JP2860506B2 - ハロゲノアリルアルコール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はハロゲノアリルアルコー
ル誘導体に関する。本発明のハロゲノアリルアルコール
誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化
症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有
効とされている１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ 、１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ₂ 、２４−エピ−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₂ 、２β−ヒドロキシプロポキシ−１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃ などの１α−ヒドロキシビ
タミンＤ誘導体、および乾癬等の皮膚疾患や骨髄性白血
病などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に効
果が期待されている１α，２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ₃ 、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃ 、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，
２４−ジヒドロキシビタミンＤ₃ などの１α−ヒドロキ
シビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、上
記の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を始め、数多く
の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として開
発されてきているが、これらの製造だけでなく医薬品と
して開発する上で必須となる代謝物や分解物あるいは標
識化合物を合成するためにはコンバージェントな合成法
が有用である。

【０００３】１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体のＡ環
部分を合成し、ＣＤ環と結合させるコンバージェントな
１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成法としては、
例えば、（Ｓ）−（＋）−カルボンを原料とする方法
（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Jo
urnal of Organic Chemistry) 第５１巻３０９８頁（１
９８６年）参照）、（Ｒ）−（−）−カルボンを原料と
する方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Journal of Organic Chemistry) 第５４巻３５１
５頁（１９８９年）参照）、シクロヘキセンジカルボン
酸エステルを用いる方法（テトラヘドロン レターズ
（ Tetrahedron Letters) 第３１巻１５７７頁（１９９
０年）参照）などが知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のＡ環部シントンの合成方法は出発原料が高価であった
り、鍵中間体までの反応工程が長いなどの欠点を有して
おり、工業的に実施する上で必ずしも満足できるもので
はない。

【０００５】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を出発原料として用い、比較的短工程で１α−
ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成に有用なＡ環部シン
トンに誘導できる新規な合成中間体を提供するにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（１）

【化２】 （式中、Ｒ¹ は−ＣＯ₂ Ｒ³ 基、−ＣＨＯ基または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ⁴ 基を表し、Ｒ²は水素原子または水
酸基の保護基を表し、ＹおよびＺは一方が水素原子を表
し、他方が水酸基または保護された水酸基を表すか、ま
たはＹとＺが一緒になって酸素原子を表し、Ｘはハロゲ
ン原子を表し、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ低級アルキル
基を表す。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導
体（Ｉ）を提供することにより達成される。

【０００７】Ｒ² 、ＹおよびＺがそれぞれ表す水酸基の
保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれば
どのようなものであってもよいが、例えば、トリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジ
フェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エ
チル基、メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキ
シ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒド
ロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル基などを
挙げることができる。

【０００８】Ｒ³ およびＲ⁴ がそれぞれ表す低級アルキ
ル基としては、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などを挙げることができる。

【０００９】Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を挙げることが
でき、なかでも臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。

【００１０】本発明のハロゲノアリルアリコール誘導体
（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造することができ
る。すなわち、常法に従い、アセト酢酸エステルのジア
ニオンを調製したのち、２−ハロゲノアクロレインをジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの不活性溶媒中で−１００〜０℃の範囲の温度で
反応させ、必要に応じ水酸基を保護することにより、式
（Ｉ−１）

【化３】 （式中、Ｒ² 、ＸおよびＲ³ は前記定義の通りであ
る。）で示されるハロゲノアリルアリコール誘導体（以
下、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−１）とい
う。）を得ることができる。

【００１１】ハロゲノアリルアリコール誘導体（Ｉ−
１）を還元剤で処理し、必要に応じ水酸基を保護するこ
とにより、式（Ｉ−２）

【化４】 （式中、Ｒ² 、ＸおよびＲ³ は前記定義の通りであり、
ＹおよびＺは水酸基または保護された水酸基を表す。）
で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体（以下、ハ
ロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−２）という。）を
得ることができる。還元剤としては、エステル部分を還
元せずケトン部分を立体選択的に還元できるものであれ
ば何でもよいが、１，３−アンチ−ジオールを得るため
には、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモ
ニウムが特に好ましく、また１，３−シン−ジオールを
得るためには、トリエチルボラン−水素化ホウ素ナトリ
ウムの組合わせが好ましい。これらの還元剤の使用量
は、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−１）に対し
て約１．０〜２．０当量であり、反応温度は−８０〜２
０℃の範囲の温度で行う。

【００１２】次いで、ハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−２）のエステル部分を還元して直接アルデヒドに
するか、アルコールに還元したのち、アルデヒドに酸化
することにより、（式Ｉ−３）

【化５】 （式中、Ｒ² 、Ｙ、ＺおよびＸは前記定義の通りであ
る。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体（以
下、ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−３）とい
う。）を得ることができる。還元剤としては、直接アル
デヒドに還元する場合は、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムが特に好ましく、ハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−２）に対し約１．０〜１．５モル当量の水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用し、−１００〜０℃の範
囲の温度で反応させることにより製造することができ
る。

【００１３】またアルコールに還元する場合は、還元剤
としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムなどが好ましく用いられる。これらの
還元剤の使用量としては、ハロゲノアリルアルコール誘
導体（Ｉ−２）に対し約２．０〜１０当量であり、−８
０〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより製造す
ることができる。

【００１４】得られるアルコールのアルデヒドへの酸化
方法としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル
−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロメート、
塩化ルテニウム−Ｎ−メチルモルホリンオキシドなど通
常アルデヒドへの酸化方法として知られている各種の公
知の方法を適用することができる。

【００１５】さらに、ハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−３）をウイッティッヒ−ホーナー（Wittig−Horn
er) 反応により、オレフィンを形成させることにより、
式（Ｉ−４）

【化６】 （式中、Ｒ² 、Ｙ、Ｚ、ＸおよびＲ⁴ は前記定義の通り
である。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体
（以下、ハロゲノアリルアリコール誘導体（Ｉ−４）と
いう。）を得ることができる。

【００１６】ウイッティッヒ−ホーナー（Wittig−Horn
er)反応において、アルコキシカルボニルメチルホスホ
ン酸ジアルキルと水素化ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドなどの塩基より調製した試薬を用いた場合
には、生成する二重結合はトランス配位となり、また１
８−クラウン−６などのクラウンエーテルの存在下、ア
ルコキシカルボニルメチルホスホン酸ジトリフルオロエ
チルとカリウムヘキサメチルジシラジトなどの塩基より
調製した試薬を用いれば、シス配位の二重結合を生成さ
せることができる。

【００１７】このようにして得られたハロゲノアリルア
ルコール誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製
は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられて
いる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を
氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出
し、冷希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、
濃縮して粗生成物を得、必要に応じて再結晶、クロマト
グラフィーなどにより精製することにより、ハロゲノア
リルアルコール誘導体（Ｉ）を得ることができる。

【００１８】本発明のハロゲノアリルアルコール誘導体
（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）は、ハロゲノア
リルアルコール誘導体（Ｉ−４）の合成中間体であり、
ハロゲノアリルアルコール誘導体（Ｉ−４）はパラジウ
ム触媒を用いて環化することにより、１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体の合成に有用なシクロヘキシリデン酢
酸誘導体へ変換することができる。

【００１９】ここでパラジウム触媒としては、例えば、
テトラヘドロン（Tetrahedron ) 第４２巻、１６号、４
３６１−４４０１頁（１９８６年）、アカウンツ・オブ
・ケミカル・リサーチ（Accounts of Chemical Researc
h ) 第１３巻、１１号、３８５〜３９３頁、辻二郎著
「オーガニック・シンセシス・ウィズ・パラジウム・コ
ンパウンズ」（１９８０年、スプリンガー−フェルラー
ク発行）（“ OrganicSynthesis with Palladium Compo
unds ” J.Tuji, Springer-Verlag（１９８０））およ
びリチャード・エフ・ヘック著「パラジウム・リエイジ
ェンツ・イン・オーガニック・シンセシス」（１９８５
年、アカデミック・プレス発行）（“ Palladium Reag
ents in Organic Synthesis ” Richard F. Heck, Acad
emic Press（１９８５））に記載の種々のパラジウム錯
体を用いることができる。好ましくは、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II) アセテート、ビス（トリ−ｏ−トリル
ホスフィン）パラジウム（II)アセテート、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（II) クロライド、ビ
ス（アセトニトリル）パラジウム（II) クロライド、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホ
ルムなど、およびこれらのパラジウム化合物とパラジウ
ムに対し１〜４モル当量のトリフェニルホスフィン、ト
リトリルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）
プロパン、２，２' −ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１' −ビナフチルなどの一座配位または二座配位の
ホスフィン、またはトリメチルホスファイト、トリエチ
ルホスファイトなどのホスファイトとの組合せを用いる
ことができ、これらのパラジウム触媒の使用量はハロゲ
ノアリルアルコール誘導体（Ｉ−４）に対し０．００１
〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．２当量である。

【００２０】環化の際の反応温度は使用する溶媒にもよ
るが、通常０〜１２０℃であり、好ましくは２０〜８０
℃である。また、反応時間は反応温度にもよるが通常５
分〜１００時間であり、好ましくは１〜３０時間であ
る。反応は有機溶媒中で行われ、溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ｔ
−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルムなどが用いられ、好ましくはアセトニ
トリルである。

【００２１】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何
ら限定されるものではない。

【００２２】実施例１

【化７】 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．９ｍ
ｌ，２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（８０ｍｌ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム
（１．５８Ｍ ヘキサン溶液 １３ｍｌ ２１ｍｍｏ
ｌ）を滴下したのち、０℃に昇温して１０分間撹拌し
た。得られた溶液にアセト酢酸メチル（１．１３ｍｌ，
１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下
し、さらに３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃に冷
却したのち、α−ブロモアクロレイン（１．３５ｇ，１
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下
し、２０分間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、
ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下記の物性
を有する６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸メチル（１．８８ｇ、収率７５％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ３．４５（ｄ，２Ｈ），
５．５８（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．６
２（ｍ，１Ｈ）， ２．２５（ｓ，１Ｈ），３．７
１（ｓ，３Ｈ）

【００２３】実施例２

【化８】 アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニ
ウム（２１２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２ｍｌ）
を０℃で滴下したのち、室温で１５分間撹拌した。再び
０℃に冷却してアセトニトリル（２ｍｌ）を加えて希釈
した溶液に、実施例１で得られた６−ブロモ−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル（３００ｍ
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液
を滴下した。得られた反応液を０℃で２時間撹拌したの
ち、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性を有す
るｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（２２５ｍｇ，収率７
５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ３．７２（ｓ，３Ｈ），
５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．５５（ｄ like ，２
Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ）， １．８８（ｔ lik
e ，２Ｈ）

【００２４】実施例３

【化９】 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（３
４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１００ｍ
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（０．３ｍｌ）中に溶解し、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した。得られた反応液に水を加えエー
テルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲルＣ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝８：
１）で精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５
Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（６５ｍｇ，収
率９５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．４８（ｍ，１Ｈ），
５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．１２〜２．８５
（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．８５
（ｓ×２，１８Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），
０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【００２５】実施例４

【化１０】 アルゴン雰囲気下、実施例３で得られたｒｅｌ−（３
Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−ヘプテン酸メチル（１２０
ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ トルエン溶
液，０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下
し、３０分間撹拌した。得られた反応液にイソプロパノ
ール（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え室温
まで昇温し、２０分間撹拌した。得られた反応液にシリ
カゲル（２００ｍｇ）、無水硫酸マグネシウムを加えさ
らに１時間撹拌し、濾過したのち、これより溶媒を留去
し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−
ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，収率９５％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ９．７４（ｓ，１Ｈ）， ２．５５（ｍ，１
Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．１０〜
２．００（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），
０．８８（ｓ×２，１８Ｈ），３．６０〜４．３０
（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【００２６】実施例５

【化１１】 アルゴン雰囲気下、１８−クラウン−６（３０４ｍｇ，
１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にメトキシ
カルボニルメチルホスホン酸ジ（２，２，２−トリフル
オロエチル）（６３μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃
で加え１０分間撹拌したのち、カリウムヘキサメチルジ
シラジド（０．５Ｍ トルエン溶液０．６ｍｌ，０．３
ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１０分間撹拌した。この溶
液に実施例４で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−
ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−ヘプテナール（１０１ｍｇ，０．２２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を同温にて滴下し、３０分
間撹拌した。得られた反応液に水を加えエーテルで抽出
し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、下記の物性を有するｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２
Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（８９ｍ
ｇ，収率８０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ６．３４（ｄｔ，１Ｈ）， ３．０５（ｍ，１Ｈ），
５．８５（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），５．８
１（ｓ，１Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ），５．４
５（ｓ，１Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ），４．１
５（ｔ，１Ｈ），０．８３（ｓ×２，１８Ｈ），３．８
０（ｔ like ，１Ｈ），０．０４（ｓ×２，１２Ｈ），
３．６５（ｓ，３Ｈ）

【００２７】実施例６ 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
（０．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量
加え、次いで氷冷下にジヒドロピラン（０．５ｍｌ）を
加えて室温で２時間撹拌した。得られた反応液に重曹水
を加え、エチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
これより溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−ヘプテ
ン酸メチル（４００ｍｇ，収率９５％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ４２０，４２２

【００２８】実施例７ 実施例２で得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
（０．２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエチルビニルエ
ーテル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にピリジニウム ｐ
−トルエンスルホナートを触媒量加えて室温で２時間撹
拌した。得られた反応液に重曹水を加え、エチルエーテ
ルで抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を減圧下
に留去することにより、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−
ブロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘ
プテン酸メチル（４０５ｍｇ，収率１００％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３９６，３９８

【００２９】実施例８ 実施例４において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテン酸メチル（０．２３ｍｍｏｌ）の代わり
に実施例６により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−ヘプテン酸メチルを０．２３ｍｍｏｌ用
いた以外は実施例４と同様に反応および分離精製するこ
とにより、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，
５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
ヘプテナール（７１ｍｇ，収率７９％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３９０，３９２

【００３０】実施例９ 実施例４において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテン酸メチル（０．２３ｍｍｏｌ）の代わり
に実施例７により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６
−ブロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−
ヘプテン酸メチルを０．２３ｍｍｏｌ用いた以外は実施
例４と同様に反応および分離精製することにより、ｒｅ
ｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ（１−エ
トキシエトキシ）−６−ヘプテナール（６８ｍｇ，収率
８１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３６６，３６８

【００３１】実施例１０ 実施例５において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテナール（０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに実
施例８により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−ヘプテナールを０．２２ｍｍｏｌ用いた以外
は実施例５と同様に反応および分離精製することによ
り、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−
５，７−ジ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−２，８−ノナジエン酸メチル（７８ｍｇ，収率７９
％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ４４６，４４８

【００３２】実施例１１ 実施例５において、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブロ
モ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−ヘプテナール（０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに実
施例９により得られたｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｓ）−６−ブ
ロモ−３，５−ジ（１−エトキシエトキシ）−６−ヘプ
テナールを０．２２ｍｍｏｌ用いた以外は実施例５と同
様に反応および分離精製することにより、ｒｅｌ−（５
Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（１
−エトキシエトキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル
（６６ｍｇ，収率７１％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ４２２，４２４

【００３３】実施例１２ アルゴン雰囲気下、５５％水素化ナトリウム（６．５ｍ
ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エチル（３３μｌ，０．１５ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えて５分間攪拌したのち、ｒｅｌ−（３
Ｓ，５Ｓ）−６−ブロモ−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−ヘプテナール（５８ｍｇ，
０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を同温にて
滴下し、３０分間攪拌した。反応後、水を加えてエーテ
ル抽出し、得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−３００，
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、ｒｅｌ
−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，７−ジ
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８−ノナ
ジエン酸エチル（４８ｍｇ，収率７２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ： ６．９５（ｍ，１Ｈ）， ２．３５（ｍ，２Ｈ），
５．７５（ｄ，１Ｈ）， １．７９（ｍ，２Ｈ），５．
７４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），５．４
５（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８２（ｓ，１８Ｈ），４．１
２（ｑ，２Ｈ）， ０．０１（ｓ，１２Ｈ）３．８２
（ｍ，２Ｈ），

【００３４】参考例１

【化１２】 ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸メチル（３８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏ
ｌ），酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏ
ｌ），トリフェニルホスフィン（９．７ｍｇ，０．０３
７ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍ
ｏｌ）の混合物のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を還流
下２４時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却
し、セライト濾過したのち、これより溶媒を留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：エチルエーテル＝２０：１）で
精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−
（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸メチル（２９ｍ
ｇ，収率９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ５．６０（ｓ，１Ｈ）， ２．３７（ｄｄ，１Ｈ），
５．１５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．
９６（ｓ，１Ｈ）， １．９２（ｍ，１Ｈ），４．５
２（ｍ，１Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ），４．２２
（ｍ，１Ｈ）， ０．８７（ｓ×２，１８Ｈ），３．６
１（ｓ，３Ｈ）， ０．０５（ｓ×２，１２Ｈ）

【００３５】参考例２および３ 参考例１において、ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）
−８−ブロモ−５，７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチル（０．０７５
ｍｍｏｌ）の代わりにｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２
Ｚ）−８−ブロモ−５，７−ジ−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２，８−ノナジエン酸メチルまた
はｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｚ）−８−ブロモ−
５，７−ジ−（１−エトキシエトキシ）−２，８−ノナ
ジエン酸メチルをそれぞれ０．０７５ｍｍｏｌ用いた以
外は実施例１と同様に反応および分離精製することによ
り、ｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５
−ジ（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロヘ
キシリデン）酢酸メチル（２４ｍｇ，収率８７％）また
はｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−（２−メチレン−３，５−
ジ（１−エトキシエトキシ）シクロヘキシリデン）酢酸
メチル（２０ｍｇ，収率７８％）を得た。 ＦＤ質量スペクトル 〔Ｍ〕⁺ ３６６または〔Ｍ〕⁺ ３４２

【００３６】参考例４ ｒｅｌ−（５Ｒ，７Ｓ）−（２Ｅ）−８−ブロモ−５，
７−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，８
−ノナジエン酸エチル（２４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏ
ｌ），酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏ
ｌ），トリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ，０．０１
８ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９ｍｍ
ｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を還流
下２４時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却
し、セライト濾過したのち、これより溶媒を留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
Ｃ−３００，ヘキサン：エチルエーテル＝１０：１）で
精製し、下記の物性を有するｒｅｌ−（３Ｓ，５Ｒ）−
（２−メチレン−３，５−ジ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）シクロヘキシリデン）酢酸エチル（１７ｍ
ｇ，収率８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ： ５．９１（ｓ，１Ｈ）， ２．００（ｍ，１Ｈ），
５．１８（ｓ，１Ｈ）， １．６２（ｍ，１Ｈ），５．
１３（ｓ，１Ｈ）， １．２８（ｔ，３Ｈ），４．１
７（ｑ，２Ｈ）， ０．９２（ｓ，９Ｈ），４．０７
（ｍ，２Ｈ）， ０．９０（ｓ，９Ｈ），３．７５
（ｍ，１Ｈ）， ０．１０（ｓ，６Ｈ），２．２２
（ｍ，１Ｈ）， ０．０７（ｓ，６Ｈ）

【００３７】

【発明の効果】本発明の化合物は、入手容易で安価な原
料を出発原料として用いて、比較的短工程で得られる１
α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体の合成中間体であり、
本発明の化合物を環化することによりＡ環部シントンを
容易に製造することができる。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は−ＣＯ₂ Ｒ³ 基、−ＣＨＯ基または−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ⁴ 基を表し、Ｒ²は水素原子または水
   酸基の保護基を表し、ＹおよびＺは一方が水素原子を表
   し、他方が水酸基または保護された水酸基を表すか、ま
   たはＹとＺが一緒になって酸素原子を表し、Ｘはハロゲ
   ン原子を表し、Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ低級アルキル
   基を表す。）で示されるハロゲノアリルアルコール誘導
   体。