CN104650048B - 一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法，即将奥美沙坦酯缩合物粗品溶解在二氯甲烷与乙腈的混合溶剂中，再采用降温至‑5～20℃下析晶4‑6小时的方法制备得到高纯度的奥美沙坦酯缩合物。本发明不仅单批处理量大、精制效果好、收率高的特点，而且设备要求低、操作简便，析晶溶剂还可直接套用下次析晶，环境友好，废水产生少，有利于工业化大生产。

Description

一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法

技术领域

本发明公开了一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯的纯化方法，即一种高血压治疗药物奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil）的中间体的纯化方法，属于医药领域。

发明背景

奥美沙坦酯是一款血管紧张素II受体拮抗剂，口服后经胃肠道吸收，水解为生物活性产物——奥美沙坦，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II 受体拮抗剂,该品于1991年由日本Sankyo会社研制成功，对各型高血压均有较好疗效,其突出特点是半衰期长、服用剂量小、起效快。而奥美沙坦酯缩合物是奥美沙坦酯的重要中间体。

奥美沙坦酯缩合物：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，其化学式结构如式I所示：

日本Sankyo会社公开的中国专利CN1045770 C ( 92102075.9)提供奥美沙坦酯缩合物的路线如下：

该路线是目前合成奥美沙坦酯缩合物的主流方法，该专利报道的奥美沙坦酯缩合物纯化方法，是先通过硅胶柱色谱纯化，再将其用异丙醚重结晶得到。该处理方法需要硅胶色谱柱纯化，不适合工业放大。

CN102206208A公开一种奥美沙坦酯缩合物纯化方法，是将奥美沙坦酯缩合物粗品加热溶解在丙酮，再冷却析晶得到奥美沙坦酯缩合物。

WO2007148344 A2公开一种奥美沙坦酯缩合物纯化方法，是将奥美沙坦酯缩合物粗品在乙腈中重结晶纯化，得到的奥美沙坦酯缩合物为98.5%。

这两种方法只能在奥美沙坦酯缩合物粗品纯度达到90%以上才能达到较高纯度的奥美沙坦酯缩合物，但当奥美沙坦酯缩合物粗品纯度较差，其纯化效果不明显，或需要多次纯化，且丙酮作为结晶溶剂产品收率不高。

因为目前工业化生产的原料化合物2纯度均不高，主要含有保护基四氮唑与二溴保护基四氮唑这两个杂质，在生成奥美沙坦酯缩合物时，会直接带入到奥美沙坦酯缩合物中。

保护基四氮唑与二溴保护基四氮唑结构式如下：

因此开发一种在奥美沙坦酯缩合物粗品纯度不高的情况下经一次处理就能得到高纯度、高收率的奥美沙坦酯缩合物的纯化方法，具有重要意义。

发明内容

本发明能有效除去由原料保护基溴化物中带入的杂质，解决奥美沙坦酯缩合物工业制备纯化的问题。

为解决上述的问题，本发明采用的技术方案：一种高纯度的如式（I）所示的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯的纯化方法，其特征在于将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯粗品溶解在二氯甲烷与乙腈的混合溶剂中，再采用低温析晶的方法制备得到。

本发明中奥美沙坦酯缩合物粗品与二氯甲烷的质量配比范围为1:1～1:5，优选为1:2；

奥美沙坦酯缩合物粗品与乙腈的质量配比范围为1:3～1:10，优选为1:4。

奥美沙坦酯缩合物粗品在混合溶剂中的搅拌温度为50～80℃，确保奥美沙坦酯缩合物粗品完全溶解。

奥美沙坦酯缩合物粗品在混合溶剂中溶解后搅拌10～30分钟。

本发明溶解搅拌结束后采用低温析晶的方法得到产品，析晶温度为-5～20℃，优选0～5℃，析晶时间为4-6小时。

根据本发明的纯化方法得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯奥美沙坦酯缩合物纯度不低于98.0%，高达98.7%。

本发明采用析晶方法得到产品后，母液可以直接套用到下一批产品析晶，对产品质量无影响，可以套用3次以上。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1）操作简化，对设备要求低；

2）单批处理量大，提高产能；

3）良好的收率和高纯度产品：本发明采用奥美沙坦酯缩合物粗品纯度为81.5%，仅经过一次处理后，纯度≥95%，最高达98.7%，保证产品可以满足各种医药中间体的质量要求。收率高。

4）析晶溶剂可直接套用下次析晶，减少环境压力。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4 中规定奥美沙坦酯检测分析方法

实施例1：

奥美沙坦酯缩合物粗品纯度81.5%，其中保护基四氮唑8.0%，二溴保护基四氮唑6.5%。

500ml四口瓶中加入奥美沙坦酯缩合物粗品50g、二氯甲烷100g、乙腈200g，搅拌。缓慢升温至75±5℃，完全溶清后继续搅拌15分钟。搅拌结束，缓慢降至25℃搅拌1小时。继续降至0℃，搅拌析晶6小时。抽滤烘干得奥美沙坦酯缩合物白色固体粉末39.0g，收率78%。

HPLC分析，纯度为98.1%，保护基四氮唑1.0%，二溴保护基四氮唑0.5%。

实施例2：

奥美沙坦酯缩合物质量：纯度81.5%，保护基四氮唑8.0%，二溴保护基四氮唑6.5%。

500ml四口瓶中加入奥美沙坦酯缩合物粗品50g、二氯甲烷150g、乙腈200g，搅拌。缓慢升温至75±5℃，完全溶清后继续搅拌15分钟。搅拌结束，缓慢降至25℃搅拌1小时。继续降至0℃，搅拌析晶6小时。抽滤烘干得奥美沙坦酯缩合物白色固体粉末29.2g，收率58.4%。HPLC分析，纯度为98.7%，保护基四氮唑0.6%，二溴保护基四氮唑0.2%。

对比实施例1：

奥美沙坦酯缩合物质量：纯度81.5%，保护基四氮唑8.0%，二溴保护基四氮唑6.5%。

500ml四口瓶中加入奥美沙坦酯缩合物粗品50g、丙酮200g，搅拌。缓慢升温至53±5℃，完全溶清后继续搅拌15分钟。搅拌结束，缓慢降至25℃搅拌1小时。继续降至0℃，搅拌析晶6小时。抽滤烘干得奥美沙坦酯缩合物白色固体粉末28.2g，收率56.4%。HPLC分析，纯度为94.3%，保护基四氮唑2.1%，二溴保护基四氮唑1.2%。

对比实施例2：

奥美沙坦酯缩合物质量：纯度81.5%，保护基四氮唑8.0%，二溴保护基四氮唑6.5%。

500ml四口瓶中加入奥美沙坦酯缩合物粗品50g、二氯甲烷150g、乙腈200g，搅拌。缓慢升温至75±5℃，继续搅拌30分钟，有少量固体不溶物。趁热过滤，滤液加热至75±5℃回流30分钟。搅拌结束，缓慢降至25℃搅拌1小时。继续降至0℃，搅拌析晶6小时。抽滤烘干得奥美沙坦酯缩合物白色固体粉末44.1g，收率88.2%。HPLC分析，纯度为88.7%，保护基四氮唑5.6%，二溴保护基四氮唑3.5%。

本发明提出的一种高纯度的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯的纯化方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯的纯化方法纯化进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种高纯度的如式(I)所示的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯奥美沙坦酯缩合物的纯化方法，其特征在于将奥美沙坦酯缩合物粗品溶解在二氯甲烷与乙腈的混合溶剂中，再采用低温析晶的方法制备得到，

所述的奥美沙坦酯缩合物粗品与二氯甲烷的质量配比范围为1:1～1:5；

所述的奥美沙坦酯缩合物粗品与乙腈的质量配比范围为1:3～1:10；

所述的析晶温度为0～5℃。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，析晶时间为4-6小时。

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，奥美沙坦酯缩合物粗品溶解在二氯甲烷与乙腈的混合溶剂搅拌温度为50～80℃。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，奥美沙坦酯缩合物粗品在混合溶剂中溶解后需继续搅拌10～30分钟。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，奥美沙坦酯缩合物粗品与二氯甲烷的质量配比范围为1:2。

6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，奥美沙坦酯缩合物粗品与乙腈的质量配比范围为1:4。