PT102061B

PT102061B - Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime

Info

Publication number: PT102061B
Application number: PT102061A
Authority: PT
Inventors: Anil Kumar Sharma; Arun Malhotra; Baldev Raj; Anuja Chauhan Sisodia; Debashis Das
Original assignee: J K Ind Ltd
Priority date: 1997-10-08
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 2000-06-30
Also published as: GB9821966D0; ES2155350B1; ES2155350A1; PT102061A; GB2330140A; DE19846448A1

Description

ANTECEDENTES

A primeira de uma nova série de cefalosporinas que exibe a maioria das propriedades desejáveis num composto a ser utilizado no tratamento empírico foi a Cefotaxima, uma metoxi-iminocefalosporina que possui um grupo 2-iminotiazol-4-ilo, que foi rapidamente seguida por um certo número de metoximas muito similares com diferentes substituintes em 3 como o composto Ceftizoxima, Cefmenoxima, Cefitriaxona e Ceftazidima (Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 14; Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 21; Clin. Pharm. (1987), 6, 59; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Special publication No. 52, The Royal Society of Chemistry, London, July 1984, p.l).

A maioria das aminotiazolil-cefalosporinas não são absorvidas a partir do tracto GI e não são oralmente activas. A Cefixime é uma dessas excepções que possui um grupo carboximetoxima com substituintes lipofílicos pequenos em 3. Na síntese da Cefixime, o grupo 3-acetoxi de 7-ACA é transformado através de um sal de 3-fosfónio e por uma reacção de Wittig num intermediário vinilo, que é então convertido em Cefixime de fórmula I pelo procedimento padrão descrito

-2em J. Antibiotics (1985), 38, 1738. O referido processo padrão compreende os passos seguintes:

- hidrólise do éster de metilo de fórmula II com base inorgânica em solução aquosa a 40° C durante 7 horas;

- ajuste do pH da solução resultante a 6,0 com HC1 a 10% e sujeição desta a cromatografia em coluna em Diaion HP-20 para purificação;

- eluição da coluna com água e acidificação da fracção contendo o composto desejado (Cefixime) a pH 2,1 com HC1 a 10%;

- agitação da solução resultante durante uma hora e recolha do precipitado de Cefixime por filtração.

O rendimento em produto neste processo é de 41%. Este processo apresenta os seguintes inconvenientes:

- A reacção é realizada a uma temperatura elevada, viz., 40° C e está completa em 7 horas. Isto conduz à formação de muitas impurezas indesejáveis e, por conseguinte, diminui a pureza do produto final na solução.

- Para se obter a pureza desejada do produto final, a referida solução é submetida a cromatografia em coluna em Diaion HP-20 (Resina).

- A técnica de purificação envolve a utilização de cromatografia em coluna que utiliza Diaion HP-20 o que é dispendioso e industrialmente não económico.

Na Patente EUA 440924, a Cefixime é obtida por hidrólise de éster de butilo terciário juntamente com outros substituintes protegidos tais como benzidral e formamida, utilizando-se ácido trifluoroacético. Este processo envolve um maior número de passos complicados.

-3Os objectivos deste invento são:

- Reduzir o tempo de reacção por aumento da velocidade da reacção.

- Diminuir a temperatura da reacção.

- Ultrapassar a formação de impurezas indesejáveis e aumentar o rendimento.

- Eliminar a utilização de técnicas de purificação dispendiosas, não económicas, e, por conseguinte, diminuir o custo de produção.

- Reduzir o número de passos complicados no processo.

(D

(ii)

Para se atingirem os objectivos anteriormente mencionados, este invento proporciona um processo de preparação do antibiótico cefalosporina oralmente activo, Cefixime, de fórmula I caracterizado por compreender:

- a reacção do éster de fórmula II com base inorgânica numa mistura de dimetilformamida (DMF) e água, à temperatura ambiente, durante um período de 1-1/2 a 2 horas,

- o isolamento da Cefixime de pureza requerida por acidificação da mistura reaccional resultante e secagem.

O éster de fórmula II é, de preferência, um éster de metilo e a base inorgânica é, de preferência carbonato de alcáli. A temperatura ambiente durante a reacção está, de preferência, entre 10e25°C.

-4A relação DMF:água é de 1:4; e o isolamento da Cefixime é realizada utilizando-se HCI a 10%.

Neste processo a DMF não só actua como um solvente mas actua também como um catalisador. Sabe-se que o par isolado de electrões do átomo de azoto da DMF se conjuga e assim solvata o ião K⁺, facilitando assim a disponibilidade fácil de iões CO₃ ’ responsáveis pela hidrólise do grupo éster.

O invento será agora descrito com referência aos exemplos seguintes:

EXEMPLO 1:

Ao éster de fórmula II (500 mg, 1,07 mmole) em DMF adicionou-se K₂CO₃ (740 mg, 5,36 mmole) dissolvido em água. A mistura reaccional foi agitada a 25° C. Depois da reacção estar completa (2 horas como mostrado por monitorização por HPLC), o produto (Cefixime) foi isolado por acidificação da mistura reaccional a pH = 2,1 utilizando-se HCI a 10%. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco para dar 344 mg do composto de fórmula I. Realizaram-se testes neste composto de fórmula I por processos padrão, e os resultados encontrados foram os seguintes:

Pureza (HPLC) = 98,5%, [oc]²⁵ _D = -78,76°;

IV(KBr): 1770, 1668 cm'¹;

RMN do ^!H (DMSO-d₆): δ 3,54-3,87 (2H, q, J= 17,61 Hz); 4,61 (2H, s); 5,21 (1H, d, J=4,81Hz); 5,32 (1H, d, J=11,37Hz); 5,6 (1H, d, J=17,45Hz); 5,81 (lH,dd, J=4,81Hz, 8,16Hz); 6,81 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=11,31 Hz,

-517,51 Hz); 7,29 (2H, s largo, D₂0 permutável); 9,61 (1H, d, J=8,2Hz, D₂O permutável).

EXEMPLO 2:

Ao éster de fórmula II (500 mg, 1,07 mmole) em DMF adicionou-se Na₂CO₃ (583 mg, 5,5 mmole) dissolvido em água. A mistura reaccional foi agitada a 25° C. Depois da reacção estar completa (lh. 50 min. como mostrado por monitorização por HPLC), o produto (Cefixime) foi isolado por acidificação da mistura reaccional a pH - 2,1 utilizando-se HC1 a 10%. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco para dar 305 mg do composto de fórmula I. Realizaram-se testes neste composto de fórmula I por processos padrão. Os resultados encontrados foram os seguintes:

Pureza (HPLC) = 97,3%, [oc]²⁵ _D = -77,92°;

IV(KBr): 1770, 1669 cm’¹;

RMN do *H (DMSO-d₆): δ 3,51-3,86 (2H, q, J=17,58Hz); 4,58 (2H, s); 5,20 (1H, d, J=4,78Hz); 5,31 (1H, d, J=ll,32Hz); 5,6 (1H, d, J=17,39Hz); 5,81 (1H, dd, J=4,78Hz, 8,03Hz); 6,81 (1H, s); 6,9 (1H, dd, J= 11,32Hz, 17,41Hz); 7,25 (2H, s largo, D₂O permutável); 9,60 (1H, d, J=8,llHz, D₂O permutável).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1°. “ Processo de preparação do antibiótico cefalosporina oralmente activo, Cefixime, de fórmula I caracterizado por compreender:

- a reacção do éster de fórmula II com base inorgânica numa mistura de dimetilformamida (DMF) e água, à temperatura ambiente, durante um período de 1-1/2 a 2 horas;

- o isolamento da Cefixime de pureza requerida por acidificação da mistura reaccional resultante e secagem.
2^o. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido éster de fórmula II ser, de preferência, éster de metilo.
3^o. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base inorgânica ser carbonato de alcali.
4^o. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o carbonato de alcáli ser Carbonato de Potássio/Sódio.
5^o. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a DMF e a água estarem na relação de 1:4.
6^o. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a temperatura ambiente durante a reacção estar entre 10-25°C.

T. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a acidificação da mistura reaccional resultante para isolamento da Cefixime serrealizadaporHCl^T0% atépH2,1.

ioente indusi/ó!