CN102391289B - 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 - Google Patents
头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102391289B CN102391289B CN 201110396595 CN201110396595A CN102391289B CN 102391289 B CN102391289 B CN 102391289B CN 201110396595 CN201110396595 CN 201110396595 CN 201110396595 A CN201110396595 A CN 201110396595A CN 102391289 B CN102391289 B CN 102391289B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- ceftazime
- reaction
- monohydrate
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N tert-butyl 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N 0.000 title abstract 4
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 title abstract 3
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 title abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 20
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 salts monohydrate Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 9
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical group CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical class CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KGWHMDCQVDMTNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(butylcarbamoylamino)acetic acid Chemical compound CCCCNC(=O)NCC(O)=O KGWHMDCQVDMTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229960003547 ceftazidime pentahydrate Drugs 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- ZYLDQHILNOZKIF-OXLALJFOSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(\C=C/C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 ZYLDQHILNOZKIF-OXLALJFOSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及头孢他啶中间体的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，所得到的产物加入氧化剂、盐酸或者加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，制得头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐。本发明还提供利用所得中间体氢卤酸盐制备头孢他啶的方法。本方法制备的头孢他啶中间体及头孢他啶收率高，生产成本低，并且操作简单、三废排放少，易于处理回收，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及头孢他啶中间体高纯度氢卤酸盐及头孢他啶的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌素培养液中提取的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及各种细菌所产生的β-内酰胺酶较稳定。二十世纪七十年代以来，多种头孢菌素广泛应用于临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。它不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，是当前开发较快的一类抗生素，目前已发展到第四代。
在已上市的几种头孢菌素中，鎓盐类头孢菌素化合物(头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗)占有举足轻重的地位。头孢他啶是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所示的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于有多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单细胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。合成头孢他啶的关键中间体是：(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，结构式如下(简称式1化合物)：
目前，对于式1化合物的合成方法，文献中报道主要是以下合成路线制备：
以7-氨基头孢烷酸(式2)为初始原料，经硅烷化试剂保护氨基和羧基得式3化合物，与三甲基硅碘(TMSI)反应生成式4化合物，式4化合物与吡啶反应生成式5化合物，然后脱除保护基经萃取、结晶得头孢他啶中间体(式1)。
目前用于合成头孢他啶的中间体(式1)主要包括二盐酸盐二水合物、二氢碘酸盐水合物，美国专利US4540779A提到了单盐酸盐一水合物的结晶方法，但该专利中提到是由二盐酸盐二水合物在甲醇、乙醇、丙酮分别和水的混合溶剂中重结晶得到的中间体单盐酸盐一水合物，产品收率损失较大。另外，有文章中提到头孢他啶的中间体的氢碘酸盐是在取代结束后的反应液中直接加入乙醇或甲醇脱保护得到，参见刘煜婷，胡春，程卯生.7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)卤化物的合成路线[J].黑龙江医药，2004，17(5)：359-362。但是该工艺收率低，产品纯度只有72％～80％，不能用于下一步的反应。
发明内容：
针对上述现有技术的不足，本发明提出一种适合工业化生产的头孢他啶中间体(式1化合物)的合成方法。
本发明还提供一种用头孢他啶中间体制备头孢他啶的方法。
本发明所述头孢他啶中间体是(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢卤酸盐，结构式如式1所示。优选包括(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐一水合物或氢碘酸盐一水合物。
本发明的技术方案如下：
一种头孢他啶中间体(式1化合物)的合成方法，包括如下步骤：
(1)以7-氨基头孢烷酸(式2)为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于溶剂中硅烷化反应得式3化合物；在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷(TMSI)反应得到碘代产物(式4化合物)；然后与吡啶进行反应得到式5化合物；式3、式4、式5结构式如下：
式3 式4 式5
其中，有机溶剂优选二氯甲烷，硅烷化温度优选20～80℃；与三甲基碘硅烷反应温度优选为0～30℃；加入吡啶后反应温度优选为-10～30℃。
(2)在步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液中滴加甲醇，再加入氧化剂，氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5∶1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐水合物(式1中HX为HCl)；或者，
(3)将步骤(1)反应所得的式5化合物的溶液投入有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌0.5～5hr，得到头孢他啶中间体(6R，7R)-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的氢碘酸盐一水合物(式1中HX为HI)；所述的有机溶剂选自醇、酮、腈或酰胺等有机溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(1～10)∶1。
步骤(1)中所述的硅烷化试剂包括：六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷等；傅酸剂包括N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺、乙烯、环戊烯、环己烯或环氧丙烷等；
步骤(2)中所述的氧化剂包括硝酸、双氧水、重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾、过氧乙酸或三价铁离子等能将含碘离子氧化为碘单质的氧化物。
进一步优选的，步骤(1)中所述硅烷化试剂选自六甲基二硅氨烷、N，O-双三甲硅基乙酰胺或三甲基氯硅烷；
进一步优选的，步骤(1)中所述傅酸剂选自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺或环己烯；
进一步优选的，步骤(2)中所述氧化剂选自双氧水、三氯化铁或过氧乙酸。其用量优选为步骤(1)反应中三甲基碘硅烷(TMSI)的0.9～2倍摩尔量。其中，所述氧化剂特别优选浓度为40～52wt％的双氧水。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述滴加甲醇的用量与步骤(1)原料7-氨基头孢烷酸用量的比为7-氨基头孢烷酸∶甲醇＝1∶1～1.5质量体积比，单位g/ml。
进一步优选的，步骤(2)中所述的盐酸为浓盐酸，质量百分浓度为35～37％。
进一步优选的，步骤(3)中所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)与水的混合物；混合溶剂中有机溶剂与水的比例优选为1～5∶1体积比。所述的混合溶剂特别优选甲醇与水1～2∶1体积比的混合物。
利用本发明合成的头孢他啶中间体式1化合物制备头孢他啶，继续以下步骤：
(4)将所制备的头孢他啶中间体式1化合物(HX为HCl或HI)投入到二氯甲烷与甲醇的混合液中，冰浴下滴加三乙胺，冰浴反应18～24hr，过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥得头孢他啶叔丁酯；冰浴下将所得头孢他啶叔丁酯投入浓盐酸与甲酸的混合液中，15～20℃搅拌3hr，加入丙酮结晶，过滤，丙酮洗涤，产品真空干燥得头孢他啶二盐酸盐；冰浴下将头孢他啶二盐酸盐投入水中，加入氢氧化钠溶液调pH为5.8～6.0，搅拌至全溶，除菌过滤，加入磷酸调pH为3.5～3.6，冰浴下养晶10hr，过滤，丙酮洗涤，产品真空干燥得头孢他啶五水合物。
步骤(4)中所述的浓盐酸质量百分浓度为35～37％。
步骤(4)中所述浓盐酸与甲酸的混合液中浓盐酸与甲酸的体积比为30～40∶50。
根据本发明进一步优选的方案，一种头孢他啶中间体(式1化合物)的合成方法，步骤如下：
(1)7-氨基头孢烷酸30～32g、二氯甲烷280～320ml、六甲基二硅氨烷34～36ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺28～30ml、三甲基硅碘31～33g，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶17～19ml，继续反应1hr；
(2)滴加甲醇35ml，加入浓度为45～50wt％的双氧水6～8ml、浓度为35～37wt％的浓盐酸80～90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体，纯度＞98％(HPLC)，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物。或者，
(3)常温下将步骤(1)所得反应物料液滴入甲醇100～120ml、水100ml的混合溶剂中，加完后搅拌lhr，过滤，滤饼用甲醇100ml洗涤，真空干燥得黄色产品，纯度＞98％(HPLC)，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。
本发明的技术特点及优良效果如下：
1、收率高，产品纯度高
经过步骤(2)得到的头孢他啶中间体(式1)的单盐酸盐一水合物重量收率超过1.15，摩尔收率达到90％，产品的纯度≥98％，收率和质量明显高于现有技术文献记载的水平。步骤(3)得到的式1的氢碘酸盐一水合物重量收率超过1.5，摩尔收率超过90％，产品收率明显高于文章中报道的重量收率1.0的收率，而且所得中间体式1化合物的纯度高于98％，明显高于现有技术文献报道的72～80％。
2、步骤(2)中选择环保又无毒的氧化物，既能一步得到高纯度的单盐酸盐一水合物，又对环境无毒无害，避免了现有技术中由于重结晶而造成的收率的损失和溶剂的浪费以及对环境的污染。
3、操作简单、收率高，三废排放少，易于处理回收，更适用于工业化生产。步骤(3)中得到式1化合物的方法省去了传统工艺中加入甲醇脱保护，盐酸萃取，最后加入大量丙酮结晶的繁琐流程，而是采用脱保护与结晶同步进行的方法，不仅操作简单，还节省了大量结晶溶剂，减少了三废的排放，而且大大简化了工艺流程，有效提高了收率，同时避免了浓酸的使用，有利于生产设备的保护，整个工艺更适用于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的头孢他啶中间体单盐酸盐一水合物产品的高效液相色谱图(HPLC)；图2是实施例5制备的头孢他啶中间体氢碘酸盐一水合物(式1中HX为HI)产品的高效液相色谱图(HPLC)；图中，纵坐标是强度(任意单位)，横坐标是时间(单位min)。
图3是对照标准品头孢他啶二盐酸盐产品的红外光谱图；图4是实施例4制备的头孢他啶二盐酸盐产品的红外光谱图。其中，纵坐标是透过率(％)，横坐标是波数(单位：cm-1)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例中所用的浓盐酸质量浓度为36％，双氧水浓度为50wt％。
【实施例1】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)一水合物的合成：
7-氨基头孢烷酸30g(0.1lmol)、二氯甲烷300ml、六甲基二硅氨烷35ml(0.16mol)置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N，N-二乙基苯胺29ml(0.18mol)、三甲基硅碘32g(0.16mol)，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶18ml(0.22mol)，继续反应1hr；
滴加甲醇35ml，加入双氧水6ml(0.13mol)、浓盐酸80ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体34.4g(91％)，含量83.5％，纯度＞98％，水分：5.5％，产品经电位滴定检测得氯离子含量为：10.5％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物。
【实施例2】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)一水合物的合成：
如实施例1所述，所不同的是氧化剂换为FeCl326g(0.16mol)，萃取后水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体34.1g(90％)，含量83.9％，纯度＞98％，KF：5.6％，氯离子含量：10.84％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物。
【实施例3】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)一水合物的合成：
如实施例1所述，所不同的是氧化剂换为质量浓度20％的过氧乙酸12ml(0.08mol)，萃取后水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体33.9g(90％)，含量84.3％，纯度＞98％，KF：5.2％，氯离子含量：10.2％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物。
【实施例4】头孢他啶五水合物的制备
取二氯甲烷200ml、甲醇20ml、实施例1制备的中间体式1化合物(其中HX为HCl)单盐酸盐一水合物30g，与他啶侧链酯50g一起置于反应瓶中，控温0～5℃滴加三乙胺20ml。加完后保温反应20hr，过滤，滤饼用150ml二氯甲烷洗涤，真空干燥得产品55g(90％)，含量86.1％，即为头孢他啶叔丁酯。
取浓盐酸35ml、甲酸50ml置于反应瓶中，冰浴下投入上述头孢他啶叔丁酯50g，15～20℃搅拌3hr，加入丙酮500ml，养晶1hr，过滤，滤饼用150ml丙酮洗涤，真空干燥得产品42.6g(85％)，含量81.2％，纯度＞99％(HPLC)，即为头孢他啶二盐酸盐；
冰浴下将30g头孢他啶二盐酸盐投入100ml水中，用质量浓度为15％的氢氧化钠调pH至5.8～6.0，搅拌至固体溶解，除菌滤膜过滤，10ml水洗涤，合并滤液，冰浴下用15wt％磷酸调pH至3.5～3.6，保温养晶10hr，过滤，50ml丙酮洗涤滤饼，产品35℃真空干燥得27.2g(94％)，含量85.1％，纯度＞99％(HPLC)，即为头孢他啶五水合物。
【实施例5】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)一水合物的制备
常温下将前述所得反应物料液滴入甲醇100ml、水100ml的混合溶剂中，加完后搅拌1hr，过滤，滤饼用甲醇100ml洗涤，真空干燥得黄色产品44.7g(90.4％)，含量64.3％，纯度＞98％(HPLC)，KF：4.1％，碘离子含量：29.2％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。
【实施例6】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)一水合物的制备
如实施例5所述，所不同的是混合溶剂为乙醇500ml、水100ml；滤饼用乙醇100ml洗涤，真空干燥得黄色产品44g(90.3％)，含量65.1％，纯度＞98％(HPLC)，KF：4.4％，碘离子含量：29％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。
【实施例7】头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)一水合物的制备
7-氨基头孢烷酸30g(0.11mol)、二氯甲烷300ml、N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)60ml(0.24mol)置反应瓶中，20～25℃反应2小时，冰浴下加入环己烯16.2ml(0.16mol)、三甲基硅碘32g(0.16mol)，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶18ml(0.22mol)，继续反应1hr；
常温下将前述所得反应物料液滴入甲醇800ml、水100ml的混合溶剂中，加完后搅拌1hr，过滤，滤饼用甲醇100ml洗涤，真空干燥得黄色产品45.7g(91％)，含量63.3％，纯度＞98％(HPLC)，KF：4.3％，碘离子含量：29.1％，即为头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物。
【实施例8】头孢他啶五水合物的制备
反应同【实施例4】，所不同的是使用实施例5制备的头孢他啶中间体(式1，其中HX为HI)氢碘酸盐一水合物26.5g，他啶侧链酯33g置于反应瓶中，控温0～5℃滴加三乙胺10ml。加完后保温反应20hr，过滤，滤饼用150ml二氯甲烷洗涤，真空干燥得产品36.3g(88％)，含量87.1％，即为头孢他啶叔丁酯。
取浓盐酸35ml、甲酸50ml置于反应瓶中，冰浴下投入头孢他啶叔丁酯30g，15～20℃搅拌3hr，加入丙酮900ml，养晶1hr，过滤，滤饼用100ml丙酮洗涤，真空干燥得产品25.2g(84.8％)，含量80.9％，纯度＞99％，即为头孢他啶二盐酸盐；
冰浴下将20g头孢他啶二盐酸盐投入70ml水中，用质量浓度为15％的氢氧化钠调pH至5.8～6.0，搅拌至固体溶解，除菌滤膜过滤，7ml水洗涤，合并滤液，冰浴下用15wt％磷酸调pH至3.5～3.6，保温养晶10hr，过滤，40ml丙酮洗涤滤饼，产品35℃真空干燥得17.6g(92％)，含量85.3％，纯度＞99％(HPLC)，即为头孢他啶五水合物。
Claims (1)
1.一种头孢他啶中间体式1化合物的一水合物的合成方法，包括如下步骤：
式1中HX为HCl；
（1）以7-氨基头孢烷酸为原料，使用硅烷化试剂保护氨基和羧基于溶剂中硅烷化反应得式3化合物，在缚酸剂存在下与三甲基碘硅烷反应得到碘代产物式4化合物，然后与吡啶进行反应得到式5化合物；式3、式4、式5结构式如下：
所述的傅酸剂为N,N-二乙基苯胺或环己烯；
（2）在步骤（1）反应所得的式5化合物的溶液中加入氧化剂，所述的氧化剂为双氧水、三氯化铁或过氧乙酸；氧化剂与三甲基碘硅烷摩尔比0.5～5：1，然后加入盐酸进行萃取、结晶后处理，得到头孢他啶中间体（6R，7R）-7-氨基-3-吡啶甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的单盐酸盐一水合物。
2、如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的一水合物的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应溶剂为二氯甲烷，硅烷化反应温度为20～80℃，与三甲基碘硅烷反应温度为0～30℃，加入吡啶后反应温度为-10～30℃。
3、如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的一水合物的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述的硅烷化试剂为六甲基二硅氨烷、N,O-双三甲硅基乙酰胺、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
4、如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的一水合物的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述的氧化剂用量为步骤（1）反应中三甲基碘硅烷的0.9～2倍摩尔量。
5、如权利要求1所述的头孢他啶中间体式1化合物的一水合物的合成方法，其特征在于步骤如下：
（1）7-氨基头孢烷酸30～32g、二氯甲烷280～320ml、六甲基二硅氨烷34～36ml置反应瓶中，加热至回流8小时，冰浴下加入N,N-二乙基苯胺28～30ml、三甲基硅碘31～33g，室温反应3hr，冰浴下加入吡啶17～19ml，继续反应1hr；
（2）滴加甲醇35ml，加入浓度为45～50wt%的双氧水6～8ml、浓度为35～37wt%的浓盐酸80～90ml、水100ml，搅拌至固体全部溶解，静置分层，水相加入丙酮500ml，加三乙胺调pH至3.0，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得淡黄色固体，HPLC纯度＞98%，即为头孢他啶中间体单盐酸盐一水合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110396595 CN102391289B (zh) | 2011-12-03 | 2011-12-03 | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110396595 CN102391289B (zh) | 2011-12-03 | 2011-12-03 | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102391289A CN102391289A (zh) | 2012-03-28 |
| CN102391289B true CN102391289B (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=45858691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110396595 Active CN102391289B (zh) | 2011-12-03 | 2011-12-03 | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102391289B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
| CN103030651B (zh) * | 2012-12-25 | 2014-03-12 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢他啶盐酸盐制备方法 |
| CN103694256A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢匹罗的合成方法 |
| CN103864819B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-12-07 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢他啶化合物及其药物组合物 |
| CN104892638B (zh) * | 2015-05-28 | 2017-08-01 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一锅法制备头孢他啶的方法 |
| CN106317080A (zh) * | 2016-08-17 | 2017-01-11 | 陕西顿斯制药有限公司 | 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 |
| CN106420619A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶干混悬剂 |
| CN106632032B (zh) * | 2016-12-26 | 2019-08-06 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 地喹氯铵及其制备方法 |
| CN109111467A (zh) * | 2017-06-22 | 2019-01-01 | 宁应 | 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂 |
| CN107722040A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-02-23 | 南京志坤环保科技有限公司 | 一种回收利用头孢他啶母液的膜分离方法及装置 |
| CN109824698B (zh) * | 2019-01-23 | 2020-09-22 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢他啶的制备方法 |
| CN109912625B (zh) * | 2019-03-04 | 2021-01-12 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法 |
| CN115724855A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-03-03 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢他啶连续制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987001116A1 (en) * | 1985-08-20 | 1987-02-26 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| AT388736B (de) * | 1987-10-08 | 1989-08-25 | Biochemie Gmbh | Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN1410427A (zh) * | 2002-07-22 | 2003-04-16 | 广州白云山制药股份有限公司 | 7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法 |
| CN101781320A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6165885A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規合成中間体及びその製法 |
-
2011
- 2011-12-03 CN CN 201110396595 patent/CN102391289B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987001116A1 (en) * | 1985-08-20 | 1987-02-26 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| AT388736B (de) * | 1987-10-08 | 1989-08-25 | Biochemie Gmbh | Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN1410427A (zh) * | 2002-07-22 | 2003-04-16 | 广州白云山制药股份有限公司 | 7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法 |
| CN101781320A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Donald G . Walker ,等.Use of bistrimethylsilylated intermediates in the preparation of semisynthetic 7-amino-3-substituted cephems. Expedient syntheses of a new 3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]cephalosporin.《Journal of Organic Chemistry》.1988,第53卷(第5期),第988页第2栏实验部分第2-3段，第990页第1栏第7段化合物19e的制备. |
| Donald G . Walker,等.Use of bistrimethylsilylated intermediates in the preparation of semisynthetic 7-amino-3-substituted cephems. Expedient syntheses of a new 3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]cephalosporin.《Journal of Organic Chemistry》.1988,第53卷(第5期),第988页第2栏实验部分第2-3段,第990页第1栏第7段化合物19e的制备. * |
| JP昭61-65885A 1986.04.04 |
| 于恒宾，等.头孢他啶的合成工艺改进.《河北化工》.2009,第32卷(第11期),第36-37页. * |
| 头孢他啶的合成工艺改进;郑玉林;《中国药物化学杂志》;20100620;第20卷(第3期);第198-200页 * |
| 郑玉林.头孢他啶的合成工艺改进.《中国药物化学杂志》.2010,第20卷(第3期),第198-200页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102391289A (zh) | 2012-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102391289B (zh) | 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法 | |
| CN100554271C (zh) | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 | |
| CN102286003B (zh) | 一种制备头孢他啶化合物的方法 | |
| CN103709179B (zh) | 一种头孢美唑钠的合成及提纯方法 | |
| CN105399754B (zh) | 一种头孢孟多酯钠的制备方法 | |
| CN105131017A (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN102234313B (zh) | 一种匹多莫德的合成方法 | |
| CN101921284A (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
| CN102391288B (zh) | 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法 | |
| CN102816172A (zh) | 一种头孢孟多酯钠的制备工艺 | |
| CN102731529A (zh) | 一种头孢克肟的精制方法 | |
| CN104892638B (zh) | 一锅法制备头孢他啶的方法 | |
| CN101817835B (zh) | 一种头孢地尼化合物及其新制法 | |
| CN102617601A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN101337970B (zh) | 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法 | |
| CN101941983A (zh) | 一种高纯度头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN107266473B (zh) | 一种头孢他啶的合成方法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN101550146A (zh) | 一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法 | |
| CN101906109A (zh) | 一种头孢呋辛钠的制备方法 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN104230956B (zh) | 一种头孢西丁的制备方法 | |
| CN104725403B (zh) | 一种头孢洛宁的制备方法 | |
| CN102010432B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物及其新方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: QILU ANTIBIOTICS (LINYI) PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130717 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Fengxia Inventor after: Wang Xiaoyan Inventor after: Shan Hongbin Inventor after: Wang Yongjin Inventor after: He Junhua Inventor after: Feng Xiandong Inventor after: Fu Jinglong Inventor after: Wang Li Inventor before: Li Fengxia Inventor before: Wang Xiaoyan Inventor before: Wang Yongjin Inventor before: He Junhua Inventor before: Fu Jinglong Inventor before: Wang Li |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LI FENGXIA WANG XIAOYAN WANG YONGJIN HE JUNHUA FU JINGLONG WANG LI TO: LI FENGXIA WANG XIAOYAN DAN HONGBIN WANG YONGJIN HE JUNHUA FENG XIANDONG FU JINGLONG WANG LI |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130717 Address after: Dong Town Licheng District 250105 of Shandong Province, Ji'nan City No. 849 Applicant after: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: QILU ANTI (LINYI) PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: Dong Town Licheng District 250105 of Shandong Province, Ji'nan City No. 849 Applicant before: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170718 Address after: 515065 No. 36, Taishan Road, Shantou, Guangdong Patentee after: Shantou Jinshi powder injection Co.,Ltd. Address before: Dong Town Licheng District 250105 of Shandong Province, Ji'nan City No. 849 Co-patentee before: QILU ANTI (LINYI) PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Patentee before: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220822 Address after: 250105 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee after: QILU ANTIBIOTICS PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No. 36 Taishan Road, Shantou, Guangdong Patentee before: Shantou Jinshi powder injection Co.,Ltd. |