TWI445711B - 肝適能製備的改良方法 - Google Patents

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TWI445711B TW098131576A TW98131576A TWI445711B TW I445711 B TWI445711 B TW I445711B TW 098131576 A TW098131576 A TW 098131576A TW 98131576 A TW98131576 A TW 98131576A TW I445711 B TWI445711 B TW I445711B
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Description

肝適能製備的改良方法
本發明是有關於一種肝適能(adefovir dipivoxil)，9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis{(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)，製備的改良方法。肝適能是一種抗病毒劑，並已經被揭露於美國專利第5,663,159號。特別是，本發明是有關於一種製備式1所表示的9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(「肝適能」)的改良方法，其藉由利用式2所表示的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine)(「阿德福韋」("adefovir"))當作起始材料。
肝適能是一種核苷酸反轉錄酶抑制劑(nucleotide reverse transcriptase inhibitor)，是相當有效的抗病毒藥物，尤其對人類免疫不全病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及B型肝炎病毒(hepatitis B-type virus，HBV)展現出優異的活體內(in vivo )抗病毒活性。肝適能已經使用「Hepsera」作為商標在市面上量產流通。
舉例而言，肝適能的製備方法可以依據美國專利第5,663,159號所揭露的方式。此專利揭露式1的肝適能的製備方式是包含在存在二甲基甲醯胺(dimethylformamide，DMF)與N,N’-二環己基-4-嗎啉脒(N,N’-dicyclohexyl-4-morpholine-carboxamidine)且在溫度為22℃的環境下，使用式2的阿德福韋做為起始材料而與三級戊酸氯甲基酯(chloromethylpivalate)發生反應，並可以達到32%的肝適能產率。
然而，上述的製備方法在合成反應過程中會產生大量的副產物，並降低肝適能的產率。
為了解決此問題，韓國專利第0700087號揭露了式1的肝適能的合成方法，其藉由在存在1-甲基-2-吡咯啶酮(1-methyl-2-pyrrolidone，NMP)與三乙胺(triethylamine，TEA)的環境下，利用式2的阿德福韋做為起始材料並與三級戊酸氯甲基酯發生反應，由下面列出的反應流程2表示。
上述所提的方法可以將肝適能產率提升至大約55%，但仍存在著一些問題：因為其反應溫度必須提高至60℃或更高，相關化合物(雜質)也因此大量產生；此外，用於反應的1-甲基-2-吡咯啶酮量以及反應過程中產生的式3的副產物量大約佔最終產物的15%或更高，這會造成純化肝適能上的難度。
本發明的主要目標是提供一種新穎的式1之肝適能製備方法，它具有高肝適能的反應產率以及低副產物的產生，並可以在改善過的反應條件下達成。本發明藉由使用二甲亞碸(dimethylsulfoxide)作為反應溶劑，進而提供製備式1的肝適能的改良方法。
根據本發明，提供一種藉由利用式2的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(「阿德福韋」)來製備式1的9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(「肝適能」)的改良方法。
根據本發明的方法之特色是使用二甲亞碸來取代1-甲基-2-吡咯啶酮(1-methyl-2-pyrrolidone)作為反應溶劑，並包括在溫度30℃到50℃下且存在二甲亞碸溶劑與三乙胺溶劑的環境下，使式2的阿德福韋與三級戊酸氯甲基酯反應3小時到7小時，而合成出式1的肝適能。
再者，根據本發明所使用的方法來製備肝適能的特點是，具有15%或更少的式3的副產物。
根據本發明的方法，既然可以在最終產物中只含有15%或更少的式3的副產物，因此可以製備出高產率與高品質的肝適能。此外，此方法中的反應即使在較低的反應溫度下進行比起習知的方法(使用NMP)還是較快，進而降低相關化合物的產生。
再者，作為反應溶劑的二甲亞碸可以更輕易地被去除掉，並在適宜的反應溫度下進行反應。本發明的方法提供了改善反應條件的附加優點。
以下，本發明的製備方法將以更詳細的方式表述。
根據本發明的方法，藉由利用式2的阿德福韋作為起始材料來合成式1的肝適能之反應可以由下列反應流程3來表達。
式2的阿德福韋加入由二甲亞碸與三乙胺所混合組成的溶劑，再一滴一滴地加入三級戊酸氯甲基酯。之後，將此混合溶液在反應溫度維持30℃到50℃下攪拌3到7小時，即可得到式1的肝適能。
本發明之方法可以更進一步包含後續的純化過程，來移除包含在製備好的式1肝適能中的副產物。
純化過程包含以下步驟：把製備好的式1的肝適能溶解在水或含水混合溶劑中；藉由逆相管柱(reverse-phase column)來純化肝適能溶液；添加鹼到純化後的肝適能溶液，之後以有機溶劑萃取它。
值得一提的是，根據上述的純化過程，在溶解有包含合成過程中所產生的副產物之不純的肝適能的有機溶劑層中加入水或含水混合溶劑，接著加入酸，則肝適能會被萃取到水層(aqueous layer)中。在本發明中所使用的含水混合溶劑是用溶解有至少20重量百分比(wt%)水的有機溶劑。適合的有機溶劑實例可包含C1 ~C4 的醇、丙酮、乙腈(acetonitrile)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、二噁烷(dioxane)及類似物，但並不限於此。
在有機溶劑中，含有副產物的肝適能與酸反應後可以得到其鹽類或錯合物，此鹽類或錯合物可以溶解在水或含水混合溶劑中。這裡所使用的肝適能的「鹽類」或「錯合物」是指把肝適能與無機酸或有機酸混合所得到的化合物。
本發明所使用的酸可以是無機酸或有機酸，考慮到形成肝適能的鹽類或錯合物，其實例包括鹽酸、硫酸、硝酸以及甲磺酸(methanesulfonic acid)。
再者，萃取出的水溶液的pH值介於0.1到5.0之間，又以1.0到3.0較佳。
使分離出的水溶液流過逆相管柱進行洗提，並收集析出液(eluate)。如果需要，可以使pH值在0.1到5.0之間，較佳是1.0到3.5的水溶液(流動相)，更進一步經由逆相管柱洗提，並收集洗提出的液體。
逆相管柱中使用的填充材料(固定相)包含C1 ~C18 的烷基、HP2 O等不與水互溶的聚合物，且較佳是使用C18 的十八烷基(octadecyl)。
接著在收集的水溶液中加入有機溶劑，並加入鹼來調整水溶液的pH值到達2.5到10的範圍。之後，自此移除有機溶劑。
這裡所使用的例示性有機溶劑可包括二氯甲烷、乙酸異丙酯、甲苯、乙酸乙酯等；尤其以二氯甲烷、乙酸異丙酯較佳。
此外，這裡所使用的鹼可以是無機鹼或有機鹼。當考慮到相關化合物的產生時，加入鹼的水溶液的pH值應介於2.5到6.5較佳。
之後，除去收集到的有機溶劑，即可得到經純化的高純度非結晶肝適能固體。
其中，可以藉由在減壓下濃縮水溶液來移除有機溶劑；在濃縮過程中，內層溫度應保持介於30℃到90℃為佳。
除了利用減壓濃縮之外，亦可將式1所表示的肝適能的濃縮溶液一滴一滴地加入C5 ~C12 的碳氫化合物中來移除有機溶劑，C5 ~C12 的碳氫化合物例如是正戊烷、正己烷、正庚烷、環己烷等，即可形成非結晶性固體，再進行過濾。
經由本發明之方法所純化得到的肝適能，其純度可以達95%或更高，較佳可達到99%或更高。
以下，為了幫助了解本發明，將舉出幾個實例表達。然而，以下所舉的實例僅單純用以輕易了解本發明，並非表示本發明所涵蓋範圍限制於此。
實例1：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的製備方法
將100克的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine)(「阿德福韋」)以及400克的二甲亞碸放入反應器中。接著，再將140毫克的三乙胺以及250克的三級戊酸氯甲基酯加入。之後把混合溶液加熱至反應溫度為40℃並攪拌5小時。
接著把混合溶液降溫至10℃到20℃之後，加入500毫升的二氯甲烷及1000毫升的蒸餾水，並攪拌5分鐘，於是會有一層有機層被分離出來。
由此得到的合成產物經過高效液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)分析。HPLC分析是藉由Alltech Mixed Mode ExchangeTM C8(7u,100)作為管柱，UV分光光度計(在波長為260nm時量測)作為偵測器；並在流速為1.2毫升/分鐘且管柱溫度維持在室溫的條件下進行。以磷酸鹽緩衝液(pH 6.0)與乙腈70：30混合比例的混合液用來當作流動相A。以磷酸鹽緩衝液(pH 6.0)與乙腈50：50混合比例的混合液用來當作流動相B。而以磷酸鹽緩衝液(pH 3.0)與乙腈20：30混合比例的混合液用來當作稀釋劑。
在流動相A與流動相B的管柱分析中，流入量的改變依下表所示：
實例1所獲得的合成產物經由HPLC在上述條件下分析的結果如圖1所示(假使以式1的肝適能為例，滯留時間(RetTime)(min)：10.142，寬度(min)：0.27，面積(mAU＊s)：1.45561e4，高度(mAU)：810.53，以及面積(%)：61.55；假使以式3的副產物為例，滯留時間(min)：9.236，寬度(min)：0.23，面積(mAU＊s)：2927.66，高度(mAU)：184.96，以及面積(%)：12.38)。
實例2：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的製備方法
將100克的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(「阿德福韋」)以及400克的二甲亞碸放入反應器中。接著，再將140毫克的三乙胺以及250克的三級戊酸氯甲基酯加入。之後把混合溶液加熱至43℃並攪拌4小時。
接著把混合溶液降溫至10℃到20℃之後，加入500毫升的二氯甲烷及1000毫升的蒸餾水，並攪拌5分鐘，於是會有一層有機層被分離出來。
由此得到的合成產物經過HPLC分析。進行HPLC分析的條件如實例1所描述。實例2所獲得的合成產物經由HPLC分析的結果如圖2所示。(假使以式1的肝適能為例，滯留時間(min)：9.944，寬度(min)：0.23，面積(mAU＊s)：8248.92，高度(mAU)：549.31，以及面積(%)：75.68；假使以式3的副產物為例，滯留時間(min)：9.228，寬度(min)：0.22，面積(mAU＊s)：1208.14，高度(mAU)：85.30，以及面積(%)：11.08)。
實例3：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的製備方法
將100克的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(「阿德福韋」)以及400克的二甲亞碸放入反應器中。接著，再將140毫克的三乙胺以及250克的三級戊酸氯甲基酯加入。之後把混合溶液加熱至38℃並攪拌6小時。
接著把混合溶液降溫至10℃到20℃之後，加入500毫升的二氯甲烷及1000毫升的蒸餾水，並攪拌5分鐘，於是會有一層有機層被分離出來。
由此得到的合成產物經過HPLC分析。進行HPLC分析的條件如實例1所描述。實例3所獲得的合成產物經由HPLC分析的結果如圖3所示。(假使以式1的肝適能為例，滯留時間(min)：11.518，寬度(min)：0.22，面積(mAU＊s)：9995.02，高度(mAU)：682.72，以及面積(%)：73.83；假使以式3的副產物為例，滯留時間(min)：10.466，寬度(min)：0.24，面積(mAU＊s)：1735.54，高度(mAU)：122.53，以及面積(%)：12.82)。
實例4：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的製備方法
將100克的9-[2-(膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(「阿德福韋」)以及400克的二甲亞碸放入反應器中。接著，再將150毫克的三乙胺以及300克的三級戊酸氯甲基酯加入。之後把混合溶液加熱至40℃並攪拌5小時。
接著把混合溶液降溫至10℃到20℃之後，加入500毫升的二氯甲烷及1000毫升的蒸餾水，並攪拌5分鐘，於是會有一層有機層被分離出來。
由此得到的合成產物經過HPLC分析。進行HPLC分析的條件如實例1所描述。實例4所獲得的合成產物經由HPLC分析的結果如圖4所示。(假使以式1的肝適能為例，滯留時間(min)：10.947，寬度(min)：0.20，面積(mAU＊s)：2.40482e4，高度(mAU)：1845.69，以及面積(%)：82.04；假使以式3的副產物為例，滯留時間(min)：10.106，寬度(min)：0.18，面積(mAU＊s)：2710.89，高度(mAU)：232.66，以及面積(%)：9.25)。
實例5：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的純化方法
在實例1中所得到的有機層中加入3000毫升的蒸餾水。在加入濃度1N的鹽酸把蒸餾水的pH值調整至1.8之後，在溫度20℃到25℃下攪拌10分鐘。當攪拌停止時，會有一層水層分離出來。此分離的水層接著通過C18 逆相管柱(尺寸：40×15cm，填充物質：KP-C18 -HSTM 35μm~70μm，90Å之結合C18 的氧化矽(90Å C18 -bonded silica)，製造商：Biotage)。
收集經過C18 逆相管柱洗提過的水溶液，接著並依序以甲醇與pH 2.0的鹽酸溶液清洗C18 逆相管柱。
將收集到的水溶液再通過C18 逆相管柱並洗提之後，把再收集之水溶液與500毫升的二氯甲烷混合。將濃度5%的碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)一滴一滴地加入反應混合液並攪拌，使收集到的水溶液之pH值調整到5.5至5.6。
在停止攪拌後，二氯甲烷會被分離出來，接著加入硫酸鈉脫水並過濾。
將過濾出的二氯甲烷在減壓狀態下濃縮。將500毫升的正己烷加入至形成的固體中，攪拌後並過濾，即可得到非結晶高純度以式1所表示的肝適能(產率：43克 (23.9%)，純度：99.8%)。
實例6：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的純化方法
在實例2中所得到的有機層中加入3000毫升的蒸餾水。在加入甲磺酸把蒸餾水的pH值調整至2.2之後，在溫度20℃到25℃下攪拌10分鐘。當攪拌停止時，會有一層水層分離出來。此分離的水層接著通過C18 逆相管柱(尺寸：40×15cm，填充物質：KP-C18 -HSTM 35μm~70μm，90Å之結合C18 的氧化矽，製造商：Biotage)。
收集經過C18 逆相管柱洗提過的水溶液，接著並依序以甲醇與pH 2.3的鹽酸溶液清洗C18 逆相管柱。
將收集到的水溶液再通過C18 逆相管柱並洗提之後，把再收集之水溶液與500毫升的二氯甲烷混合。將濃度5%的碳酸氫鈉一滴一滴地加入反應混合液並攪拌，使收集到的水溶液之pH值調整到3.2至3.3。
在停止攪拌後，二氯甲烷會被分離出來，接著加入硫酸鈉脫水並過濾。
將過濾出的二氯甲烷在減壓狀態下濃縮，即可得到非結晶高純度以式1所表示的肝適能(產率：45克(25.1%)，純度：99.7%)。
實例7：式1所表示的肝適能9-[2-[[雙{(新戊醯氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的純化方法
在實例3中所得到的有機層中加入3000毫升的蒸餾水。在加入甲磺酸把蒸餾水的pH值調整至2.2之後，在溫 度20℃到25℃下攪拌10分鐘。當攪拌停止時，會有一層水層分離出來。此分離的水層接著通過C18 逆相管柱(尺寸：40×15cm，填充物質：KP-C18 -HSTM 35μm~70μm，90Å之結合C18 的氧化矽，製造商：Biotage)。
收集經過C18 逆相管柱洗提過的水溶液，接著並依序以甲醇與pH 2.3的鹽酸溶液清洗C18 逆相管柱。
將收集到的水溶液再通過C18 逆相管柱並洗提之後，把再收集之水溶液與500毫升的二氯甲烷混合。將濃度5%的碳酸氫鈉一滴一滴地加入反應混合液並攪拌，使收集到的水溶液之pH值調整到3.1至3.2。
在停止攪拌後，二氯甲烷會被分離出來，接著加入硫酸鈉脫水並過濾。
將過濾出的二氯甲烷在減壓狀態下濃縮，即可得到非結晶高純度以式1所表示的肝適能(產率：45克(25.1%)，純度：99.7%)。
圖1是對實例1獲得之合成產物進行分析的HPLC圖譜。
圖2是對實例2獲得之合成產物進行分析的HPLC圖譜。
圖3是對實例3獲得之合成產物進行分析的HPLC圖譜。
圖4是對實例4獲得之合成產物進行分析的HPLC圖譜。

Claims (6)

  1. 一種肝適能的製備方法，所述肝適能以式1表示，所述方法包括下列步驟：在存在二甲亞碸溶劑與三乙胺溶劑的環境下，使式2的阿德福韋(adefovir)與三級戊酸氯甲基酯反應，其中製備出的式1的所述肝適能含有15%或更少的式3的副產物：
  2. 如申請專利範圍第1項所述之肝適能的製備方 法，其中使式2的阿德福韋與三級戊酸氯甲基酯反應是在溫度為30℃到50℃下進行。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之肝適能的製備方法，其中使式2的阿德福韋與三級戊酸氯甲基酯反應進行3到7小時。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之肝適能的製備方法，更包括純化製備出的式1的所述肝適能之步驟。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之肝適能的製備方法，其中所述純化步驟包括下列步驟：在水中或含水混合溶劑中溶解製備出的式1的所述肝適能，以形成肝適能溶液；利用逆相管柱純化所述肝適能溶液；以及添加鹼到純化後的所述肝適能溶液，以形成最後的溶液，且藉由有機溶劑萃取所述最後的溶液。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之肝適能的製備方法，其中所述含水混合溶劑是將水以20wt%或更高的濃度溶解於一或多種溶劑中，所述溶劑為選自於由C1 至C4 的醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃及二噁烷所組成之群組。
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