CN109824698B

CN109824698B - 一种头孢他啶的制备方法

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Publication number: CN109824698B
Application number: CN201910063718.8A
Authority: CN
Inventors: 田洪年; 贾全; 胡利敏; 张锁庆; 李庆伟; 石春利; 任峰; 刘树斌; 魏宝军; 贺娇
Original assignee: Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Ncpc Hebei Huamin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-01-23
Filing date: 2019-01-23
Publication date: 2020-09-22
Anticipated expiration: 2039-01-23
Also published as: CN109824698A

Abstract

本发明公开了一种头孢他啶的制备方法，属于化学制药领域，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，结晶为三次结晶；本发明能够减少酸溶液和碱溶液的使用，制备得到的头孢他啶具有杂质含量低、稳定性高、溶解性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种头孢他啶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用，对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素，其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸五水物[1-3]，分子量：636.65，结构式如下：

专利文献CN201510104265.0中记载了一种注射用头孢他啶粉针剂，其中头孢他啶晶体的制备包括以下过程：(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，降温滴加碱性剂调节pH，加入活性炭，脱色后过滤，洗涤；(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为250～300转/min下，按流加速率表加入酸调节pH；(3)抽滤，洗涤，真空干燥。该方法只采用一次结晶，晶体较大，得到的头孢他啶杂质含量较高。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢他啶的制备方法，能够减少酸溶液和碱溶液的使用，制备得到的头孢他啶具有杂质含量低、稳定性高、溶解性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢他啶的制备方法，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，结晶为三次结晶。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：第一次结晶时调节pH为2.8～2.9，第二次结晶时调节pH为3.4～3.6，第三次结晶时调节pH为3.8～3.9。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，搅拌，加入脱色剂，搅拌，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；

B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入有机溶剂，调节pH为2.8～2.9，加入晶种，养晶；

C.调节pH为3.4～3.6，养晶；

D.调节pH为3.8～3.9，养晶；

E.晶体经抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中纯化水的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐质量克数比为5～6:1，搅拌温度为0～10℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢他啶二盐酸盐质量的0.5～1％，脱色时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中有机溶剂为丙酮或乙醇，有机溶剂的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐的质量克数比为1:8～10。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B、C、D中调节pH使用3～5mol/L的氢氧化钠溶液或者饱和碳酸氢钠溶液。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中晶种的加入量为头孢他啶二盐酸盐的1～2‰，养晶温度为8～10℃，养晶时间为2～3h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中滴加碱溶液时滴加速度与头孢他啶二盐酸盐质量成正比，当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0～60min滴加速度为0.03～0.1mL/min，超过60min滴加速度为0.2～0.3mL/min，养晶时间为0.5～1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中养晶温度为-3～3℃，养晶时间为4～6h；步骤E中干燥温度为20～25℃。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的一种头孢他啶的制备方法，能够减少酸溶液和碱溶液的使用，制备得到的头孢他啶具有杂质含量低、稳定性高、溶解性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

本发明采用三次结晶，pH值逐渐升高，使得晶体分段析出，给晶体生长提供一个良好的结晶环境，当第一次结晶时调节pH为2.8～2.9，第二次结晶时调节pH为3.4～3.6，第三次结晶时调节pH为3.8～3.9时，能够减少调节pH值时所用碱溶液的用量，并且无需使用酸溶液，在pH调节过程中，晶体缓慢地长大，特别是当第二次调节pH为3.4～3.6时，滴加碱溶液时滴加速度与头孢他啶二盐酸盐质量成正比，当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0～60min滴加速度为0.03～0.1mL/min，超过60min滴加速度为0.2～0.3mL/min，可以控制晶体的析出速度，防止杂质随晶体一起析出，保证晶体长到合适大小，通过对晶体数量和晶体大小的控制，能够大大降低头孢他啶中杂质的含量，明显改善头孢他啶的溶解性，而且稳定性也得到大幅提高。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。

一种头孢他啶的制备方法，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，结晶为三次结晶。第一次结晶时调节pH为2.8～2.9，第二次结晶时调节pH为3.4～3.6，第三次结晶时调节pH为3.8～3.9。

制备方法包括如下步骤：

A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，0～10℃下搅拌，加入活性炭或白土，脱色0.5～1h，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；

纯化水的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐质量克数比为5～6:1，脱色剂的加入量为头孢他啶二盐酸盐质量的0.5～1％；

B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入丙酮或乙醇，加3～5mol/L的氢氧化钠溶液或者饱和碳酸氢钠溶液调节pH为2.8～2.9，加入头孢他啶二盐酸盐的1～2‰的晶种，养晶，养晶温度为8～10℃，养晶时间为2～3h；

丙酮或乙醇的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐的质量克数比为1:8～10；

C.滴加3～5mol/L的氢氧化钠溶液或者饱和碳酸氢钠溶液，滴加碱溶液时滴加速度与头孢他啶二盐酸盐质量成正比，当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0～60min滴加速度为0.03～0.1mL/min，超过60min滴加速度为0.2～0.3mL/min，调配pH至pH为3.4～3.6时停止滴加，养晶0.5～1h；

D.加氢氧化钠溶液或者饱和碳酸氢钠溶液调节pH为3.8～3.9，养晶，养晶温度为-3～3℃，养晶时间为4～6h；

E.晶体经抽滤、洗涤、20～25℃干燥，得到头孢他啶。

实施例1

制备方法包括如下步骤：

A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，0℃下搅拌，加入活性炭，脱色0.5h，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；

纯化水的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐质量克数比为5:1，脱色剂的加入量为头孢他啶二盐酸盐质量的0.5％；

B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入丙酮，加3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为2.8，加入头孢他啶二盐酸盐的1‰的晶种，养晶，养晶温度为8℃，养晶时间为2h；

丙酮或乙醇的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐的质量克数比为1:8；

C.滴加3mol/L的氢氧化钠溶液，滴加碱溶液时滴加速度与头孢他啶二盐酸盐质量成正比，当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0～60min滴加速度为0.03mL/min，超过60min滴加速度为0.2mL/min，调配pH至3.4时停止滴加，养晶0.5h；

D.加饱和碳酸氢钠溶液调节pH为3.8，养晶，养晶温度为-3℃，养晶时间为4h；

E.晶体经抽滤、洗涤、20℃减压干燥，得到头孢他啶。

实施例2～4

实施例2～4与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。

表1

对照例1～7

对照例1～6与实施例1的生产工艺步骤相同，区别仅在于：对照例1只采用一次结晶；对照例2采用两次结晶；对照例3采用三次结晶，第一次结晶时调节pH为2.5～2.7；对照例4采用三次结晶，第二次结晶时调节pH为3.4～3.5；对照例5采用三次结晶，第三次结晶时调节pH为3.8～4.0；对照例6采用三次结晶，第二次结晶时滴加碱溶液的速度为：当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0～60min滴加速度为0.05mL/min，超过60min滴加速度为0.3mL/min。

对照例7为按照专利文献CN201510104265.0中记载的实施例1中的头孢他啶的制备方法进行。

试验例

取实施例1～4、对照例1～7制备的头孢他啶，按照中国药典(2015)检测含量、溶液颜色、头孢他啶聚合物、单杂、总杂、吡啶，并按照下式计算收率：(产品中头孢他啶的质量/头孢他啶二盐酸盐的质量)×100％，结果如表2所示。

表2

	含量(％)	收率(％)	溶液颜色	头孢他啶聚合物(％)	单杂(％)	总杂(％)	吡啶(％)
								实施例1	99.8	88.2	＜1号	0.03	0.08	0.08	0.002
实施例2	99.5	88.8	＜1号	0.03	0.06	0.06	0.003
								实施例3	99.9	87.9	＜1号	0.02	0.06	0.06	0.002
实施例4	99.8	89.1	＜1号	0.03	0.06	0.06	0.003
								对照例1	97.6	85.8	＜2号	0.07	0.32	0.32	0.008
对照例2	98.2	86.2	＜2号	0.06	0.24	0.24	0.006
								对照例3	98.4	86.4	＜2号	0.05	0.23	0.23	0.005
对照例4	98.6	86.7	＜1号	0.06	0.17	0.17	0.004
								对照例5	98.5	86.5	＜1号	0.04	0.15	0.15	0.005
对照例6	98.7	86.8	＜1号	0.04	0.09	0.09	0.004
								对照例7	98.4	86.8	＜2号	0.08	0.21	0.21	0.006

根据表2中的检测结果可以看出，本发明制备的头孢他啶的含量和收率均明显优于对照例1～7，杂质含量低于对照例，溶液颜色色级低，产品质量稳定，各实施例水平相当，工艺可再现性好。

取实施例1～4、对照例1～7制备的头孢他啶，进行加速稳定性试验，在25±2℃条件下放置3个月、6个月，结果如表3所示。

表3

根据表3中的检测结果可以看出，与对照例1～7相比，本发明制备出的头孢他啶在放置过程中，含量损失少，杂质含量增加的少，稳定性优于对照例，有利于长期保存，同时提高了用药安全性，减少副作用，质量更安全可靠。

取实施例1～4、对照例1～7制备的头孢他啶，和碳酸钠混合制成市售1.0g/支规格的头孢他啶(碳酸钠)粉针剂，检测单杂和总杂，并加入0.9％生理盐水10mL，摇晃至溶清，评价其溶解速度，同时对市售的头孢他啶(碳酸钠)粉针剂的溶解性进行评价结果见表4。

表4

根据表4中的检测结果可以看出，利用本申请制备的头孢他啶来制备注射用头孢他啶(碳酸钠)粉针剂，其杂质含量远远低于对照例，溶解性远远优于对照例，药物安全性更好、利用度更高，方便临床使用。由于头孢他啶(碳酸钠)是由头孢他啶和碳酸钠混合而成的，碳酸钠本身溶解性较好，不影响混粉产品的溶解性，溶解时间主要受头孢他啶的影响，因此，头孢他啶(碳酸钠)注射粉针剂的溶解性好，即说明头孢他啶的溶解性好，由此可见，本申请制备的头孢他啶的溶解性优于对照例及市售粉针剂中的头孢他啶的溶解性，更易于临床应用。

Claims

1.一种头孢他啶的制备方法，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，其特征在于：结晶为三次结晶；第一次结晶时调节pH为2.8~2.9，第二次结晶时调节pH为3.4~3.6，第三次结晶时调节pH为3.8~3.9；

包括如下步骤：

A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，搅拌，加入脱色剂，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；

B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入有机溶剂，调节pH为2.8~2.9，加入晶种，养晶；有机溶剂为丙酮或乙醇，有机溶剂的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐的质量克数比为1:8~10；

C.调节pH为3.4~3.6，养晶；滴加碱溶液时滴加速度与头孢他啶二盐酸盐质量成正比，当头孢他啶二盐酸盐质量为20g时，0~60min滴加速度为0.03~0.1mL/min，超过60min滴加速度为0.2~0.3mL/min，养晶时间为0.5~1h；

D.调节pH为3.8~3.9，养晶，养晶温度为-3~3℃，养晶时间为4~6h；

E.晶体经抽滤、洗涤、干燥，干燥温度为20~25℃，得到头孢他啶。

2.根据权利要求1所述的一种头孢他啶的制备方法，其特征在于：步骤A中纯化水的体积毫升数与头孢他啶二盐酸盐质量克数比为5~6:1，搅拌温度为0~10℃。

3.根据权利要求1所述的一种头孢他啶的制备方法，其特征在于：步骤A中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢他啶二盐酸盐质量的0.5~1%，脱色时间为0.5~1h。

4.根据权利要求1所述的一种头孢他啶的制备方法，其特征在于：步骤B、C、D中调节pH使用3~5mol/L的氢氧化钠溶液或者饱和碳酸氢钠溶液。

5.根据权利要求1所述的一种头孢他啶的制备方法，其特征在于：步骤B中晶种的加入量为头孢他啶二盐酸盐的1~2‰，养晶温度为8~10℃，养晶时间为2~3h。