CN104761552A - 一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法 - Google Patents

一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学物质回收技术领域，尤其是将更昔洛韦缩合物异构体转化为更昔洛韦缩合物的方法，该方法是利用更昔洛韦缩合物异构体在溶液中可发生结构转化转变成更昔洛韦缩合物，且在溶液中更昔洛韦缩合物异构体与更昔洛韦缩合物之间的比例存在一个大约为35:65的动态平衡关系这一特性。采用该技术方案所得更昔洛韦缩合物纯度在98.0％以上，其中更昔洛韦缩合物异构体含量小于0.5％，收率约50％，可有效解决更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，适宜推广应用。

Description

一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法
技术领域
本发明涉及化学物质回收技术领域，尤其是将更昔洛韦缩合物异构体转化为更昔洛韦缩合物的方法。
背景技术
更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦；另外，也可以用更昔洛韦缩合物为起始原料来制备盐酸缬更昔洛韦。
更昔洛韦缩合物一般是通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，而在二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应时会有7-位异构体副产物生成，反应式如下：
更昔洛韦缩合反应体系中，更昔洛韦缩合物异构与更昔洛韦缩合物之间的比例存在一个大约为35:65的动态平衡关系，即由二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷制备更昔洛韦缩合物过程中会产生约35％的更昔洛韦缩合物异构体。目前已有很好的分离技术，可以得到纯度较好的更昔洛韦缩合物。
对于分离出来的更昔洛韦缩合物异构体的利用，目前主要是将其加到缩合反应体系中，使反应平衡向有利于生成更昔洛韦缩合物的方向移动，以提高更昔洛韦缩合物的收率。但由于更昔洛韦缩合物异构体的累积量会越来越多，而向缩合反应体系中加入更昔洛韦缩合物异构体的量不可能无限制的增加，因此，开发一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法是当前要研究的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种简单易行、易于工业化应用的更昔洛韦缩合物异构体处理方法，以降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，该方法包括以下步骤：
(1)将更昔洛韦缩合物异构体、对甲苯磺酸和溶剂一投入反应瓶，加入催化剂，保温搅拌反应；
(2)反应结束后，减压浓缩掉溶剂一得残留物一，加入甲醇溶解残留物一，然后冷却结晶；
(3)过滤，滤液减压浓缩得残留物二，用混合溶剂溶解残留物二，然后冷却结晶；
(4)过滤，滤饼用溶剂二打浆；
(5)过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物。
进一步，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的4～6％；溶剂一是指甲酰胺、DMSO或DMF中的一种；溶剂一用量为更昔洛韦缩合物异构体的3～5倍量；催化剂是指乙酸酐或丙酸酐；保温温度范围为100～150℃；保温时间为30～60h。
进一步，所述步骤(2)中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的6～10倍量；结晶温度为15～35℃；结晶时间为2～4h。
进一步，所述步骤(3)中所得残留物二的主要成分为更昔洛韦缩合物异构体，含有部分更昔洛韦缩合物；混合溶剂是指甲醇与甲苯的混合液或者乙醇与甲苯的混合液，混合比例为1：4～1：8；混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的4～6倍量；结晶温度为0～15℃；结晶时间为1～3h。
进一步，所述步骤(4)中的溶剂二是甲醇、乙醇或丙酮中的一种；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的4～6倍量；打浆过程为在50～60℃之间搅拌30～90min，然后冷却到5～15℃之间搅拌30～90min。
进一步优选，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的5％，溶剂一是DMF，溶剂一用量为更昔洛韦缩合物异构体的4倍量；催化剂是乙酸酐；保温温度范围为120～130℃；保温时间为45h。
进一步优选，所述步骤(2)中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的8倍量；结晶温度为20～25℃；结晶时间为3h。
进一步优选，所述步骤(3)中混合溶剂混合比例是1:6；混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；结晶温度为5～10℃；结晶时间为2h。
进一步优选，所述步骤(4)中的溶剂二是甲醇；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；打浆过程为在50～60℃之间搅拌60min，然后冷却到5～15℃之间搅拌60min。
有益效果：本发明提供了一种将更昔洛韦缩合物异构体转化为更昔洛韦缩合物的技术方案，该技术方案利用更昔洛韦缩合物异构体在溶液中可发生结构转化，转变成更昔洛韦缩合物，并且在溶液中更昔洛韦缩合物异构体与更昔洛韦缩合物之间的比例存在一个大约为35:65的动态平衡关系这一特性，采用该技术方案所得更昔洛韦缩合物纯度在98.0％以上，其中更昔洛韦缩合物异构体含量小于0.5％，收率约50％，可有效解决更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，适宜推广应用。
附图说明
图1是本发明实施例一所得的产物在252nm波长下的检测图谱；
图2是本发明实施例二所得的产物在252nm波长下的检测图谱；
图3是本发明实施例三所得的产物在252nm波长下的检测图谱；
图4是本发明实施例四所得的产物在252nm波长下的检测图谱；
图5是本发明实施例五所得的产物在252nm波长下的检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不局限于下述具体实施例。
实施例1
将更昔洛韦缩合物异构体40g、对甲苯磺酸2g和DMF160ml投入反应瓶，加入乙酸酐5ml，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇320ml溶解残留物，溶清后冷却至20～25℃之间，搅拌结晶3h。过滤，滤液减压浓缩，用30ml甲醇和170ml甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。过滤，滤饼加到200ml甲醇中，于50～60℃之间搅拌1h，冷却到5～15℃之间搅拌1h。过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物20.8g，如附图1所示，GCVM2为更昔洛韦缩合物异构体，更昔洛韦缩合物纯度为99.136％，异构体含量0.094％。
实施例2
将更昔洛韦缩合物异构体40g、对甲苯磺酸2g和DMSO 160ml投入反应瓶，加入乙酸酐5ml，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇320ml溶解残留物，溶清后冷却至20～25℃之间，搅拌结晶3h。过滤，滤液减压浓缩，用30ml甲醇和170ml甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。过滤，滤饼加到200ml甲醇中，于50～60℃之间搅拌1h，冷却到5～15℃之间搅拌1h。过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物19.8g，如附图2所示，GCVM2为更昔洛韦缩合物异构体，更昔洛韦缩合物纯度为99.057％，异构体含量0.095％。
实施例3
将更昔洛韦缩合物异构体40g、对甲苯磺酸2g和甲酰胺160ml投入反应瓶，加入乙酸酐5ml，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇320ml溶解残留物，溶清后冷却至20～25℃之间，搅拌结晶3h。过滤，滤液减压浓缩，用30ml甲醇和170ml甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。过滤，滤饼加到200ml甲醇中，于50～60℃之间搅拌1h，冷却到5～15℃之间搅拌1h。过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物20.2g，如附图3所示，GCVM2为更昔洛韦缩合物异构体，更昔洛韦缩合物纯度99.096％，异构体含量0.217％。
实施例4
将更昔洛韦缩合物异构体40g、对甲苯磺酸2g和DMF160ml投入反应瓶，加入乙酸酐5ml，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇320ml溶解残留物，溶清后冷却至20～25℃之间，搅拌结晶3h。过滤，滤液减压浓缩，用30ml乙醇和170ml甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。过滤，滤饼加到200ml甲醇中，于50～60℃之间搅拌1h，冷却到5～15℃之间搅拌1h。过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物21.0g，如附图4所示，GCVM2为更昔洛韦缩合物异构体，更昔洛韦缩合物纯度为99.141％，异构体含量0.086％。
实施例5
将更昔洛韦缩合物异构体40g、对甲苯磺酸2g和DMF160ml投入反应瓶，加入乙酸酐5ml，在120～130℃之间保温反应45h。反应结束后，减压浓缩掉溶剂，加入甲醇320ml溶解残留物，溶清后冷却至20～25℃之间，搅拌结晶3h。过滤，滤液减压浓缩，用30ml甲醇和170ml甲苯组成的混合溶剂溶解浓缩残留物，然后冷却至5～10℃之间结晶2h。过滤，滤饼加到200ml乙醇中，于50～60℃之间搅拌1h，冷却到5～15℃之间搅拌1h。过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物21.8g，如附图5所示，GCVM2为更昔洛韦缩合物异构体，更昔洛韦缩合物纯度为99.161％，异构体含量0.092％。

Claims (9)

1.一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：该方法包括以下步骤：
(1)将更昔洛韦缩合物异构体、对甲苯磺酸和溶剂一投入反应瓶，加入催化剂，保温搅拌反应；
(2)反应结束后，减压浓缩掉溶剂一得残留物一，加入甲醇溶解残留物一，然后冷却结晶；
(3)过滤，滤液减压浓缩得残留物二，用混合溶剂溶解残留物二，然后冷却结晶；
(4)过滤，滤饼用溶剂二打浆；
(5)过滤，烘干，得更昔洛韦缩合物。
2.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的4～6％；溶剂一是指甲酰胺、DMSO或DMF中的一种；溶剂一用量为更昔洛韦缩合物异构体的3～5倍量；催化剂是指乙酸酐或丙酸酐；保温温度范围为100～150℃；保温时间为30～60h。
3.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(2)中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的6～10倍量；结晶温度为15～35℃；结晶时间为2～4h。
4.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(3)中混合溶剂是指甲醇与甲苯的混合液或者乙醇与甲苯的混合液，混合比例为1：4～1：8；混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的4～6倍量；结晶温度为0～15℃；结晶时间为1～3h。
5.如权利要求1所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(4)中的溶剂二是甲醇、乙醇或丙酮中的一种；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的4～6倍量；打浆过程为在50～60℃之间搅拌30～90min，然后冷却到5～15℃之间搅拌30～90min。
6.如权利要求1或2所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物异构体的5％，溶剂一是DMF；溶剂一用量为更昔洛韦缩合物异构体的4倍量；催化剂是乙酸酐；保温温度范围为120～130℃；保温时间为45h。
7.如权利要求1或3所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(2)中甲醇的用量为更昔洛韦缩合物异构体的8倍量；结晶温度为20～25℃；结晶时间为3h。
8.如权利要求1或4所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(3)中混合溶剂混合比例是1:6；混合溶剂用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；结晶温度为5～10℃；结晶时间为2h。
9.如权利要求1或5所述的更昔洛韦缩合物异构体的处理方法，其特征是：所述步骤(4)中的溶剂二是甲醇；溶剂二用量为所投更昔洛韦缩合物异构体的5倍量；打浆过程为在50～60℃之间搅拌60min，然后冷却到5～15℃之间搅拌60min。
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