CN102630226A - 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents
恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102630226A CN102630226A CN2011800035414A CN201180003541A CN102630226A CN 102630226 A CN102630226 A CN 102630226A CN 2011800035414 A CN2011800035414 A CN 2011800035414A CN 201180003541 A CN201180003541 A CN 201180003541A CN 102630226 A CN102630226 A CN 102630226A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- methylene
- tert
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 244
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 168
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- -1 amino -6- substituted purins compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 86
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 84
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 83
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical class CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- GKGNMHZUNRZWDK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylidenecyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1=C GKGNMHZUNRZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- VMNDCBPWBMKDBI-UHFFFAOYSA-N silinane Chemical compound C1CC[SiH2]CC1 VMNDCBPWBMKDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 9
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 claims 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 4
- 244000055346 Paulownia Species 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 3
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N (3s)-4-[2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]ethyl-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1CCP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)methyl N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C=O)NC(=O)OCC2CCC(CC2)(F)F COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKSJBOBUIUXGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenecyclopentan-1-ol Chemical compound OC1CCCC1=C GQKSJBOBUIUXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-[(1s,2r)-2-(2-methylpyrazol-3-yl)cyclohexyl]oxy-n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CN1N=CC=C1[C@@H]1[C@@H](OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2N=CN=CC=2)Cl)CCCC1 OJKONCJPCULNOW-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GLVKGYRREXOCIB-UHFFFAOYSA-N Bornylene Natural products CC1CCC(C(C)(C)C)C=C1 GLVKGYRREXOCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035389 Ring chromosome 6 syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodobenzene Chemical class CC(O)=O.IC1=CC=CC=C1 DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N chembl1684662 Chemical compound C=1C=C2C=C(C=3C4=NC=CC=C4NN=3)NC2=CC=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 CDVMXMZPDJHSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N varespladib Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
Description
Claims (1)
- 权 利 要 求1、 制备式 1化合物的方法,该方法包括如下步骤:c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产 6其中:Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;R和 R,可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基, 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基, 优选叔丁氧基羰基, 条件是 R 和 R,不同时为氢; X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基, 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^, 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基, 特别优选氯;d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时,将化合物 £脱 去羟基保护基, 得到化合物 7其中, X、 、 R2、 R和 R,如上所定义;e)将化合物: Z_水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦) 其中, X、 R和 R,如上所定义; 或者d,) 当 和 R2均不为酰基保护基时, 将化合物 同时进行脱保护和 水解而直接得到式 的化合物其中, X、 、 R2、 R和 R,如上所定义, 或者(d,,)当 和 R2二者之一为^ &保护基, 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时, 化合物 经过脱保护得到 或 2, 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,其中, X、 、 R2、 R和 R,如上所定义。2、如权利要求 1所述的方法, 其中 和 可以相同或不同, 并各自 独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si。3、如权利要求 1所述的方法, 其中 和 可以相同或不同, 并各自 独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带 有取代基的苯甲^ &、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。4、如权利要求 1所述的方法, 其中 1^和 R2与所连接的五元碳环共同 形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。5、 如权利要求 4所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环共 同形成如下所述稠环系统之一:6、如权利要求 1至 5任意一项所述的方法, 其中在步骤 c)中,化合物 4与化合物 5的反应在 Mitsimobu反应试剂, 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et 或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下, 在非质子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类, 例如 THF中进行。7、 如权利要求 1至 6任意一项所述的方法, 其中在步骤 d)中, 化合 物 的脱保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子的季 铵盐如四丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钟、醇盐如醇钠存在下 进行, 优选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下进行。8、如权利要求 1至 7任意一项所述的方法, 其中在步骤 e)中,化合物 7 的水解在酸性或碱性条件下进行, 优选在盐酸或甲酸存在下、 在水或者 水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行, 例如在四氢呋喃或 EtOH与水的混 合物中进行。9、 如权利要求 1至 5任意一项所述的方法, 其中在步骤 d,)中, 化合 物 的脱保护和水解可在氢卤酸例如稀盐酸存在下, 在合适的有机溶剂或 其与水的混合物中,例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物中进行。10、 如权利要求 1至 5任意一项所述的方法, 其中在步骤 d")中, 酰 基保护基在碱存在下, 例如在碳酸钾、 碱金属氢氧化物、 醇盐如醇钠存在 下脱去。11、 如权利要求 1至 10任意一项所述的方法, 该方法包含如下步骤: c) 将化合物 4 与 2-氨基被保护的 -6-取代嘌呤化合物 5 在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下, 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类, 例如 THF中进行反应得到偶联产 物 6;d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基, 得到化合物 7;e)将化合物 7在盐酸存在下,在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。12、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法,其中用式 6的化合物 作为原料并进行其中所述的步骤 d)到 e)。13、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法,其中用式 6的化合物 作为原料直接进行步骤 d,)。14、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法,其中用式 6的化合物 作为原料直接进行步骤 d")。15、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法,其中用式 7的化合物 作为原料直接进行步骤 e)。16、 制备式 4化合物的方其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;该方法包括如下步骤:a)将化合物 2开其中 和 如 利要求中所定义;b) 式 3化合物经醇解或水解得到化合物 4 其中 和 如^^利要求中所定义。17、 如权利要求 16 所述的方法, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。18、 如权利要求 16所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。19、 如权利要求 18所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形20、 如权利要求 16至 19任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 a)中, 将化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂, 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4, 优选 Pb(OAc)4的作用下, 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。21、 如权利要求 16至 20任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 b)中, 将式 3化合物在碱例如氨、 三乙胺、 K2C03或醇盐的存在下, 在有机溶剂 如甲醇、 乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂, 如EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物 4。 22、如权利要求 16至 21任意一项所述的方法,该方法包括如下步骤: a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下开环直接得到环戊 烷中间体 3;b)将式 3化合物在碱如 K2C03的存在下, 在甲醇中进行醇解得到化 合物 4„23、 制备式 1化合物的方法,该方法包括如下步骤:a)将化合物 2开环直其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;b) 式 化合物经醇其中 和 R2如上文所定义;c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产其中 和 R2如上文所定义;R和 R,可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基叛基或芳烷氧基叛基, 例如 d_6烷氧基欺基或 C5_1Q芳烷氧基叛基, 优选叔丁氧基羰基, 条件是 R 和 R,不同时为氢; X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基, 例如 烷 J^ 卤代 烷 *J ^或 C5_10芳烷 *J^, 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基, 特别优选氯; d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时,将化合物 £脱 去羟基保护基, 得到化合物 7其中, X、 Ri, R2、 R和 R,如上所定义;e)将化合物 水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦)其中, X、 R和 R,如上所定义; 或者d,) 当 和 R2均不为酰基保护基时, 将化合物 £同时进行脱保护和 水解而直接得到式 1的化合物其中, X、 Ri, R2、 R和 R,如上所定义; 或者(d,,)当 和 R2二者之一为 保护基, 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时, 化合物 经过脱保护得到 8或 9, 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,其中, X、 、 R2、 R和 R,如上所定义'24、 如权利要求 23所述的方法,该方法包括如下步骤: a)将化合物 2开环直接得到环戊烷中间体 3b) 式 3化合物经醇解或水解得到化合物 4c)将化合物 4与 2- J ^被保护的 -6-取代嘌呤化合物 5进行 Mitsunobu 反应得到偶联产物 6d)将化合物 6脱去羟基保护基, 得到化合物e)将化合物 7水解得到式 1的化合物 或者d,)将化合物 6同时进行脱保护和水解而直接得到式 1的化合物在以上各步骤中, X、 、 R2、 R和 R,如权利要求 23所定义。25、 如权利要求 23或 24所述的方法, 其中, 和 各自独立地选 自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取 的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。26、 如权利要求 23或 24所述的方法, 其中, 和 与所连接的五 元碳环共同 述 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。11、 如权利要求 26所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形28、 如权利要求 23至 27任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 a)中, 将化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂, 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4, 优选 Pb(OAc)4的作用下, 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。29、 如权利要求 23至 28任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 b)中, 将式 3化合物在碱例如氨、 三乙胺、 K2C03或醇盐的存在下, 在有机溶剂 如甲醇、 乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂, 如 EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物 4。30、 如权利要求 23至 29任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 c)中, 将化合物 4与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5在 Mitsunobu反应试剂 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下,在非质 子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类, 例如 THF中进行反应得到偶 联产物 6。31、 如权利要求 23至 30任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 d)中, 化合物 £的脱保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子 的季铵盐如四丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钾、醇盐如醇钠存 在下进行, 优选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基, 得 到化合物 7。32、 如权利要求 23至 31任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 e)中, 将化合物 7在酸性或碱性条件下, 优选在盐酸或甲酸存在下, 在水或者水 与其它有机溶剂的混合溶剂中, 例如在四氢呋喃或 EtOH与水的混合物中 进行水解得到式 1的化合物。 33、如权利要求 23至 30任意一项所述的方法, 其中在步骤 d,)中, 化 合物 £的脱保护和水解可在氢 ¾酸, 例如稀盐酸的存在下, 在合适的有机 溶剂或其与水的混合物中, 例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物 中进行。34、 如权利要求 23至 30任意一项所述的方法, 其中在步骤 d")中, 酰基保护基在碱存在下, 例如在碳酸钾、 碱金属氢氧化物、 醇盐如醇钠存 在下脱去。35、如权利要求 23至 34任意一项所述的方法,该方法包括如下步骤: a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下,优选在有机碱例 如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3;b)将式 3化合物在碱如 K2C03的存在下, 在甲醇中进行醇解得到化 合物 4;c) 将化合物 4 与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5 在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下, 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类, 例如 THF中进行反应得到偶联产 物 6;d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基, 得到化合物 7;e)将化合物 7在盐酸存在下,在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。36、 如权利要求 23至 35任意一项所述的方法, 其中用式 3的化合物 作为原料并进行其中所述的步骤 b)至 e)、 或 b)至 d,)、 或 b)至 d")。37、 下式的化合物: NRR'''/CH OR其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自氢或下述 (i)至 (iii)组所述 的羟基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) R2与所连 共 所 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;R和 R,可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基, 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基, 优选叔丁氧基羰基, 条件是 R 和 R,不同时为氢; X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基, 例如 d_6 烷 |L&、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^, 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基, 特别优选氯。 38、 如权利要求 37所述的化合物, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。39、 如权利要求 37所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同形成 环 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。40、 如权利要求 39所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同 :41、 如权利要求 37-40任意一项所述的化合物, 选自:9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲^:氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲^:氧基 -3- (叔丁基二甲^:氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- ^二甲酸二叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲^:氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;6-苄氧基 -9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基二甲基硅氧 基)甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯; 6-叔丁氧基 -9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基二甲基硅 J )甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-· ^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4-苄氧基 -3- (苄氧基甲基) -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌 呤 -2- ^甲酸叔丁酯;6-氯 -9-[(lS,3R,4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨 基甲酸叔丁酯;6-氯 -9 [(1 S,3R,4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨 基二甲酸二叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯;6-苄氧基 -9-[(lS,3R,4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯;6-叔丁氧基 -9-[(lS,3R,4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌 呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4-叔丁基二苯基硅氧基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-3-叔丁基二甲^:氧基甲基 -4- (联苯 -4-甲酰氧基) -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4-苯甲酰氧基 -2-亚甲基-环 戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁 二苯 氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯; 9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环 戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(1 S,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基曱酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基 I -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9- [(1 S,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯;9-[(1 S,3R,4S)-4-叔丁基二甲 J¾氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氛基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二苯 氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;9-[(lS,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯; (4aR,6S,7aS)-[6-氯 -9-(2,2-二叔丁基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并 [1,3,2】 二氧杂硅杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;(2S,4aR,6S,7aS)- [6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基-六氢-环戊二烯并 [1,3】二氧 杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;(2R,4aR,6S,7aS)- [6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基-六氢-环戊二烯并 [1,3】二氧 杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯;(4aR,6S,7aS)-[6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并 [1,3】二氧杂环 己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯。42、 制备式 6化合物的方其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (m)组所述的羟 基保护基:(i) Ri和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者(11) 1^和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) Ri和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;R和 R,可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基, 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基, 优选叔丁氧基羰基, 条件是 R 和 R,不同时为氢; X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基, 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^, 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基, 特别优选氯;该方法包括:将化合物 4与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5进行 Mitsunobu反 应得到偶联产物 6其中 X、 Ri, R2、 R和 R,如本权利要求中所定义。43、 如权利要求 42 所述的方法, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。44、 如权利要求 42所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。45、 如权利要求 44所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形46、 如权利要求 42至 45任意一项所述的方法, 其中, 化合物 4与化 合物 5 的反应在 Mitsimobu反应试剂 , 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下, 在非质子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类例如 THF中进行。47、 制备式 7化合物的方其中, R和 R,可以相同或不同, 分别代表氢、 烷氧基漿基或芳烷氧基 羰基, 例如 d_6烷氧基欺基或 C5_1Q芳烷氧基羰基, 优选叔丁氧基羰基, 条 件是 R和 R,不同时为氢; X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷 *J 例 如 d_6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基或 C5_10芳烷氧基, 优选氯、 甲氧基、 苄氧 基、 叔丁氧基, 特别优选氯, 该方法包括:将化合物 6脱去羟基保护基, 得到化合物 7 脱保护其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) R2与所连 共 所 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; 和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;R、 R,和 X如本权利要求中所定义。48、 如权利要求 47 所述的方法, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。49、 如权利要求 47所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; 和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。50、 如权利要求 49所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形成如下所述桐环系统之一:51、 如权利要求 47至 50任意一项所述的方法, 其中, 化合物 £的脱 保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子的季铵盐如四 丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钟、 醇盐如醇钠存在下进行, 优 选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下进行。52、 式 3的化合物:3Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) R2与所连 共 所 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。53、 如权利要求 52所述的化合物, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。54、 如权利要求 52所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。55、 如权利要求 54所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同 述 一:56、 如权利要求 52至 55任意一项所述的化合物, 该化合物为:(lR,3R,4S)-4- (叔丁基二甲基硅氧基) -3- [(叔丁基二甲基硅氧基)甲 基】 -2-亚甲基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二甲羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚 甲基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-叔丁基二甲 ^^氧基甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环戊 醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二苯羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基-二苯基硅氧基甲基) -2- 亚甲基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁基二苯^:氧基甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯^:氧基 -3- (叔丁基二苯羞^氧基甲基) -2-亚 甲基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环戊 醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇甲 酸酯(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基-环戊醇甲(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲 氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯 (lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基-环 戊醇甲酸酯(4aR,6R,7aS)-2, 2-二叔丁基 -5-亚甲基 -6H-环戊烷并 [1,3,2】二氧杂硅杂 环己烷 -6-甲酸酯(28,4 11,68,7 8)-2-甲基-5-亚甲基-611-环戊烷并[1,3】二氧杂环己烷-6- 甲酸酯(211,4 11,68,7 8)-2-甲基-5-亚甲基-611-环戊烷并[1,3】二氧杂环己烷-6- 甲酸酯(4aR,6R,7aS)-6H-2-甲基 -5-亚甲基-环戊烷并 [1,3】二氧杂环己烷 -6-甲酸 酯。57、 式 3的化合物的制备其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点;该方法包括如下步骤:a)将化合物 2开环其中 和 如^ ^利要求中所定义。58、 如权利要求 57 所述的方法, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。59、 如权利要求 57所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形成如其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。60、 如权利要求 59所述的方法, 其中, 和 与所连接的五元碳环 共同形61、 权利要求 57至 60任意一项所述的方法, 其中, 在步骤 a)中, 将 化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂, 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4, 优选 Pb(OAc)4的作用下, 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。62、 式 4化合物, 其中,Ri和 R2可以相同或不同, 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基:(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基, 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; R4和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。63、 如权利要求 62所述的化合物, 其中, 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基; 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。64、 如权利要求 62所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同形成 环 一:其中, R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基, 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基; 和 R5可以相同 或不同, 分别代表 d_6烷基或芳基, 优选叔丁基或苯基; 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。65、 如权利要求 64所述的化合物, 其中, 和 与所连接的五元碳 环共同 :66、 如权利要求 62至 65任意一项所述的化合物, 该化合物为: (lR,3R,4S)-4- (叔丁基二甲基硅氧基) -3- [(叔丁基二甲基硅氧基)甲 基】 -2-亚甲基-环戊醇(lR,3R,4S)-4-苄氧基 -3- (苄 甲基) -2-亚甲基-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二甲羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯^ ^氧基 -3- (叔丁基二甲 ^^氧基甲基 )-2-亚 甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-叔丁基二甲^:氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环 戊醇(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二苯羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚 甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁基二苯^ ^氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚 甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环 戊醇(lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊 醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊 醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊 醇 (lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰 J^)-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇 (lR,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环戊醇 (lR,3R,4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1- 环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基 -1-环戊醇(lR,3R,4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环 戊醇(4aR,6R,7aS)-2,2-二叔丁基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1,3,2】二氧 杂硅杂环己烷(28,4 11,68,7 8)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-611-环戊烷并[1,3】二氧杂环 己燒(211,4 11,68,7 8)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-611-环戊烷并[1,3】二氧杂环 己烷(4aR,6S,7aS)-2-甲基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1,3】二氧杂环己 燒。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201180003541.4A CN102630226B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010230153 | 2010-07-15 | ||
CN201010230153.7 | 2010-07-15 | ||
CN201110196709.X | 2011-07-13 | ||
CN201110196709.XA CN102336754B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
PCT/CN2011/077195 WO2012006964A1 (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
CN201180003541.4A CN102630226B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102630226A true CN102630226A (zh) | 2012-08-08 |
CN102630226B CN102630226B (zh) | 2014-01-22 |
Family
ID=45468943
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110196709.XA Active CN102336754B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
CN201710152615.XA Active CN106928227B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
CN201180003541.4A Active CN102630226B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110196709.XA Active CN102336754B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
CN201710152615.XA Active CN106928227B (zh) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9309249B2 (zh) |
EP (2) | EP3483161B1 (zh) |
JP (3) | JP6105467B2 (zh) |
KR (2) | KR101983033B1 (zh) |
CN (3) | CN102336754B (zh) |
ES (2) | ES2732042T3 (zh) |
PL (2) | PL3483161T3 (zh) |
SI (2) | SI2594569T1 (zh) |
WO (1) | WO2012006964A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2653468B1 (en) | 2009-07-28 | 2016-02-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic Compound and Use Thereof for Medical Purposes |
CA2705953C (en) | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
CN102336754B (zh) * | 2010-07-15 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
EP2597096A1 (en) * | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
WO2015051900A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates |
CN105524064B (zh) * | 2014-09-30 | 2017-10-31 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 恩替卡韦的合成方法 |
CN105037363B (zh) * | 2015-07-13 | 2016-08-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种恩替卡韦化合物的新合成方法 |
US10899729B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-01-26 | Ono Pharmaceutical Co.. Ltd. | Method for producing bicyclic compound |
CN108203435B (zh) * | 2016-12-16 | 2020-09-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 |
CN107163049B (zh) * | 2017-05-31 | 2019-06-18 | 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
CN113544122A (zh) * | 2018-12-12 | 2021-10-22 | 詹森生物制药有限公司 | 作为抗病毒药的环戊基核苷类似物 |
CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010074534A2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Novel intermediate and process for preparing entecavir using same |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6042348A (ja) * | 1983-08-19 | 1985-03-06 | Sagami Chem Res Center | (3−オキソ−1−アルケニル)−シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクテン誘導体 |
EP0134153B1 (en) | 1983-08-19 | 1989-04-19 | Sagami Chemical Research Center | Bicyclo[3.3.0]octane derivative and preparation thereof |
JPS60166644A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-08-29 | Sagami Chem Res Center | シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクチリデン誘導体の製造方法 |
JPS6468367A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-14 | Ono Pharmaceutical Co | Novel bicyclic ethers or lactones |
DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
WO1998009964A1 (en) | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE |
IN2012DN00604A (zh) | 2002-12-11 | 2015-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
WO2004105231A2 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Epic Communications, Inc. | Smart linearized power amplifier and related systems and methods |
CN100379736C (zh) | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
CN101130542B (zh) | 2006-08-24 | 2010-08-04 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 抗病毒核苷类似物的合成方法 |
CN101148450A (zh) * | 2007-11-02 | 2008-03-26 | 严红芳 | 一种核苷化合物的制备方法 |
AU2010307562B2 (en) * | 2009-10-12 | 2013-05-16 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel method for preparing entecavir and intermediate used therein |
US8481728B2 (en) * | 2010-02-16 | 2013-07-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing entecavir and its intermediates |
CA2705953C (en) * | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
CN102336754B (zh) * | 2010-07-15 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 |
-
2011
- 2011-07-13 CN CN201110196709.XA patent/CN102336754B/zh active Active
- 2011-07-13 CN CN201710152615.XA patent/CN106928227B/zh active Active
- 2011-07-15 WO PCT/CN2011/077195 patent/WO2012006964A1/zh active Application Filing
- 2011-07-15 SI SI201131738T patent/SI2594569T1/sl unknown
- 2011-07-15 JP JP2013518944A patent/JP6105467B2/ja active Active
- 2011-07-15 EP EP18213624.2A patent/EP3483161B1/en active Active
- 2011-07-15 ES ES11806306T patent/ES2732042T3/es active Active
- 2011-07-15 KR KR1020137003701A patent/KR101983033B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-15 PL PL18213624T patent/PL3483161T3/pl unknown
- 2011-07-15 ES ES18213624T patent/ES2874350T3/es active Active
- 2011-07-15 KR KR1020197014172A patent/KR102107429B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-15 EP EP11806306.4A patent/EP2594569B1/en active Active
- 2011-07-15 CN CN201180003541.4A patent/CN102630226B/zh active Active
- 2011-07-15 SI SI201131972T patent/SI3483161T1/sl unknown
- 2011-07-15 US US13/810,062 patent/US9309249B2/en active Active
- 2011-07-15 PL PL11806306T patent/PL2594569T3/pl unknown
-
2016
- 2016-07-22 JP JP2016144062A patent/JP6573848B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-05 JP JP2018073060A patent/JP2018138559A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010074534A2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Novel intermediate and process for preparing entecavir using same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20190059987A (ko) | 2019-05-31 |
PL2594569T3 (pl) | 2019-09-30 |
JP2013532174A (ja) | 2013-08-15 |
KR20130089250A (ko) | 2013-08-09 |
JP2018138559A (ja) | 2018-09-06 |
SI3483161T1 (sl) | 2021-06-30 |
ES2732042T3 (es) | 2019-11-20 |
EP2594569B1 (en) | 2019-03-20 |
EP3483161B1 (en) | 2021-03-03 |
JP6573848B2 (ja) | 2019-09-11 |
JP6105467B2 (ja) | 2017-03-29 |
US9309249B2 (en) | 2016-04-12 |
EP2594569A4 (en) | 2014-01-08 |
JP2016196499A (ja) | 2016-11-24 |
SI2594569T1 (sl) | 2019-10-30 |
US20130217879A1 (en) | 2013-08-22 |
CN102336754A (zh) | 2012-02-01 |
CN102336754B (zh) | 2017-04-12 |
PL3483161T3 (pl) | 2021-09-20 |
WO2012006964A1 (zh) | 2012-01-19 |
CN106928227A (zh) | 2017-07-07 |
KR102107429B1 (ko) | 2020-05-07 |
EP3483161A1 (en) | 2019-05-15 |
ES2874350T3 (es) | 2021-11-04 |
CN106928227B (zh) | 2020-06-30 |
KR101983033B1 (ko) | 2019-05-28 |
CN102630226B (zh) | 2014-01-22 |
EP2594569A1 (en) | 2013-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102630226A (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
JP5202635B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 | |
JP5788398B2 (ja) | エンテカビルの新規な製造方法及びこれに使用される中間体 | |
JP6857219B2 (ja) | ピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法 | |
CN107522698B (zh) | 一种曲贝替定的制备方法及其中间体 | |
JP5301676B2 (ja) | (3s,4s)−4−((r)−2−(ベンジルオキシ)トリデシル)−3−ヘキシル−2−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
CN111518034A (zh) | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 | |
TWI668220B (zh) | 恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物 | |
US9227948B2 (en) | Process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[D][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives | |
WO2014108011A1 (zh) | 恩替卡韦中间体及其制备方法 | |
JP2002316972A (ja) | 光学活性3−シアノ−2−メチルプロパノール誘導体の製造法 | |
JP5250693B2 (ja) | カルボン酸化合物の製造方法 | |
CN102643276B (zh) | 一种免疫抑制剂fr901483中间体及其合成方法 | |
CN113292630A (zh) | 不对称合成Triptonide和Triptolide的方法 | |
JPS63303962A (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 | |
JP2000264878A (ja) | 1−[(シクロペント−3−エン−1−イル)メチル]−5−エチル−6−(3,5−ジメチルベンゾイル)−2,4−ピリミジンジオンの製造方法 | |
JPH11255687A (ja) | 1,1′,5′,1″−テルナフタレン−2,2′,6′,2″−テトラオール | |
JPH0517469A (ja) | マクロライド合成中間体 | |
JPH07330749A (ja) | ビタミンd3 ラクトン誘導体の製造方法 | |
JP2001335557A (ja) | 3−メルカプト−3−メチル−1−ブタノールの新規製造法及びその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG AOXIANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TAIZHOU AUSUN PHARMATECH CO., LTD. Effective date: 20130123 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 318000 TAIZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 317016 TAIZHOU, ZHEJIANG PROVINCE |
|
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130123 Address after: 317016 Zhejiang chemical raw materials base in the East China Sea Park Road, No. fourth, No. 5 Applicant after: Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Jiaojiang District of Taizhou City, Zhejiang province 318000 road outside No. 282 Applicant before: AUSUN PHARMATECH. Co.,Ltd. |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHEJIANG AUSUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ZHEJIANG AOXIANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 Zhejiang chemical raw materials base in the East China Sea Park Road, No. fourth, No. 5 Patentee after: ZHEJIANG AUSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 317016 Zhejiang chemical raw materials base in the East China Sea Park Road, No. fourth, No. 5 Patentee before: Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The synthesis method of entecavir and its intermediate compounds Granted publication date: 20140122 Pledgee: Bank of China Limited Taizhou Branch Pledgor: ZHEJIANG AUSUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002564 |