CN102584693B - 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法。以3-氨基吡啶为原料，经氯化得到的2-氯-3-氨基吡啶反应液，调节pH值后，采用有机溶剂萃取，萃取液脱水后，与氯化氢形成2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐，在适当温度下搅拌结晶，得到纯度≥99％的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐，其中杂质2，6-二氯-3-氨基吡啶≤0.5％。本发明方法操作简便，设备投资少，成本低，对环境的污染少，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体和农药中间体的制备方法，具体涉及一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐是一种重要的精细化工产品，广泛应用于医药和农药领域。
它可以用来合成抗消化性溃疡药物哌仑西平。US 4749788、EP 410148分别报道了2-氯-3-氨基吡啶可以作为抗艾滋病药物的中间体。
2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐还是以氯虫苯甲酰胺为代表的邻苯二甲酰胺类杀虫剂的重要原料。
以3-氨基吡啶为起始原料制备2-氯-3-氨基吡啶通常采用3-氨基吡啶在盐酸和双氧水或者氯气的作用下，氯化得到。WO 2005070888和JP09227522分别报道了2-氯-3-氨基吡啶的合成方法，反应转化率约90％，但仍有10％左右的原料3-氨基吡啶没有反应完全，同时，约有5～15％的过度氯化产物，即2，6-二氯-3-氨基吡啶。WO 2005070888和JP 09227522分别提供了2-氯-3-氨基吡啶的纯化方法，通过调节反应液的pH值，在不同的pH值下，采用有机溶剂萃取分离杂质与产物。该方法操作非常繁琐，工艺中对pH值控制要求高，不易控制，经处理后，产物纯度94～98.6％，仍含有约1.5～3％的2，6-二氯-3-氨基吡啶。
US 2010160641报道了采用甲苯重结晶的方法纯化2-氯-3-氨基吡啶，但一次结晶的产物纯度96.4％，含有约2～3％的2，6-二氯-3-氨基吡啶。如果要得到更纯的产物，需要重结晶数次才能得到大于99％的产品。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，研究设计纯度高、收率高、工艺操作简便的2-氯-3-氨基吡啶的制备方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)在盐酸和双氧水或者氯气的作用下，将3-氨基吡啶氯化生成2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物的水溶液；
2)用液碱调节步骤1)所得溶液的pH值至2～7，再用有机溶剂萃取；
3)除去萃取液中的水分；
4)在除去水分后的萃取液中加入氯化氢气体或者氯化氢的非水溶液，调节溶液pH值至1～5，加热至40～85℃搅拌1～10小时，冷却至室温，继续搅拌1～24小时，过滤，洗涤滤渣，干燥后处理得到高纯度的2-氯-3氨基吡啶盐酸盐。
3-氨基吡啶在盐酸和双氧水或者氯气作用下，产物中含有1～10％未反应的3-氨基吡啶，80～90％的2-氯-3-氨基吡啶，5～15％的2，6-二氯-3-氨基吡啶。
在本发明的实施例中，步骤2)中的液碱调节后的pH值优选为4～6。在这个pH值范围内，未反应的3-氨基吡啶不能被有机溶剂萃取，停留在水溶液中，从而将3-氨基吡啶与2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶分离。
在本发明所公开的高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法的步骤2)中，有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或多种的任意比例混合。
在本发明的实施例中，脂肪酸酯类可以包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一种或多种的任意比例混合，优选为乙酸乙酯；醚类可以包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一种或多种的任意比例混合，优选为甲基叔丁基醚。
在本发明的实施例中，氯化氢的非水溶液可以包括氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液中的一种，优选为氯化氢乙酸乙酯溶液。
在本发明的实施例中，步骤3)中，用无水硫酸钠脱水干燥或者采用共沸除水的方法除去萃取液中的水分。
本发明所公开的制备方法具有以下优点：
1.2-氯-3-氨基吡啶与氯化氢形成盐酸盐后，在有机溶剂中溶解度较小，而2，6-二氯-3-氨基吡啶溶于有机溶剂，从而得到将两者分离的目的。因此产品纯度高，主含量≥99％，主杂质2，6-二氯-3-氨基吡啶≤0.5％。
2.工艺中只有一次萃取，单元操作简单安全，后处理方便，设备要求低，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g(240mmol)30％双氧水，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝4～5，保持温度＜40℃，用200ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液冷却至0～5℃，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液，调节pH＝1～2。加毕，加热至80～85℃回流搅拌2小时，冷却至室温，继续搅拌12小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐28.5g，收率85％，纯度99.2％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.3％。
实施例2
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g(240mmol)30％双氧水，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝5～6，保持温度＜40℃，用200ml乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液冷却至0～5℃，滴加氯化氢异丙醇溶液，调节pH＝1～2。加毕，加热至80～85℃回流搅拌2小时，冷却至室温，继续搅拌12小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐27.5g，收率82％，纯度99.3％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.25％。
实施例3
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g(240mmol)30％双氧水，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝5～6，保持温度＜40℃，用200ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液冷却至0～5℃，滴加氯化氢异丙醇溶液，调节pH＝1～2。加毕，加热至40～45℃搅拌4小时，冷却至室温，继续搅拌12小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐27.8g，收率83％，纯度99.2％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.4％。
实施例4
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃充入氯气，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝2～3，保持温度＜40℃，用200ml乙酸异丙酯分2次萃取，合并有机相，采用共沸除水的方法脱水，冷却至0～5℃，通入少量氯化氢气体，调节pH＝2～3。加毕，加热至50～60℃搅拌10小时，冷却至室温，继续搅拌24小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐28.1g，收率84％，纯度99.3％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.3％。
实施例5
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g(240mmol)30％双氧水，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝3～4，保持温度＜40℃，用200ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液冷却至0～5℃，滴加氯化氢乙醇溶液，调节pH＝3～4。加毕，加热至55～60℃回流搅拌1小时，冷却至室温，继续搅拌18小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐27.9g，收率83％，纯度99.3％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.28％。
实施例6
将18.8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g(240mmol)30％双氧水，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g(40mmol)30％亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2，6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。
用50％氢氧化钠溶液调节pH＝6～7，保持温度＜40℃，用200ml丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯任意比例的混合液分2次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液冷却至0～5℃，滴加氯化氢甲醇溶液，调节pH＝4～5。加毕，加热至70～80℃搅拌10小时，冷却至室温，继续搅拌1小时，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐27.3g，收率81％，纯度99.2％，含2，6-二氯-3-氨基吡啶0.32％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的实施范围；如果不脱离本发明的精神和范围，对本发明进行修改或者等同替换，均应涵盖在本发明权利要求的保护范围当中。
Claims (6)
1.一种2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将18.8g的3-氨基吡啶溶于110ml盐酸，在0～5℃滴加27.2g的30%双氧水或者通入氯气，使反应体系于15～20℃反应3小时，加入21g的30%亚硫酸钠溶液，得到2-氯-3-氨基吡啶和2,6-二氯-3-氨基吡啶混合物溶液；
2）用50%氢氧化钠溶液调节步骤1）所得溶液的pH值至2～7，再用有机溶剂萃取；有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或多种的任意比例混合；
3）除去萃取液中的水分；
4）在除去水分后的萃取液中加入氯化氢气体或者氯化氢的非水溶液，调节溶液pH值至1～5，加热至40～85℃搅拌1～10小时，冷却至室温，继续搅拌1～24小时，过滤，洗涤滤渣，干燥后得到的2-氯-3氨基吡啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤2）中，用液碱将步骤1）所得溶液的pH值调至4～6。
3.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脂肪酸酯类为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一种或多种的任意比例混合。
4.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述醚类为乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一种或多种的任意比例混合。
5.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液和氯化氢乙酸乙酯溶液中的一种。
6.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤3）中，用无水硫酸钠脱水干燥或者采用共沸除水的方法除去萃取液中的水分。
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