CN112608313B - 一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，包括如下步骤：一、母液析出物在DMF溶剂中，加入对甲基苯磺酸和1,3‑二乙酰氧基‑2‑(乙酰氧基甲氧基)丙烷保温、搅拌至反应完全；二、真空蒸除溶剂，加入三氯甲烷，控温、利用碳酸氢钠水溶液、洗涤有机相；三、有机相中加入甲醇，升温至溶液清澈，加入硅胶和活性炭保温搅拌至反应完全，过滤，得到第一滤液，第一滤液冷却结晶，滤除固体，固体为7‑(1,3‑二乙酰氧基‑2‑丙氧甲基)‑N2‑乙酰基鸟嘌呤，剩余为第二滤液；四、第二滤液真空蒸除溶剂，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥，得三乙酰更昔洛韦。本发明提供一种不需重结晶精制母液析出物，直接高收率的转化为三乙酰更昔洛韦的生产方法，适用于三乙酰更昔洛韦生产母液的处理。
Description
技术领域
本发明属于化学物质回收技术领域，具体涉及一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法。
背景技术
更昔洛韦及其前体药物缬更昔洛韦为核苷类抗病毒药，在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制，主要用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的病人，以及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。三乙酰更昔洛韦是该类药物的关键中间体，化学名称为9-（1，3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基鸟嘌呤，其结构式如下：
在三乙酰更昔洛韦的现有生产工艺中，普遍使用鸟嘌呤衍生物（如二乙酰基/单乙酰基鸟嘌呤）在酸催化剂存在下直接与1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷进行烷基化，该方法必然会导致一部分三乙酰更昔洛韦的7位异构体产生，即7-（1，3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基鸟嘌呤，其结构式如下：
针对N-7异构体的利用，现有技术是将其分离出来后直接循环加入烷基化反应过程，以减少反应过程中N-7异构体的形成，工艺过程如美国专利US7078524B2中所述。该方案基本可以将分离出的N-7异构体全部套用，但综合收率（以嘌呤衍生物计）只有70%左右，仍有大量未分离出N-7异构体残留在三乙酰更昔洛韦的生产母液中，母液浓缩溶剂后降温搅拌，即可获得大量母液析出物（约每生产100kg三乙酰更昔洛韦可以获得10-20kg的母液析出物）。析出物中约有90%左右的N-7异构体，另有少量的三乙酰更昔洛韦和二乙酰基/单乙酰基鸟嘌呤等其它杂质。
所得固体经过精制后也难以全部套用至烷基化过程，析出物的再利用也是行业内亟待解决的问题。专利EP0976751A1，CN104761552报道了在酸催化剂存在下N-7异构体转化为三乙酰更昔洛韦的方法，但转化过程通常使用了较大量的烷基化试剂，且由于杂质过多导致转化后的混合物难以像常规反应物一样高效分离，需要柱层析出过程；若采用传统分离工序会导致分离过程不稳定，常常出现N-7异构体析出不足或者三乙酰更昔洛韦析出的情况，最终仅能以较低的收率获得三乙酰更昔洛韦，而且得到的产品纯度较低，尤其是双乙酰/.单乙酰鸟嘌呤的残留，该类杂质会导致下游产品生产中产生难以处理的鸟嘌呤杂质，影响最终药品质量。母液析出物因为杂质多，直接进行转化后N-7异构体与三乙酰更昔洛韦更难以分离，目前工业上通常将母液析出物进行重结晶精制后在处理，造成了更多的难料损失，处理成本高。
发明内容
本发明提供一种克服现有技术中三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方案中，需要精制后在转化，异构体分离效率低，三乙酰更昔洛韦纯度低、收率低、转化成本高等缺陷，提供一种不需重结晶精制母液析出物，直接高收率的转化为三乙酰更昔洛韦的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，包括如下步骤：
步骤一、母液析出物在DMF溶剂中，加入对甲基苯磺酸和1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷保温、搅拌至反应完全；
步骤二、真空蒸除溶剂，加入三氯甲烷，控温、利用碳酸氢钠水溶液、洗涤有机相；
步骤三、有机相中加入甲醇，升温至溶液清澈，加入硅胶和活性炭保温搅拌至反应完全，过滤，得到第一滤液，第一滤液冷却结晶，滤除固体，固体为7-（1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基鸟嘌呤，剩余为第二滤液；
步骤四、第二滤液真空蒸除溶剂，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥，得三乙酰更昔洛韦。
进一步地，步骤一中对甲基苯磺酸的用量为母液析出物质量的0.5-2%。
进一步地，步骤一中1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷与母液析出物的质量比为0.1-0.2:1，保温温度为120-140℃。
进一步地，步骤二中每克母液析出物加入3-6毫升三氯甲烷；碳酸氢钠水溶液的浓度为1-3%，每克母液析出物加入1-2毫升碳酸氢钠水溶液，控温温度为40-50℃。
进一步地，步骤二中每克母液析出物加入3-4毫升三氯甲烷。
进一步地，步骤三中甲醇与三氯甲烷的体积比为1:1，升温温度为50-55℃。
进一步地，步骤三中硅胶的用量为母液析出物质量的5-10%；活性炭的用量为母液析出物质量的2-5%。
进一步地，步骤三中冷却结晶温度为5-10℃。
进一步地，步骤四中乙酸乙酯的用量为每克母液析出物加入4-8毫升乙酸乙酯。
进一步地，步骤四中结晶为0-5℃。
发明人通过大量研究发现导致转化后的三乙酰更昔洛韦和N-7异构体分离过程不稳定和不彻底的主要影响因素是转化过程中的烷基化试剂和酸催化剂的残留以及高温产生杂质累积，这也是导致转化后的三乙酰更昔洛韦收率低的主要原因。发明人发现在一定条件下少量的1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷即可保证N-7异构体转化为三乙酰更昔洛韦的效果，同时只残留很少的乙酰/单乙酰鸟嘌呤；三氯甲烷和碳酸氢钠水溶液体系中高温洗涤能够有效的除去反应体系中的酸催化剂和双乙酰/单乙酰鸟嘌呤的残留，且基本不损失产物；硅胶和活性炭高温搅拌能够消除高温杂质对三乙酰更昔洛韦和N-7异构体的分离影响，应用以上处理方法后，异构体分离变的稳定且彻底，可获得基本不含双乙酰/单乙酰鸟嘌呤残留的三乙酰更昔洛韦，并大幅度提高三乙酰更昔洛韦的收率。
本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法无需进行母液析出物精制可直接转化为三乙酰更昔洛韦，烷基化试剂用量少，异构体分离过程稳定彻底，所得产品杂质少，转化后的三乙酰更昔洛韦收率达到85%以上，可使工业上三乙酰更昔洛韦的生产成本降低10%以上，利于工业化生产。
综上，本发明克服现有技术中三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方案中，需要精制后在转化，异构体分离效率低，三乙酰更昔洛韦纯度低、收率低、转化成本高等缺陷，提供一种不需重结晶精制母液析出物，直接高收率的转化为三乙酰更昔洛韦的生产方法，适用于三乙酰更昔洛韦生产母液的处理。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例 1
反应瓶中依次加入母液析出物100g、DMF200毫升、对甲苯磺酸1g，1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷10g，升温至120-130℃搅拌反应6h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷300毫升，升温至40-50℃搅拌至溶液清澈，加入2%碳酸氢钠水溶液100毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇300毫升，继续升温至50-55℃，加入10g硅胶及5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，料液降温至5-10℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.2g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.7%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯400毫升，降温至0-5℃搅拌1h，抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦59.8g（纯度99.4%）。
实施例 2
向反应瓶中依次加入母液析出物70g、实施例1所得三乙酰更昔洛韦N-7异构体30g，DMF200毫升、对甲苯磺酸0.8g、1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷20g，升温至125-135℃搅拌反应10h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷350毫升，升温至40-45℃搅拌至溶液清澈，加入3%碳酸氢钠水溶液150毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇350毫升，继续升温至50-53℃，加入7g硅胶及3g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5-8℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.6g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.7%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯500毫升，降温至0-3℃搅拌1h，抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦60.9g（纯度99.4%，以母液析出物计收率87.2%）。
实施例 3
反应瓶中依次加入母液析出物70g、实施例2所得三乙酰更昔洛韦N-7异构体30g，DMF200毫升、对甲苯磺酸0.5g、1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷15g,升温至130-140℃搅拌反应10h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷400毫升，升温至40-50℃搅拌至溶液清澈，加入1%碳酸氢钠水溶液100毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇400毫升，继续升温至50-55℃，加入8g硅胶及4g活性炭，搅拌30分钟，过滤，料液降温至5-10℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.8g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.7%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯600毫升，降温至0-5℃搅拌1h，抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦61.2g（纯度99.3%，以母液析出物计收率87.4%）。
实施例 4
向反应瓶中依次加入母液析出物70g、实施例3中所得三乙酰更昔洛韦N-7异构体30g,DMF200毫升、对甲苯磺酸1.5g、1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷13g,升温至130-140℃搅拌反应10h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷380毫升，升温至45-50℃搅拌至溶液清澈，加入1%碳酸氢钠水溶液180毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇380毫升，继续升温至52-55℃，加入6g硅胶及4g活性炭，搅拌30分钟，过滤，料液降温至7-10℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.4g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.6%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯700毫升，降温至0-2℃搅拌1h，抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦60.7g（纯度99.6%，以母液析出物计收率86.9%）。
实施例 5
反应瓶中依次加入母液析出物70g、实施例4中所得三乙酰更昔洛韦N-7异构体30g,DMF200毫升、对甲苯磺酸2g、1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷15g,升温至120-130℃搅拌反应5h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷300毫升，升温至40-50℃搅拌至溶液清澈，加入2%碳酸氢钠水溶液200毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇300毫升，继续升温至50-55℃，加入5g硅胶及2g活性炭，搅拌30分钟，过滤，料液降温至5-10℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.5g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.6%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯600毫升，降温至0-5℃搅拌1h,抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦60.5g（纯度99.6%，以母液析出物计收率86.4%）。
实施例 6
向反应瓶中依次加入母液析出物70g、实施例5所得三乙酰更昔洛韦N-7异构体30g，DMF200毫升、对甲苯磺酸1.8g，1,3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷12g,升温至120-130℃搅拌反应10h。反应结束，真空蒸馏除去溶剂，降温后加入三氯甲烷330毫升，升温至40-50℃搅拌至溶液清澈，加入1%碳酸氢钠水溶液130毫升洗涤有机相，有机相加入甲醇330毫升，继续升温至50-55℃，加入8g硅胶及4g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5-10℃搅拌30分钟，过滤，所得滤饼干燥后，得30.7g三乙酰更昔洛韦N-7异构体（纯度99.7%），所得滤饼真空蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯800毫升，降温至0-5℃搅拌1h，抽滤，滤饼干燥后得三乙酰更昔洛韦60.4g（纯度99.3%，以母液析出物计收率86.1%）。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (5)
1.一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一、母液析出物在DMF溶剂中，加入对甲基苯磺酸和1，3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷保温、搅拌至反应完全，对甲基苯磺酸的用量为母液析出物质量的0.5-2％，1，3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷与母液析出物的质量比为0.1-0.2:1；保温温度为120-140℃；
步骤二、真空蒸除溶剂，加入三氯甲烷，控温、利用碳酸氢钠水溶液、洗涤有机相，每克母液析出物加入3-6毫升三氯甲烷；碳酸氢钠水溶液的浓度为1-3％，每克母液析出物加入1-2毫升碳酸氢钠水溶液，控温温度为40-50℃；
步骤三、有机相中加入甲醇，升温至溶液清澈，加入硅胶和活性炭保温搅拌至反应完全，过滤，得到第一滤液，第一滤液冷却结晶，滤出固体，固体为7-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，剩余为第二滤液，甲醇与三氯甲烷的体积比为1:1，升温温度为50-55℃；
步骤四、第二滤液真空蒸除溶剂，加入乙酸乙酯结晶，过滤，干燥，得三乙酰更昔洛韦，乙酸乙酯的用量为每克母液析出物加入4-8毫升乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，其特征在于：步骤二中每克母液析出物加入3-4毫升三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，其特征在于：步骤三中硅胶的用量为母液析出物质量的5-10％；活性炭的用量为母液析出物质量的2-5％。
4.根据权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，其特征在于：步骤三中冷却结晶温度为5-10℃。
5.根据权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法，其特征在于：步骤四中结晶温度为0-5℃。
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