

【００１３】また本発明によれば、一般式（ＩＩ）で示
される4'-エピ-4'-O-アシル-ダウノルビシン誘導体も提
供される。

【００１４】一般式（ＩＩ）

【００１５】

【化５】

【００１６】式中、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₂は
アミノ基の保護基を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒
になってアミノ基の保護基を表し、Ｒ₃は水素原子、直
鎖もしくは分岐の水酸基またはハロゲンで置換されても
よい低級アルキル基、あるいは、芳香族環が無置換もし
くはハロゲン、アルキルオキシ基またはニトロ基で置換
されたアリール基またはアラルキル基を表わす。

【００１７】上記一般式（ＩＩ）で示される誘導体は、
別の態様の本発明である塩基の存在下において、一般式
（Ｉ）の誘導体と有機カルボン酸とを反応させ、4'-Oの
配座が反転する、所謂ワルデン反転によって得ることが
できる。したがって一般式（Ｉ）の誘導体は一般式（Ｉ
Ｉ）の誘導体の合成中間体にも相当する。一方、一般式
（ＩＩ）の誘導体は、さらに別の態様の本発明である脱
保護基反応により4'-エピ-ダウノルビシンの製造原料と
して使用されるし、また特公平5-44958号公報に記載さ
れた方法に従って、4'-エピ-ドキソルビシンへ転化する
こともできる有用な合成中間体である。

【００１８】なお、上記一般式（Ｉ）で示される4'-O-
トリフルオロメタンスルホニルダウノルビシン誘導体
は、また別の態様の本発明である、一般式（ＩＩＩ）

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記定義のとおりであ
る、で示されるアミノ基の保護されたダウノルビシンか
ら、上述のトリフルオロメタンスルホニル化によって得
ることができる。

【００２１】本発明によれば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
及び（ＩＩＩ）におけるＲ₁およびＲ₂は、Ｒ₁が水素原
子を表し、そしてＲ₂がアミノ基の保護基を表すか、ま
たはＲ₁とＲ₂は一緒になってアミノ保護基を表す。ここ
にいうアミノ基保護基は、本発明の目的上、アルカリ加
水分解または酸加水分解により脱離できる保護基をすべ
て包含する。具体的な基としては、米国特許第３,８０
３,１２４号明細書に一般式（ＩＩＩ）の誘導体につい
て記載されているようなトリフルオロアセチル及びトリ
クロロキトキシカルボニル基や、その他、トリメチルシ
リルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル
基、トリクロロアセチル基、３−ピリジルカルボニル基
を挙げることができる。また、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって
形成するアミノ基の保護基としては、フタロイル基、ジ
チアスクシニル基、アリールメチレン基が挙げられる。

【００２２】一般式（ＩＩ）におけるＲ₃は、一般式
（Ｉ）の誘導体の4'-O-トリフルオロメタンスルホニル
基を塩基の存在下で対応する4'-エピ-4'-O-アシル基に
転化することができる有機カルボン酸に由来する残基を
すべて挙げることができる。限定されるものでないが、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ヒ
ドロキシアセチル、ピバリル等のＣ_2-6直鎖または分岐
の水酸基またはハロゲンで置換されていてもよいアルカ
ノイル基、並びに芳香族環が低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ基で置換されていてもよい、ベンゾイル基及
びフェニルアセチル基が挙げられる。

【００２３】上述したように、一般式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）で示される誘導体は、本発明に従う製造方法により
有利に提供することができる。

【００２４】本発明の出発原料を調製するためのダウノ
ルビシン（ダウノマイシン）は既知の坑腫瘍性抗生物質
であり、また一般式（ＩＩＩ）で示される一部のＮ-保
護ダウノルビシンもそれ自体公知である。たとえば、本
発明で有利に使用できるＮ-トリフルオロアセチル誘導
体またはＮ-トリクロロエトキシカルボニル誘導体はダ
ウノルビシン塩酸塩のピリジン溶液に、それぞれ無水ト
リフルオロ酢酸またはトリクロロエトキシカルボニルク
ロリドを作用させ製造することができる。

【００２５】一般式Ｉで示される4'-O-トリフルオロメ
タンスルホニル-Ｎ-保護ダウノルビシン誘導体は、具体
的には、上記で式（ＩＩＩ）で示される化合物をジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフラン等
それ自体不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン、酢酸
エチル、アセトニトリルの溶媒中、−10〜50℃好ましく
は 0〜10℃で 2〜8等量好ましくは4〜7等量の4-ジメチ
ルアミノピリジン存在下、2〜6等量好ましくは4〜6等量
のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させるこ
とにより製造することができる。この反応の追跡は、HP
LCまたはTLCにより行うことができる。

【００２６】このようにして得られた4'-O-トリフルオ
ロメタンスルホニル-Ｎ-保護ダウノルビシンは、単離す
るか、または簡単な処理の後、あるいは単離せずに元の
反応器中（ワンポット）で次の求核置換反応に供するこ
とができる。

【００２７】単離または簡単な処理としては、トリフル
オロメタンスルホニル化の終了した反応混合液を酸、ア
ルカリ及び水で分液洗浄することによる不純物の除去お
よびイソプロピルエーテル等の適当な溶媒を加えること
による沈殿化をあげることができる。

【００２８】次に、一般式（ＩＩ）で示される 4'-エピ
-4'-O-アシル-ダウノルビシン誘導体は一般式（Ｉ）で
示される化合物をジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル
等それ自体不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン中、
反応温度-10〜50℃好ましくは0〜45℃で2〜20等量の有
機カルボン酸と塩基を作用させることによるワルデン反
転を伴う求核置換反応により合成することができる。

【００２９】ここで、有機カルボン酸としては、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヒドロキシ酢酸、ピバ
リン酸等Ｃ２〜６の直鎖又は分岐の水酸基で置換されて
もよい低級脂肪酸及び芳香族環が無置換又はアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ基で置換された安息香酸またはフ
ェニル酢酸等を使用することができる。

【００３０】一方、塩基としては、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］-5-ノネン、1,8-ジアザビ
シクロ［5.4.0］-7-ウンデセン等の脂肪族アミンまたは
ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン等
の芳香族アミンをあげることができる。さらに、クラウ
ンエーテルを触媒として用いた、セシウム等のアルカリ
金属、また、テトラブチルアンモニウム等の4級アルキ
ルアンモニウムを使用することができる。

【００３１】この反応により生成する4'-エピ-エステル
体は、それがホルミル基の場合、反応混合液を水洗した
後、触媒量のシリカゲル存在下のメタノール中でメタノ
リシスすることにより4'-エピ-Ｎ-保護ダウノルビシン
に変換することができる。

【００３２】また、4'-エピ-エステル体は単離精製した
後、あるいは単離することなくそれ自体公知の方法によ
りアルカリ加水分解を行うことによりエステルの加水分
解と同時に3'−位の窒素原子上の保護基を脱離し、4'-
エピ-ダウノルビシンに導くことができる。

【００３３】最後に、4'-エピ-ダウノルビシンまたはそ
の4'-エピ-エステル体から4'-エピ-ドキソルビシンへの
転化は、例えば特公平5-44958号公報記載の方法により
実施することができる。

【００３４】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をより具体的に
説明するが本発明は当該実施例に限定されるものではな
い。

【００３５】実施例１ワンポット（one-pot）反応に
よる4'-エピ-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシン
の製造Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシン（100mg, 0.16
04mmol）の塩化メチレン5ml溶液に氷冷下ジメチルアミ
ノピリジン（117.5mg, 0.9622mmol）、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（0.1077ml, 0.6415mmol）を加え、
同温度で30分攪拌し4'-トリフレート体がTLC（Ｒ_f値0.5
5（展開溶媒クロロホルム：酢酸エチル＝3:1）0.78
（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝20:1））で定
量的に生成していることを確認した。この混合液にギ酸
（0.0607ml, 1.6037mmol）とトリエチルアミン（0.2235
ml, 1.6037mmol）の塩化メチレン1ml溶液を0℃で滴下し
た。反応液を室温に戻し3時間攪拌した後、クロロホル
ムで希釈し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を除去した後、残渣をメタノール5mlに溶解しシリカ
ゲル（メルク社製、Art.7734）20mgを加え終夜攪拌し
た。反応液をろ過し、メタノールを濃縮乾固し残渣をTL
C （メルク社製、Art.105744, 展開溶媒クロロホルム：
メタノール=20：1）にて分離精製すると表題化合物が2
7.5mg（収率27.5％）得られた。

【００３６】Ｒ_f値 0.17（メルク社製、Art.105715,
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝20：1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.37 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.83 (dt,
J=4.0, 13.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J=4.0, 15.0Hz, 1H),
2.24 (dd, J=4.4, 13.2Hz,1H), 2.36 (br d, J=15.0H
z, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.96 (d, J=19.1Hz, 1H), 3.25
(t, J=9.9Hz, 1H), 3.26 (br d, J=19.1Hz, 1H), 3.95
(m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.30 (br s,
1H), 5.29 (br s, 1H), 5.52 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.20
(d, J=6.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (t,
J=7.7Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.7Hz, 1H), 13.30 (s, 1
H), 14.04 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 623 (M⁺), 646 (M+Na)⁺。

【００３７】一方、4'-エピ-4'-O-ホルミル-Ｎ-トリフ
ルオロアセチルダウノルビシンは、メタノリシスを行う
前にTLC（メルク社製、Art.105744, 展開溶媒クロロホ
ルム：酢酸エチル=3：1）により分離精製することがで
き、原料100mgから28mg（収率28％）得ることができ
る。この際、脱ホルミル化が起こり4'-エピ-Ｎ-トリフ
ルオロアセチルダウノルビシンが数％得られた。

【００３８】Ｒ_f値 0.28（メルク社製、Art.105715,
展開溶媒クロロホルム：酢酸エチル=3：1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.81 (dt,
J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.17 (dd, J=4.4, 15.0Hz, 1H),
2.32 (dd, J=2.2, 12.8Hz,1H), 2.41 (d, J=15.0Hz, 1
H), 2.43 (s, 3H), 2.90 (d, J=18.7Hz, 1H), 3.23 (d
d, J=1.8, 18.7Hz,1H), 4.07 (s, 3H), 4.20 (m, 1H),
4.23 (m, 1H), 4.75 (t, J=9.9Hz, 1H), 5.26 (d, J=2.
2Hz, 1H), 5.52 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.1Hz,
1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.1Hz, 1H),
8.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.30 (s, 1
H), 14.03 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 651 (M⁺) ＩＲ υmax (KBr): 1720, 1620, 1580, 1410, 1290, 12
10, 990 cm^-1。

【００３９】実施例２ 4'-O-トリフルオロメタンスル
ホニル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシン（200mg, 0.32
07mmol）の塩化メチレン10ml溶液に氷冷下ジメチルアミ
ノピリジン（235mg, 1.924mmol）、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（0.215ml, 1.283mmol）を加え、同温度
で30分攪拌し4’-トリフレート体（Ｒ_f値0.55（展開溶
媒クロロホルム：酢酸エチル＝3:1））を調整した。
反応液を塩化メチレンで希釈し2回水洗した後、飽和重
曹水、水、0.1ＮHCl、で順次洗浄し更に2回水洗した後
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。塩化メチレンを濃縮
した後、塩化メチレンにイソプロピルエーテルを徐々に
滴下していくと沈殿が生成する。この沈殿をろ過し、イ
ソプロピルエーテルで洗浄すると表題化合物が178.8mg
得られた。

【００４０】Ｒ_f値 0.55（メルク社製、Art.105715,
展開溶媒クロロホルム：酢酸エチル＝3:1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.35 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.96 (dd,
J=5.1, 13.2Hz, 1H), 2.05 (dt, J=3.7, 13.2Hz, 1H),
2.19 (dd, J=2.6, 14.7Hz,1H), 2.28 (d, J=14.7Hz, 1
H), 2.42 (s, 3H), 2.90 (d, J=18.7Hz, 1H), 3.19 (d,
J=18.7Hz, 1H),4.06 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.44
(m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.57 (d, J
=2.9Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.08Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.
7Hz, 1H),7.76 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7Hz,
1H), 13.18 (s, 1H), 13.94 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 755 (M⁺) ＩR υmax (KBr): 1710, 1620, 1580, 1410, 1290, 121
0 cm^-1。

【００４１】実施例３ 4'-O-トリフルオロメタンスル
ホニル-Ｎ-トリフルオロエトキシダウノルビシンから4'
-エピ-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造実施例２に従い製造した4'-O-トリフルオロメタンスル
ホニル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシン（100m
g, 0.1324mmol）の塩化メチレン1mlに0℃でギ酸（0.051
ml, 1.324mmol）、トリエチルアミン（0.185ml, 1.324m
mol）を加え、室温で3時間反応した。反応混合液を塩化
メチレンにて希釈し、塩化メチレンを水洗した後無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を
メタノール5mlに溶解し、シリカゲル（メルク社製、Ar
t.7734）20mgを加え終夜攪拌した。反応液をろ過し、メ
タノールを濃縮乾固し残渣をTLC （メルク社製、Art.10
5744, 展開溶媒クロロホルム：メタノール=20：1）にて
分離精製すると表題化合物が14.0mg（収率17％）得られ
た。

【００４２】理化学データは実施例１で合成した4'-エ
ピ-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンと一致し
た。

【００４３】実施例４ 4’-エピ-4'-O-ベンゾイル-Ｎ-
トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシン（100mg, 0.16
03mmol）の塩化メチレン5ml溶液に氷冷下ジメチルアミ
ノピリジン（117.5mg, 0.9622mmol）、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（0.215ml, 1.283mmol）を加え、同
温度で30分攪拌し4’-トリフレート体（Ｒ_f値0.55（展
開溶媒クロロホルム：酢酸エチル=3:1）を調整した。
反応液を塩化メチレンで希釈し2回水洗した後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。塩化メチレンを約5mlまで
濃縮した後、安息香酸（195.8mg, 1.604mmol）、トリエ
チルアミン（223.5ml, 1.604mmol）を室温で加え5時間
反応した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、2回水
洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除
去した後、TLC（メルク社製 Art. 105744, 展開溶媒
クロロホルム：酢酸エチル＝3:1）により分離精製する
と4'-エピ-4'-O-ベンゾイル-Ｎ-トリフルオロアセチル
ダウノルビシンが35mg（収率30％）得られた。

【００４４】Ｒ_f値0.40（メルク社製、Art.105715, 展
開溶媒クロロホルム：酢酸エチル=3:1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.33 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.85 (dt,
J=3.7, 12.8Hz, 1H), 2.20 (dd, J=4.0, 15.0Hz, 1H),
2.40 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.97 (d, J=18.7Hz, 1
H), 3.30 (d, J=18.7Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.32 (m,
2H), 4.37 (s, 1H), 4.85 (t, J=9.9Hz, 1H), 5.33 (b
r d, 1H), 5.57 (d, J=3.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1Hz,
1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.4Hz, 2
H), 7.61 (t,J=7.7Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.4Hz, 1H),
8.02 (d, J=7.7Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 13.2
8 (s, 1H), 14.02(s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 727 (M⁺)。

【００４５】実施例５ 4'-エピ-4'-O-ヒドロキシアセ
チル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造実施例４に従い製造すると30％の収率で表題化合物が得
られた。

【００４６】Ｒ_f値0.50（メルク社製、Art.105715, 展
開溶媒クロロホルム：メタノール=10:1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.83 (dt,
J=3.7, 12.8Hz, 1H), 2.18 (dd, J=4.4, 14.7Hz, 1H),
2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.94 (d, J=18.7Hz, 1
H), 3.27 (d, J=18.7Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.17 (m,
1H), 4.20 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.69 (t, J=9.9H
z, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.53 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.
47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79
(t, J=7.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.14 (s,
1H), 13.27 (s, 1H), 14.01 (s, 1H)FAB-MS (NBA) m/z
681 (M⁺)。

【００４７】実施例６ 4'-エピ-4'-O-アセチル-Ｎ-ト
リクロロエトキシカルボニルダウノルビシンの製造トリクロロエトキシカルボニル体からのトリフレート体
の調整はＮ-トリフルオロアセチルダウノルビシンと同
じ方法を用いた。すなわち、Ｎ-トリクロロエトキシカ
ルボニルダウノルビシン（23mg, 0.03276mmol）の塩化
メチレン1ml溶液に氷冷下ジメチルアミノピリジン（24.
0mg, 0.1966mmol）、無水トリフルオロメタンスルホン
酸（0.022ml, 0.1310mmol）を加え、同温度で30分攪拌
し4’-トリフレート体（Tf体Ｒ_f値0.88（展開溶媒クロ
ロホルム：酢酸エチル＝3:1））を調整した。反応液を
塩化メチレンで希釈し2回水洗した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。塩化メチレンを約1mlまで濃縮した
後、18-クラウン-6-エーテル存在下酢酸セシウム（62.9
mg, 0.3276mmol）を室温で加え終夜反応した。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、2回水洗した後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去した後、TLC（メ
ルク社製 Art. 105744, 展開溶媒クロロホルム：酢酸
エチル＝3:1）により分離精製すると4'-エピ-4'-O-アセ
チル-Ｎ-トリクロロエトキシカルボニルダウノルビシン
が5mg（収率20％）得られた。

【００４８】Ｒ_f値0.72（メルク社製、Art.105715, 展
開溶媒クロロホルム：酢酸エチル＝3:1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78 (dt,
J=4.0, 13.2Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.16 (m, 1H),
2.27 (dd, J=4.4, 13.2Hz, 1H), 2.34 (d, J=14.7Hz,1
H), 2.28 (d, J=14.7Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.96 (d,
J=19.0Hz, 1H), 3.19 (d, J=19.0Hz, 1H), 4.09 (s, 3
H), 4.08 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.59 (t, J=10.3H
z, 1H), 4.63 (d, J=16.1Hz, 1H), 4.72 (d, J=16.1H
z, 1H), 5.02(d, J=8.8Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.57
(br d, J=2.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.79
(t, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 13.31 (s,
1H), 14.02 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 745 (M⁺), 768 (Ｍ+Na)⁺。

【００４９】実施例７ 4'-エピ-4'-O-ピバロイル-Ｎ-
トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造 N-トリフルオロアセチル-ダウノルビシン 20 mg (0.032
mmol) に乾燥ジクロロメタン 1 ml を室温下で加え、
次に4-ジメチルアミノピリジン 23.5 mg (0.192mmol)
を加えた。氷冷攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸無
水物 36 mg (0.128 mmol) の乾燥ジクロロメタン溶液
0.5 ml を滴下した。TLC (展開溶媒クロロホルム：酢
酸エチル＝3:1)を用い反応の終了を確認した。反応溶液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより有機層を
乾燥させた。濾過後溶媒を留去し、約 1 ml にまで濃縮
した。別の反応容器にピバリン酸 16.3 mg (0.16 mmo
l) の乾燥ジクロロメタン溶液 0.5 ml を調整し、氷冷
攪拌下トリエチルアミン 16.2mg (0.16 mmol)の乾燥ジ
クロロメタン溶液 0.5 ml を滴下する。滴下後室温で30
分攪拌した。先程調整した溶液に氷冷下でトリエチル
アミンとピバリン酸の混合溶液を滴下した。滴下終了
後、反応溶液を 1 時間半加熱還流させた。反応溶液を
濃縮し残渣をプレパラーティブ TLC (展開溶媒ジクロ
ロメタン：アセトン＝19:1)にて分離精製を行い、目的
物を9.9 mg (43.7％)得た。

【００５０】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (s, 6H), 1.23
(s, 3H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.1
7 (m, 1H), 2.30 - 2.41 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.95
(d, J=17.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.08
(s, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H), 4.
61 (t, J=9.9, 1H), 5.29 (near d, 1H), 5.50 (near
d,1H), 6.61 (br d, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.
78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 13.2
7 (s, 1H), 13.99 (s, 1H); FAB-MS (NBA) m/z 707
(M⁺)。

【００５１】実施例８ 4'-エピ-4'-O-アセチル-Ｎ-ト
リフルオロアセチルダウノルビシンの製造実施例７に従い、２０％の収率で表題化合物が得られ
た。

【００５２】Ｒ_f値 0.28（メルク社製、Art.105715,
展開溶媒クロロホルム：酢酸エチル=3：1）¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.26 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.76 (dt,
J=3.7, 12.5Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17 (dd, J=4.
4, 15.0Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H),2.96
(d, J=19.1Hz, 1H), 3.28 (dd, J=1.8, 18.7Hz, 1H),
4.09 (s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.30 (s,
1H), 4.59 (t, J=10.3Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.52
(d, J=3.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.40 (d,
J=8.1Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.1Hz, 1H), 8.05 (d, J=
8.1Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.31 (s, 1H), 14.03 (s,
1H) ＩＲ υmax (KBr): 1720, 1620, 1580, 1420, 1290, 12
30, 1210, 990 cm^-1。

【００５３】実施例９ 4'-エピ-4'-O-（2,3,4-トリメ
トキシ）ベンゾイル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノル
ビシンの製造実施例に従い、２６％の収率で表題化合物が得られた。

【００５４】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3
H), 1.83 (m, 1H), 2.15 (dd, J=4.0and 14.7 Hz, 1
H), 2.36 - 2.40 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.97 (d, J=
18.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J=18.9 Hz, 1H), 3.86, 3.88,
3.90, 3.91 (each s, 12H), 4.30 (m, 2H), 4.38 (s,
1H), 4.85 (t, J=9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.55
(s,1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (br d, 1H),
7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.
78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 13.2
8 (s, 1H), 14.00 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 818 (M+H)⁺。

【００５５】実施例１０ 4'-エピ-4'-O-（4-メトキ
シ）ベンゾイル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシ
ンの製造実施例７に従い、３１％の収率で表題化合物が得られ
た。

【００５６】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (d, J=6.3 Hz, 3
H), 1.83 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.47
(s, 3H), 2.97 (d, J=18.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J=18.1
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.08 (S, 3H), 4.30 (m, 2
H), 4.82 (t, J=9.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.55 (ne
ar d, 1H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1
Hz, 1H), 7.78 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.1 H
z, 2H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 13.28 (s, 1H), 14.
02 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 757 (M⁺)。

【００５７】実施例１１ 4'-エピ-4'-O-（4-フルオ
ロ）ベンゾイル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシ
ンの製造実施例７に従い、３３％の収率で表題化合物が得られ
た。

【００５８】¹H-NMR (CDCl₃) δ 13.6 (d, J=6.3 Hz, 3
H), 1.86 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H),
2.45 (s, 3H), 2.97 (d, J=18.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J
=18.9Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.3
1 (s, 1H), 4.88 (t, J=9.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H),
5.55 (near d, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13-7.
25 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H),
7.78 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (near t, 1H), 8.05
(d, J=7.7 Hz, 1H), 13.28 (s, 1H), 14.01 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 745 (M⁺)。

【００５９】実施例１２ 4'-エピ-4'-O-（4-ニトロ）
ベンゾイル-Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンの
製造実施例７に従い、２３％の収率で表題化合物が得られ
た。

【００６０】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3
H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.46
(s, 3H), 2.97 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J=17.9
Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.32 (m, 1
H), 4.45 (m, 1H), 4.87 (t, J=9.8 Hz, 1H), 5.33 (s,
1H), 5.57 (near d, 1H), 6.47 (d, J=8.4, 1H), 7.40
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7, 1H), 8.05 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J=8.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=
8.9 Hz, 1H), 13.29 (s, 1H), 14.04 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 772 (M⁺)。

【００６１】実施例１３ 4'-エピ-4'-O-イソブチリル-
Ｎ-トリフルオロアセチルダウノルビシンの製造実施例７に従い、４０％の収率で表題化合物が得られ
た。

【００６２】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.15 (dd, J=6.9 and
13.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J=
5.9 Hz, 3H), 1.77 (dt, J=4.0 and 13.0 Hz, 1H), 2.1
7 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.60 (m, 1
H), 2.94 (d, J=18.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J=18.7 Hz,1
H), 4.08 (s, 3H), 4.13-4.24 (comp m, 2H), 4.31 (br
s,1H), 4.61 (t, J=9.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.50
(nears, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J=
8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0,1H), 13.27 (s, 1H),13.
99 (s, 1H) FAB-MS (NBA) m/z 693 (M⁺)。

【００６３】実施例１４ 4'-エピ-4'-O-イソブチリル-
Ｎ-トリフルオロアセチル-ダウノルビシンのアルカリ加
水分解による4'-エピ-ダウノルビシンの製造 4'-エピ-4'-O-イソブチリル-Ｎ-トリフルオロアセチル-
ダウノルビシン100 mg(0.144 mmol) をメタノール 5 ml
に溶解させた。これを氷冷下撹拌しながら、1N LiOH
水溶液 2.5 ml を加えた。次いで、テトラブチルアンモ
ニウムアイオダイド 2 mg を加えた。そのまま５分間撹
拌した後室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で
除去し後に精製水 1 ml を加えた。さらに 1N HCl 水溶
液でpHを２にした。この溶液をクロロホルム (5 ml x
5) で洗浄した。水層を、1N NaOH水溶液で pH を 8.6
とし、クロロホルム (20 ml x 3) で抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下で除去し、60.7
mg (79.9 ％) の赤色固体を得た。

【００６４】¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3
H), 1.58 (dt, J=3.7 and 12.8 Hz, 1H), 2.01 (dt, J=
4.0 and 12.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=4.2 and 14.7 Hz,
1H),2.35 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.82
(m, 1H), 2.90 (d, J=18.9 Hz,1H), 2.95 (t, J=9.2 H
z, 1H), 3.19 (d, J=18.9 Hz, 1H), 3.85 (dq, J=6.2 a
nd 9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.45
(near d, 1H), 7.38 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.
1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 13.27 (s,1H), 1
4.02 (s, 1H); FAB-MS (NBA) m/z 528 (M+H)⁺。

【００６５】

【発明の効果】抗腫瘍剤として有用な4'-エピ-ダウノル
ビシンまたは4'-エピ-ドキソルビシンを効率よく製造す
るための新規合成中間体、並びにそれらの製造方法が提
供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉岡武男神奈川県綾瀬市吉岡1782−10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で示される4'-O-トリフル
オロメタンスルホニル-ダウノルビシン誘導体。一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₂はアミノ基の
保護基を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってア
ミノ基の保護基を表す］。
【請求項２】一般式（ＩＩ）で示される4'-エピ-4'-O
-アシル-ダウノルビシン誘導体。一般式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｒ₁は水素原子を表し、そしてＲ₂はアミノ基の
保護基を表すか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってア
ミノ基の保護基を表し、Ｒ₃は水素原子、直鎖もしくは
分岐の水酸基またはハロゲンで置換されてもよい低級ア
ルキル基、あるいは、芳香族環が無置換もしくはハロゲ
ン、アルキルオキシ基またはニトロ基で置換されたアリ
ール基またはアラルキル基を表わす］。
【請求項３】一般式（ＩＩＩ）で示される3'位の窒素
原子を保護したダウノルビシン誘導体を4-ジメチルアミ
ノピリジンの存在下においてトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物と反応させることを特徴とする、請求項１に
記載された一般式（Ｉ）で示される4'-O-トリフルオロ
メタンスルホニル-ダウノルビシン誘導体の製造法。一般式（ＩＩＩ）【化３】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は式（Ｉ）について定義するとおり
である］。
【請求項４】請求項１に記載された一般式（Ｉ）で示
される4'-O-トリフルオロメタンスルホニル-ダウノルビ
シン誘導体にカルボン酸及び塩基を作用させることを特
徴とする、請求項２に記載された一般式（ＩＩ）で示さ
れる4'-エピ-4'-O-アシル-ダウノルビシン誘導体の製造
法。
【請求項５】請求項２に記載された一般式（ＩＩ）で
示される4'-エピ-4'-O-アシル-ダウノルビシン誘導体を
アルカリ加水分解または酸加水分解を行うことを特徴と
する4'-エピ-ダウノルビシンの製造方法。