CN102731529A

CN102731529A - 一种头孢克肟的精制方法

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Publication number: CN102731529A
Application number: CN2012102173059A
Authority: CN
Inventors: 傅海燕; 刘学斌; 冒佳军; 周志聪
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2012-10-17

Abstract

本发明涉及一种头孢克肟的精制方法，用于化学药物合成领域，它公开了将头孢克肟加入溶剂1中，所述加入的重量比为1：5～1：30，尔后加入酸，头孢克肟与酸的重量比为1：0.1～1：50，在0～50℃、0.5～15小时反应生成了复合盐，复合盐从体系中析出，过滤，浆洗，尔后将复合盐放入反应瓶内，加水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将复合盐溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，用盐酸析晶，得到白色的产品。本发明所述精制方法可去除微量杂质，特别去除其分解物及聚合物，从而达到纯化产品的目的，产品的稳定性有较明显的提高。

Description

一种头孢克肟的精制方法

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是精制出高纯度的头孢克肟成品的新方法。

背景技术

头孢克肟（cefixime）由日本藤泽公司开发，其结构式如下：

作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前其通用的合成方法为：使用GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）作为起始原料，通过Wittig反应、脱保护基反应，生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基，最终生成头孢克肟。如此合成出来的产品质量：含量可达97%以上，纯度达99%以上，但稳定性有所欠缺。稳定性与产品的纯度有着极大的关系，纯度越差，越易得到无定型产品，在放置、高温、高湿或制剂的制备过程中，杂质极易诱导产品降解、聚合或产生新的杂质，使质量明显下降，因此提高产品的纯度对提高稳定性至关重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢克肟的精制方法，所述精制方法可去除微量杂质，特别去除其分解物及聚合物，从而达到纯化产品的目的，使产品的稳定性有较明显的提高。

本发明的解决方案是将头孢克肟加入溶剂1中，所述头孢克肟与溶剂1的重量比为1：5～1：30，尔后加入酸，头孢克肟与酸的重量比为1：0.1～1：50，在0～50℃、0.5～15小时反应生成了复合盐，复合盐从体系中析出，过滤，浆洗，尔后将复合盐放入反应瓶内，加水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将复合盐溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，所述头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3，用盐酸析晶，得到白色的产品。

以上所述头孢克肟与溶剂1的重量比为1：5～1：30。

本发明所述溶剂1为DMF、乙腈及水，其重量比为10.8: 9.1: 1。

以上所述头孢克肟与酸的重量比为1：0.4～1：20。

本发明所述的酸是硫酸，磷酸，高氯酸，磺酸。

本发明所述的酸是高氯酸。

以上所述头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3。

本发明所述溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的混合物，其重量比为1.8：1。

本发明所述生成复合盐的时间为1～7小时。

本发明所述生成复合盐的温度为8～15℃。

如何进一步提高产品的纯度？我们经反复研究，根据产品的结构特点，发明了一种新的精制方法，可有效去除头孢克肟产品中的微量杂质，特别是去除其分解物及聚合物。普通的精制方法无法去除微量（指含量≤0.1%）的降解物及聚合物，也即对产品的稳定性的提高效果不明显。普通的精制方法一般为：在一定的溶剂体系中，用碱将产品溶解后，加活性炭去杂后，用酸将产品析出。

本发明根据头孢克肟的产品结构特征，发现其与某些中、强酸可生成复合盐（有机物与无机酸根所成的盐）从有机溶剂中析出，而产品的降解物与聚合物等由于结构的改变，无法与之结合成稳定的复合盐而残留于有机溶剂中，即可与产品分离，从而达到纯化产品的目的。如此制备出来的产品的稳定性有较明显的提高。

即：在溶剂1存在下，加入酸与头孢克肟样品，在一定的温度反应后，生成了复合盐，从体系中析出，过滤，浆洗。固体放入水中，在一定温度下，加入饱和碳酸氢钠溶液使之溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，用盐酸析晶，即可得到纯度较高、稳定性较好的产品。

在本发明提供的制备方法中，在所述步骤中，所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙腈、异丙醇、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)、DMA（N、N-二甲基乙酰胺）、甲醇、乙酸乙酯、水中任何一种或几种。溶剂的用量为：头孢克肟与溶剂1的重量比为1:5～ 1:30；头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3。在本发明优选的实施方案中：所用溶剂1优选DMF、乙腈与水的混合物，DMF、乙腈和水之间的重量比优选为10.8: 9.1: 1；所用溶剂2优选丙酮、乙酸乙酯的混合物，丙酮、乙酸乙酯之间的重量比优选为1.8: 1。

在所述的步骤中，温度可以为0～50℃，生成复合盐的温度优选8～15℃，加饱和碳酸氢钠溶解的温度优选0～5℃，析晶的温度优选25～30℃。

在所述的步骤中，生成复合盐的反应时间可以为0.5～15小时，优选1～7小时。

在所述的步骤中，所述的酸选自硫酸、磷酸、高氯酸、磺酸，优选高氯酸。头孢克肟与酸的重量比为1:0.1～1:50，优选1:0.4～1:20。

经如此精制后的产品的稳定性有了一个明显的提高，数据如下：

从数据看出，精制前后的产品的0天数据变化不大，但产品的稳定性有了提高。

本发明的优点：精制方法可去除微量杂质，特别去除其分解物及聚合物，从而达到纯化产品的目的，使产品的稳定性有较明显的提高。

具体实施例

实施例1

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品43.4克，收率为87%。

实施例2

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入5克高氯酸，共滴加2小时，加完，在15℃反应7小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品25克，收率为50%。

实施例3

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入25克磷酸，共滴加2小时，加完，在15℃反应5小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品35克，收率为70%。

实施例4

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入40克硫酸，共滴加2小时，加完，在12℃反应4小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品36.6克，收率为73%。

实施例5

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品45.5克，收率为91%，稳定性平均略逊于实施例1的产品。

实施例6

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（20毫升DMF+20毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品44.7克，收率为89%，稳定性平均略逊于实施例1的产品。

实施例7

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在0℃反应15小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品32.3克，收率为65%。

实施例8

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入1000克磷酸，共滴加4小时，加完，在8℃反应1小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品，收率为65%。

实施例9

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入13毫升丙酮与6.5毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品44克，收率为88%，稳定性逊于实施例1的产品。

实施例10

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在20℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品，收率为88%，稳定性平均略逊于实施例1的产品。

实施例11

在反应瓶内加入137毫升DMF,137毫升乙腈，12毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品27.5克，收率为55%。稳定性逊于实施例1的产品

实施例12

在反应瓶内加入824毫升DMF,824毫升乙腈，72毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品43.5克，收率为87%。

实施例13

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在50℃反应0.5小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品39.3克，收率为79%。稳定性平均略逊于实施例1的产品。

实施例14

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入150克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品，收率为87%。

实施例15

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入2500克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品30克，收率为60%。稳定性逊于实施例1的产品。

实施例16

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在5℃反应15小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入20毫升丙酮与10毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色的产品，收率为70%。稳定性逊于实施例1的产品。

实施例17

在反应瓶内加入230毫升DMF,230毫升乙腈，20毫升水，加入50克头孢克肟，在5～10℃，慢慢滴入48克高氯酸，共滴加2小时，加完，在10℃反应3小时，析出固体，过滤，用（40毫升DMF+40毫升乙腈）的混合液打浆洗涤，抽干。放入反应瓶内，加水1000毫升水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将固体溶解，加入活性炭0.5克，30分钟后滤炭，加入360毫升丙酮与180毫升乙酸乙酯，在30℃下用2N的盐酸将产品析出，终点为pH=2.1，在0～5℃下养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到类白色的产品35克，收率为70%。

Claims

1.一种头孢克肟的精制方法，其特征是将头孢克肟加入溶剂1中，所述头孢克肟与溶剂1的重量比为1：5～1：30，尔后加入酸，头孢克肟与酸的重量比为1：0.1～1：50，在0～50℃、0.5～15小时反应生成了复合盐，复合盐从体系中析出，过滤，浆洗，尔后将复合盐放入反应瓶内，加水，在0～5℃下用饱和碳酸氢钠溶液将复合盐溶解，加入活性炭脱色，滤炭，往滤液中加入溶剂2，所述头孢克肟与溶剂2的重量比为1：0.1～1：3，用盐酸析晶，得到白色的产品。

2.根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征是溶剂1为DMF、乙腈及水，其重量比为10.8: 9.1: 1。

3.根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征是头孢克肟与酸的重量比为1：0.4～1：20。

4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征是所述的酸是硫酸，磷酸，高氯酸，磺酸。

5.根据权利要求4所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征是所述的酸是高氯酸。

6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征是溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的混合物，其重量比为1.8：1。

7.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征是生成复合盐的时间为1～7小时。

8.根据权利要求1所述的一种头克肟的精制方法，其特征是生成复合盐的温度为8～15℃。