CN110974832A - 一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法 - Google Patents

一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，属于头孢孟多酯钠制备技术领域。使用头孢孟多酯钠粗品作为原料，包括以下步骤，1、将头孢孟多酯钠粗品加入到纯化水与乙酸乙酯混合液中，控温溶解，搅拌至溶清；2、加入酸调节体系pH；搅拌，静置分相；3、保留有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，搅拌，静置分相；4、保留乙酸乙酯相，利用脱色剂和脱水剂对乙酸乙酯相进行脱色、脱水，过滤后收集滤液至结晶器；5、配置异辛酸钠溶解液，降温，向溶解液中加入头孢孟多酯钠晶种；6、将步骤4中料液加入到步骤5溶解液中，控温结晶，加入完毕养晶；7、养晶结束后，过滤，洗涤；真空干燥，出料。

Description

一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，属于头孢孟多酯钠制备技术领域。
背景技术
头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-〔(1-甲基-1H-四唑-5基)巯甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，为头孢孟多的前体药物，静脉或肌肉注射后在体内迅速水解为有效成分头孢孟多，具有副作用较少、安全性较高、疗效较为确切的优点，受到临床医生的广泛认可，适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。
头孢孟多酯钠是由美国Lilly公司于1972年创制成功，1978年首先在英国上市，合成头孢孟多酯钠的传统工艺方法主要有活性酯法和酰氯法两种，且大都以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)作为起始原料。
关于头孢孟多酯钠精制介绍主要以合成为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：
《一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法》(CN201610087754.4)、《一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物》(CN102766148A)、《一种头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法》(CN104829631A)需要超声及高温条件下结晶反应条件苛刻，《一种头孢孟多酯钠的新制法》(CN201110032273.0)需用使用树脂吸附，过程繁琐，《一种精制头孢孟多酯钠的方法》(CN201210126642.7)需高温条件下结晶，该方法杂质去除能力弱，《一种头孢孟多酯钠的新型工业结晶技术》(CN104892637A)需使用特殊的结晶设备，过程复杂，产业化投入高。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，能够以不合格头孢孟多酯钠为原料精制得到高纯度头孢孟多酯钠，对杂质、含量、可见异物及色级等不符合质量要求头孢孟多酯钠加以处理回收，达到节将成本的目的。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，使用头孢孟多酯钠粗品作为原料，包括以下步骤，
1)、将头孢孟多酯钠粗品加入到纯化水与乙酸乙酯混合液中，控温溶解，搅拌至溶清；
2)、加入酸调节体系pH；搅拌，静置分相；
3)、保留有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，搅拌，静置分相；
4)、保留乙酸乙酯相，利用脱色剂和脱水剂对乙酸乙酯相进行脱色、脱水，过滤后收集滤液至结晶器；
5)、配置异辛酸钠溶解液，降温，向溶解液中加入头孢孟多酯钠晶种；
6)、将步骤4中料液加入到步骤5溶解液中，控温结晶，加入完毕养晶；
7)、养晶结束后，过滤，洗涤；真空干燥，出料。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤1)中的纯化水的用量为头孢孟多酯钠重量的1.0～2.0倍；乙酸乙酯体积用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为2:1～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤1)中的控温温度为20℃～25℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤2)中加入的酸为盐酸、硫酸或磷酸中的一种或多种混合，调节后的pH范围为1.5～2.5。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤5)中异辛酸钠用量为头孢孟多酯钠重量的0.35～0.39倍；溶解剂为乙酸乙酯：异丙醇：乙醇＝3:1:1，溶剂体积总用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为15:1～17:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤5)中晶种加入量为头孢孟多酯钠重量的3.0％～5.0％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤6)中控温温度范围为-15℃～-10℃，流加时间控制在60～90min；加入完毕养晶时间为60～120min。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：
本发明是一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，该方法以不合格头孢孟多酯钠为原料精制得到高纯度头孢孟多酯钠，对杂质、含量、可见异物及色级等不符合质量要求头孢孟多酯钠加以处理回收，达到节将成本的目的。同时可应用于高含量头孢孟多酯钠标准品精制。
本发明方法制备头孢孟多酯钠操作简单，通过头孢孟多酯钠转酸再转化成头孢孟多酯钠及反向低温结晶方式精制出的头孢孟多酯钠质量好、杂质含量低、产品含量高的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
本发明是一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，该方法以不合格头孢孟多酯钠为原料精制得到高纯度头孢孟多酯钠，
一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，使用头孢孟多酯钠粗品作为原料，包括以下步骤，
1)、将头孢孟多酯钠粗品加入到纯化水与乙酸乙酯混合液中，控温溶解，搅拌至溶清；其中，纯化水的用量为头孢孟多酯钠重量的1.0～2.0倍。乙酸乙酯体积用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为2:1～5:1。控温溶解时的控温温度为20℃～25℃。
2)、加入酸调节体系pH；搅拌，静置分相；加入的酸为盐酸、硫酸或磷酸中的一种或多种混合，调节后的pH范围为1.5～2.5。
3)、保留有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，搅拌，静置分相；
4)、保留乙酸乙酯相，利用脱色剂和脱水剂对乙酸乙酯相进行脱色、脱水，过滤后收集滤液至结晶器；
5)、配置异辛酸钠溶解液，降温，向溶解液中加入头孢孟多酯钠晶种；其中，异辛酸钠用量为头孢孟多酯钠重量的0.35～0.39倍；溶解剂为乙酸乙酯：异丙醇：乙醇＝3:1:1，溶剂体积总用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为15:1～17:1。其中，晶种加入量为头孢孟多酯钠重量的3.0％～5.0％。
6)、将步骤4中料液加入到步骤5溶解液中，控温结晶，加入完毕养晶；该步骤中控温温度范围为-15℃～-10℃，流加时间控制在60～90min。加入完毕养晶时间为60～120min。
7)、养晶结束后，过滤，洗涤；真空干燥，出料。
以上是对于本发明方法的总体说明，下面是具体的实施例：
实施例1
取40g头孢孟多酯钠粗品，加入40ml纯化水，80ml乙酸乙酯，控温25℃，搅拌至溶清，用盐酸调节pH＝1.50，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相。在调节pH时，也可以使用硫酸或磷酸，或者一种或多种的混合，也能够达到同样的效果。
向乙酸乙酯相中加入饱和氯化钠溶液50ml，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相；向乙酸乙酯相中加入2.5g活性炭及2.5g无水硫酸镁，脱色脱水处理30min，除炭过滤，用10ml乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯相及乙酸乙酯洗液(头孢孟多酯酸溶液)备用。
溶解14.0g异辛酸钠于360mL乙酸乙酯、120ml异丙醇、120ml乙醇混合液中，溶清并经无菌过滤后结晶器中，结晶器温度控制在-15～-13℃。加入晶种1.2g；将上述头孢孟多酯酸溶液流加至结晶器中，控制流加时间为60min，养晶120min，养晶结束后过滤，洗涤(50mL丙酮*2次)，40℃干燥，经无菌分装得到头孢孟多钠粉针制剂，重量收率为97.5％。测定所得产品各项指标，并将结果列入表1中。
实施例2
取注射用头孢孟多酯钠(含头孢孟多酯钠40g)，加入80ml纯化水，200ml乙酸乙酯，控温20℃，搅拌至溶清，用盐酸调节pH＝2.50，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相。在调节pH时，也可以使用硫酸或磷酸，或者一种或多种的混合，也能够达到同样的效果。
向乙酸乙酯相中加入饱和氯化钠溶液50ml，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相；向乙酸乙酯相中加入2.5g活性炭及2.5g无水硫酸镁，脱色脱水处理30min，除炭过滤，用10ml乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯相及乙酸乙酯洗液(头孢孟多酯酸溶液)备用。
溶解15.6g异辛酸钠于408mL乙酸乙酯、136ml异丙醇、136ml乙醇混合液中，溶清并经无菌过滤后结晶器中，结晶器温度控制在-13～-10℃。加入晶种2.0g；将上述头孢孟多酯酸溶液流加至结晶器中，控制流加时间为90min，养晶60min，养晶结束后过滤，洗涤(50mL丙酮*2次)，40℃干燥，经无菌分装得到头孢孟多钠粉针制剂，重量收率为98.1％。测定所得产品各项指标，并将结果列入表1中。
实施例3
取20kg头孢孟多酯钠粗品，加入30L纯化水，80L乙酸乙酯，控温20℃，搅拌至溶清，用盐酸调节pH＝2.05，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相。在调节pH时，也可以使用硫酸或磷酸，或者一种或多种的混合，也能够达到同样的效果。
向乙酸乙酯相中加入饱和氯化钠溶液25L，快速搅拌10min，静置分相，弃去水相；向乙酸乙酯相中加入1.2kg活性炭及1.2kg无水硫酸镁，脱色脱水处理30min，除炭过滤，用10L乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯相及乙酸乙酯洗液(头孢孟多酯酸溶液)备用。
溶解7.4kg异辛酸钠于201L乙酸乙酯、67L异丙醇、67L乙醇混合液中，溶清并经无菌过滤后结晶器中，结晶器温度控制在-12～-10℃。加入晶种0.8kg；将上述头孢孟多酯酸溶液流加至结晶器中，控制流加时间为90min，养晶90min，养晶结束后过滤，洗涤(50L丙酮*2次)，40℃干燥，经无菌分装得到头孢孟多钠粉针制剂，重量收率为98.4％。测定所得产品各项指标，并将结果列入表1中。
表1：对3批实施例样品进行质量检测，数据如下：
Figure BDA0002263103980000061
标准来源：中华人民共和国药典，2015年版二部。
根据表1数据可确定，工艺在权利要求范围内，产品质量稳定，杂质含量低，能够完全去除杂质头孢孟多，所得目标产品头孢孟多酯钠含量高，可用于头孢孟多酯钠标准品精制，工艺可再现性好。三个实施例所得样品的各个指标不仅满足了标准，还能够远远超过标准的要求，为精制的高纯度头孢孟多酯钠。
采用该方法，产物的重量收率也得到了提高。
本发明在精制出高纯度的头孢孟多酯钠，经无菌分装得到注射用头孢孟多钠粉针制剂。
本发明的方法通过头孢孟多酯钠转酸再转化成头孢孟多酯钠，并且配合以及反向低温结晶方式。常规方法结晶10-35℃；本方法结晶-15℃～-10℃。常规方法底料为头孢孟多酯酸，流加异辛酸钠结晶；本方法以异辛酸钠为底料，流加异辛酸钠。低温环境下能够较好的避免头孢孟多酯钠继续水解成头孢孟多，且结晶杂质分离效果较好等优点。
反向结晶原因一是正向流加溶剂量大、时间长，反向可缩短了结晶时间，避免长时间反应产品降解的风险，工时短，节约了成本；二是产品在不同结晶条件下形成不同的晶型，其纯度、稳定性均存在差异，本方法制备的产品晶型稳定性好，纯度高。
本发明的方法通过头孢孟多酯钠转酸再转化成头孢孟多酯钠及反向低温结晶方式精制出的头孢孟多酯钠质量好、杂质含量低、产品含量高。本发明解决了头孢孟多酯钠有时会出现因颜色，含量，杂质，无菌，可见异物等不合格品及生产污粉需返工问题及高含量头孢孟多酯钠标准品精制。
本发明方法制备头孢孟多酯钠操作简单，便于实施。

Claims (7)

1.一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：使用头孢孟多酯钠粗品作为原料，包括以下步骤，
1)、将头孢孟多酯钠粗品加入到纯化水与乙酸乙酯混合液中，控温溶解，搅拌至溶清；
2)、加入酸调节体系pH；搅拌，静置分相；
3)、保留有机相，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，搅拌，静置分相；
4)、保留乙酸乙酯相，利用脱色剂和脱水剂对乙酸乙酯相进行脱色、脱水，过滤后收集滤液至结晶器；
5)、配置异辛酸钠溶解液，降温，向溶解液中加入头孢孟多酯钠晶种；
6)、将步骤4中料液加入到步骤5溶解液中，控温结晶，加入完毕养晶；
7)、养晶结束后，过滤，洗涤；真空干燥，出料。
2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤1）中纯化水的用量为头孢孟多酯钠重量的1.0～2.0倍；乙酸乙酯体积用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为2:1～5:1。
3.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤1）中的控温温度为20℃～25℃。
4.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤2）中加入的酸为盐酸、硫酸或磷酸中的一种或多种混合，调节后的pH范围为1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤5）中异辛酸钠用量为头孢孟多酯钠重量的0.35～0.39倍；溶解剂为乙酸乙酯：异丙醇：乙醇=3:1:1，溶剂体积总用量与头孢孟多酯钠投料重量比例为15:1～17:1。
6.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤5）中晶种加入量为头孢孟多酯钠重量的3.0%～5.0%。
7.根据权利要求1所述的一种注射用头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：步骤6）中控温温度范围为-15℃～-10℃，流加时间控制在60～90min；加入完毕养晶时间为60～120min。
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Inventor after: Hu Limin

Inventor after: Jia Quan

Inventor after: Tian Hongnian

Inventor after: Ren Feng

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