CN105693722B - 一种cbz-缬更昔洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将起始物料投入反应釜中进行缩合反应；蒸除催化剂和溶剂一；加溶剂二，水解；蒸除溶剂二，加水溶清脱色过滤，结晶，离心烘干得更昔洛韦粗品；将更昔洛韦粗品和溶剂三放入反应釜中升温搅拌，冷却压滤得滤饼一和滤液一，将滤液一直接进行缬更昔洛韦的合成。本发明有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，并且在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，简化了CBZ缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，降低了生产成本，并提高CBZ缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
背景技术
缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。
目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。
综上所述，现有阶段都是采取先用二乙酰鸟嘌呤和三乙酰甲氧甘油合成缩合物，缩合物由40％的7位异构体组成，需要复杂的纯化过程，而且产生大量的副产物以及残夜，做缬更昔洛韦需要以更昔洛韦作为起始原料，然后经过与CBZ-缬氨酸反应，经过复杂的纯化，得到纯的CBZ-缬更昔洛韦，然后氢化得到盐酸缬更昔洛韦。仍存在的缺点是更昔洛韦需要单独拿出来，然后再作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。
因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、质量及产率高的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
发明内容
1、要解决的问题
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且无需将9位更昔洛韦单独拿出来作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成，而是直接在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ-缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，极大地简化了CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，从而极大的降低了生产成本，并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。
2、技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法；所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法所得的产物可直接作为所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法中的反应物。
所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
A1.将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；
A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；
A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；
A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品；
所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
B1-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份的原乙酸三甲酯和1.8-10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2-24小时；
B1-2.向所述步骤B1-1所得产物中加入40-100重量份的水，水解4-24小时；
B1-3.将所述步骤B1-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；
B1-4.单乙酰更昔洛韦精品的制备，具体如下：
B1-4-1.向所述步骤B1-3中蒸馏后的产物中加入10重量份的原甲酸三甲酯，并于50℃-60℃条件下反应3个小时；
B1-4-2.向所述步骤B1-4-1反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于50℃-60℃条件下水解2小时；
B1-4-3.向所述步骤B1-4-2水解结束后的溶液中加入300重量份的甲醇，结晶析出，升温至回流，静置结晶5-12h；
B1-4-4.将所述步骤B1-4-3静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品；
B1-5.取50重量份步骤B1-4-4所得的单乙酰更昔洛韦精品，用140-190重量份的DMF溶解，并加入70-80重量份的DCC和2.0-3.7重量份的DMAP，再加入60-80重量份的CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h；
B1-6.将所述步骤B1-5搅拌反应后的产物中加入到200-300重量份的浓度为4N的HCl水溶液中，搅拌，抽滤，用20-40重量份的水洗涤滤饼回收；
B1-7.将所述步骤B1-6所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液调节反应液pH值至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。
优选地，所述步骤A1中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述醋酐用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10％-300％；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。
优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物醋酐同时需要添加，且其添加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
优选地，所述步骤A2进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
优选地，所述步骤A2进一步还包括，
A2-1.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
A2-2.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
A2-3.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三。
优选地，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中。
优选地，步骤A3中所述步骤A2所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任一种。
优选地，所述步骤A2-1中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。
优选地，所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。
优选地，步骤A4中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤A3中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20℃的溶液中加入40％甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
优选地，所述步骤A5中溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。
优选地，所述步骤A5中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
优选地，步骤B1-4单乙酰更昔洛韦精品的制备还可以为如下步骤制得：
(1)向所述步骤B1-3所得产物中加入3-10重量份的原乙酸三甲酯，于20℃～30℃条件下反应4-12个小时；
(2)向所述步骤(1)反应结束后所得溶液中加入5-50重量份的水，于20-40-60℃条件下水解2-12小时；
(3)向所述步骤(2)水解后所得产物中加入200-230重量份的乙酸乙酯，结晶析出，升温至回流，静置结晶5-12h；
(4)将所述步骤(3)静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
优选地，所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
B2-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份的原乙酸三甲酯和1.8-3.8重量份的对甲苯磺酸，于室温中搅拌反应12-24小时；
B2-2.向所述步骤B2-1所得产物中加入40-90重量份的水，水解12小时；
B2-3.将所述步骤B2-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂，再向蒸馏后的产物中加入215重量份95％的乙醇，体系结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h；
B2-4.将所述步骤B2-3中经静置结晶后的溶液进行抽滤，抽滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干得单乙酰更昔洛韦粗品；
B2-5.将步骤B2-4所得的单乙酰更昔洛韦粗品与一定质量的DMF一起投入到300L反应釜中，搅拌升温至50-120℃溶解，直至体系澄清透明；
B2-6.向所述步骤B2-5所得产物中加入5重量份原乙酸三甲酯和0.3-0.5重量份的对甲苯磺酸，于20℃～30℃条件下反应3小时；
B2-7.向所述步骤B2-6反应结束后所得产物中加入20重量份的水，于20℃～30℃条件下水解2小时；
B2-8.向所述步骤B2-7水解后的产物中加入150重量份95％的乙醇，结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h；
B2-9.将所述步骤B2-8中经静置结晶后的溶液进行过滤，过滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品；
B2-10.取所述步骤B2-9所得的单乙酰更昔洛韦精品用一定质量的DMF溶解；
B2-11.向所述步骤B2-10中溶解后所得产物中按一定质量比加入DCC、DMAP和CBZ-L-缬氨酸于室温条件下搅拌5-12h；
B2-12.向所述步骤B2-11中搅拌反应后的产物中加入200重量份摩尔浓度为4mol/l的HCl水溶液，搅拌；
B2-13.对所述步骤B2-12中搅拌反应后的产物进行抽滤，得到的滤液用摩尔浓度为4mol/l的NaOH水溶液慢慢将反应液的pH值调至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出；
B2-14.将所述步骤B2-13中析出大量白色固体的溶液在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，即得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦。
优选地，步骤B2-5中所述单乙酰更昔洛韦粗品与DMF的质量比为1:3-20；步骤B2-10中所述单乙酰更昔洛韦精品与DMF的质量比为1:3-20。
优选地，步骤B2-11中所述单乙酰更昔洛韦精品、DCC、DMAP和CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1:0.02:1.5。
3、有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明根据更昔洛韦缩合物通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加更昔洛韦缩合物7位异构体和更昔洛韦7位异构体，更昔洛韦7位异构体在反应中剩余的醋酐的酰化作用下酰化成更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体，加入的更昔洛韦缩合物7位异构体和更昔洛韦7位异构体酰化后的更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体被分解成N-2单乙酰鸟嘌呤和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙酰鸟嘌呤活化成活性更好的二乙酰基鸟嘌呤，二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的更昔洛韦缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中更昔洛韦缩合物7位异构体的产生，将更昔洛韦缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，同时转化又起到了抑制缩合中新产生的7位异构体，极大地降低去纯化的成本，且所得更昔洛韦缩合物7位异构体还可以重新加入缩合反应中去，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，从而减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产；
(2)本发明使用的对N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物的分离方法使用溶剂少，且能够实现对更昔洛韦缩合物7位异构体一次性99％的分离，并且还具有操作步骤少，降低成本、提高效率和不污染环境的优点；提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本；
(3)本发明所述CBZ-缬更昔洛韦的合成，无需将9位更昔洛韦单独拿出来作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成，而是直接在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ-缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，极大地简化了CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，从而极大的降低了生产成本，并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量；
(4)现有技术文献和专利中对单乙酰更昔洛韦的合成只做到本发明所述单乙酰更昔洛韦粗品的程度，即单乙酰含量只有90％，因为原乙酸三甲酯与更昔洛韦生产的一个环合物更昔楼，在没有水解之前抑制了反应继续反应，使得更昔洛韦不能完全反应，水解以后变成单乙酰更昔洛韦以后，因为体系里面含有水分，原乙酸三甲酯被破坏，使得反应无法完全。本发明创新点还在于把水解的单乙酰更昔洛韦粗品拿出来烘干，然后再进行二次反应，使得残留的5％-10％的更昔洛韦绝大部分生成了单乙酰更昔洛韦，从根本上解决了CBZ-缬更昔洛韦关键杂质的处理，影响缬更昔洛韦质量的更昔洛韦残留量在5-10％左右，并通过单乙酰更昔洛韦粗品的再次反应，使得更昔洛韦残留量降低到1％以下，极大地精制了合成工艺，提高收率；
(5)本发明创新点还在于是不用再拿出单乙酰更昔洛韦粗品进行单独炼制，而是直接把水蒸馏掉，以及生成的甲醇副产物蒸馏掉，然后再投入少量的原乙酸三甲酯把残留的更昔洛韦反应完全，即可直接转化成单乙酰更昔洛韦精品，操作及工艺简单，收率高。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的纯品更昔洛韦在252nm波长下的检测色谱图；
图2为本发明实施例1所得的更昔洛韦缩合物粗品二在252nm波长下的检测色谱图；
图3为本发明实施例4所得的更昔洛韦缩合物粗品一在252nm波长下的检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、3.0kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入40kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
(4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
(5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
(6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(7)将所述步骤(6)水解后的溶液调节PH到中性，加入活性炭升温接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(8)将所述更昔洛韦粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
(9)取500kg的滤液一，并向其中加入180kg的原乙酸三甲酯，1.8kg的对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入270L95％乙醇，体系结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h，抽滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干得单乙酰更昔洛韦粗品。
(10)上述所得滤液中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持温度20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30℃水解2小时后，加入350kg浓度为95％的乙醇，结晶析出，升温至回流溶解，静置结晶5h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品。
(11)将130kgDMF抽入到300L反应釜中，加入26kg的单乙酰更昔洛韦粗品，搅拌升温溶解，体系澄清透明，加入5kg单乙酰侧链(原乙酸三甲酯)，加入0.3kg对甲苯磺酸，保持20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，于20-30℃水解2小时后，加入150kg95％的乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶5h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(12)取上述所得单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70KgDCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4NHCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，并水洗滤饼，晾干即得到含量98.0％以上的白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)，其更昔洛韦在1％以下。
本实施例中，所述步骤(7)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
以下是所得的更昔洛韦缩合物粗品三在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
分析结果表
参阅图2和上表可看出，更昔洛韦缩合物7位异构体已经转化了70％，跟正常的反应液基本一致，所以可以循环转化成更昔洛韦缩合物9位体目标物，本发明可以使得三乙酰更昔洛韦的收率提高50％以上。
以下是所得的纯品更昔洛韦在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
分析结果表
参阅图1和上表可看出，更昔洛韦纯品中已检测不出更昔洛韦7位异构体，说明通过本发明所述方法可以将更昔洛韦7位异构体转化成更昔洛韦，转化效率高，降低生产成本，提高效率，并且不污染环境。
基于上述，现有技术文献和专利中对单乙酰更昔洛韦的合成只做到本发明所述单乙酰更昔洛韦粗品的程度，即单乙酰含量只有90％，因为原乙酸三甲酯与更昔洛韦生产的一个环合物更昔楼，在没有水解之前抑制了反应继续反应，使得更昔洛韦不能完全反应，水解以后变成单乙酰更昔洛韦以后，因为体系里面含有水分，原乙酸三甲酯被破坏，使得反应无法完全。本实施例创新点还在于把水解的单乙酰更昔洛韦粗品拿出来烘干，然后再进行二次反应，使得残留的5％-10％的更昔洛韦绝大部分生成了单乙酰更昔洛韦，从根本上解决了CBZ-缬更昔洛韦关键杂质的处理，影响缬更昔洛韦质量的更昔洛韦残留量在5-10％左右，并通过单乙酰更昔洛韦粗品的再次反应，使得更昔洛韦残留量降低到1％以下，极大地精制了合成工艺，提高收率。
实施例2
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将100kg更昔洛韦缩合物7位异构体、3.0kg对甲苯磺酸、300kg溶剂一DMF、15kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷投入1000L反应釜中，加入100kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
(4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
(5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
(6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(7)将所述步骤(6)水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(8)将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的7倍量；
(9)取1100kg的滤液一，并向其中加入180kg的原乙酸三甲酯，1.8kg的对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加90kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入270L95％乙醇，体系结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶12h，抽滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干得单乙酰更昔洛韦粗品。
(10)上述所得滤液中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持温度20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30℃水解2小时后，加入350kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解，静置结晶12h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品。
(11)将130kgDMF抽入到300L反应釜中，加入26kg的单乙酰更昔洛韦粗品，搅拌升温溶解，体系澄清透明，加入5kg单乙酰侧链(原乙酸三甲酯)，加入0.5kg对甲苯磺酸，保持20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，于20-30℃水解2小时后，加入150kg95％的乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶5-12h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(12)取上述所得单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，并水洗滤饼，晾干即得到含量98.0％以上的白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)，其更昔洛韦在1％以下。
实施例3
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将30kg更昔洛韦缩合物7位异构体、30kg更昔洛韦7位异构体、2.3kg对甲苯磺酸、330kg溶剂一DMF、60kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、45kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入140kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
(4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
(5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
(6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(7)将所述步骤(6)水解后的产物蒸除溶剂二，带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(8)将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的15倍量；
(9)取800kg的滤液一，并向其中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30℃水解2小时后，加入350kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶9h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(10)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
基于上述，本实施例创新点还在于是不用再拿出单乙酰更昔洛韦粗品进行单独炼制，而是直接把水蒸馏掉，以及生成的甲醇副产物蒸馏掉，然后再投入少量的原乙酸三甲酯把残留的更昔洛韦反应完全，即可直接转化成单乙酰更昔洛韦精品，操作及工艺简单，收率高。
实施例4
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入80kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入与溶剂一等量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一；
(4)向所述更昔洛韦缩合物粗品一中加入溶剂二-5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(5)将所述步骤(4)水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，接着加水溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(6)将所述更昔洛韦粗品与DMSO和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的12倍量；
(7)取800kg的滤液一，并向其中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30℃水解2小时后，加入350kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶9h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(8)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌8h，加入200Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(5)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
以下是步骤(3)加入甲醇分离后所得的更昔洛韦缩合物在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
分析结果表
参阅图3和上表可看出，更昔洛韦缩合物含量在经甲醇提纯后其含量已由60％-70％提升到85％-90％，经甲醇将更昔洛韦缩合物中一半左右的更昔洛韦7位异构体缩合物除去后，可以直接投入缩合转化反应中，没有进行水解的更昔洛韦7位异构体缩合物节约了醋酐用量，用甲醇进行初步提纯具有一定的经济效益。
实施例5
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将40kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
(6)取1000kg的滤液一，并向其中滤液加入200kg原甲酸三甲酯，2.2kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加100kg水，水解24个小时，蒸馏水和低沸，加入10kg原甲酸三甲酯，保持50-60℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，保持50-60℃水解2小时后，加入300kg甲醇，结晶析出，升温至回流。静置结晶10h，过滤得滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7KgDMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例6
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.5kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入100kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到加氢高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
(6)取1000kg的滤液一，并向其中加入200kg原甲酸三甲酯，2.2kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应24小时后加100kg水，水解24个小时，蒸馏水和低沸，加入10kg原甲酸三甲酯，保持50-60℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，保持50-60℃水解2小时后，加入300kg甲醇，结晶析出，升温至回流。静置结晶10h，过滤得滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7KgDMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例7
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将60kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与DMSO一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
(6)取600kg的滤液一，并向其中加入150kg原乙酸三甲酯，2.0kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应2小时后加60kg水，水解4个小时，蒸馏水和低沸，加入7kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应12个小时，反应结束后，加入50kg水，于40-60℃水解12小时后，加入200kg乙酸乙酯，结晶析出，升温至回流。静置结晶7h，过滤得滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入80Kg DCC和2.0KgDMAP，加入80.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用40Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例8
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将30kg更昔洛韦7位异构体、30公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、5.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与甲醇一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述甲醇用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
(6)取500kg的滤液一，并向其中加入150kg原乙酸三甲酯，2.0kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应2小时后加40kg水，水解4个小时，蒸馏水和低沸，加入7kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应12个小时，反应结束后，加入50kg水，于40-60℃水解12小时后，加入200kg乙酸乙酯，结晶析出，升温至回流。静置结晶5h，过滤得滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入80Kg DCC和2.0KgDMAP，加入80.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用40Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例9
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将40kg更昔洛韦7位异构体、40公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、4kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、25kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、投入1000L反应釜中，加入200kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温12小时，期间蒸馏1-2次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与甲醇与DMF的混合溶剂一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述甲醇与DMF的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
(6)取700kg的滤液一，并向其中加入130kg原乙酸三甲酯，0.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应16小时后加70kg水，水解10个小时，蒸馏水和低沸，加入3kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应4个小时，反应结束后，加入5kg水，于20-30℃水解2小时后，加入230kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶8h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用190KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例10
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将60kg更昔洛韦7位异构体、4.2kg对甲苯磺酸、300kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5％-10％氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(5)将所述更昔洛韦粗品与DMSO与甲醇的混合溶液一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO与甲醇的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
(6)取900kg的滤液一，并向其中加入130kg原乙酸三甲酯，0.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应16小时后加90kg水，水解10个小时，蒸馏水和低沸，加入3kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应4个小时，反应结束后，加入5kg水，于20-30℃水解2小时后，加入230kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶10h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用190KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例11
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
(1)将100kg更昔洛韦缩合物7位异构体、4.0kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、15kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷投入1000L反应釜中，加入150kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
(2)待所述步骤(1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
(3)向所述步骤(2)所得残留物中加入400L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
(4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
(5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
(6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
(7)将所述步骤(6)水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
(8)将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的3倍量；
(6)取100kg的滤液一，并向其中加入130kg原乙酸三甲酯，0.8kg对甲苯磺酸，室温搅拌反应20小时后加90kg水，水解10个小时，蒸馏水和低沸，加入3kg原乙酸三甲酯，保持20-30℃反应4个小时，反应结束后，加入5kg水，于20-30℃水解2小时后，加入230kg95％乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶11h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
(7)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用190KgDMF溶解，加入70Kg DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯)含量98.0％以上，更昔洛韦1％以下。
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (17)
1.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法；所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法所得的产物9位更昔洛韦可直接作为所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法中的反应物；
所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
A1.将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；
A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；
A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节pH 到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；
A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品；
所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
B1-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220 重量份的原乙酸三甲酯和1.8-10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2-24小时；
B1-2.向所述步骤B1-1所得产物中加入40-100重量份的水，水解4-24小时；
B1-3.将所述步骤B1-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；
B1-4.单乙酰更昔洛韦精品的制备，具体如下：
B1-4-1.向所述步骤B1-3中蒸馏后的产物中加入10重量份的原甲酸三甲酯，并于50℃-60℃条件下反应3个小时；
B1-4-2.向所述步骤B1-4-1反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于50℃-60℃条件下水解2小时；
B1-4-3.向所述步骤B1-4-2水解结束后的溶液中加入300重量份的甲醇，结晶析出，升温至回流，静置结晶5-12h；
B1-4-4.将所述步骤B1-4-3静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品；
B1-5.取50重量份步骤B1-4-4所得的单乙酰更昔洛韦精品，用140-190重量份的DMF溶解，并加入70-80重量份的DCC和2.0-3.7重量份的DMAP，再加入60-80重量份的CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h；
B1-6.将所述步骤B1-5搅拌反应后的产物中加入到200-300重量份的浓度为4N的HCl水溶液中，搅拌，抽滤，用20-40重量份的水洗涤滤饼回收；
B1-7.将所述步骤B1-6所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液调节反应液pH值至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述醋酐用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10％-300％；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。
3.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
4.根据权利要求3所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中缩合反应的反应物醋酐同时需要添加，且其添加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
5.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
6.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2进一步还包括，
A2-1.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
A2-2.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
A2-3.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三。
7.根据权利要求5或6所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中。
8.根据权利要求5或6所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤A3中所述步骤A2所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任一种。
9.根据权利要求6所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2-1中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。
10.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。
11.根据权利要求10所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤A4中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤A3中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20℃的溶液中加入40％甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
12.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A5中溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。
13.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A5中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
14.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤B1-4单乙酰更昔洛韦精品的制备还可以为如下步骤制得：
(1)向所述步骤B1-3所得产物中加入3-10重量份的原乙酸三甲酯，于20℃～30℃条件下反应4-12个小时；
(2)向所述步骤(1)反应结束后所得溶液中加入5-50重量份的水，于20-40-60℃条件下水解2-12小时；
(3)向所述步骤(2)水解后所得产物中加入200-230重量份的乙酸乙酯，结晶析出，升温至回流，静置结晶5-12h；
(4)将所述步骤(3)静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
15.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述CBZ缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
B2-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份的原乙酸三甲酯和1.8-3.8重量份的对甲苯磺酸，于室温中搅拌反应12-24小时；
B2-2.向所述步骤B2-1所得产物中加入40-90重量份的水，水解12小时；
B2-3.将所述步骤B2-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂，再向蒸馏后的产物中加入215重量份95％的乙醇，体系结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h；
B2-4.将所述步骤B2-3中经静置结晶后的溶液进行抽滤，抽滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干得单乙酰更昔洛韦粗品；
B2-5.将步骤B2-4所得的单乙酰更昔洛韦粗品与一定质量的DMF一起投入到300L反应釜中，搅拌升温至50-120℃溶解，直至体系澄清透明；
B2-6.向所述步骤B2-5所得产物中加入5重量份原乙酸三甲酯和0.3-0.5重量份的对甲苯磺酸，于20℃～30℃条件下反应3小时；
B2-7.向所述步骤B2-6反应结束后所得产物中加入20重量份的水，于20℃～30℃条件下水解2小时；
B2-8.向所述步骤B2-7水解后的产物中加入150重量份95％的乙醇，结晶析出，升温至回流溶解澄清透明，静置结晶5-12h；
B2-9.将所述步骤B2-8中经静置结晶后的溶液进行过滤，过滤所得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品；
B2-10.取所述步骤B2-9所得的单乙酰更昔洛韦精品用一定质量的DMF溶解；
B2-11.向所述步骤B2-10中溶解后所得产物中按一定质量比加入DCC、DMAP和CBZ-L-缬氨酸于室温条件下搅拌5-12h；
B2-12.向所述步骤B2-11中搅拌反应后的产物中加入200重量份摩尔浓度为4mol/l的HCl水溶液，搅拌；
B2-13.对所述步骤B2-12中搅拌反应后的产物进行抽滤，得到的滤液用摩尔浓度为4mol/l的NaOH水溶液慢慢将反应液的pH值调至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出；
B2-14.将所述步骤B2-13中析出大量白色固体的溶液在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，即得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。
16.根据权利要求15所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤B2-5中所述单乙酰更昔洛韦粗品与DMF的质量比为1:3-20；步骤B2-10中所述单乙酰更昔洛韦精品与DMF的质量比为1:3-20。
17.根据权利要求16所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤B2-11中所述单乙酰更昔洛韦精品、DCC、DMAP和CBZ-L-缬氨酸的质量比为1:1:0.02:1.5。
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