JPH04305553A - シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はシクロヘキシリデン酢酸
誘導体の新規な製造方法に関する。本発明により得られ
るシクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎不全、副甲
状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム
代謝の欠陥症の治療に有効とされている1α−ヒドロキ
シビタミンD3 、1α,25−ジヒドロキシビタミン
D3 、1α−ヒドロキシビタミンD2 、24−エピ
−1α,25−ジヒドロキシビタミンD2 、2β−ヒ
ドロキシプロポキシ−1α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3 などの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体、お
よび乾癬等の皮膚疾患や骨髄性白血病などの細胞分化機
能に異常をきたした疾患の治療に効果が期待されている
1α,24−ジヒドロキシビタミンD3 、22−オキ
サ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 、22−
デヒドロ−26,27−シクロ−1α,24−ジヒドロ
キシビタミンD3 などの1α−ヒドロキシビタミンD
誘導体の合成中間体として有用である。
誘導体の新規な製造方法に関する。本発明により得られ
るシクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎不全、副甲
状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム
代謝の欠陥症の治療に有効とされている1α−ヒドロキ
シビタミンD3 、1α,25−ジヒドロキシビタミン
D3 、1α−ヒドロキシビタミンD2 、24−エピ
−1α,25−ジヒドロキシビタミンD2 、2β−ヒ
ドロキシプロポキシ−1α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3 などの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体、お
よび乾癬等の皮膚疾患や骨髄性白血病などの細胞分化機
能に異常をきたした疾患の治療に効果が期待されている
1α,24−ジヒドロキシビタミンD3 、22−オキ
サ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 、22−
デヒドロ−26,27−シクロ−1α,24−ジヒドロ
キシビタミンD3 などの1α−ヒドロキシビタミンD
誘導体の合成中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】近年、ビタミンD研究の進展に伴い、上
記の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体を始め、数多く
の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体が医薬品として開
発されてきているが、これらの製造だけでなく医薬品と
して開発する上で必須となる代謝物や分解物あるいは標
識化合物を合成するためにはコンバージェントな合成法
が有用である。
記の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体を始め、数多く
の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体が医薬品として開
発されてきているが、これらの製造だけでなく医薬品と
して開発する上で必須となる代謝物や分解物あるいは標
識化合物を合成するためにはコンバージェントな合成法
が有用である。
【0003】コンバージェントな1α−ヒドロキシビタ
ミンD誘導体の合成法としては、例えば、(S)−(+
)−カルボンを原料とする方法(ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(Journal of O
rganic Chemistry) 第51巻309
8頁(1986年)参照)、(R)−(−)−カルボン
を原料とする方法(ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(Journal of Organic
Chemistry) 第54巻3515頁(198
9年)参照)、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを
用いる方法(テトラヘドロン レターズ( Tetr
ahedron Letters) 第31巻1577
頁(1990年)参照)などにより1α−ヒドロキシビ
タミンD誘導体のA環部分を合成し、CD環と結合させ
る方法が知られている。
ミンD誘導体の合成法としては、例えば、(S)−(+
)−カルボンを原料とする方法(ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(Journal of O
rganic Chemistry) 第51巻309
8頁(1986年)参照)、(R)−(−)−カルボン
を原料とする方法(ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(Journal of Organic
Chemistry) 第54巻3515頁(198
9年)参照)、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを
用いる方法(テトラヘドロン レターズ( Tetr
ahedron Letters) 第31巻1577
頁(1990年)参照)などにより1α−ヒドロキシビ
タミンD誘導体のA環部分を合成し、CD環と結合させ
る方法が知られている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法は出発原料が高価であったり、鍵中間体までの反
応工程が長いなどの欠点を有しており、工業的に実施す
る上で必ずしも満足できるものではない。
の方法は出発原料が高価であったり、鍵中間体までの反
応工程が長いなどの欠点を有しており、工業的に実施す
る上で必ずしも満足できるものではない。
【0005】しかして、本発明の目的は、入手容易で安
価な原料を出発原料として用い、比較的短工程で1α−
ヒドロキシビタミンD誘導体の合成に有用な新規な合成
中間体を製造する方法を提供するにある。
価な原料を出発原料として用い、比較的短工程で1α−
ヒドロキシビタミンD誘導体の合成に有用な新規な合成
中間体を製造する方法を提供するにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式(1)
目的は、式(1)
【化3】
(式中、R1 およびR2 はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表し、R3 は低級アルキル基を表し
、Xはハロゲン原子を表す。)で示される8−ハロゲノ
−2,8−ノナジエン酸エステルをパラジウム触媒の存
在下、環化することを特徴とする式(2)
水酸基の保護基を表し、R3 は低級アルキル基を表し
、Xはハロゲン原子を表す。)で示される8−ハロゲノ
−2,8−ノナジエン酸エステルをパラジウム触媒の存
在下、環化することを特徴とする式(2)
【化4】
(式中、R1 、R2 およびR3 は前記定義の通り
である。)で示されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の
製造方法を提供することにより達成される。
である。)で示されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の
製造方法を提供することにより達成される。
【0007】R1 およびR2 がそれぞれ表す水酸基
の保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれ
ばどのようなものであってもよいが、例えば、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert
−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基;メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、1−(エ
トキシ)エチル基、メトキシイソプロピル基などの1−
(アルコキシ)アルキル基;テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの2−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。
の保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であれ
ばどのようなものであってもよいが、例えば、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert
−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基;メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、1−(エ
トキシ)エチル基、メトキシイソプロピル基などの1−
(アルコキシ)アルキル基;テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの2−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。
【0008】R3 が表す低級アルキル基としては、直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などを挙げることができる。
鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などを挙げることができる。
【0009】Xが表すハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を挙げることが
でき、なかでも臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を挙げることが
でき、なかでも臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
【0010】8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エス
テルの環化反応は、パラジウム触媒の存在下に行うこと
ができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラヘ
ドロン(Tetrahedron ) 第42巻、16
号、4361−4401頁(1986年)、アカウンツ
・オブ・ケミカル・リサーチ(Accounts of
Chemical Research ) 第13巻
、11号、385〜393頁、辻二郎著「オーガニック
・シンセシス・ウィズ・パラジウム・コンパウンズ」(
1980年、スプリンガー−フェルラーク発行)(“
Organic Synthesis with Pa
lladium Compounds ” J.Tuj
i, Springer−Verlag(1980))
およびリチャード・エフ・ヘック著「パラジウム・リエ
イジェンツ・イン・オーガニック・シンセシス」(19
85年、アカデミック・プレス発行)(“ Palla
diumReagents in Organic S
ynthesis ” Richard F. Hec
k, Academic Press(1985))に
記載の種々のパラジウム錯体を用いることができる。好
ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II) アセテー
ト、ビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(
II) アセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II) クロライド、ビス(アセトニトリ
ル)パラジウム(II) クロライド、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジ
リデンアセトン)ジパラジウム・クロロホルムなど、お
よびこれらのパラジウム化合物とパラジウムに対し1〜
4モル当量のトリフェニルホスフィン、トリトリルホス
フィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2
,2’ −ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’
−ビナフチルなどの一座配位または二座配位のホスフィ
ン、またはトリメチルホスファイト、トリエチルホスフ
ァイトなどのホスファイトとの組合せを用いることがで
きる。これらのパラジウム触媒の使用量は式(1)で表
される8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルに
対し通常0.001〜1当量、好ましくは約0.01〜
0.2当量である。
テルの環化反応は、パラジウム触媒の存在下に行うこと
ができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラヘ
ドロン(Tetrahedron ) 第42巻、16
号、4361−4401頁(1986年)、アカウンツ
・オブ・ケミカル・リサーチ(Accounts of
Chemical Research ) 第13巻
、11号、385〜393頁、辻二郎著「オーガニック
・シンセシス・ウィズ・パラジウム・コンパウンズ」(
1980年、スプリンガー−フェルラーク発行)(“
Organic Synthesis with Pa
lladium Compounds ” J.Tuj
i, Springer−Verlag(1980))
およびリチャード・エフ・ヘック著「パラジウム・リエ
イジェンツ・イン・オーガニック・シンセシス」(19
85年、アカデミック・プレス発行)(“ Palla
diumReagents in Organic S
ynthesis ” Richard F. Hec
k, Academic Press(1985))に
記載の種々のパラジウム錯体を用いることができる。好
ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II) アセテー
ト、ビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(
II) アセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II) クロライド、ビス(アセトニトリ
ル)パラジウム(II) クロライド、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジ
リデンアセトン)ジパラジウム・クロロホルムなど、お
よびこれらのパラジウム化合物とパラジウムに対し1〜
4モル当量のトリフェニルホスフィン、トリトリルホス
フィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2
,2’ −ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’
−ビナフチルなどの一座配位または二座配位のホスフィ
ン、またはトリメチルホスファイト、トリエチルホスフ
ァイトなどのホスファイトとの組合せを用いることがで
きる。これらのパラジウム触媒の使用量は式(1)で表
される8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルに
対し通常0.001〜1当量、好ましくは約0.01〜
0.2当量である。
【0011】環化の際の反応温度は使用する溶媒にもよ
るが、通常0〜120℃であり、好ましくは20〜80
℃である。また、反応時間は反応温度にもよるが通常5
分〜100時間であり、好ましくは1〜30時間である
。反応は有機溶媒中で行われ、溶媒としては、ヘキサン
、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロピルアルコール、t−ブ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルムなどが用いられ、好ましくはアセトニトリル
である。
るが、通常0〜120℃であり、好ましくは20〜80
℃である。また、反応時間は反応温度にもよるが通常5
分〜100時間であり、好ましくは1〜30時間である
。反応は有機溶媒中で行われ、溶媒としては、ヘキサン
、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロピルアルコール、t−ブ
チルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルムなどが用いられ、好ましくはアセトニトリル
である。
【0012】原料である式(1)で表される8−ハロゲ
ノ−2,8−ノナジエン酸エステルとして、(2Z)−
8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルを用いれ
ば、(Z)−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を得ること
ができ、(2E)−8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン
酸エステルを用いれば、(E)−シクロヘキシリデン酢
酸誘導体を得ることができる。このようにして得られた
式(2)で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられている方法と同様にして行われ
る。例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテ
ルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水、食塩水
などで洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィなどにより精製し、式
(2)で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体を得る
ことができる。
ノ−2,8−ノナジエン酸エステルとして、(2Z)−
8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルを用いれ
ば、(Z)−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を得ること
ができ、(2E)−8−ハロゲノ−2,8−ノナジエン
酸エステルを用いれば、(E)−シクロヘキシリデン酢
酸誘導体を得ることができる。このようにして得られた
式(2)で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられている方法と同様にして行われ
る。例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテ
ルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水、食塩水
などで洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィなどにより精製し、式
(2)で表されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体を得る
ことができる。
【0013】原料として用いる式(1)で表される8−
ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルは、例えば以
下の方法により製造することができる。すなわち、常法
に従い、アセト酢酸エステルのジアニオンを調製したの
ち、2−ハロゲノアクロレインをジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒
中で−100〜0℃の範囲の温度で反応させ、必要に応
じ水酸基を保護することにより、式(3)
ハロゲノ−2,8−ノナジエン酸エステルは、例えば以
下の方法により製造することができる。すなわち、常法
に従い、アセト酢酸エステルのジアニオンを調製したの
ち、2−ハロゲノアクロレインをジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒
中で−100〜0℃の範囲の温度で反応させ、必要に応
じ水酸基を保護することにより、式(3)
【化5】
(式中、R1 およびXは前記定義の通りであり、R4
は低級アルキル基を表す。)で示されるβ−ケトエス
テル誘導体を得ることができる。
は低級アルキル基を表す。)で示されるβ−ケトエス
テル誘導体を得ることができる。
【0014】次いで、得られたβ−ケトエステル誘導体
を還元剤で処理し、必要に応じ水酸基を保護することに
より、式(4)
を還元剤で処理し、必要に応じ水酸基を保護することに
より、式(4)
【化6】
(式中、R1 、R2 、R4 およびXは前記定義の
通りである。)で示されるハロゲノアリルアルコール誘
導体を得ることができる。還元剤としては、エステル部
分を還元せずケトン部分を立体選択的に還元できるもの
であれば何でもよいが、1,3−アンチ−ジオールを得
るためには、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチル
アンモニウムが特に好ましく、また1,3−シン−ジオ
ールを得るためには、トリエチルボラン−水素化ホウ素
ナトリウムの組合わせが好ましい。これらの還元剤の使
用量は、式(3)で表されるβ−ケトエステル誘導体に
対して約1.0〜2.0当量であり、反応温度は−80
〜20℃の範囲の温度で行う。
通りである。)で示されるハロゲノアリルアルコール誘
導体を得ることができる。還元剤としては、エステル部
分を還元せずケトン部分を立体選択的に還元できるもの
であれば何でもよいが、1,3−アンチ−ジオールを得
るためには、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチル
アンモニウムが特に好ましく、また1,3−シン−ジオ
ールを得るためには、トリエチルボラン−水素化ホウ素
ナトリウムの組合わせが好ましい。これらの還元剤の使
用量は、式(3)で表されるβ−ケトエステル誘導体に
対して約1.0〜2.0当量であり、反応温度は−80
〜20℃の範囲の温度で行う。
【0015】次いで、式(4)で表されるハロゲノアリ
ルアルコール誘導体のエステル部分を還元して直接アル
デヒドにするか、アルコールに還元したのち、アルデヒ
ドに酸化することにより、式(5)
ルアルコール誘導体のエステル部分を還元して直接アル
デヒドにするか、アルコールに還元したのち、アルデヒ
ドに酸化することにより、式(5)
【化7】
(式中、R1 、R2 およびXは前記定義の通りであ
る。)で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体を得
ることができる。還元剤としては、直接アルデヒドに還
元する場合は、水素化ジイソブチルアルミニウムが特に
好ましく、式(4)で表されるハロゲノアリルアルコー
ル誘導体に対し約1.0〜1.5モル当量の水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを−100〜0℃の範囲の温度で
反応させることにより製造することができる。
る。)で示されるハロゲノアリルアルコール誘導体を得
ることができる。還元剤としては、直接アルデヒドに還
元する場合は、水素化ジイソブチルアルミニウムが特に
好ましく、式(4)で表されるハロゲノアリルアルコー
ル誘導体に対し約1.0〜1.5モル当量の水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを−100〜0℃の範囲の温度で
反応させることにより製造することができる。
【0016】またアルコールに還元する場合は、還元剤
として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス(メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムなどが好ましく用いられる。これらの還
元剤の使用量としては、式(4)で表されるハロゲノア
リルアルコール誘導体に対し約2.0〜10当量であり
、−80〜30℃の範囲の温度で反応させることにより
製造することができる。
として水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス(メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムなどが好ましく用いられる。これらの還
元剤の使用量としては、式(4)で表されるハロゲノア
リルアルコール誘導体に対し約2.0〜10当量であり
、−80〜30℃の範囲の温度で反応させることにより
製造することができる。
【0017】得られたアルコールのアルデヒドへの酸化
方法としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル
−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロメート、
塩化ルテニウム−N−メチルモルホリンオキシドなど通
常アルデヒドへの酸化方法として知られている各種の公
知の方法を適用することができる。
方法としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル
−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロメート、
塩化ルテニウム−N−メチルモルホリンオキシドなど通
常アルデヒドへの酸化方法として知られている各種の公
知の方法を適用することができる。
【0018】さらに、式(5)で表されるハロゲノアリ
ルアルコール誘導体をウイッティッヒ−ホーナー(Wi
ttig−Horner) 反応により、オレフィンを
形成させることにより、式(1)
ルアルコール誘導体をウイッティッヒ−ホーナー(Wi
ttig−Horner) 反応により、オレフィンを
形成させることにより、式(1)
【化8】
(式中、R1 、R2 、R3 およびXは前記定義の
通りである。)で示される8−ハロゲノ−2,8−ノナ
ジエン酸エステルを得ることができる。ウイッティッヒ
−ホーナー(Wittig−Horner) 反応にお
いて、アルコキシカルボニルメチルホスホン酸ジアルキ
ルと水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
などの塩基より調製した試薬を用いた場合には、生成す
る二重結合はトランス配位となり、また18−クラウン
−6などのクラウンエーテルの存在下、アルコキシカル
ボニルメチルホスホン酸ジトリフルオロエチルとカリウ
ムヘキサメチルジシラジトなどの塩基より調製した試薬
を用いれば、シス配位の二重結合を生成させることがで
きる。
通りである。)で示される8−ハロゲノ−2,8−ノナ
ジエン酸エステルを得ることができる。ウイッティッヒ
−ホーナー(Wittig−Horner) 反応にお
いて、アルコキシカルボニルメチルホスホン酸ジアルキ
ルと水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
などの塩基より調製した試薬を用いた場合には、生成す
る二重結合はトランス配位となり、また18−クラウン
−6などのクラウンエーテルの存在下、アルコキシカル
ボニルメチルホスホン酸ジトリフルオロエチルとカリウ
ムヘキサメチルジシラジトなどの塩基より調製した試薬
を用いれば、シス配位の二重結合を生成させることがで
きる。
【0019】
【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何
ら限定されるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何
ら限定されるものではない。
【0020】参考例1
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.9ml
,21mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(8
0ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウム(1.
58M,ヘキサン溶液,13ml,21mmol)を滴
下したのち、0℃に昇温して10分間撹拌した。得られ
た溶液にアセト酢酸メチル(1.13ml,10mmo
l)のTHF溶液(10ml)を0℃で滴下し、さらに
30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却したのち
、α−ブロモアクロレイン(1.35g,10mmol
)のTHF溶液(10ml)をゆっくり滴下し、20分
間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲルC−300、ヘキサン:
酢酸エチル=3:2)で精製し、下記の物性を有する6
−ブロモ−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−ヘプテン
酸メチル(1.88g、収率75%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ: 5.95(brs,1H), 3.45(d,2H)
,5.58(d,1H), 2.95(m,
2H),4.62(m,1H), 2.25
(s,1H),3.71(s,3H)
,21mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(8
0ml)溶液に−78℃にてn−ブチルリチウム(1.
58M,ヘキサン溶液,13ml,21mmol)を滴
下したのち、0℃に昇温して10分間撹拌した。得られ
た溶液にアセト酢酸メチル(1.13ml,10mmo
l)のTHF溶液(10ml)を0℃で滴下し、さらに
30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却したのち
、α−ブロモアクロレイン(1.35g,10mmol
)のTHF溶液(10ml)をゆっくり滴下し、20分
間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲルC−300、ヘキサン:
酢酸エチル=3:2)で精製し、下記の物性を有する6
−ブロモ−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−ヘプテン
酸メチル(1.88g、収率75%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ: 5.95(brs,1H), 3.45(d,2H)
,5.58(d,1H), 2.95(m,
2H),4.62(m,1H), 2.25
(s,1H),3.71(s,3H)
【0021】参考例2
アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素テトラメチルアンモニ
ウム(212mg,2.4mmol)に酢酸(2ml)
を0℃で滴下したのち、室温で15分間撹拌した。再び
0℃に冷却してアセトニトリル(2ml)を加えて希釈
した溶液に、参考例1で得られた6−ブロモ−5−ヒド
ロキシ−3−オキソ−6−ヘプテン酸メチル(300m
g,1.2mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液
を滴下した。得られた反応液を0℃で2時間撹拌したの
ち、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲルC−300、ヘキサン
:酢酸エチル=3:1)で精製し、下記の物性を有する
rel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジヒド
ロキシ−6−ヘプテン酸メチル(225mg,収率75
%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ:6.04(brs,1H), 3.72(s,
3H),5.60(brs,1H), 2.55(d
like ,2H),4.40(m,4H),
1.88(t like ,2H)
ウム(212mg,2.4mmol)に酢酸(2ml)
を0℃で滴下したのち、室温で15分間撹拌した。再び
0℃に冷却してアセトニトリル(2ml)を加えて希釈
した溶液に、参考例1で得られた6−ブロモ−5−ヒド
ロキシ−3−オキソ−6−ヘプテン酸メチル(300m
g,1.2mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液
を滴下した。得られた反応液を0℃で2時間撹拌したの
ち、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲルC−300、ヘキサン
:酢酸エチル=3:1)で精製し、下記の物性を有する
rel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジヒド
ロキシ−6−ヘプテン酸メチル(225mg,収率75
%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ:6.04(brs,1H), 3.72(s,
3H),5.60(brs,1H), 2.55(d
like ,2H),4.40(m,4H),
1.88(t like ,2H)
【0022】参考例3
参考例2で得られたrel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(3
4mg,0.13mmol)とイミダゾール(100m
g,1.47mmol)の混合物をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(0.3ml)中に溶解し、塩化t−ブチル
ジメチルシリル(45mg,0.3mmol)を加え、
室温で1時間撹拌した。得られた反応液に水を加えエー
テルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(
シリカゲルC−300、ヘキサン:酢酸エチル=8:1
)で精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5S
)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−6−ヘプテン酸メチル(65mg,収率
95%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ:5.82(brs,1H), 2.48(m,
1H),5.50(brs,1H), 1.12〜2
.85(m,3H),4.20(m,2H),
0.85(s×2,18H),3.62(s,3H
), 0.05(s×2,12H)
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(3
4mg,0.13mmol)とイミダゾール(100m
g,1.47mmol)の混合物をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(0.3ml)中に溶解し、塩化t−ブチル
ジメチルシリル(45mg,0.3mmol)を加え、
室温で1時間撹拌した。得られた反応液に水を加えエー
テルで抽出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を
留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(
シリカゲルC−300、ヘキサン:酢酸エチル=8:1
)で精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5S
)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−6−ヘプテン酸メチル(65mg,収率
95%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ:5.82(brs,1H), 2.48(m,
1H),5.50(brs,1H), 1.12〜2
.85(m,3H),4.20(m,2H),
0.85(s×2,18H),3.62(s,3H
), 0.05(s×2,12H)
【0023】参考例4
アルゴン雰囲気下、参考例3で得られたrel−(3S
,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−6−ヘプテン酸メチル(120m
g,0.23mmol)のトルエン(3ml)溶液に水
素化ジイソブチルアルミニウム(1M トルエン溶液
,0.3ml,0.3mmol)を−78℃にて滴下し
、30分間撹拌した。得られた反応液にイソプロパノー
ル(0.5ml)および水(0.5ml)を加え室温ま
で昇温し、20分間撹拌した。得られた反応液にシリカ
ゲル(200mg)、無水硫酸マグネシウムを加えさら
に1時間撹拌し、濾過したのち、これより溶媒を留去し
、下記の物性を有するrel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)−6−ヘプテナール(101mg,収率95%)を得
た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ: 9.74(s,1H), 2.55
(m,1H),5.80(brs,1H),
1.10〜2.00(m,3H),5.49(brs
,1H),0.88(s×2,18H),3.60〜4
.30(m,2H),0.05(s×2,12H)
,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−6−ヘプテン酸メチル(120m
g,0.23mmol)のトルエン(3ml)溶液に水
素化ジイソブチルアルミニウム(1M トルエン溶液
,0.3ml,0.3mmol)を−78℃にて滴下し
、30分間撹拌した。得られた反応液にイソプロパノー
ル(0.5ml)および水(0.5ml)を加え室温ま
で昇温し、20分間撹拌した。得られた反応液にシリカ
ゲル(200mg)、無水硫酸マグネシウムを加えさら
に1時間撹拌し、濾過したのち、これより溶媒を留去し
、下記の物性を有するrel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ
)−6−ヘプテナール(101mg,収率95%)を得
た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz,CDCl3
)δ: 9.74(s,1H), 2.55
(m,1H),5.80(brs,1H),
1.10〜2.00(m,3H),5.49(brs
,1H),0.88(s×2,18H),3.60〜4
.30(m,2H),0.05(s×2,12H)
【0
024】参考例5 アルゴン雰囲気下、18−クラウン−6(304mg,
1.15mmol)のTHF(2ml)溶液にメトキシ
カルボニルメチルホスホン酸ジ(2,2,2−トリフル
オロエチル)(63μl,0.3mmol)を−78℃
で加え10分間撹拌したのち、カリウムヘキサメチルジ
シラジド(0.5M トルエン溶液0.6ml,0.
3mmol)を滴下し、さらに10分間撹拌した。この
溶液に参考例4で得られたrel−(3S,5S)−6
−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−6−ヘプテナール(101mg,0.22mm
ol)のTHF(3ml)溶液を同温にて滴下し、30
分間撹拌した。得られた反応液に水を加えエーテルで抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を留去した
。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製
し、下記の物性を有するrel−(5R,7S)−(2
Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(89m
g,収率80%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3
)δ: 6.34(dt,1H), 3.05(m,1H
),5.85(d,1H), 2.65(m
,1H),5.81(s,1H), 1.7
5(m,1H),5.45(s,1H),
1.60(m,1H),4.15(t,1H),
0.83(s×2,18H), 3.80(t like ,1H),0.04(s×2
,12H), 3.65(s,3H)
024】参考例5 アルゴン雰囲気下、18−クラウン−6(304mg,
1.15mmol)のTHF(2ml)溶液にメトキシ
カルボニルメチルホスホン酸ジ(2,2,2−トリフル
オロエチル)(63μl,0.3mmol)を−78℃
で加え10分間撹拌したのち、カリウムヘキサメチルジ
シラジド(0.5M トルエン溶液0.6ml,0.
3mmol)を滴下し、さらに10分間撹拌した。この
溶液に参考例4で得られたrel−(3S,5S)−6
−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−6−ヘプテナール(101mg,0.22mm
ol)のTHF(3ml)溶液を同温にて滴下し、30
分間撹拌した。得られた反応液に水を加えエーテルで抽
出し、得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、これより溶媒を留去した
。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製
し、下記の物性を有するrel−(5R,7S)−(2
Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(89m
g,収率80%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3
)δ: 6.34(dt,1H), 3.05(m,1H
),5.85(d,1H), 2.65(m
,1H),5.81(s,1H), 1.7
5(m,1H),5.45(s,1H),
1.60(m,1H),4.15(t,1H),
0.83(s×2,18H), 3.80(t like ,1H),0.04(s×2
,12H), 3.65(s,3H)
【0025】参考例6
参考例2で得られたrel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(0
.253mg,1.0mmol)を塩化メチレン(5m
l)に溶解し、p−トルエンスルホン酸を触媒量加え、
次いで氷冷下にジヒドロピラン(0.5ml)を加えて
室温で2時間撹拌した。得られた反応液に重曹水を加え
、エチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これよ
り溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、re
l−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−ヘプテン酸メチ
ル(400mg,収率95%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 420,422
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(0
.253mg,1.0mmol)を塩化メチレン(5m
l)に溶解し、p−トルエンスルホン酸を触媒量加え、
次いで氷冷下にジヒドロピラン(0.5ml)を加えて
室温で2時間撹拌した。得られた反応液に重曹水を加え
、エチルエーテルで抽出した。得られた抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、これよ
り溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、re
l−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−ヘプテン酸メチ
ル(400mg,収率95%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 420,422
【0026】参考例7
参考例2で得られたrel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(0
.253mg,1.0mmol)をエチルビニルエーテ
ル(2ml)に溶解し、氷冷下にピリジニウム p−
トルエンスルホナートを触媒量加えて室温で2時間撹拌
した。得られた反応液に重曹水を加え、エチルエーテル
で抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を減圧下に
留去することにより、rel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプ
テン酸メチル(405mg,収率100%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 396,398
モ−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸メチル(0
.253mg,1.0mmol)をエチルビニルエーテ
ル(2ml)に溶解し、氷冷下にピリジニウム p−
トルエンスルホナートを触媒量加えて室温で2時間撹拌
した。得られた反応液に重曹水を加え、エチルエーテル
で抽出した。得られた抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、これより溶媒を減圧下に
留去することにより、rel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプ
テン酸メチル(405mg,収率100%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 396,398
【0027】参考例8および9
参考例4において、rel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−6−ヘプテン酸メチル(0.23mmol)の代わり
に参考例6により得られたrel−(3S,5S)−6
−ブロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ)−6−ヘプテン酸メチルまたは参考例7により
得られたrel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5
−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプテン酸メチル
をそれぞれ0.23mmol用いた以外は参考例4と同
様に反応および分離精製することによりrel−(3S
,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオキシ)−6−ヘプテナール(71mg,
収率79%)またはrel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプテ
ナール(68mg,収率81%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 390,392または 〔M〕+ 366,368
モ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−6−ヘプテン酸メチル(0.23mmol)の代わり
に参考例6により得られたrel−(3S,5S)−6
−ブロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラン−2−イル
オキシ)−6−ヘプテン酸メチルまたは参考例7により
得られたrel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5
−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプテン酸メチル
をそれぞれ0.23mmol用いた以外は参考例4と同
様に反応および分離精製することによりrel−(3S
,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオキシ)−6−ヘプテナール(71mg,
収率79%)またはrel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジ(1−エトキシエトキシ)−6−ヘプテ
ナール(68mg,収率81%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 390,392または 〔M〕+ 366,368
【0028】参考例10および11
参考例5において、rel−(3S,5S)−6−ブロ
モ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−6−ヘプテナール(0.22mmol)の代わりに参
考例8により得られたrel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−6−ヘプテナールまたは参考例9により得られた
rel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(1
−エトキシエトキシ)−6−ヘプテナールをそれぞれ0
.22mmol用いた以外は参考例5と同様に反応およ
び分離精製することにより、rel−(5R,7S)−
(2Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル
(78mg,収率79%)またはrel−(5R,7S
)−(2Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(1−エトキ
シエトキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(66mg
,収率71%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 446,448または 〔M〕+ 422,424
モ−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
−6−ヘプテナール(0.22mmol)の代わりに参
考例8により得られたrel−(3S,5S)−6−ブ
ロモ−3,5−ジ(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−6−ヘプテナールまたは参考例9により得られた
rel−(3S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ(1
−エトキシエトキシ)−6−ヘプテナールをそれぞれ0
.22mmol用いた以外は参考例5と同様に反応およ
び分離精製することにより、rel−(5R,7S)−
(2Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル
(78mg,収率79%)またはrel−(5R,7S
)−(2Z)−8−ブロモ−5,7−ジ−(1−エトキ
シエトキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(66mg
,収率71%)を得た。 FD質量スペクトル 〔M〕+ 446,448または 〔M〕+ 422,424
【0029】参考例12
アルゴン雰囲気下、55%水素化ナトリウム(6.5m
g,0.15mmol)のTHF(1ml)懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エチル(33μl,0.15mmo
l)を0℃で加えて5分間攪拌したのち、rel−(3
S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−6−ヘプテナール(58mg,
0.13mmol)のTHF(1ml)溶液を同温にて
滴下し、30分間攪拌した。反応後、水を加えてエーテ
ル抽出し、得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルC−300,
ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、rel
−(5R,7S)−(2E)−8−ブロモ−5,7−ジ
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8−ノナ
ジエン酸エチル(48mg,収率72%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz)δ:6.95
(m,1H), 2.35(m,2H),5.7
5(d,1H), 1.79(m,2H),5.
74(brs,1H),1.19(t,3H),5.4
5(brs,1H),0.82(s,18H),4.1
2(q,2H), 0.01(s,12H)3.
82(m,2H),
g,0.15mmol)のTHF(1ml)懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エチル(33μl,0.15mmo
l)を0℃で加えて5分間攪拌したのち、rel−(3
S,5S)−6−ブロモ−3,5−ジ−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−6−ヘプテナール(58mg,
0.13mmol)のTHF(1ml)溶液を同温にて
滴下し、30分間攪拌した。反応後、水を加えてエーテ
ル抽出し、得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、これより溶媒を留去した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルC−300,
ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、rel
−(5R,7S)−(2E)−8−ブロモ−5,7−ジ
−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8−ノナ
ジエン酸エチル(48mg,収率72%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(90MHz)δ:6.95
(m,1H), 2.35(m,2H),5.7
5(d,1H), 1.79(m,2H),5.
74(brs,1H),1.19(t,3H),5.4
5(brs,1H),0.82(s,18H),4.1
2(q,2H), 0.01(s,12H)3.
82(m,2H),
【0030】実施例1
rel−(5R,7S)−(2Z)−8−ブロモ−5,
7−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8
−ノナジエン酸メチル(38mg,0.075mmol
),酢酸パラジウム(4mg,0.018mmol),
トリフェニルホスフィン(9.7mg,0.037mm
ol),炭酸カリウム(25mg,0.18mmol)
の混合物のアセトニトリル(6ml)溶液を還流下24
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300,ヘキサン:ジエチルエーテル=20:1)
で精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5R)
−(2−メチレン−3,5−ジ−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチル(29
mg,収率90%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3
)δ: 5.60(s,1H), 2.37(dd,1H
),5.15(s,1H), 2.22(dd,
1H),4.96(s,1H), 1.92(m
,1H),4.52(m,1H), 1.75(
m,1H),4.22(m,1H), 0.87
(s×2,18H), 3.61(s,3H), 0.05(s×2,1
2H)
7−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8
−ノナジエン酸メチル(38mg,0.075mmol
),酢酸パラジウム(4mg,0.018mmol),
トリフェニルホスフィン(9.7mg,0.037mm
ol),炭酸カリウム(25mg,0.18mmol)
の混合物のアセトニトリル(6ml)溶液を還流下24
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300,ヘキサン:ジエチルエーテル=20:1)
で精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5R)
−(2−メチレン−3,5−ジ−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチル(29
mg,収率90%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3
)δ: 5.60(s,1H), 2.37(dd,1H
),5.15(s,1H), 2.22(dd,
1H),4.96(s,1H), 1.92(m
,1H),4.52(m,1H), 1.75(
m,1H),4.22(m,1H), 0.87
(s×2,18H), 3.61(s,3H), 0.05(s×2,1
2H)
【0031】実施例2および3
実施例1において、rel−(5R,7S)−(2Z)
−8−ブロモ−5,7−ジ−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(0.075
mmol)の代わりにrel−(5R,7S)−(2Z
)−8−ブロモ−5,7−ジ−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチルまたは
rel−(5R,7S)−(2Z)−8−ブロモ−5,
7−ジ−(1−エトキシエトキシ)−2,8−ノナジエ
ン酸メチルをそれぞれ0.075mmol用いた以外は
実施例1と同様に反応および分離精製することにより、
rel−(3S,5R)−(2−メチレン−3,5−ジ
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシ
リデン)酢酸メチル(24mg,収率87%)またはr
el−(3S,5R)−(2−メチレン−3,5−ジ(
1−エトキシエトキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチ
ル(20mg,収率78%)を得た。FD質量スペクト
ル 〔M〕+ 366または 〔M〕+ 342
−8−ブロモ−5,7−ジ−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチル(0.075
mmol)の代わりにrel−(5R,7S)−(2Z
)−8−ブロモ−5,7−ジ−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)−2,8−ノナジエン酸メチルまたは
rel−(5R,7S)−(2Z)−8−ブロモ−5,
7−ジ−(1−エトキシエトキシ)−2,8−ノナジエ
ン酸メチルをそれぞれ0.075mmol用いた以外は
実施例1と同様に反応および分離精製することにより、
rel−(3S,5R)−(2−メチレン−3,5−ジ
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)シクロヘキシ
リデン)酢酸メチル(24mg,収率87%)またはr
el−(3S,5R)−(2−メチレン−3,5−ジ(
1−エトキシエトキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチ
ル(20mg,収率78%)を得た。FD質量スペクト
ル 〔M〕+ 366または 〔M〕+ 342
【0032】実施例4
rel−(5R,7S)−(2E)−8−ブロモ−5,
7−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8
−ノナジエン酸エチル(24mg,0.046mmol
),酢酸パラジウム(2mg,0.009mmol),
トリフェニルホスフィン(4.8mg,0.018mm
ol),炭酸カリウム(13mg,0.09mmol)
の混合物のアセトニトリル(5ml)溶液を還流下24
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300,ヘキサン:エチルエーテル=10:1)で
精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5R)−
(2−メチレン−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸エチル(17m
g,収率86%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(900MHz,CDCl3
)δ: 5.91(s,1H), 2.00(m,1H)
,5.18(s,1H), 1.62(m,1H
),5.13(s,1H), 1.28(t,3
H),4.17(q,2H), 0.92(s,
9H),4.07(m,2H), 0.90(s
,9H),3.75(m,1H), 0.10(
s,6H),2.22(m,1H), 0.07
(s,6H)
7−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,8
−ノナジエン酸エチル(24mg,0.046mmol
),酢酸パラジウム(2mg,0.009mmol),
トリフェニルホスフィン(4.8mg,0.018mm
ol),炭酸カリウム(13mg,0.09mmol)
の混合物のアセトニトリル(5ml)溶液を還流下24
時間撹拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、セラ
イト濾過したのち、これより溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
C−300,ヘキサン:エチルエーテル=10:1)で
精製し、下記の物性を有するrel−(3S,5R)−
(2−メチレン−3,5−ジ−(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸エチル(17m
g,収率86%)を得た。 1 H−NMRスペクトル(900MHz,CDCl3
)δ: 5.91(s,1H), 2.00(m,1H)
,5.18(s,1H), 1.62(m,1H
),5.13(s,1H), 1.28(t,3
H),4.17(q,2H), 0.92(s,
9H),4.07(m,2H), 0.90(s
,9H),3.75(m,1H), 0.10(
s,6H),2.22(m,1H), 0.07
(s,6H)
【0033】
【発明の効果】本発明の方法により、入手容易で安価な
原料を出発原料として用いて、比較的短工程で1α−ヒ
ドロキシビタミンD誘導体の合成に有用な合成中間体を
製造することができる。
原料を出発原料として用いて、比較的短工程で1α−ヒ
ドロキシビタミンD誘導体の合成に有用な合成中間体を
製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項1】式(1) 【化1】 (式中、R1 およびR2 はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表し、R3 は低級アルキル基を表し
、Xはハロゲン原子を表す。)で示される8−ハロゲノ
−2,8−ノナジエン酸エステルをパラジウム触媒の存
在下、環化することを特徴とする 式(2) 【化2】 (式中、R1 、R2 およびR3 は前記定義の通り
である。)で示されるシクロヘキシリデン酢酸誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3093144A JPH04305553A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3093144A JPH04305553A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04305553A true JPH04305553A (ja) | 1992-10-28 |
Family
ID=14074339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3093144A Pending JPH04305553A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04305553A (ja) |
-
1991
- 1991-03-30 JP JP3093144A patent/JPH04305553A/ja active Pending
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