JPH07330749A - ビタミンｄ３ ラクトン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】骨形成促進剤となり得るビタミンＤ₃ 誘導体お
よびその製造法を見出す。 【構成】下記スキームに示されるビタミンＤ₃ 誘導体の
製造方法。［ここでＸは臭素原子、沃素原子またはトリ
フルオロメタンスルホニル基を、Ｒ ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は水
素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜
Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基を表わす。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なビ
タミンＤ₃ 誘導体の製造に関する。更に詳しくは、骨形
成促進剤等の医薬品として有用な１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₃ ラクトン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、下記式（５）で表わされるエキソ
メチレン化合物と、下記式（６）で表わされるエン−イ
ン化合物を反応させることにより活性型ビタミンＤ₃ を
合成する新規な方法が発表された（Trost, B.M. ; J. A
m. Chem. Soc., 1992, 114, 1924、Trost, B.M. ; 同，
1992, 114, 9386）。

【０００３】

【化５】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ ラクトン誘
導体を合成する新規な方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。即ち本発
明は下記式（１）

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中Ｒ¹ は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７
炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わし、Ｘは臭素原子、沃素原子、またはトリフルオロメ
タンスルホニル基を表わす。］で表わされるエキソメチ
レン誘導体と、下記式（２）

【０００８】

【化７】

【０００９】［式中Ｒ² およびＲ³ は水素原子、トリ
（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル
基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。］で表わされるエン−イン誘導体と
をパラジウム触媒の存在下に反応せしめて下記式（３）

【００１０】

【化８】

【００１１】［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、およびＲ³ は上記定義
に同じ。］で表わされるビタミンＤ₃ ラクトン誘導体を
生成せしめ、必要に応じて脱保護反応せしめることを特
徴とする下記式（４）

【００１２】

【化９】

【００１３】で表わされるビタミンＤ₃ ラクトン誘導体
の製造方法である。

【００１４】本発明のビタミンＤ₃ ラクトン誘導体の製
造方法において、出発原料である上記（１）で表わされ
るエキソメチレン誘導体の２（３Ｈ）−フラノン環のＣ
−３位およびＣ−５位の不斉中心についての立体配置
は、おのおの（Ｒ）配置、（Ｓ）配置のいずれであって
もよい。またそれらの立体異性体の任意の割合の混合物
であっても良い。

【００１５】例えば、２（３Ｈ）−フラノン環のＣ−３
位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−５位の不斉中心
が（Ｒ）配置である上記式（１）表わされるエキソメチ
レン誘導体を用いた場合には、反応中これらの部位の立
体配置は保存され、２（３Ｈ）−フラノン環のＣ−３位
の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−５位の不斉中心が
（Ｒ）配置である上記式（１）表わされるビタミンＤ₃
ラクトン誘導体が得られる。

【００１６】同様に、２（３Ｈ）−フラノン環のＣ−３
位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−５位の不斉中心
が（Ｓ）配置である上記式（１）表わされるエキソメチ
レン誘導体を用いた場合には、２（３Ｈ）−フラノン環
のＣ−３位の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−５位の
不斉中心が（Ｓ )配置である上記式（１）表わされるビ
タミンＤ₃ ラクトン誘導体が得られる。

【００１７】ここで、Ｒ¹ 、Ｒ² 、またはＲ³ がトリ
（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基を表わす場合、その具
体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基のごときジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基
等を好ましいものとして挙げることができる。

【００１８】また、Ｒ¹ 、Ｒ² 、またはＲ³ がＣ１〜Ｃ
７のアシル基を表わす場合、その具体例として、例えば
アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピバロイル、
ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。

【００１９】さらに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、またはＲ³ が水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わす
場合、その具体例として、例えばメトキシメチル、（２
−メトキシエトキシ）メチル、２−メトキシ−２−プロ
ピル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピ
ラニル基等を好ましいものとして挙げることができる。

【００２０】上記式（３）で表わされるビタミンＤ₃ ラ
クトン誘導体の製造は、上記式（１）で表わされる２
（３Ｈ）−フラノン誘導体と上記式（２）で表わされる
エン−イン誘導体をパラジウム触媒存在下に反応せしめ
ることにより行なう。ここで用いるパラジウム触媒と
は、０価または２価の有機パラジウム化合物および三置
換リン化合物（モル比１：１〜１：10）を組合せたもの
である。そのような有機パラジウム化合物としては、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸
パラジウム、等が挙げられる。また三置換リン化合物と
しては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホ
スフィンを挙げることができる。これらのなかでもパラ
ジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムお
よびトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）が好
ましい。

【００２１】ここで、上記式（１）で表わされるエキソ
メチレン誘導体と上記式（２）で表わされるエン−イン
誘導体とは化学量論的には等モル反応を行なうが、入手
容易な化合物を小過剰用いることが望ましい。また、パ
ラジウム触媒は、上記式（１）で表わされるエキソメチ
レン誘導体に対して０．１〜１００モル％、好ましくは
１〜２０モル％の範囲で使用される。さらに、三置換リ
ン化合物は、活性なパラジウムを生成するために、有機
パラジウム化合物に対して１〜１０倍量必要である。

【００２２】本反応で用いる反応溶媒としては、ヘキサ
ン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等の水溶性溶媒、またはこれらの混合溶媒
等が挙げられ、いずれも十分に脱気した後に使用するこ
とが望ましい。反応温度としては、室温から上記溶媒の
沸点までの範囲が使用される。反応時間は反応温度によ
り異なる。通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段
を用いて上記式（１）で表わされるエキソメチレン誘導
体、あるいは上記式（２）で表わされるエン−イン誘導
体のいずれかが消滅するまで行なうことが望ましい。

【００２３】また、反応系中に生成するハロゲン化水素
等の酸を捕捉するために、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等の塩基を加えて反応せしめ
ることが好ましい。

【００２４】かかる塩基の量としては、上記式（１）で
表わされるエキソメチレン誘導体に対して１当量以上用
いることが好ましく、溶媒と兼用することも出来る。か
くして上記式（３）で表わされるビタミンＤ₃ ラクトン
誘導体が反応系中に生成するが、更に必要に応じて脱保
護反応せしめて、上記式（４）で表わされるビタミンＤ
₃ ラクトン誘導体とすることができる。

【００２５】かかる脱保護反応の方法としては、公知の
方法（例えば、Calveley, M.J., Tetrahedron,20,4609
〜4619, 1987) に準じて行なうことができ、その場合の
脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフ
ロリド、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート等を
挙げることができる。

【００２６】本発明において原料として用いられる上記
式（１）で表わされる化合物は、ＸかＢｒであるものに
ついて説明すると、例えば下記のスキームに従って合成
することができる。

【００２７】

【化１０】

【００２８】［上記スキーム中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、およびＲ
¹² は水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル
基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基を表わす。］

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。

【００３０】［参考例１］ （２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−プロパノールの製造

【００３１】

【化１１】

【００３２】１００mlナスフラスコに化合物（５）、
（２Ｒ）−２−[(１Ｒ、７ａＲ）（４Ｅ）−オクタヒド
ロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−Ｈ−インデン
−１−イル］−プロパノール１０．７８ｇをピリジン８
０ｍｌに溶かし、氷冷下、攪拌した。ここに塩化ピバロ
イル６．５７mｌを加えた後、一晩攪拌した。

【００３３】反応液に水１５０ｍｌを入れ、エーテル２
００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウ
ム水、飽和重曹水、飽和食塩水で各２回づつ洗浄した
後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１４．７ｇを得た。こ
れを２００mlナスフラスコに入れ、イミダゾール１０．
９ｇを加え、さらに乾燥したジクロロメタン６０ｍｌを
入れて、氷冷下、攪拌した。ここにトリメチルシリルク
ロリド１０．２ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反
応液を酢酸エチル３００ｍｌ−水１００ｍｌの中に注
ぎ、抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、飽和
重曹水、飽和食塩水で各２回づつ洗浄した後、無水硫酸
マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下留去し、粗体１８．１１ｇを得た。ｔ−ブトキシ
カリウム１７．２ｇを１Ｌナスフラスコに入れ、エーテ
ルを４４０ｍｌ加え、氷冷下攪拌した。水２.1ｍｌを加
え、そこに上記残渣１８．１１ｇをエーテル１２０ｍｌ
に溶かした溶液を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反
応液に水２００ｍｌを注ぎ、分液後、エーテル５００ｍ
ｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去し、粗体１５．２ｇを得た。これ
をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、１ｋｇ、ヘキサン／
酢酸エチル＝１９／１〜６／１）で精製を行ない、目的
物（６）、（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタ
ヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−
１Ｈ−インデン−１−イル］−プロパノールを１２．６
ｇ（収率８７％）得た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 3.95(d 1H J=3Hz ) 3.58(m 1H ) 3.31(m 1H )
1.00〜2.00(m 14H ) 0.965(d 3H J=8Hz ) 0.85(s 3H ) 0.03(s 9H)

【００３５】［参考例２］ （２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−プロパナールの製造

【００３６】

【化１２】

【００３７】５０mlナスフラスコに、セライト４２７ｍ
ｇ、酢酸ナトリウム３７ｍｇ、およびビリジニウムクロ
ロクロメート４４４ｍｇを入れ、ジクロロメタン１０ｍ
ｌを加えて攪拌した。ここに化合物（６）、（２Ｒ）−
２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチ
ルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−
イル］−プロパノール４２６ｍｇのジクロロメタン溶液
（３ｍｌ）を加え、室温にて3.５時間攪拌した。

【００３８】反応液をセライト濾過後、濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムにより精製し、目的物（７）、
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−プロパナールを２５４ｍｇ（収率６
０％）得た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 9.56(d 1H J=3Hz ) 3.90〜4.00(m 1H ) 2.20〜2.50
(m 1H ) 1.00〜2.00(m 12H ) 0.92(d 3H J=6.3Hz ) 0.91(s
3H ) 0.05(s 9H )

【００４０】［参考例３］ （４Ｒ）−４−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−ペンタン酸メチルの製造

【００４１】

【化１３】

【００４２】２００ｍｌナスフラスコに化合物（７）、
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−プロパナールを３．２７ｇ、メチル
（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを１１．
９ｇ入れ、トルエン７０ｍｌを加え、８０℃で一晩攪拌
した。これを室温まで冷やし、ヘキサン１００ｍｌを加
え、析出する沈殿を濾別し、瀘液を減圧下濃縮し、粗体
４．１ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６
０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１〜）で
精製し、油状物３．８２ｇを得た。これをエタノール２
００ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ0.５ｇを加え、水素
気流下室温で一晩攪拌した。セライト濾過でＰｄ／Ｃを
除いた後、濃縮し３．６６ｇの粗体を得た。これをシリ
カゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて
精製し、目的物（８）、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ペンタン酸
メチルを２．６６ｇ［収率６７％ 化合物（７）より］
得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 4.10(brs 1H ) 3.66(s 3H ) 2.10〜2.30(m 2H) 1.
00〜2.00(m 15H ) 0.93(s 3H) 0.90(d 3H J=6.6Hz ) 0.05(s 9H )

【００４４】［参考例４］ （４Ｒ）−４−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−ペンタナールの製造

【００４５】

【化１４】

【００４６】３００ｍｌナスフラスコに化合物（８）、
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−ペンタン酸メチル３．７９ｇをと
り、ヘキサン１００ｍｌを加えて攪拌し、−９５℃に冷
却した。ここにジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘ
キサン溶液（０．９３mol/Ｌ）１２．３ｍｌを加え、１
時間攪拌した。メタノール１００ｍｌで過剰の還元剤を
分解し、飽和塩化アンモニア水３０ｍｌ、エーテル５０
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライト
濾過により除いた後、分液し、水層よりエーテル抽出し
た。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を
減圧留去し、粗体４．０７ｇを得た。これをシリカゲル
カラム（メルクゲル；３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル
＝５０／１）で精製を行ない、目的物（９）、（４Ｒ）
−４−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメ
チルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１
−イル］−ペンタナール３．１７ｇ（収率９２％）を得
た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 9.77(t 1H J=2Hz ) 3.99( d like 1H) 2.20 〜2.50
(m 2H ) 0.90〜2.00(m 15H ) 0.89(d 3H J=7.3Hz ) 0.88(s
3H ) 0.05(s 9H )

【００４８】［参考例５］ （７Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−オクテン−
４−オールの製造

【００４９】

【化１５】

【００５０】２００ｍｌナスフラスコに化合物（９）
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４
−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イン
デン−１−イル］−ペンタナール１．７２ｇと２−（ト
リメチルシリルメチル）−２−プロペニルアセテート
１．１０ｇをとり、ジクロロメタン３０ｍｌを加えて−
７８℃で攪拌した。ここにBF・Et₂0を０．８６ｍｌ入
れ、−７８℃にて１時間攪拌した。さらにトリエチルア
ミン３ｍｌを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去し
た。得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、15０
ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝50／１〜９／１）で精製を
行ない、目的物（１０）、（７Ｒ）−２−アセトキシメ
チル−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ト
リメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル］−オクテン−４−オールを１．３２ｇ（収
率５７％）得た。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 5.16(s 1H ) 5.06(s 2H ) 4.56(s 2H ) 3.99( ｄ
like 1H ) 3.60〜3.70(m 1H ) 2.10(s 3H ) 1.00〜2.30(m 20H
) 0.91(d 3H J=2.3Hz ) 0.88(s 3H ) 0.05(s 9H )

【００５２】［参考例６］ （７Ｒ）−２−アセトキシメチル−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オク
タヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル
−１Ｈ−インデン−１−イル］−オクテンの製造

【００５３】

【化１６】

【００５４】１００ｍlナスフラスコに化合物（10）、
（７Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−オクテン−
４−オール２．１８ｇと、イミダゾール１．０６ｇをい
れ、ジクロロメタン３０ｍｌに溶かして氷冷下攪拌し
た。ここにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．１６
ｇを加えて室温にもどし、一晩攪拌した。反応液にエー
テル５０ｍｌ、水２０ｍｌを入れ、分液し、水層よりエ
ーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。セライト濾過の後、溶媒
を減圧下留去し、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−
６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、１／
１）で精製を行ない、目的物（１１）、（７Ｒ）−２−
アセトキシメチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−
トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル］−オクテンを２．５９ｇ（収率９３％）
得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 5.09(s 1H ) 4.96(s 2H ) 4.54(s 2H ) 3.98(brs
1H ) 3.60〜3.80(m 1H ) 2.09(s 3H ) 1.00〜2.30(m 19H
) 0.80〜0.90(m 15H) 0.00 〜0.10（m 15H)

【００５６】［参考例７］ （７Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オク
タヒドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル
−１Ｈ−インデン−１−イル］−オクテンの製造

【００５７】

【化１７】

【００５８】１００ｍｌナスフラスコに化合物（１
１）、（７Ｒ）−２−アセトキシメチル−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）
−オクタヒド−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メ
チル−１Ｈ−インデン−１−イル］−オクテン2.59ｇを
いれ、ＴＨＦ20ｍｌ、メタノール５ｍｌに溶かして氷冷
下、攪拌した。ここに４Ｎ−水酸化リチウム水溶液２ｍ
ｌを加え、氷冷下、１時間攪拌した。反応液をエーテル
１００ｍｌ、水２０ｍｌ中に入れ、分液し、水層よりエ
ーテルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。セライト濾過の後、溶媒を減圧下留
去し、粗体２．３９を得た。これをシリカゲルカラム
（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝19／
１、９／１）で精製を行ない、目的物（１２）、（７
Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒ
ドロ−４−トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１
Ｈ−インデン−１−イル］−オクテンを２．１５ｇ（収
率９０％）得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 5.10(s 1H ) 4.89(s 2H ) 4.12( d like 2H) 3.9
9(brs 1H ) 3.70〜3.80(m 1H ) 0.90〜2.50(m 20H ) 0.80〜0.
95(m 15H ) ０.00〜0.10(m 15H )

【００６０】［参考例８］ （７Ｒ、２Ｒ）−１、２−エポキシ−２−ヒドロキシメ
チル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−
［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシ
リルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−オクタンの製造

【００６１】

【化１８】

【００６２】２００ｍｌナスフラスコにジクロロメタン
２０ｍｌを入れ、チタニウムテトライソプロポキシド
１．２６ｍｌを加え、−２０℃に冷却し、攪拌した。こ
こにＤ（−）−酒石酸ジエチル１．０５ｇをジクロロメ
タン５ｍｌに溶かして入れ、−２５℃で２０分間攪拌し
た。これに化合物（１２）、（７Ｒ）−２−ヒドロキシ
メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７
−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチル
シリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−オクテン２．１４ｇをジクロロメタン１０ｍｌに
溶かして加え、３０分攪拌した。さらにｔ−ブチルジパ
ーオキシド4.３ｍｌを加えて同温にて３０分間攪拌し
た。反応液を１０％酒石酸水２０ｍｌに注ぎ、同温で３
０分、室温で１時間攪拌した後、分液し、水層よりジク
ロロメタンで抽出した。有機層を１０％酒石酸水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
セライト濾過の後、溶媒を減圧下留去し、得た残渣をエ
ーテル５０ｍｌに溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム１８
ｍｌを入れ、氷冷下１時間攪拌した。分液後、水層より
エーテルで抽出行した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、セライト濾過
し、瀘液を減圧下濃縮し２．４０ｇの粗体を得た。これ
をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン
／酢酸エチル＝１５／１〜４／１）で精製を行ない目的
物（１３）、（７Ｒ、２Ｒ）−１、２−エポキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−
トリメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル］−オクタンを２．０８ｇ（収率９４％）
得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 3.99( ｄ like 1H ) 3.50 〜3.80(m 3H ) 2.50〜2.
90(m 2H ) 1.00〜2.00(m 20H ) 0.80〜1.00(m 15H ) 0.00〜0.1
0(m 15H )

【００６４】［参考例９］ （７Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−
［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシ
リルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−オクタンの製造

【００６５】

【化１９】

【００６６】２００ｍｌナスフラスコに化合物（１
３）、（７Ｒ、２Ｒ）−１、２−エポキシ−２−ヒドロ
キシメチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−７−［（１、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチ
ルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−
イル］−オクタンを２．０８ｇを入れ、エーテル５０ｍ
ｌを加え、氷冷下攪拌した。ここにリチウムアルミニウ
ムヒドリド３８０ｍｇを入れ、氷冷下１５分間、室温に
て１５分間攪拌後、加熱還流を２時間行なった。放冷
後、過剰の還元剤を飽和芒硝水で分解し、酢酸エチル１
００ｍｌを入れて３０分間攪拌した。この溶液を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、セライト濾過の後、溶媒を
減圧下留去し、粗体１．９８ｇ得た。これをシリカゲル
カラム（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１〜１／１）で精製を行ない目的物（１４）、
（７Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−
［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−トリメチルシ
リルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−オクタンを０．８４ｇ（収率５４％）得た。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δｐｐｍ） 3.99( ｄ like 1H ) 3.75〜3.85(m 1H ) 3.62(d 1H
J=11.2Hz ) 3.44(d 1H J=12.4Hz ) 0.90 〜2.10(m 20H ) 1.16
(s 3H ) 0.80〜0.90(s 6H ) 0.05(s 9H )

【００６８】［参考例１０］ （３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ
−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−
ヒドロオキシ−２（３Ｈ）−フラノンおよび（３Ｒ、５
Ｓ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オク
タヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−ヒドロキシ
−２（３Ｈ）−フラノンの製造。

【００６９】

【化２０】

【００７０】５００ｍｌ三っ口フラスコに酸化白金１．
０６ｇを入れ、水１００ｍｌに懸濁させ、水素雰囲気
下、一晩攪拌した。窒素雰囲気下に戻し、ここに化合物
（１４）、（７Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−７−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ト
リメチルシリルオキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル］−オクタンを１．０３ｇと、ラウリル硫酸
ナトリウム３０ｍｇのアセトン１００ｍｌに溶かした液
を入れ、酸素雰囲気下で３日間、５０℃加熱攪拌を行な
った。放冷後、反応液をセライト濾過し、瀘液を減圧下
濃縮した。残渣より酢酸エチルにて抽出を行ない、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。セライト濾過の後、溶媒を減圧下留去し、粗体
１．０５ｇ得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６
０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／
３）で精製を行ない目的物（１５）、（３Ｒ、５Ｒ）−
５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒド
ロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−
イル］−ブチル｝−３−メチル−３−ヒドロキシ−２
（３Ｈ）−フラノンを３６９ｍｇ（収率４４％）及び、
（１５’）、（３Ｒ、５Ｓ）−５−｛（３Ｒ）−３−
［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ
−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ブチル｝−３
−メチル−３−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−フラノンを３
５０ｍｇ（収率４１％）得た。

【００７１】化合物（１５）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ δｐｐｍ） 4.50 〜4.60(m 1H ) 1.20〜2.60(m 20H ) 1.52(s 3
H ) 0.97(d 3H J=5.6Hz ) 0.65(s 3H )

【００７２】化合物（１５’）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ δｐｐｍ） 4.20 〜4.40(m 1H ) 1.20〜2.60(m 20H ) 1.49(s
3H ) 0.98(d 3H J=5.9Hz ) 0.65(s 3H )

【００７３】［参考例１１］ （３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ
−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−
トリメチルシリルオキシ−２（３Ｈ）−フラノンの製造

【００７４】

【化２１】

【００７５】５０ｍｌナスフラスコに化合物（１５）、
（３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ
−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−
ヒドロキシ−２（３Ｈ）−フラノンを３８３ｍｇ、イミ
ダゾール２５０ｍｇを入れた。次に乾燥したジクロロメ
タン１０ｍｌ加えて攪拌し、氷冷下にトリメチルシリル
クロリド０．２３ｍｌを加え、同温で６０分間攪拌し
た。反応液をエーテル５０ｍｌ−水３０ｍｌの中に注
ぎ、抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去し、粗体０．６４ｇを得た。これ
をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン／
酢酸エチル＝９／１、４／１）で精製を行ない、目的物
（16）、（３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１
Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチ
ル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチ
ル−３−トリメチルシリルオキシ−２（３Ｈ）−フラノ
ンを４２３ｍｇ（収率９０％）得た。

【００７６】同様に、化合物（１５’）、（３Ｒ、５
Ｓ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オク
タヒドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−ヒドロキシ
−２（３Ｈ）−フラノン３０１ｍｇを処理し、目的物
（１６’）、（３Ｒ、５Ｓ）−５−｛（３Ｒ）−３−
［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オキソ−７ａ
−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ブチル｝−３
−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２（３Ｈ）−
フラノンを３５８ｍｇ（収率７５％）を得た。

【００７７】化合物（１６）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃ
ｌ δｐｐｍ） 4.50〜4.60(m 1H ) 1.20〜2.50(m 21H ) 1.48(s 3H
) 0.97(d 3H J=5.9Hz ) 0.64(s 3H ) 0.16(s 9H )

【００７８】化合物（１６'）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃ
ｌ δｐｐｍ） 4.20 〜4.35(m 1H ) 1.10〜2.50(m 21H ) 1.48(s 3H
) 0.98(d 3H J=5.9Hz ) 0.64(s 3H ) 0.19(s 9H )

【００７９】［参考例１２］ （３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチ
ル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチ
ル−３−トリメチルシリルオキシ−２（３Ｈ）−フラノ
ンの製造

【００８０】

【化２２】

【００８１】５０ｍｌナスフラスコにブロモメチレント
リフェニルホスホニウムブロミドを１．０３ｇとり、乾
燥したＴＨＦ７ｍｌを加えて攪拌し、−６５℃バスで冷
却した。次に１Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミ
ドのＴＨＦ溶液２．３５ｍｌを滴下し、同温度で１０
分、室温で３０分間攪拌した。再度−６５℃に冷却し、
ここに化合物（１６）、（３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３
Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−オ
キソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−ブ
チル｝−３−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２
（３Ｈ）−フラノン１８６ｍｇの２ｍｌＴＨＦ溶液を滴
下した。冷却バスをはずし、室温で３０分間攪拌した
後、反応液にヘキサンを加えて攪拌した。析出物を濾別
し、溶媒を減圧留去し、得た残渣をシリカゲルカラム
（ＩＲ−６０、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝40／
１〜19／１）で精製を行ない、目的物（17）、（３Ｒ、
５Ｒ）−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オ
クタヒドロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ
−インデン−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−
トリメチルシリルオキシ−２（３Ｈ）−フラノンを７８
ｍｇ（収率３５％）得た。

【００８２】同様に、化合物（１6’)、（３Ｒ、５Ｓ）
−５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒ
ドロ−４−オキソ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１
−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−トリメチルシリ
ルオキシキシ−２（３Ｈ）−フラノン１６９ｍｇを処理
し、目的物（１７’）、（３Ｒ、５Ｓ）−５−｛（３
Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブ
ロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−ブチル｝−３−メチル−３−トリメチルシリルオ
キシ−２（３Ｈ）−フラノンを１０３ｍｇ（収率５１
％）を得た。

【００８３】化合物（17）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ
δｐｐｍ） 5.65(s 1H ) 4.40〜4.50(m 1H ) 2.80〜2.90(m 1H) 1.20 〜2.40(m 21H) 1.48(s 3H ) 0.94(d 3H J=6.4
Hz ) 0.57(s 3H )0.16(s 9H )

【００８４】化合物（１７'）の ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃ
ｌ δｐｐｍ） 5.65(s 1H ) 4.20 〜4.40(m 1H ) 2.80〜2.90(m 1
H) 1.00 〜2.40(m 21H ) 1.48(s 3H ) 0.95(d 3H J=6.3
Hz ) 0.57(s 3H ) 0.19(s 9H )

【００８５】［実施例１］ （２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、３−ビス（t−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２５−トリメチルシリルオキシ−
２２−ホモメチレン−３、２５−ジデオキシ−ビタミン
Ｄ₃ −２３、２６−ラクトンの製造

【００８６】

【化２３】

【００８７】乾燥したナスフラスコにトリフェニルホス
フィン５１．３ｍｇを取り、脱気した。そこにトリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム
１６．９ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に、
蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／
１の混合溶媒６．０ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌し
た。次に化合物（１７）、（３Ｒ、５Ｒ）−５−｛（３
Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒドロ−４−ブ
ロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イ
ル］−ブチル｝−３−メチル−３−トリメチルシリルオ
キシ−２（３Ｈ）−フラノン７７ｍｇと化合物（１
８）、（３Ｓ，５Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−１−オクテン−７−イン７２ｍｇを蒸留し
たトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混
合溶媒２ｍｌに溶かし、上記反応液に滴下した。加熱還
流を1.５時間行なった後、室温にもどし反応液を酢酸エ
チル５０ｍｌ−飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの
中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去
し、粗体２００ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム
（メルクゲル、２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０
０／１〜２０／１）で精製を行ない、目的物（１９）、
（２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、３−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２５−トリメチルシリルオキシ−
２２−ホモメチレン−３、２５−ジデオキシ−ビタミン
Ｄ₃ −２３、２６−ラクトンを８６.6ｍｇ（収率７０
％）得た。同様に、化合物（１７’）（３Ｒ、５Ｓ）−
５−｛（３Ｒ）−３−［（１Ｒ、７ａＲ）−オクタヒド
ロ−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル］−ブチル｝−３−メチル−３−トリメチ
ルシリルオキシ−２（３Ｈ）−フラノン６５ｍｇを処理
し、目的物（１９’）、（２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、３
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−ト
リメチルシリルオキシ−２２−モメチレン−３、２５−
ジデオキシ−ビタミンＤ₃ −２３、２６−ラクトンを７
８ｍｇ（収率７５％）得た。

【００８８】化合物（１９）の ¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ δｐｐｍ） 6.22(d J=11.8Hz ) 6.00(d J=11.2Hz ) 5.18(brs
1H ) 4.86(brs 1H ) 4.40〜4.50(m 1H ) 4.30〜4.40(m 1H ) 4.10〜4.20
(m 1H ) 1.10〜3.00(m 23H ) 1.48(s 3H ) 0.80〜1.00(m 21H
) 0.53(s 3H ) 0.16(s 12H ) 0.06(s 9H )

【００８９】化合物（１９’）の ¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ δｐｐｍ） 6.23( ｄ like 1H ) 6.00(ｄ like 1H ) 5.18(brs
1H ) 4.87(brs 1H ) 4.40〜4.50(m 1H ) 4.15〜4.40(m 2H ) 1.00〜2.90
(m 23H ) 1.48(s 3H ) 0.60 〜0.80(m 21H ) 0.53(s 3H ) 0.
19(s 12H ) 0.11(s 9H )

【００９０】［実施例２］ （２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２２
−ホモメチレン−ビタミンＤ₃ −２３、２６−ラクトン
の製造

【００９１】

【化２４】

【００９２】２５ｍｌナスフラスコに化合物（19）、
（２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、３−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２５−トリメチルシリルオキシ−
２２−ホモメチレン−３、２５−ジデオキシ−ビタミン
Ｄ₃ −２３、２６−ラクトンを８６ｍｇとり、次にＴＨ
Ｆ１０ｍｌを加えて攪拌し、氷冷下に１Ｍ テトラブチ
ルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液２．０ｍｌを加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和硫酸水素カリウ
ム水５ｍｌを入れ、３０分間室温にて攪拌した。反応液
を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗
体をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０、８０ｇ、ヘキサン
／酢酸エチル＝２／３〜１／３）で精製し、目的物（２
０）、（２３Ｒ、２５Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ
−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ₃ −２３、２６−ラ
クトンを２３ｍｇ（収率４８％）得た。

【００９３】同様に化合物（１９’）、（２３Ｓ、２５
Ｒ）−１α、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２５−トリメチルシリルオキシ−２２−ホモメチ
レン−３、２５−ジデオキシ−ビタミンＤ₃ −２３、２
６−ラクトンを７７ｍｇを処理し、目的物（20）、（２
３Ｓ、２５Ｒ）−１α、２５−ジヒドロキシ−２２−ホ
モメチレン−ビタミンＤ₃ −２３、２６−ラクトンを１
１ｍｇ（収率２４％）得た。

【００９４】化合物（２０’）の ¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ δｐｐｍ） 6.38(d 1H J=11.2Hz ) 6.02(d 1H J=11.2Hz ) 5.33
(s 1H ) 5.00(s 1H ) 4.50〜4.65(m 1H ) 4.40〜4.20(m 2H
) 1.00〜3.00(m 23H ) 1.49(s 3H ) 0.95(d 3H J=6.3H
z ) 0.55(s 3H )

【００９５】化合物（２０’）の ¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ δｐｐｍ） 6.38(d 1H J=11.2Hz ) 6.01(d 1H J=11.2Hz ) 5.33
(s 1H ) 5.00(s 1H ) 4.40〜4.50(m 1H ) 4.30〜4.40(m 1H
) 4.10〜4.20(m 1H ) 1.00〜3.00(m 23H ) 1.51(s 3H ) 0.94(d 3H J=6.3H
z ) 0.55(s 3H )

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 羽里 篤夫 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中Ｒ¹ は水素原子、トリ( Ｃ１〜７炭化水素）シリ
   ル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基または水酸基の酸素原子と共
   にアセタール結合を形成する基を表わし、Xは臭素原
   子、沃素原子、またはトリフルオロメタンスルホニル基
   を表わす。］で表わされるエキソメチレン誘導体と、下
   記式（２） 【化２】 ［式中Ｒ² およびＲ³ は水素原子、トリ( Ｃ１〜７炭化
   水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシル基、または水酸基
   の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わ
   す。］で表わされるエン−イン誘導体とをパラジウム触
   媒の存在下に反応せしめて下記式（３） 【化３】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、およびＲ³ は上記定義に同じ。］で
   表わされるビタミンＤ₃ ラクトン誘導体を生成せしめ、
   必要に応じて脱保護反応せしめることを特徴とする下記
   式（４） 【化４】 で表わされるビタミンＤ₃ ラクトン誘導体の製造方法。