CN109748926B - 一种头孢唑啉酸的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢唑啉酸的纯化方法，属于医药技术领域，包括如下步骤：A．将原料加入纯化水中，控温，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；B．加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；C．向水相中加丙酮、缓冲溶液，控温并滴加酸液调节体系pH，加晶种，一次养晶；D．加入纯化水，滴加酸液调节pH，降温，二次养晶；E．过滤，得到的滤饼先洗涤，真空干燥，出料，即得纯化后的头孢唑啉酸。本发明的纯化方法得到的纯化后的头孢唑啉酸既符合后续冻干法制备头孢唑啉酸的要求，同时又可应用于高含量头孢唑啉酸标准品的制备。
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素，尤其是一种头孢唑啉酸，属于医药技术领域。
背景技术
头孢唑啉酸用于合成头孢唑啉钠，头孢唑啉钠为第一代注射用头孢菌素。对阳性球菌抗菌作用超过第二代与第三代。头孢唑啉钠对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，已有部分阴性杆菌耐药。对绿脓杆菌、肠杆菌属杆菌与厌氧脆弱拟杆菌无抗菌活性。可用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织等感染及外科术后感染，创伤感染，眼耳鼻喉科感染及外科围术期预防用药。头孢唑啉酸化学名为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式如下：
关于头孢唑啉酸制备介绍主要以合成为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：
《一种制备头孢唑啉钠化合物的方法》(CN102321101B)、《一种制备头孢唑啉化合物的方法》(CN102617607B)主要介绍以7-ACA为母核合成头孢唑啉酸的方法，合成路线复杂，工艺过程偏长。
《一种头孢唑啉酸的提纯方法》(CN104610282B)中需使用大孔树脂柱吸附除杂，过程繁琐，工艺工时长；并且其提纯后的头孢唑啉酸中单杂含量为0.07～0.15，单杂含量高且极差较大，说明提纯工艺不稳定，色级均为2号，色级也较高。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢唑啉酸的纯化方法，降低头孢唑林酸中的杂质含量，使头孢唑啉酸在颜色、含量、杂质、无菌、可见异物等质量方面均满足冻干原料的要求。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.将原料加入纯化水中，控温，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；
B.加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；
C.向水相中加入丙酮、缓冲溶液，控温并滴加酸液调节体系pH，然后加入晶种，一次养晶；
D.一次养晶结束后，加入纯化水，滴加酸液调节pH，降温，二次养晶；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先洗涤，再真空干燥，然后出料，即得到纯化后的头孢唑啉酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中纯化水的用量为原料重量的3～4倍，控温温度为20～25℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中碱液为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至6.1～6.3。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机溶剂体积用量与原料投料重量比为3～5:1mL/g。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；缓冲溶液的加入量为每20g原料的投料量加入5mL缓冲溶液；丙酮的加入量为每20g原料的投料量加入5～10mL丙酮。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C和D中的酸液为盐酸，步骤C中pH值为4.0～4.3，步骤D中pH值为1.8～2.0。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中控温温度为15～18℃，晶种的加入量为原料重量的0.1～0.5％，一次养晶的时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中纯化水的体积用量与原料重量比为10～12:1mL/g。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中酸液的滴加速度具体为在0～60min内每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.05～0.1mL/min，在60min后每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.15～0.3mL/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中降温至8～10℃，二次养晶时间为0.5～1h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明的纯化方法利用不符合质量要求的头孢唑啉酸制备出高纯度的头孢唑啉酸，提高了头孢唑啉酸的质量，纯化后的头孢唑啉酸既符合后续冻干法制备头孢唑啉酸的要求，同时又可应用于高含量头孢唑啉酸标准品的制备。
本发明纯化方法操作简单，仅需将不合格的头孢唑啉酸溶解再成盐，然后有机溶剂除杂，最后等电点结晶即可，纯化得到的头孢唑啉酸收率高、杂质含量低、可见异物少、色级低；本发明得到的头孢唑啉酸晶体粒径大、粒度均一，并且本发明的纯化方法工艺过程可行性好、质量稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.将原料加入纯化水中，控温在20～25℃，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；其中纯化水的用量为原料重量的3～4倍，碱液为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至6.1～6.3；
B.加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；其中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机溶剂体积用量与原料投料重量比为3～5:1mL/g；
C.向水相中加入丙酮、缓冲溶液，控温在15～18℃，并滴加酸液(优选盐酸)调节体系pH至4.0～4.3，然后加入晶种，一次养晶；其中丙酮的加入量为每20g原料的投料量加入5～10mL丙酮，缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；缓冲溶液的加入量为每20g原料的投料量加入5mL缓冲溶液；其中晶种为头孢唑啉酸晶种，晶种的加入量为原料重量的0.1～0.5％，一次养晶的时间为0.5～1h；
D.一次养晶结束后，加入纯化水，滴加酸液(优选盐酸)调节pH至1.8～2.0，降温至8～10℃，二次养晶；其中纯化水的体积用量与原料重量比为10～12:1mL/g；酸液的滴加速度具体为在0～60min内每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.05～0.1mL/min，在60min后每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.15～0.3mL/min；二次养晶时间为0.5～1h；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先洗涤，再真空干燥，然后出料，即得到纯化后的头孢唑啉酸。
实施例1
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.取20g头孢唑啉酸，加入80ml纯化水，控温在20℃，加入饱和碳酸钠溶液调节体系pH至6.3，搅拌至溶清；
B.加入100mL乙酸乙酯并搅拌10min，静置10min萃取分相，保留水相；
C.向水相中加入5mL丙酮、5mL缓冲溶液，控温在15℃，并滴加盐酸调节体系pH至4.0，然后加入头孢唑啉酸晶种0.1g，一次养晶30min；其中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；
D.一次养晶结束后，再滴加200mL纯化水，滴加盐酸调节pH至2.0，降温至10℃，二次养晶60min；其中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.05mL/min，在60min后滴加速度为0.3mL/min；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先用100mL纯化水洗涤，再用100mL丙酮洗涤抽干；40℃真空干燥60min，真空压力为-0.098MPa，然后出料，即得到白色固体，即为纯化后的头孢唑啉酸，收率为92.8％。
实施例2
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.取20g头孢唑啉酸，加入60mL纯化水，控温在25℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至6.1，搅拌至溶清；
B.加入60mL二氯甲烷并搅拌10min，静置10min，萃取分相，保留水相；
C.向水相中加入10mL丙酮、5mL缓冲溶液，控温在18℃，并滴加盐酸调节体系pH至4.3，然后加入0.02g头孢唑啉酸晶种，一次养晶60min；其中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；
D.一次养晶结束后，再滴加240mL纯化水，滴加盐酸调节pH至1.8，降温至8℃，二次养晶30min；其中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.1mL/min，在60min后滴加速度为0.15mL/min；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先用100mL纯化水洗涤，再用100mL丙酮洗涤抽干；40℃真空干燥60min，真空压力为-0.095MPa，然后出料，即得到白色固体，即为纯化后的头孢唑啉酸，收率为92.3％。
实施例3
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.取20g头孢唑啉酸，加入70mL纯化水，控温在22℃，加入饱和碳酸钠溶液调节体系pH至6.2，搅拌至溶清；
B.加入80mL乙酸乙酯并搅拌20min，静置30min，萃取分相，保留水相；
C.向混合液中加入10mL丙酮、5mL缓冲溶液，控温在17℃，并滴加盐酸调节体系pH至4.18，然后加入0.05g头孢唑啉酸晶种，一次养晶45min；其中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积比为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积比为27.6g/L；
D.一次养晶结束后，再滴加220mL纯化水，滴加盐酸调节pH至1.9，降温至9℃，二次养晶45min；其中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.07mL/min，在60min后滴加速度为0.2mL/min；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先用100mL纯化水洗涤，再用100mL丙酮洗涤抽干；40℃真空干燥60min，真空压力为-0.095MPa，然后出料，即得到白色固体，即为纯化后的头孢唑啉酸，收率为93.1％。
实施例4
一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，包括如下步骤：
A.取40g头孢唑啉酸，加入140mL纯化水，控温在22℃，加入饱和碳酸钠溶液调节体系pH至6.2，搅拌至溶清；
B.加入160mL乙酸乙酯并搅拌20min，静置30min，萃取分相，保留水相；
C.向混合液中加入20mL丙酮、10mL缓冲溶液，控温在17℃，并滴加盐酸调节体系pH至4.18，然后加入0.1g头孢唑啉酸晶种，一次养晶45min；其中缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；
D.一次养晶结束后，再滴加440mL纯化水，滴加盐酸调节pH至1.9，降温至9℃，二次养晶45min；其中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.14mL/min，在60min后滴加速度为0.4mL/min；
E.二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先用200mL纯化水洗涤，再用200mL丙酮洗涤抽干；40℃真空干燥60min，真空压力为-0.095MPa，然后出料，即得到白色固体，即为纯化后的头孢唑啉酸，收率为93.3％。
对比例1
对比例1为按照专利CN104610282B中的方法进行头孢唑啉酸的提纯，具体为控温在10～15℃，将42g碳酸氢钠、22g头孢唑啉酸粗品加入到500mL纯化水中，搅拌20min，固体全部溶解，溶液透明，检测pH值为6.7，加入少许碳酸氢钠固体，调节pH值为7.0，加入250mLLX-18型大孔树脂，搅拌吸附20min，过滤，除去树脂，滤液滴加10％盐酸调节pH值为2.8，有固体析出，抽滤，用200mL丙酮洗涤抽滤后，在60±5℃条件下干燥得到头孢唑啉酸19.9g，收率为90.4％。
对比例2-4
对比例2-4为实施例1的对比试验，区别点在于对比例2步骤C中不加入丙酮，对比例3步骤C中不加入缓冲溶液，对比例4步骤C中不加入丙酮和缓冲溶液，其余与实施例1步骤及参数相同。结果对比例2纯化后的头孢唑啉酸收率为87.3％，对比例3纯化后的头孢唑啉酸收率为85.9％，对比例4纯化后的头孢唑啉酸收率为80.2％。
对比例5
对比例5为实施例2的对比试验，区别点在于对比例5步骤C和D加酸液的过程为一次性加入盐酸调节pH到1.8，其余步骤及参数与时会说了2相同。结果对比例5纯化后的头孢唑啉酸收率为87.3％。
对比例6-8
对比例6-8为实施例3的对比试验，区别点在于对比例6步骤D中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.15mL/min，在60min后滴加速度为0.4mL/min；对比例7步骤D中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.02mL/min，在60min后滴加速度为0.10mL/min；对比例8步骤D中盐酸的滴加速度具体为在0～60min内滴加速度为0.2mL/min，在60min后滴加速度为0.07mL/min；其余步骤及参数与实施例3相同。结果为对比例6中纯化后的头孢唑啉酸收率为87.6％，对比例7中纯化后的头孢唑啉酸收率为92.3％，对比例8中纯化后的头孢唑啉酸收率为92.7％。
为进一步说明本发明的优势，将实施例1-4及对比例1-8纯化得到的头孢唑啉酸进行质量检测，具体如下：
表1为对上述方法纯化得到的头孢唑啉酸的质量检测结果，表2为纯化得到的头孢唑啉酸的稳定性检测结果，其中“D1～D8”为“对比例1～对比例8”；表2中的加速条件为40±2℃。
表1
从表1可看出，本发明纯化得到的头孢唑啉酸质量稳定、杂质含量低，并且所得目标产品中头孢唑啉酸含量高，工艺再现性好。
表2
从表2中可看出实施例3纯化得到的头孢唑啉酸质量稳定，各杂质涨幅很小，可以用于头孢唑啉酸标准品制备及纯化，对实施例1、2和4进行相同的稳定性考察试验，均得到与实施例3相同的结果，纯化得到的头孢唑林酸的质量稳定；而对比例1纯化得到的头孢唑啉酸随着时间的延长各杂质均大幅上涨，头孢唑啉酸含量降低较多，质量极不稳定；对对比例2-8纯化得到的头孢唑啉酸进行相同的稳定性试验，结果对比例2-8纯化得到的头孢唑啉酸中各杂质含量的涨幅与实施例1-4相比也均较大，头孢唑啉酸的含量也降低较多，但与对比例1相比各杂质含量涨幅略小，说明对比例2-8纯化得到的头孢唑啉酸稳定性也较差，但比对比例1稳定性稍强，说明只有在本发明限定的范围内才内得到纯度高且质量稳定的头孢唑啉酸。
Claims (9)
1.一种头孢唑啉酸的纯化方法，以不符合质量要求的头孢唑啉酸为原料，其特征在于包括如下步骤：
A．将原料加入纯化水中，控温，加入碱液调节体系pH，搅拌至溶清；
B．加入有机溶剂并搅拌，静置分相，保留水相；
C．向水相中加入丙酮、缓冲溶液，缓冲溶液由枸橼酸和磷酸氢二钠加纯化水配制而成，控温并滴加酸液调节体系pH，pH值为4.0～4.3，然后加入晶种，一次养晶；
D．一次养晶结束后，加入纯化水，滴加酸液调节pH，pH值为1.8～2.0，降温，二次养晶；酸液的滴加速度具体为在0～60min内每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.05～0.1mL/min，在60min后每20g原料的投料量中酸液的滴加速度为0.15～0.3mL/min；
E．二次养晶结束后过滤，得到的滤饼先洗涤，再真空干燥，然后出料，即得到纯化后的头孢唑啉酸。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤A中纯化水的用量为原料重量的3～4倍，控温温度为20～25℃。
3.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤A中碱液为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至6.1～6.3。
4.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤B中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，有机溶剂体积用量与原料投料重量比为3～5:1mL/g。
5.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤C中缓冲溶液中枸橼酸的质量体积为11.8g/L，磷酸氢二钠的质量体积为27.6g/L；缓冲溶液的加入量为每20g原料的投料量加入5mL缓冲溶液；丙酮的加入量为每20g原料的投料量加入5～10mL丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤C和D中的酸液为盐酸。
7.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤C中控温温度为15～18℃，晶种的加入量为原料重量的0.1～0.5％，一次养晶的时间为0.5～1h。
8.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤D中纯化水的体积用量与原料重量比为10～12:1mL/g。
9.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的纯化方法，其特征在于：步骤D中降温至8～10℃，二次养晶时间为0.5～1h。
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