JPH10265420A - シクロヘキシリデン誘導体の製造方法 - Google Patents
シクロヘキシリデン誘導体の製造方法Info
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- JPH10265420A JPH10265420A JP9066647A JP6664797A JPH10265420A JP H10265420 A JPH10265420 A JP H10265420A JP 9066647 A JP9066647 A JP 9066647A JP 6664797 A JP6664797 A JP 6664797A JP H10265420 A JPH10265420 A JP H10265420A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 シクロヘキシリデン誘導体を、温和な条件下
に高立体選択的に工業的に有利に製造し得る方法を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は水素原子、水酸
基等を表し、Ｒ5 は水酸基またはアルコキシ基を表す）
で示されるヘプテノン誘導体をマロン酸もしくはそのエ
ステルまたはそれらの塩、次いでトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させることにより得られるオクタ
ジエン誘導体を、パラジウム触媒存在下、環化させるこ
とを特徴とする一般式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｒ11はヒドロキシメチル基等を表す）で示され
るシクロヘキシリデン誘導体の製造方法。
に高立体選択的に工業的に有利に製造し得る方法を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は水素原子、水酸
基等を表し、Ｒ5 は水酸基またはアルコキシ基を表す）
で示されるヘプテノン誘導体をマロン酸もしくはそのエ
ステルまたはそれらの塩、次いでトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させることにより得られるオクタ
ジエン誘導体を、パラジウム触媒存在下、環化させるこ
とを特徴とする一般式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｒ11はヒドロキシメチル基等を表す）で示され
るシクロヘキシリデン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシクロヘキシリデン誘導
体の製造方法に関する。本発明により製造されるシクロ
ヘキシリデン誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下
症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症
の治療に有効とされている１α−ヒドロキシビタミンＤ
3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ2 、２４−エピ−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2 などの１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体、および乾癬などの皮膚疾患や骨髄性白血病な
どの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に効果が
期待されている１α，２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，
２４−ジヒドロキシビタミンＤ3 などのビタミンＤ誘導
体の合成中間体として有用である。
体の製造方法に関する。本発明により製造されるシクロ
ヘキシリデン誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下
症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症
の治療に有効とされている１α−ヒドロキシビタミンＤ
3 、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ2 、２４−エピ−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2 などの１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体、および乾癬などの皮膚疾患や骨髄性白血病な
どの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に効果が
期待されている１α，２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，
２４−ジヒドロキシビタミンＤ3 などのビタミンＤ誘導
体の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、上
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体をはじめとし
て、数多くのビタミンＤ誘導体が医薬品として開発され
てきている。また、医薬品となるビタミンＤ誘導体を開
発する上で、その代謝物、分解物または標識化合物など
を合成することも重要となる。さらに、最近ではＡ環部
分を修飾したビタミンＤ誘導体についても検討がなさ
れ、その生物活性が試験されるにしたがって、Ａ環部分
を修飾することにより活性が大きく影響を受けることが
明らかとなってきている。
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体をはじめとし
て、数多くのビタミンＤ誘導体が医薬品として開発され
てきている。また、医薬品となるビタミンＤ誘導体を開
発する上で、その代謝物、分解物または標識化合物など
を合成することも重要となる。さらに、最近ではＡ環部
分を修飾したビタミンＤ誘導体についても検討がなさ
れ、その生物活性が試験されるにしたがって、Ａ環部分
を修飾することにより活性が大きく影響を受けることが
明らかとなってきている。
【０００３】ビタミンＤ誘導体の合成のための有用な方
法として、ビタミンＤ誘導体のＡ環構成部分（A-ring s
ynthons ）とＣＤ環構成部分（CD-ring synthons）とを
結合させる収斂型（convergent）合成法がある。該収斂
型の合成法において、Ａ環構成部分に相当する化合物と
して、シクロヘキシリデン誘導体が挙げられる。
法として、ビタミンＤ誘導体のＡ環構成部分（A-ring s
ynthons ）とＣＤ環構成部分（CD-ring synthons）とを
結合させる収斂型（convergent）合成法がある。該収斂
型の合成法において、Ａ環構成部分に相当する化合物と
して、シクロヘキシリデン誘導体が挙げられる。
【０００４】従来のシクロヘキシリデン誘導体の合成方
法としては、（Ｓ）−（＋）−カルボンを原料とする
方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）、５１巻、３０９８
頁（１９８６年）参照］、（Ｒ）−（−）−カルボン
を原料とする方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５４
巻、３５１５頁（１９８９年）参照］が知られている。
また、鎖状化合物をパラジウム触媒存在下に環化させる
方法として、８−ブロモ−ノナ−２，８−ジエン−１
−カルボン酸エステル誘導体を環化させる方法［テトラ
ヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters)、３２巻、４
９３７頁（１９９１年）参照］、３−ヨウ化−ノナ−
２，８−ジエン−１−オール誘導体を環化させる方法
［シンレット（SYNLETT)、３７頁（１９９３年）参照］
がある。
法としては、（Ｓ）−（＋）−カルボンを原料とする
方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）、５１巻、３０９８
頁（１９８６年）参照］、（Ｒ）−（−）−カルボン
を原料とする方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５４
巻、３５１５頁（１９８９年）参照］が知られている。
また、鎖状化合物をパラジウム触媒存在下に環化させる
方法として、８−ブロモ−ノナ−２，８−ジエン−１
−カルボン酸エステル誘導体を環化させる方法［テトラ
ヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters)、３２巻、４
９３７頁（１９９１年）参照］、３−ヨウ化−ノナ−
２，８−ジエン−１−オール誘導体を環化させる方法
［シンレット（SYNLETT)、３７頁（１９９３年）参照］
がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記したように、ビタ
ミンＤ誘導体のＡ環部分を修飾することは重要である
が、Ａ環部分を修飾する場合、上記のおよびのよう
な６員環化合物を出発原料とする方法では、骨格の修飾
に制限が生じることが多い。また、上記の方法では、
原料の２位のオレフィンの幾何異性により、得られるシ
クロヘキシリデン誘導体が幾何異性体の混合物となり、
煩雑な分離操作を必要とする。さらに上記の方法で
は、３位へのヨウ素原子導入を立体選択的に行わなけれ
ばならない。したがって、いずれの方法も、シクロヘキ
シリデン誘導体の優れた製造方法とは言い難い。しかし
て、本発明の目的は、ビタミンＤ誘導体の合成中間体と
して有用なシクロヘキシリデン誘導体を、温和な条件下
に高立体選択的に、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。
ミンＤ誘導体のＡ環部分を修飾することは重要である
が、Ａ環部分を修飾する場合、上記のおよびのよう
な６員環化合物を出発原料とする方法では、骨格の修飾
に制限が生じることが多い。また、上記の方法では、
原料の２位のオレフィンの幾何異性により、得られるシ
クロヘキシリデン誘導体が幾何異性体の混合物となり、
煩雑な分離操作を必要とする。さらに上記の方法で
は、３位へのヨウ素原子導入を立体選択的に行わなけれ
ばならない。したがって、いずれの方法も、シクロヘキ
シリデン誘導体の優れた製造方法とは言い難い。しかし
て、本発明の目的は、ビタミンＤ誘導体の合成中間体と
して有用なシクロヘキシリデン誘導体を、温和な条件下
に高立体選択的に、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は 一般式（Ｉ）
目的は 一般式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
【０００８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基または炭
化水素基を表し、ここでＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 および
Ｒ3 とＲ4 は一緒になってアルキリデン基を表してもよ
く、Ｒ5 は水酸基またはアルコキシ基を表す。）で示さ
れるヘプテノン誘導体［以下、ヘプテノン誘導体（Ｉ）
と略称する］と一般式（II）
れぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基または炭
化水素基を表し、ここでＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 および
Ｒ3 とＲ4 は一緒になってアルキリデン基を表してもよ
く、Ｒ5 は水酸基またはアルコキシ基を表す。）で示さ
れるヘプテノン誘導体［以下、ヘプテノン誘導体（Ｉ）
と略称する］と一般式（II）
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ水素原
子またはアルキル基を表す。）で示されるマロン酸もし
くはそのエステルまたはそれらの塩［以下、マロン酸類
（II）と略称する］とを反応させることにより一般式(I
II）
子またはアルキル基を表す。）で示されるマロン酸もし
くはそのエステルまたはそれらの塩［以下、マロン酸類
（II）と略称する］とを反応させることにより一般式(I
II）
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記定義のとおりであり、Ｒ8 は水酸基またはアルコキシ
基を表す。）で示されるノナンジケトン誘導体［以下、
ノナンジケトン誘導体(III）と略称する］を得、得られ
たノナンジケトン誘導体(III）をトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて還元すること
により一般式（IV）
記定義のとおりであり、Ｒ8 は水酸基またはアルコキシ
基を表す。）で示されるノナンジケトン誘導体［以下、
ノナンジケトン誘導体(III）と略称する］を得、得られ
たノナンジケトン誘導体(III）をトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体と反応させ、必要に応じて還元すること
により一般式（IV）
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記定義のとおりであり、Ｒ9 は保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”）
で示される基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボ
ニル基の保護基を表し、Ｒ10はトリフルオロメタンスル
ホニル基を表す。）で示されるオクタジエン誘導体［以
下、オクタジエン誘導体（IV）と略称する］を得、得ら
れたオクタジエン誘導体（IV）をパラジウム触媒存在
下、環化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｖ）
記定義のとおりであり、Ｒ9 は保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”）
で示される基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボ
ニル基の保護基を表し、Ｒ10はトリフルオロメタンスル
ホニル基を表す。）で示されるオクタジエン誘導体［以
下、オクタジエン誘導体（IV）と略称する］を得、得ら
れたオクタジエン誘導体（IV）をパラジウム触媒存在
下、環化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記定義のとおりであり、Ｒ11は保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”）
で示される基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボ
ニル基の保護基を表す。）で示されるシクロヘキシリデ
ン誘導体［以下、シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）と略
称する］の製造方法、 ノナンジケトン誘導体(III）、および オクタジエン誘導体（IV）を提供することにより達成
される。
記定義のとおりであり、Ｒ11は保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”）
で示される基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボ
ニル基の保護基を表す。）で示されるシクロヘキシリデ
ン誘導体［以下、シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）と略
称する］の製造方法、 ノナンジケトン誘導体(III）、および オクタジエン誘導体（IV）を提供することにより達成
される。
【００１７】
【発明の実施の形態】上記一般式において、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が保護された水酸基を表す場合の
水酸基の保護基は、水酸基の保護基として機能する限り
特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル
基、（１−メチル−１−メトキシ）エチル基などの１−
（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基；ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アリ
ル基、プロペニル基などのアルケニル基；ｐ−メトキシ
フェニル基などのアリール基；アセチル基、ベンゾイル
基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基などを挙げることができ
る。
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が保護された水酸基を表す場合の
水酸基の保護基は、水酸基の保護基として機能する限り
特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル
基、（１−メチル−１−メトキシ）エチル基などの１−
（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基；ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アリ
ル基、プロペニル基などのアルケニル基；ｐ−メトキシ
フェニル基などのアリール基；アセチル基、ベンゾイル
基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基などを挙げることができ
る。
【００１８】また、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が表す
炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ビニル基、プロピ
レン基、ブチレン基などのアルケニル基；エチニル基、
プロピン基、ブチン基などのアルキニル基；フェニル
基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポ
キシフェニル基などのアリール基；ベンジル基、メトキ
シベンジル基、エトキシベンジル基、プロポキシベンジ
ル基などアラルキル基などが挙げられる。
炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ビニル基、プロピ
レン基、ブチレン基などのアルケニル基；エチニル基、
プロピン基、ブチン基などのアルキニル基；フェニル
基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポ
キシフェニル基などのアリール基；ベンジル基、メトキ
シベンジル基、エトキシベンジル基、プロポキシベンジ
ル基などアラルキル基などが挙げられる。
【００１９】また、Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 およびＲ3
とＲ4 が一緒になって形成するアルキリデン基として
は、例えばメチリデン基、エチリデン基、トリメチリデ
ン基、２，２−ジメチルトリメチリデン基、１，２−ジ
メチルエチリデン基、１，３−ジメチルトリメチリデン
基などが挙げられる。
とＲ4 が一緒になって形成するアルキリデン基として
は、例えばメチリデン基、エチリデン基、トリメチリデ
ン基、２，２−ジメチルトリメチリデン基、１，２−ジ
メチルエチリデン基、１，３−ジメチルトリメチリデン
基などが挙げられる。
【００２０】Ｒ5 およびＲ8 が表すアルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基などが挙
げられる。
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基などが挙
げられる。
【００２１】Ｒ6 およびＲ7 が表すアルキル基として
は、前記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が表すアルキル
基と同様の基が挙げられる。
は、前記のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が表すアルキル
基と同様の基が挙げられる。
【００２２】Ｒ9 およびＲ11が保護されたヒドロキシメ
チル基を表す場合のヒドロキシメチル基の保護基は、水
酸基の保護基として機能する限り特に限定されないが、
例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置
換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、１−（エトキシ）エチル基、（１−メチル−１−
メトキシ）エチル基などの１−（アルコキシ）アルキル
基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基
などの２−オキサシクロアルキル基；ｔｅｒｔ−ブチル
基などのアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基などのアラルキル基；アリル基、プロペニル基など
のアルケニル基；ｐ−メトキシフェニル基などのアリー
ル基；アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などの
アシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボ
ニル基などを挙げることができる。
チル基を表す場合のヒドロキシメチル基の保護基は、水
酸基の保護基として機能する限り特に限定されないが、
例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置
換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、１−（エトキシ）エチル基、（１−メチル−１−
メトキシ）エチル基などの１−（アルコキシ）アルキル
基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基
などの２−オキサシクロアルキル基；ｔｅｒｔ−ブチル
基などのアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基などのアラルキル基；アリル基、プロペニル基など
のアルケニル基；ｐ−メトキシフェニル基などのアリー
ル基；アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などの
アシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボ
ニル基などを挙げることができる。
【００２３】Ｒ9 およびＲ11が表す保護されたカルボキ
シル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など
のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのア
ラルキルオキシカルボニル基；ｐ−メチルフェノキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニル基など
のアリールオキシカルボニル基などを挙げることができ
る。
シル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など
のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのア
ラルキルオキシカルボニル基；ｐ−メチルフェノキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニル基など
のアリールオキシカルボニル基などを挙げることができ
る。
【００２４】Ｒ9 およびＲ11が式 −ＣＨ（ＯＲ’）
（ＯＲ”） で示される基を表す場合、Ｒ’およびＲ”
はカルボニル基の保護基を表す。Ｒ’およびＲ”の具体
例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などのアルキ
ル基；ベンジルオキシ基などのアラルキル基などを挙げ
ることができる。また、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合
する酸素原子と一緒になって環状アセタール基を構成し
ていてもよく、かかる環状アセタール基としては、例え
ばエチレンアセタール基、トリメチレンアセタール基、
２，２−ジメチルトリメチレンアセタール基、１，２−
ジメチルエチレンアセタール基、１，３−ジメチルトリ
メチレンアセタール基などが挙げられる。
（ＯＲ”） で示される基を表す場合、Ｒ’およびＲ”
はカルボニル基の保護基を表す。Ｒ’およびＲ”の具体
例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などのアルキ
ル基；ベンジルオキシ基などのアラルキル基などを挙げ
ることができる。また、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合
する酸素原子と一緒になって環状アセタール基を構成し
ていてもよく、かかる環状アセタール基としては、例え
ばエチレンアセタール基、トリメチレンアセタール基、
２，２−ジメチルトリメチレンアセタール基、１，２−
ジメチルエチレンアセタール基、１，３−ジメチルトリ
メチレンアセタール基などが挙げられる。
【００２５】次に本発明の製造方法を各工程ごとに説明
する。 工程１： ヘプテノン誘導体（Ｉ）とマロン酸類（II）
とを反応させる工程
する。 工程１： ヘプテノン誘導体（Ｉ）とマロン酸類（II）
とを反応させる工程
【００２６】マロン酸類（II）としては、マロン酸もし
くはそのエステルまたはそれらの塩が使用される。マロ
ン酸エステルとしては、例えばマロン酸モノメチル、マ
ロン酸モノエチル、マロン酸モノプロピル、マロン酸モ
ノブチルなどのマロン酸モノエステル；マロン酸ジメチ
ル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸
ジブチルなどのマロン酸ジエステルなどを挙げることが
できる。
くはそのエステルまたはそれらの塩が使用される。マロ
ン酸エステルとしては、例えばマロン酸モノメチル、マ
ロン酸モノエチル、マロン酸モノプロピル、マロン酸モ
ノブチルなどのマロン酸モノエステル；マロン酸ジメチ
ル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸
ジブチルなどのマロン酸ジエステルなどを挙げることが
できる。
【００２７】マロン酸またはそのエステルは塩を形成し
ていてもよく、それらの塩の具体例としては、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属元
素の塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類
金属元素の塩；アルミニウムなどの１３属金属元素の
塩；チタンなどの４属元素の塩などが挙げられる。
ていてもよく、それらの塩の具体例としては、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属元
素の塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類
金属元素の塩；アルミニウムなどの１３属金属元素の
塩；チタンなどの４属元素の塩などが挙げられる。
【００２８】マロン酸類（II）の使用量は、ヘプテノン
誘導体（Ｉ）に対し１モル以上であることが好ましい。
誘導体（Ｉ）に対し１モル以上であることが好ましい。
【００２９】反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中
で行われることが好ましい。溶媒としては、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタンなどのエーテル；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアル
コール；水；またはこれらの混合溶媒などが挙げられ
る。溶媒の使用量は、ヘプテノン誘導体（Ｉ）に対し、
通常５〜２００重量倍の範囲が適当である。
で行われることが好ましい。溶媒としては、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタンなどのエーテル；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアル
コール；水；またはこれらの混合溶媒などが挙げられ
る。溶媒の使用量は、ヘプテノン誘導体（Ｉ）に対し、
通常５〜２００重量倍の範囲が適当である。
【００３０】反応系には、必要に応じて塩基を添加して
もよく、塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど
のアミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸
塩；カルボニルジイミダゾール、カルボニルビス（メチ
ルイミダゾール）などのカルボニルジイミダゾールなど
を挙げることができる。塩基の添加量は、マロン酸類
（II）に対し、０．５当量〜１０当量の範囲が好まし
い。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
もよく、塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど
のアミン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸
塩；カルボニルジイミダゾール、カルボニルビス（メチ
ルイミダゾール）などのカルボニルジイミダゾールなど
を挙げることができる。塩基の添加量は、マロン酸類
（II）に対し、０．５当量〜１０当量の範囲が好まし
い。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
【００３１】反応は、ヘプテノン誘導体（Ｉ）もしくは
その溶液に、マロン酸類（II）もしくはその溶液を添加
するか、またはマロン酸類（II）もしくはその溶液に、
ヘプテノン誘導体（Ｉ）もしくはその溶液を添加するこ
とにより行う。反応温度は−１００℃〜１００℃の範囲
が好ましく、０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
その溶液に、マロン酸類（II）もしくはその溶液を添加
するか、またはマロン酸類（II）もしくはその溶液に、
ヘプテノン誘導体（Ｉ）もしくはその溶液を添加するこ
とにより行う。反応温度は−１００℃〜１００℃の範囲
が好ましく、０℃〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００３２】このようにして得られたノナンジケトン誘
導体(III）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いら
れる方法により単離・精製することができる。例えば、
反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。
導体(III）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いら
れる方法により単離・精製することができる。例えば、
反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。
【００３３】なお、得られたノナンジケトン誘導体(II
I）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 が水酸基ま
たは保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常法
に従って、水酸基の保護、脱保護を行うことができる。
I）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 が水酸基ま
たは保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常法
に従って、水酸基の保護、脱保護を行うことができる。
【００３４】工程２： ノナンジケトン誘導体(III）を
トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させる工程 ノナンジケトン誘導体(III）をトリフルオロメタンスル
ホン酸誘導体と反応させることにより、Ｒ9 が保護され
ていてもよいカルボキシル基であるオクタジエン誘導体
（IV）［以下、オクタジエン誘導体（IV-a）とする］が
得られる。
トリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させる工程 ノナンジケトン誘導体(III）をトリフルオロメタンスル
ホン酸誘導体と反応させることにより、Ｒ9 が保護され
ていてもよいカルボキシル基であるオクタジエン誘導体
（IV）［以下、オクタジエン誘導体（IV-a）とする］が
得られる。
【００３５】トリフルオロメタンスルホン酸誘導体とし
ては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルブロミドなどのトリ
フルオロメタンスルホン酸ハライド；トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物；トリフルオロメタンスルホン酸；
Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドな
どのトリフルオロメタンスルホンイミドなどを挙げるこ
とができる。トリフルオロメタンスルホン酸誘導体の使
用量は、ノナンジケトン誘導体(III）１モルに対し１モ
ル以上が好ましい。
ては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルブロミドなどのトリ
フルオロメタンスルホン酸ハライド；トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物；トリフルオロメタンスルホン酸；
Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドな
どのトリフルオロメタンスルホンイミドなどを挙げるこ
とができる。トリフルオロメタンスルホン酸誘導体の使
用量は、ノナンジケトン誘導体(III）１モルに対し１モ
ル以上が好ましい。
【００３６】反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中
で行われる。溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル系溶媒；またはこれらの混合溶媒
などが挙げられる。溶媒の使用量は、ノナンジケトン誘
導体(III）に対し、通常５〜２００重量倍の範囲が適当
である。
で行われる。溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル系溶媒；またはこれらの混合溶媒
などが挙げられる。溶媒の使用量は、ノナンジケトン誘
導体(III）に対し、通常５〜２００重量倍の範囲が適当
である。
【００３７】反応系には、必要に応じて塩基を添加して
もよく、塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど
のアミン；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロピオナート、ナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、
カリウムエトキシド、カリウムプロピオナート、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを
挙げることができる。塩基の添加量は、トリフルオロメ
タンスルホン酸誘導体に対し１当量以上が好ましい。ま
た、塩基を溶媒として使用してもよい。
もよく、塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなど
のアミン；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロピオナート、ナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、
カリウムエトキシド、カリウムプロピオナート、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを
挙げることができる。塩基の添加量は、トリフルオロメ
タンスルホン酸誘導体に対し１当量以上が好ましい。ま
た、塩基を溶媒として使用してもよい。
【００３８】反応は、ノナンジケトン誘導体(III）もし
くはその溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体
もしくはその溶液を添加するか、またはトリフルオロメ
タンスルホン酸誘導体もしくはその溶液に、ノナンジケ
トン誘導体(III）もしくはその溶液を添加することによ
り行う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好
ましく、−１００℃〜０℃の範囲がより好ましい。
くはその溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸誘導体
もしくはその溶液を添加するか、またはトリフルオロメ
タンスルホン酸誘導体もしくはその溶液に、ノナンジケ
トン誘導体(III）もしくはその溶液を添加することによ
り行う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好
ましく、−１００℃〜０℃の範囲がより好ましい。
【００３９】このようにして得られたオクタジエン誘導
体（IV-a）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いら
れる方法により単離・精製することができる。例えば、
反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。
体（IV-a）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いら
れる方法により単離・精製することができる。例えば、
反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。
【００４０】なお、得られたオクタジエン誘導体（IV-
a）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が水酸基ま
たは保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常法
に従って、水酸基の保護または脱保護を行うことができ
る。また、Ｒ9 が表すカルボキシル基または保護された
カルボキシル基の保護または脱保護も、必要に応じて、
常法に従って行うことができる。
a）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が水酸基ま
たは保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常法
に従って、水酸基の保護または脱保護を行うことができ
る。また、Ｒ9 が表すカルボキシル基または保護された
カルボキシル基の保護または脱保護も、必要に応じて、
常法に従って行うことができる。
【００４１】次に、オクタジエン誘導体（IV-a）を還元
する工程について説明する。かかる還元反応により、Ｒ
9 がヒドロキシメチル基またはホルミル基であるオクタ
ジエン誘導体（IV）［以下、Ｒ9 がヒドロキシメチル基
であるものをオクタジエン誘導体（IV-b）、Ｒ9 がホル
ミル基であるものをオクタジエン誘導体（IV-c）とす
る］が得られる。
する工程について説明する。かかる還元反応により、Ｒ
9 がヒドロキシメチル基またはホルミル基であるオクタ
ジエン誘導体（IV）［以下、Ｒ9 がヒドロキシメチル基
であるものをオクタジエン誘導体（IV-b）、Ｒ9 がホル
ミル基であるものをオクタジエン誘導体（IV-c）とす
る］が得られる。
【００４２】還元剤としては、ジイソプロピルアルミニ
ウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリドなどの水素化アルキルアルミ
ニウム；ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリ
ドなどの水素化ホウ素化合物などが使用される。還元剤
を、オクタジエン誘導体（IV-a）１モルに対し、還元に
使用される水素原子換算１モル使用するとオクタジエン
誘導体（IV-c）が得られ、還元に使用される水素原子換
算２モル以上使用するとオクタジエン誘導体（IV-b）が
得られる。
ウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリドなどの水素化アルキルアルミ
ニウム；ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリ
ドなどの水素化ホウ素化合物などが使用される。還元剤
を、オクタジエン誘導体（IV-a）１モルに対し、還元に
使用される水素原子換算１モル使用するとオクタジエン
誘導体（IV-c）が得られ、還元に使用される水素原子換
算２モル以上使用するとオクタジエン誘導体（IV-b）が
得られる。
【００４３】反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中
で行われる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；ま
たはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量
は、オクタジエン誘導体（IV-a）に対し、通常５〜２０
０重量倍の範囲が好ましい。
で行われる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；ま
たはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量
は、オクタジエン誘導体（IV-a）に対し、通常５〜２０
０重量倍の範囲が好ましい。
【００４４】反応は、オクタジエン誘導体（IV-a）もし
くはその溶液に、還元剤もしくはその溶液を添加する
か、または還元剤もしくはその溶液に、オクタジエン誘
導体（IV-a）もしくはその溶液を添加することにより行
う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好まし
い。
くはその溶液に、還元剤もしくはその溶液を添加する
か、または還元剤もしくはその溶液に、オクタジエン誘
導体（IV-a）もしくはその溶液を添加することにより行
う。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲が好まし
い。
【００４５】このようにして得られたオクタジエン誘導
体（IV-b）または（IV-c）は、通常の有機化合物の単離
・精製に用いられる方法により単離・精製することがで
きる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機
溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、
水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性
物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無
水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られ
る粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶な
どにより精製することができる。
体（IV-b）または（IV-c）は、通常の有機化合物の単離
・精製に用いられる方法により単離・精製することがで
きる。例えば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機
溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、
水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性
物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無
水硫酸ナトリウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られ
る粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶な
どにより精製することができる。
【００４６】なお、得られたオクタジエン誘導体（IV-
b）または（IV-c）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および
Ｒ4 が水酸基または保護された水酸基を表す場合、必要
に応じて、常法に従って、水酸基の保護または脱保護を
行うことができる。また、オクタジエン誘導体（IV-b）
においてＲ9 が表すヒドロキシメチル基の保護・脱保
護、ならびにオクタジエン誘導体（IV-c）においてＲ9
が表すホルミル基の保護・脱保護も、必要に応じて、常
法に従って行うことができる。
b）または（IV-c）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および
Ｒ4 が水酸基または保護された水酸基を表す場合、必要
に応じて、常法に従って、水酸基の保護または脱保護を
行うことができる。また、オクタジエン誘導体（IV-b）
においてＲ9 が表すヒドロキシメチル基の保護・脱保
護、ならびにオクタジエン誘導体（IV-c）においてＲ9
が表すホルミル基の保護・脱保護も、必要に応じて、常
法に従って行うことができる。
【００４７】工程３： オクタジエン誘導体（IV）をパ
ラジウム触媒存在下に環化する工程
ラジウム触媒存在下に環化する工程
【００４８】パラジウム触媒としては、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス
（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジ
ウムなどの０価錯体；酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベン
ゾニトリルパラジウムクロリドなど２価金属塩や錯体を
挙げることができる。パラジウム触媒の使用量は、オク
タジエン誘導体（IV）に対し０．１モル％〜１００モル
％の範囲が適当である。
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス
（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジ
ウムなどの０価錯体；酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、ビスベン
ゾニトリルパラジウムクロリドなど２価金属塩や錯体を
挙げることができる。パラジウム触媒の使用量は、オク
タジエン誘導体（IV）に対し０．１モル％〜１００モル
％の範囲が適当である。
【００４９】反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中
で行われる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、
ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；アセトニトリル、
ベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどのアミド；またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。溶媒の使用量は、オクタジエン誘導体（I
V）に対し、通常５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
で行われる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、
ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；アセトニトリル、
ベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどのアミド；またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。溶媒の使用量は、オクタジエン誘導体（I
V）に対し、通常５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００５０】反応系には、必要に応じてトリブチルホス
フィン、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィン
を添加することもでき、添加量はパラジウム触媒に対し
０．５当量〜３当量である。また必要に応じてトリエチ
ルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類を添加
することもでき、添加量はオクタジエン誘導体（IV）に
対し１当量から１０当量である。
フィン、トリフェニルホスフィンなどの三級ホスフィン
を添加することもでき、添加量はパラジウム触媒に対し
０．５当量〜３当量である。また必要に応じてトリエチ
ルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類を添加
することもでき、添加量はオクタジエン誘導体（IV）に
対し１当量から１０当量である。
【００５１】反応は、オクタジエン誘導体（IV）もしく
はその溶液にパラジウム触媒もしくはその溶液を加える
か、またはパラジウム触媒もしくはその溶液にオクタジ
エン誘導体（IV）もしくはその溶液を加え、撹拌するこ
とにより行う。反応温度は−１００℃〜１００℃の範囲
が好ましく、０℃〜１００℃の範囲がより好ましい。
はその溶液にパラジウム触媒もしくはその溶液を加える
か、またはパラジウム触媒もしくはその溶液にオクタジ
エン誘導体（IV）もしくはその溶液を加え、撹拌するこ
とにより行う。反応温度は−１００℃〜１００℃の範囲
が好ましく、０℃〜１００℃の範囲がより好ましい。
【００５２】このようにして得られたシクロヘキシリデ
ン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用
いられる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。また反応液を濃縮し、触媒をシリ
カゲルなどで濾別することで粗生成物を得ることもでき
る。また粗生成物を精製することなく次の反応に用いる
こともできる。
ン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用
いられる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合物を食塩水または水にあけ、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出
し、必要に応じて抽出液を希塩酸、重曹水、水、食塩水
などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶
性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥したのちに濃縮し、得られる粗生成物
を必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精
製することができる。また反応液を濃縮し、触媒をシリ
カゲルなどで濾別することで粗生成物を得ることもでき
る。また粗生成物を精製することなく次の反応に用いる
こともできる。
【００５３】なお、得られたシクロヘキシリデン誘導体
（Ｖ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4 が水酸基
または保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常
法に従って、水酸基の保護または脱保護を行うことがで
きる。また、Ｒ11がカルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表す場合にも、必要に応じて、常法に従
って、カルボキシル基の保護または脱保護を行うことが
できる。
（Ｖ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4 が水酸基
または保護された水酸基を表す場合、必要に応じて、常
法に従って、水酸基の保護または脱保護を行うことがで
きる。また、Ｒ11がカルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表す場合にも、必要に応じて、常法に従
って、カルボキシル基の保護または脱保護を行うことが
できる。
【００５４】また、シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）に
おいて、Ｒ11が保護されていてもよいカルボキシル基で
あるシクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）は、還元すること
により、Ｒ11がヒドロキシメチル基またはホルミル基で
あるシクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）に変換することが
できる。ここでＲ11が表すヒドロキシメチル基またはホ
ルミル基は、必要に応じて、常法に従ってその保護・脱
保護を行うことができる。
おいて、Ｒ11が保護されていてもよいカルボキシル基で
あるシクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）は、還元すること
により、Ｒ11がヒドロキシメチル基またはホルミル基で
あるシクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）に変換することが
できる。ここでＲ11が表すヒドロキシメチル基またはホ
ルミル基は、必要に応じて、常法に従ってその保護・脱
保護を行うことができる。
【００５５】シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）のうちＲ
11がヒドロキシメチル基である化合物は、例えば、以下
のようにしてビタミンＤ誘導体に変換される。
11がヒドロキシメチル基である化合物は、例えば、以下
のようにしてビタミンＤ誘導体に変換される。
【００５６】
【化１３】
【００５７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記定義のとおりである） すなわち、シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）のヒドロキ
シメチル基をクロル化して得られるアリルクロリドを、
金属リン化合物と反応させることによりリン化合物に変
換し、次いでＣＤ環部分と縮合させることによりによ
り、薬理活性を持つ前述した如きビタミンＤ誘導体に導
くことができる［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５１
巻、３０９８頁（１９８６年）参照］。
記定義のとおりである） すなわち、シクロヘキシリデン誘導体（Ｖ）のヒドロキ
シメチル基をクロル化して得られるアリルクロリドを、
金属リン化合物と反応させることによりリン化合物に変
換し、次いでＣＤ環部分と縮合させることによりによ
り、薬理活性を持つ前述した如きビタミンＤ誘導体に導
くことができる［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５１
巻、３０９８頁（１９８６年）参照］。
【００５８】
【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら
制限されるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら
制限されるものではない。
【００５９】参考例１ エチル ５−ヒドロキシ−３−
オキソ−６−ヘプテノエートの合成 アクロレイン５．９６ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン５００ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下、ジ
ケテン８．９４ｍＬ（１１５．９ｍｍｏｌ）を加え、−
７８℃に冷却した。四塩化チタン１０．７５ｍＬ（９
８．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、
この溶液をアクロレインとジケテンの冷却溶液にゆっく
りと添加した。添加終了後３時間攪拌し、この反応溶液
にエタノール１００ｍＬ（１．７ｍｏｌ）を加え、−２
０℃で０．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した炭
酸カリウム水溶液に添加し、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）し、下記の物性
を有するエチル ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘ
プテノエート１５．４ｇ（収率９３％）を得た。
オキソ−６−ヘプテノエートの合成 アクロレイン５．９６ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン５００ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下、ジ
ケテン８．９４ｍＬ（１１５．９ｍｍｏｌ）を加え、−
７８℃に冷却した。四塩化チタン１０．７５ｍＬ（９
８．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、
この溶液をアクロレインとジケテンの冷却溶液にゆっく
りと添加した。添加終了後３時間攪拌し、この反応溶液
にエタノール１００ｍＬ（１．７ｍｏｌ）を加え、−２
０℃で０．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した炭
酸カリウム水溶液に添加し、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）し、下記の物性
を有するエチル ５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘ
プテノエート１５．４ｇ（収率９３％）を得た。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.10(m,1H), 5.00-5.
50(m,2H), 4.40-4.80(m,1H), 4.20(q,J=6.0Hz,2H),3.45
(s,2H), 2.75(d,J=6.0Hz,2H), 2.20-2.70(brs,1H), 1.1
5(t,J=6.0Hz,3H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3471, 2985, 2938, 2909, 1736, 1648
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.10(m,1H), 5.00-5.
50(m,2H), 4.40-4.80(m,1H), 4.20(q,J=6.0Hz,2H),3.45
(s,2H), 2.75(d,J=6.0Hz,2H), 2.20-2.70(brs,1H), 1.1
5(t,J=6.0Hz,3H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3471, 2985, 2938, 2909, 1736, 1648
【００６１】参考例２ エチル ３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテノエートの合成 酢酸１５０ｍＬ（２．６ｍｏｌ）にナトリウムボロヒド
リド１３．８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
１時間攪拌した。この溶液に、エチル ５−ヒドロキシ
−３−オキソ−６−ヘプテノエート２７．２ｇ（１４．
６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。滴下終了後、反応液を
減圧下濃縮し、濃縮物に塩化メチレン２２ｇ（０．１０
２ｍｏｌ）を加えた。この希釈液を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
し、下記の物性を有するエチル ３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテノエート２５．９ｇ（収率９４％）を得
た。
−６−ヘプテノエートの合成 酢酸１５０ｍＬ（２．６ｍｏｌ）にナトリウムボロヒド
リド１３．８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
１時間攪拌した。この溶液に、エチル ５−ヒドロキシ
−３−オキソ−６−ヘプテノエート２７．２ｇ（１４．
６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。滴下終了後、反応液を
減圧下濃縮し、濃縮物に塩化メチレン２２ｇ（０．１０
２ｍｏｌ）を加えた。この希釈液を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
し、下記の物性を有するエチル ３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテノエート２５．９ｇ（収率９４％）を得
た。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.20(m,1H), 5.00-5.
50(m,2H), 4.00-4.80(m,4H), 2.30-2.80(m,2H), 1.50-
2.00(m,2H)、 1.13(t,J=6.0Hz,3H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3400-3000, 1729, 1619
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.20(m,1H), 5.00-5.
50(m,2H), 4.00-4.80(m,4H), 2.30-2.80(m,2H), 1.50-
2.00(m,2H)、 1.13(t,J=6.0Hz,3H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3400-3000, 1729, 1619
【００６３】参考例３ エチル ３，５−ビス［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘ
プテノエートの合成 エチル ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエート
（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）
に溶解させ、イミダゾール（５．４ｇ、７９．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１時間攪拌後、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（６．４ｇ、５５．９
ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下添加した。添加後、３０
時間室温で攪拌した後に氷の入った１０％−塩酸水中に
添加した。ジエチルエーテルで抽出し、水層分離後、有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１）し、下記の物性
を有するエチル ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘプテノエート
（１０．１ｇ、収率９４％）を得た。
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘ
プテノエートの合成 エチル ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエート
（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）
に溶解させ、イミダゾール（５．４ｇ、７９．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１時間攪拌後、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（６．４ｇ、５５．９
ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下添加した。添加後、３０
時間室温で攪拌した後に氷の入った１０％−塩酸水中に
添加した。ジエチルエーテルで抽出し、水層分離後、有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１）し、下記の物性
を有するエチル ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘプテノエート
（１０．１ｇ、収率９４％）を得た。
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.20(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,4H), 2.30-2.60(m,2H), 1.60-
1.80(m,2H), 1.13(t,J=6.0Hz,3H), 0.60-1.00(m,18H),
0.00-0.10(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2957, 2932, 2887, 2858, 1741
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.20(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,4H), 2.30-2.60(m,2H), 1.60-
1.80(m,2H), 1.13(t,J=6.0Hz,3H), 0.60-1.00(m,18H),
0.00-0.10(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2957, 2932, 2887, 2858, 1741
【００６５】参考例４ ３，５−ビス［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘプテン酸
の合成 エチル ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリルオキシ］−６−ヘプテノエート（２．０
ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解
させ、０℃に冷却した後に水酸化カリウム水溶液（水酸
化カリウム０．８０８ｇ、１４．４ｍｍｏｌを水８ｍＬ
に溶解させた）を添加した。この反応混合物を１時間加
熱還流した後に、氷冷した水に展開し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を１０％−塩酸水、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。濾過濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１９：１）し、下記の物性を有する３，５−ビス
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−６−ヘプテン酸（１．３９ｇ、収率７４％）を得た。
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］−６−ヘプテン酸
の合成 エチル ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリルオキシ］−６−ヘプテノエート（２．０
ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶解
させ、０℃に冷却した後に水酸化カリウム水溶液（水酸
化カリウム０．８０８ｇ、１４．４ｍｍｏｌを水８ｍＬ
に溶解させた）を添加した。この反応混合物を１時間加
熱還流した後に、氷冷した水に展開し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を１０％−塩酸水、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。濾過濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１９：１）し、下記の物性を有する３，５−ビス
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−６−ヘプテン酸（１．３９ｇ、収率７４％）を得た。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.50-6.00(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,2H), 2.68(d,J=6.0Hz,2H),1.50
-1.80(m,2H), 0.80(brs,18H), 0.00-0.10(m,12H)
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.50-6.00(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,2H), 2.68(d,J=6.0Hz,2H),1.50
-1.80(m,2H), 0.80(brs,18H), 0.00-0.10(m,12H)
【００６７】実施例１ エチル ５，７−ビス［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−オ
キソ−８−ノネナートの合成 ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−６−ヘプテン酸（１．３ｇ、３．３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン
雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール（６５０ｍ
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６時間攪拌
したのち、マロン酸モノエチルマグネシウム塩（６３０
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間さら
に攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮物をエーテル
で希釈し、０．５Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）
し、下記の物性を有するエチル ５，７−ビス［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−オ
キソ−８−ノネナート（１．２４ｇ、収率８１％）を得
た。
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−オ
キソ−８−ノネナートの合成 ３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−６−ヘプテン酸（１．３ｇ、３．３ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン
雰囲気下、室温でカルボニルジイミダゾール（６５０ｍ
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６時間攪拌
したのち、マロン酸モノエチルマグネシウム塩（６３０
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間さら
に攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮物をエーテル
で希釈し、０．５Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）
し、下記の物性を有するエチル ５，７−ビス［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−オ
キソ−８−ノネナート（１．２４ｇ、収率８１％）を得
た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.50-6.00(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,4H), 3.45(brs,2H), 2.68(d,J=
6.0Hz,2H), 1.50-1.80(m,2H), 1.20(t,J=6.0Hz,3H), 0.
80(brs,18H), 0.00-0.10(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2956, 2887, 2858, 1750, 1721, 1655, 1472
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.50-6.00(m,1H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.90-4.40(m,4H), 3.45(brs,2H), 2.68(d,J=
6.0Hz,2H), 1.50-1.80(m,2H), 1.20(t,J=6.0Hz,3H), 0.
80(brs,18H), 0.00-0.10(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2956, 2887, 2858, 1750, 1721, 1655, 1472
【００６９】実施例２ エチル ５，７−ビス［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−ト
リフルオロメチルスルホニル−８−ノネナートの合成 乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた水素化ナトリウ
ム（１０．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にエチル ５，
７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
オキシ］−３−オキソ−８−ノネナート（１００ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を
アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。滴下後、１．５時
間攪拌した後に、−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルビス
トリフルオロメタンスルホンイミド（１２４ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を添加
した。添加後、６０時間攪拌した後、反応液を水に展開
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝
９９：１）し、下記の物性を有するエチル ５，７−ビ
ス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８−ノネナ
ート（１０７ｍｇ、収率８２％）を得た。
１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−ト
リフルオロメチルスルホニル−８−ノネナートの合成 乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた水素化ナトリウ
ム（１０．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にエチル ５，
７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
オキシ］−３−オキソ−８−ノネナート（１００ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を
アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。滴下後、１．５時
間攪拌した後に、−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルビス
トリフルオロメタンスルホンイミド（１２４ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を添加
した。添加後、６０時間攪拌した後、反応液を水に展開
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝
９９：１）し、下記の物性を有するエチル ５，７−ビ
ス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８−ノネナ
ート（１０７ｍｇ、収率８２％）を得た。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.00(m,2H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.80-4.40(m,4H), 2.10-2.60(m,2H), 1.50-
1.80(m,2H), 1.00-1.50(t,J=6.0Hz,3H), 0.60-1.00(br
s,18H), 0.00-0.09(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2957, 2860, 1735, 1473, 1430
ＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.60-6.00(m,2H), 4.90-5.
40(m,2H), 3.80-4.40(m,4H), 2.10-2.60(m,2H), 1.50-
1.80(m,2H), 1.00-1.50(t,J=6.0Hz,3H), 0.60-1.00(br
s,18H), 0.00-0.09(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 2957, 2860, 1735, 1473, 1430
【００７１】実施例３ ５，７−ビス［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−トリフルオ
ロメチルスルホニル−８−ノネノールの合成 エチル ５，７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリルオキシ］−３−トリフルオロメチルスルホ
ニル−８−ノネナート（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え
溶解させ、−７８℃に冷却した後に、ＤＩＢＡＬ（ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド）のトルエン溶液（１．
０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間
攪拌した後に、反応溶液に硫酸ナトリウム水溶液を添加
し、生成した白沈をセライトで濾過した。濾液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮後、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢
酸エチル＝９７：３）し、下記の物性を有する５，７−
ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８−ノネノ
ール（１８１ｍｇ、収率８０％）を得た。
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３−トリフルオ
ロメチルスルホニル−８−ノネノールの合成 エチル ５，７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリルオキシ］−３−トリフルオロメチルスルホ
ニル−８−ノネナート（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え
溶解させ、−７８℃に冷却した後に、ＤＩＢＡＬ（ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド）のトルエン溶液（１．
０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間
攪拌した後に、反応溶液に硫酸ナトリウム水溶液を添加
し、生成した白沈をセライトで濾過した。濾液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮後、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢
酸エチル＝９７：３）し、下記の物性を有する５，７−
ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８−ノネノ
ール（１８１ｍｇ、収率８０％）を得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.73-5.82(m,1H), 5.61
(t,J=6.9Hz,1H), 5.00-5.40(m,2H), 4.10-4.35(m,2H),
3.90-4.10(m,2H), 2.56(dd,J=5.2,15.2Hz,1H), 2.44(d
d,7.3,15.2Hz,1H), 1.60-1.80(m,2H), 0.86-0.89(m,18
H), 0.02-0.07(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） ３４２１， ２９３２， ２８６０， １４７３
ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.73-5.82(m,1H), 5.61
(t,J=6.9Hz,1H), 5.00-5.40(m,2H), 4.10-4.35(m,2H),
3.90-4.10(m,2H), 2.56(dd,J=5.2,15.2Hz,1H), 2.44(d
d,7.3,15.2Hz,1H), 1.60-1.80(m,2H), 0.86-0.89(m,18
H), 0.02-0.07(m,12H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） ３４２１， ２９３２， ２８６０， １４７３
【００７３】実施例４ （１Ｚ，３α，５β）−２−
［３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エ
タノールの合成 ５，７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８
−ノネノール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエ
チルアミン（３７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（４７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム（２０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下添加し、２０時間室温下で攪拌
した。反応溶液を水に展開し、ジエチルエーテルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）し、下記の物性を
有する（１Ｚ，３α，５β）−２−［３，５−ビス
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−２−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（４
６．５ｍｇ、収率７０％）を得た。
［３，５−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エ
タノールの合成 ５，７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−３−トリフルオロメチルスルホニル−８
−ノネノール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を乾燥
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエ
チルアミン（３７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（４７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム（２０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下添加し、２０時間室温下で攪拌
した。反応溶液を水に展開し、ジエチルエーテルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）し、下記の物性を
有する（１Ｚ，３α，５β）−２−［３，５−ビス
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−２−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（４
６．５ｍｇ、収率７０％）を得た。
【００７４】１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.54(t,J=6.8Hz,1H), 5.
17(brs,1H), 4.76(brs,1H), 4.40(t,J=5.6Hz,1H), 4.19
(brd,J=6.83Hz,1H), 2.44(brdd,J=6.6,13.0Hz,1H), 2.4
0(brd,J=13.0Hz,1H),1.78-1.88(m,2H), 0.88(s,18H),
0.07(s,6H), 0.06(s,6H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3358, 2955, 2829, 2887, 1472
ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ基準）δ：5.54(t,J=6.8Hz,1H), 5.
17(brs,1H), 4.76(brs,1H), 4.40(t,J=5.6Hz,1H), 4.19
(brd,J=6.83Hz,1H), 2.44(brdd,J=6.6,13.0Hz,1H), 2.4
0(brd,J=13.0Hz,1H),1.78-1.88(m,2H), 0.88(s,18H),
0.07(s,6H), 0.06(s,6H) ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ，ｃｍ-1） 3358, 2955, 2829, 2887, 1472
【００７５】
【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＤ誘導体の合
成中間体として有用なシクロヘキシリデン誘導体を、温
和な条件下に高立体選択的に工業的に有利に製造し得る
方法が提供される。
成中間体として有用なシクロヘキシリデン誘導体を、温
和な条件下に高立体選択的に工業的に有利に製造し得る
方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｃ 41/18 43/196 43/196 43/303 43/303 45/67 45/67 47/225 47/225 51/347 51/347 57/03 57/03 67/327 67/327 67/343 67/343 69/608 69/608 69/738 69/738 Ｚ 309/06 309/06 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原
子、保護されていてもよい水酸基または炭化水素基を表
し、ここでＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 およびＲ3 とＲ4 は
一緒になってアルキリデン基を表してもよく、Ｒ5 は水
酸基またはアルコキシ基を表す。）で示されるヘプテノ
ン誘導体と一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ水素原子またはアル
キル基を表す。）で示されるマロン酸もしくはそのエス
テルまたはそれらの塩とを反応させることにより一般式
(III） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとお
りであり、Ｒ8 は水酸基またはアルコキシ基を表す。）
で示されるノナンジケトン誘導体を得、得られたノナン
ジケトン誘導体をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体
と反応させ、必要に応じて還元することにより一般式
（IV） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとお
りであり、Ｒ9 は保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、ホルミ
ル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”） で示され
る基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボニル基の保
護基を表し、Ｒ10はトリフルオロメタンスルホニル基を
表す。）で示されるオクタジエン誘導体を得、得られた
オクタジエン誘導体をパラジウム触媒存在下、環化させ
ることを特徴とする一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記定義のとお
りであり、Ｒ11は保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基、ホルミ
ル基または式 −ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ”） で示され
る基を表し、ここでＲ’およびＲ”はカルボニル基の保
護基を表す。）で示されるシクロヘキシリデン誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】 一般式(III） 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原
子、保護されていてもよい水酸基または炭化水素基を表
し、ここでＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 およびＲ3 とＲ4 は
一緒になってアルキリデン基を表してもよく、Ｒ8 は水
酸基またはアルコキシ基を表す。）で示されるノナンジ
ケトン誘導体。 - 【請求項３】 一般式（IV） 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原
子、保護されていてもよい水酸基または炭化水素基を表
し、ここでＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 およびＲ3 とＲ4 は
一緒になってアルキリデン基を表してもよく、Ｒ9 は保
護されていてもよいカルボキシル基、保護されていても
よいヒドロキシメチル基、ホルミル基または式 −ＣＨ
（ＯＲ’）（ＯＲ”） で示される基を表し、ここで
Ｒ’およびＲ”はカルボニル基の保護基を表し、Ｒ10は
トリフルオロメタンスルホニル基を表す。）で示される
オクタジエン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9066647A JPH10265420A (ja) | 1997-03-19 | 1997-03-19 | シクロヘキシリデン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9066647A JPH10265420A (ja) | 1997-03-19 | 1997-03-19 | シクロヘキシリデン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265420A true JPH10265420A (ja) | 1998-10-06 |
Family
ID=13321910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9066647A Pending JPH10265420A (ja) | 1997-03-19 | 1997-03-19 | シクロヘキシリデン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10265420A (ja) |
-
1997
- 1997-03-19 JP JP9066647A patent/JPH10265420A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050621 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051220 |