JP3986606B2 - ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成に有用な新規な中間体、その製造方法、並びに当該中間体を用いるビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成方法に関する。
さらに詳細には、本発明は、２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法、並びに、当該中間体を用いる２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
近年、ビタミンＤ誘導体の生理活性が明らかにされてきている。ビタミンＤ類の１種である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃はカルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など広範な生理活性を示すことが知られている。
しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、長期的かつ連続的な投与により高カルシウム血症を起こすという欠点を有しており、例えば、抗腫瘍剤、抗リウマチ剤としての使用には不適である。このため、最近これらのビタミンＤ誘導体の作用の分離を目的として多数のビタミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されている。
【０００３】
多数のビタミンＤ₃誘導体の中でも、２β位に置換基を有するビタミンＤ₃誘導体としては、特公平３−１４３０３号公報に記載の１α，２５−ジヒドロキシ−２β−フルオロビタミンＤ₃、特開昭６１−２６７５４９号公報に記載の２β位にアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を有するビタミンＤ₃誘導体、あるいは特開平６−４１０５９号公報に記載の２β位に置換されていてもよい低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有するビタミンＤ₃誘導体などが知られている。これらの２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体の中の幾つかは、生体内カルシウムの調節作用、腫瘍細胞などの分化誘導作用を有し、医薬、例えば骨粗鬆症、骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有用であることが知られている。中でも、２β−ヒドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は高い血中持続性を有する骨粗鬆治療薬としてその実用化が期待されている。
【０００４】
上記のような２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体の合成法の一つとして、ステロイド化合物を出発化合物として用い、そのＡ環部分をエポキシ化した後に開環することによって２位に置換基を導入する方法が知られている（特開昭６１−２６７５４９号公報；Chem. Pharm. Bull. 41(6) 1111-1113 (1993)）。しかしながら、この方法は原料の入手が困難であること、最終工程が収率の低い光照射／熱異性化反応である、などという欠点を有している。
【０００５】
ビタミンＤ誘導体のもう一つ別の合成方法としては、ビタミンＤ誘導体のＡ環部分とＣＤ環部分とを別々に合成した後、これらを結合させる方法が知られている。そして特開平６−２５０３９号公報には、上記方法で使用するためのビタミンＤ誘導体のＡ環部分およびその製造方法が記載されている。しかしながら、この文献に記載されている方法は、出発化合物から所望のビタミンＤ誘導体のＡ環部分まで合成するために、かなり多数の反応工程を経る必要があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは、ビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の新規な合成方法を確立することである。
本発明の別の目的は、ビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成のために有用な新規な中間体化合物を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、上記の中間体化合物の合成方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記の新規な中間体化合物を用いてビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分を合成する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的は、分子内Ｈｅｃｋ反応を利用するビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の一つの側面によれば、式（１）：
【化１８】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）
の化合物が提供される。
【００１０】
式（１）の化合物において、好ましくはＲ₁は−（ＣＨ₂）₃−ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素または保護基を示す）で表される基である。
【００１１】
本発明の別の側面によれば、式（１）：
【化１９】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）
の化合物の製造方法において、
（ａ）式（２）：
【化２０】

の化合物を、式Ｒ₂Ｂｒ（式中Ｒ₂は炭素数１から７のアルキル基またはアルケニル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）の化合物と反応させ、さらにＲ₂がアルケニル基の場合にはこれをアルキル基に変換して、式（３）：
【化２１】

（式中、Ｒ₁は上記定義の通りであり、Ｒ₃は水素または保護基である）
の化合物を得る工程；および
（ｂ）上記で得た式（３）の化合物を、必要に応じ保護および／または脱保護した後、酸化することにより上記式（１）の化合物を得る工程：
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の側面によれば、式（１）：
【化２２】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）
の化合物の製造方法において、
（ａ）式（４）：
【化２３】

（式中、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって、保護基を示す）
の化合物を、アルコキシドの存在下で式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は上記定義の通りである）
の化合物と反応させて、式（５）：
【化２４】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義の通りである）
の化合物を得る工程；および
（ｂ）式（５）の化合物を、必要に応じ保護および／または脱保護した後、アセトニド化そして酸化することにより上記式（１）の化合物を得る工程：
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の側面によれば、式（３）：
【化２５】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されており、Ｒ₃は水素または保護基である）
の化合物が提供される。
式（３）の化合物において、好ましくはＲ₁は−（ＣＨ₂）₃−ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素または保護基を示す）で表される基である。
【００１４】
本発明のさらに別の側面によれば、式（５）：
【化２６】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されており、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素または保護基を示す）
の化合物が提供される。
式（５）の化合物において、好ましくはＲ₁は−（ＣＨ₂）₃−ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素または保護基を示す）で表される基である。
【００１５】
本発明のさらに別の側面によれば、式（６）：
【化２７】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されており、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって、水素または保護基を示す）
の化合物の製造方法において、
（ａ）式（１）：
【化２８】

（式中、Ｒ₁は、上記定義の通りである）
の化合物を式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを示す）の化合物と反応させて式（７）：
【化２９】

（式中、Ｒ₁は上記定義の通りであり、Ｒ₆は水素または保護基を示す）
の化合物を得る工程；
（ｂ）式（７）の化合物を加水分解およびエポキシ化して式（８）：
【化３０】

（式中、Ｒ₁およびＲ₆は上記定義の通りである）
の化合物を得る工程；
（ｃ）式（８）の化合物を式ＬｉＣ≡ＣＣＨ₂ＯＲ₇（式中、Ｒ₇は水素または保護基を示す）の化合物と反応させて式（９）：
【化３１】

（Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記定義の通りである）
の化合物を得る工程：
（ｄ）式（９）の化合物をヒドロアルミニウム化およびヨウ素化して式（１０）：
【化３２】

（Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記定義の通りである）
の化合物を得る工程：
（ｅ）式（１０）の化合物をＰｄ（Ｏ）触媒の存在中で環化して上記式（６）の化合物を得る工程；
を含むことを特徴とする方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の側面によれば、式（６）：
【化３３】

（式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されており、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって、水素または保護基を示す）
の化合物の製造方法において、式（１０）：
【化３４】

（Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記定義の通りである）
の化合物をＰｄ（Ｏ）触媒の存在中でＨｅｃｋ型環化反応に付することを特徴とする方法が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明のより詳細な態様、並びに本発明を実施するための具体的方法を説明する。
【００１８】
本明細書中において、Ｒ₁は置換または無置換の炭素数１から７のアルキル基を示すが、このアルキル基は直鎖でも分枝でもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。
このアルキル基は任意の位置において置換基を有していてもよく、置換基としては水酸基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素など）、シアノ基、アミノ基またはアシルアミノ基が挙げられる。
【００１９】
本明細書中において、Ｒ₂は置換または無置換の炭素数１から７のアルキル基またはアルケニル基を示すが、アルキル基としては、Ｒ₁について上記した意味を有し、アルケニル基も同様に、直鎖でも分枝でもよく、また二重結合の位置も特には限定されない。
【００２０】
本明細書中において、保護基とは水酸基の保護基を意味する。水酸基の保護基とは、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく、慣用的な保護基離脱手段（例えば加水分解、加水素分解など）によって除去することができる任意の保護基である。
【００２１】
保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（Ｉ）Ｒ^aＣＯ−で表されるアシル基（式中、Ｒ^aは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、アリール基を示す）；例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル基など；
【００２２】
（II）式Ｒ^bＯＣＯ−で表されるアルコキシカルボニル基（式中、Ｒ^bはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ７−Ｃ９アラルキル基、アリール基を表す）；例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル基など；
【００２３】
（III）下記式：
【化３５】

で表される３置換シリル基（式中、Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^fは同一または異なり、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基またはＣ７−Ｃ９アラルキル基を示す）：例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル基など：
【００２４】
（IV）下記式：
【化３６】

で表される１−アルコキシアルキル基（式中、Ｒ^gは所望により低級アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^gおよびＲ^g’は各々水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す）；例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、メトキシイソプロピル基など：
【００２５】
（Ｖ）下記式：
【化３７】

で表される２−オキサシクロアルキル基（式中、ｎは３から６の整数である）：例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基など；
（ＶＩ）ベンジル基などのアリール基
【００２６】
本発明の化合物、当該化合物の製造方法、および当該化合物を使用するビタミンＤ誘導体のＡ環部分の製造方法を、以下の反応スキーム１中に示す。
【００２７】
反応スキーム１：
【化３８】

【００２８】
本発明の一つの側面によれば、式（１）の化合物は、式（２）の化合物を出発化合物として合成することができる。ここで出発化合物として用いられる式（２）のエステル化合物は、公知化合物であるＤ−アスコルビン酸から既知の方法（例えば、E. Abushanab et al., J. Org. Chem., 53, 2598-2602 (1988)などを参照）に従い合成することができる。なお、Ｄ−アスコルビン酸は市販品として入手できる。
次いで、式（２）の化合物を、既知の方法に従い、側鎖の導入、ＬｉＡｌＨ₄還元、そして所望によりベンジル化などの保護化を行うことにより式（３）の化合物が得られる。
【００２９】
上記のようにして得た式（３）の化合物は、最終目的化合物であるビタミンＤ誘導体の２位に導入することを意図する置換基を既に有している場合には、そのまま下記に記載するように酸化反応に付して式（１）の化合物を得ることができる。また、酸化反応に先立って置換基の変換を行うこともできる。
例えば、本発明の好ましい態様の一つとしては、側鎖に３−ヒドロキシプロポキシ基を有する化合物が挙げられるが、このような化合物は側鎖にアリル基を導入した後に、そのアリル基を酸化して、３−ヒドロキシプロピル基に変換することにより得ることができる。アリル基の酸化は、常法に従い、例えば、ヒドロホウ素化とそれに続く酸化によって実施することができる。
【００３０】
なお、反応条件などを調節しても、３−ヒドロキシプロピル基などのように所望の位置に水酸基などの置換基を有するアルキル基を有する式（３）の化合物を選択的に得ることができない場合には、式（３）の構造異性体を含む反応混合物（所望の化合物と副生物を含むもの）からカラムクロマトグラフィーなどの慣用手段により所望の化合物を単離すればよく、このようにして単離された所望の構造を有する式（３）の化合物を次の反応に用いればよい。
【００３１】
次いで、式（３）の化合物を酸化することにより式（１）の化合物を得ることができる。ここで酸化はＳｗｅｒｎ酸化により行うことができる。Ｓｗｅｒｎ酸化とは、塩化オキサリルとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いる酸化反応のことを意味する。
【００３２】
本発明のもう一つ別の側面によれば、式（１）の化合物は、式（４）の化合物を出発化合物として合成することができる。ここで出発化合物として用いられる式（４）の化合物は公知化合物であり、例えば、K. C. Nicolaou et al., J. Org. Chem., 50, 1440-1456 (1985)などの文献に記載されている。
【００３３】
式（４）の化合物を、アルコキシドの存在下で、最終目的物であるビタミンＤ誘導体の２β位に導入すべき所望の置換基に相当するアルキル成分を含む式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）の化合物と反応させることによって、式（５）の化合物を得ることができる。ここで用いるアルコキドの例としては、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドなどが挙げられる。反応条件としては、０℃〜１８０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で加熱することが望ましい。
次いで、式（５）の化合物を、必要に応じ、常法に従い位置選択的に保護化した後、アセトニド化、および酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化など）することにより、式（１）の化合物を得ることができる。
【００３４】
以上のように、本発明による式（１）の化合物は、式（２）の化合物から出発する合成法または式（４）の化合物から出発する合成法の何れかにより合成することができるが、これらの合成法は何れも本発明の範囲内のものである。
また、上記合成法の中間体である式（３）の化合物および式（５）の化合物は何れも式（１）の化合物の合成のために有用な新規な化合物であり、本発明の範囲内のものである。
【００３５】
式（１）の化合物はビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成において重要な中間体であるが、式（１）の化合物からビタミンＤ誘導体のＡ環部分を合成するための方法もまた、本発明の範囲内のものである。
【００３６】
ビタミンＤ誘導体のＡ環部分を合成するためには、式（１）の化合物を先ず、式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、特には臭素である）で表されるグリニヤル試薬と反応させて、式（１）の化合物中のアルデヒド基にヒドロキシアルケニル基に変換して、式（７）の化合物を得る。
次いで、式（７）の化合物中の水酸基をピバロイル基などの適当な保護基で保護した後、常法に従い、酸加水分解し、次いで、光延反応条件下でエポキシ化を行い、式（８）のエポキシド化合物を得る。
【００３７】
次いで、式（８）の化合物をアセチリドと反応させて、式（９）のアルキン化合物を得る。さらに必要に応じて水酸基を保護した後、Ｒｅｄ−Ａｌを用いるヒドロアルミニウム化し、続いてヨウ素化することにより式（１０）の化合物を得る。
【００３８】
最後に、式（１０）の化合物を、Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下で、Ｈｅｃｋ型環化反応を行うことにより、ビタミンＤ誘導体のＡ環部分を構成する式（６）の化合物が得られる。
【００３９】
以下の実施例により本発明をより具体的に例示するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１：
【化３９】

４Ａ ＭＳ（２ｇ）、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（１６．７ｇ、０．０７１ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（１７．５ｍｌ、０．０５９ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３００ｍｌ）に、−２３℃で４−ベンジルオキシ−２−ブテン−１−オール（２１．１２ｇ、０．１１９ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に２．６Ｍのｔ−ＢｕＯＯＨのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１３７ｍｌ、０．３５６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。次いで、反応混合物に１０％ＮａＯＨ（ＮａＣｌで飽和、２５ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物の温度を徐々に室温に戻し１０分間撹拌した後、さらにＭｇＳＯ₄（３８ｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（１２．５ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−ベンジルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（１８．３７ｇ、０．０９４ｍｏｌ、７９．６％）を無色油状物として得た。
【００４１】
［α］_D＋１７．４１°（ｃ１．３１，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４８，１４９６，１４５３，１３６４，１１０６，１０２８ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３４（ｂｒ ｓ，５Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，４．０，２．３Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ），３．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，７．０，４．０Ｈｚ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ），３．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ），３．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．８Ｈｚ），１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【００４２】
実施例２：
【化４０】

ＮａＨ（５．６２ｇ、０．１４０ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に氷冷下、４−ベンジルオキシ−２，３−エポキシブタン−１−オール（１８．１１ｇ、０．０９３ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物にｎ−Ｂｕ₄ＮＩ（５．１８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１３．３３ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、１，４−ビスベンジルオキシ−２，３−エポキシブタン（２２．２ｇ、０．０７８ｍｏｌ、８４．１％）を無色油状物として得た。
【００４３】
［α］_D＋８．８７°（ｃ１．０６、ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４９６，１４５１，１３６４，１３１５，１２７２ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４０−７．２３（ｍ，１０Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．５Ｈｚ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．５Ｈｚ）．
【００４４】
実施例３：
【化４１】

１，４−ビスベンジルオキシ−２，３−エポキシブタン（２２．２ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール溶液（６０ｍｌ）にｔ−ＢｕＯＫ（２９．８２ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０〜１３０℃で３時間撹拌した。１，３−プロパンジオールを減圧蒸留した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１，４−ビスベンジルオキシ−３−（３’−ヒドロキシプロポキシ）ブタン−２−オール（２４．２ｇ、０．０６７ｍｏｌ，８６．０％）を無色油状物として得た。
【００４５】
［α］_D＋９．３２°（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４８，１４９６，１４５３，１３６４，１０９８ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４１−７．２３（ｍ，１０Ｈ），４．５４（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８４−３．５１（ｍ，９Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【００４６】
実施例４：
【化４２】

１，４−ビスベンジルオキシ−３−（３’−ヒドロキシプロポキシ）ブタン−２−オール（１１．３６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（５００ｍｌ）にピリジン（２０．４２ｍｌ、０．２５２ｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１５．４８ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、１，４−ビスベンジルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）ブタン−２−オール（１２．２６ｇ、０．０２８ｍｏｌ、８７．５％）を無色油状物として得た。
【００４７】
［α］_D＋６．５５°（ｃ１．１９，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４８７，１７２５，１４７８，１４５５，１３６４，１２８５，１１６２，１１０６ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５２−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．５４（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ），３．９１（ｂｒ ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７７−３．４６（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．８５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【００４８】
実施例５：
【化４３】

１，４−ビスベンジルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）ブタン−２−オール（１２．２６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）にＰｄ（ＯＨ）₂（１．２３ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過後、減圧下溶媒を留去し、トリオール体（７．２９ｇ、０．０２８ｍｏｌ、１００％）を無色油状物として得た。得られたトリオール体（４．７９ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍｌ）に２，２−ジメトキシプロパン（３．２ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２，２−ジメチル−４−［２’−ヒドロキシ−１’−（３”−ピバロイルオキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（４．７９ｇ、０．０１６ｍｏｌ、８６．７％）を無色油状物として得た。
【００４９】
［α］_D＋９．５１°（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４９９，１７２５，１４８０，１４６０，１３９８，１３７１，１２８６，１２５６，１２１３，１１６３，１０７５ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ），４．１８−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ），３．７９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．
【００５０】
実施例６：
【化４４】

（ＣＯＣｌ）₂（５．８５ｍｌ、０．０６７ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍｌ）に−６０℃でＤＭＳＯ（９．４４ｍｌ、０．１３３ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に２，２−ジメチル−４−［２’−ヒドロキシ−１’−（３”−ピバロイルオキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（１０．０２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２３．２８ｍｌ、０．１６７ｍｏｌ）を加え、混合物の温度を徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗アルデヒド体（１０．７１ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に−６０℃で０．９７Ｍの臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１０２ｍｌ、０．０９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗アリルアルコール体（１１．２１ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（４００ｍｌ）にトリエチルアミン（１８．５４ｍｌ、０．１３３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（８．２５ｍｌ、０．０６７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２，２−ジメチル−４−［２’−ピバロイルオキシ−１’−（３”−ピバロイルオキシプロポキシ）−３−ブテニル］−１，３−ジオキソランのエピマー混合物（７．８９ｇ、０．０１９ｍｏｌ、５７．６％、３ｓｔｅｐｓ）を無色油状として得た。
【００５１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７２８，１４８０，１３７３，１２８４，１２１４，１１６０，１０５８ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，０．５６Ｈ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），５．３５（ｄｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），５．２５（ｄｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ），５．２３（ｄｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ），４．３４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０５（ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０４（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８９（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，４．３Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ），２．６５（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．４８（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１．８９（ｑｕｉｎｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８８（ｑｕｉｎｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（ｓ，３Ｈｘ０．４），１．４２（ｓ，３Ｈｘ０．６），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
【００５２】
実施例７：
【化４５】

２，２−ジメチル−４−［２’−ピバロイルオキシ−１’−（３”−ピバロイルオキシプロポキシ）−３−ブテニル］−１，３−ジオキソラン（１．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセン−１，２−ジオールのエピマー混合物（１．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ、９９．７％）を無色油状物として得た。
【００５３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４８，１７３１，１４８０，１２８５，１１７０，１１０８ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．１０−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，０．４Ｈ），５．５０（ｍ，０．６Ｈ），５．４１−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），１．８９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
【００５４】
実施例８：
【化４６】

４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセン−１，２−ジオール（１．０８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（３０ｍｌ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装置を用い１時間加熱還流して完全に水を除去した後、Ｐｈ₃Ｐ（３．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をそれに加え、氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル（１．８３ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して反応混合物を７日間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、１，２−エポキシ−４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセンのエピマー混合物（６９１．９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、７７．０％）を無色油状物として得た。
【００５５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７３０，１４８０，１３９７，１３６５，１２８２，１１５６，１０６６ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．９８−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．２３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．３８（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
【００５６】
実施例９：
【化４７】

ｐ−メトキシベンジル２−プロピニルエーテル（２．４２ｇ，１３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に−６０℃で１．５６Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（８．８２ｍｌ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＢＦ₃・ジエチルエーテル（１．６９ｍｌ、１３．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１，２−エポキシ−４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセン（４９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を滴下し、混合物を−６０〜−１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。ｐ−メトキシベンジル２−プロピニルエーテルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で除き、得られた粗ジピバロイル体（７８６．６ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に１０ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、９−（ｐ−メトキシフェニルメトキシ）−４−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１−ノネン−７−イン−３，５−ジオールのエピマー混合物（３５８．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７１．４％、２ｓｔｅｐｓ）を無色油状物として得た。
【００５７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９４，１６１２，１５１３，１２５０，１０７２ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．２５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．５７（ｍ，９Ｈ），３．４９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．１８（ｂｒ，５Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【００５８】
実施例１０：
【化４８】

９−（ｐ−メトキシフェニルメトキシ）−４−（３’−ヒドロキシプロポキシ）−１−ノネン−７−イン−３，５−ジオール（２４２．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２５ｍｌ）にトリエチルアミン（９３０ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（７６６ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（ｐ−メトキシフェニルメトキシ）−４−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−ノネン−７−インのエピマー混合物（４４６．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、９４．４％）を無色油状物として得た。
【００５９】
ＩＲ（ｎｅａｔ）１５１３，１４７１，１２５２，１０９３ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９６−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈｘ０．４），４．４９（ｓ，２Ｈｘ０．６），４．３２−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝２．３，６．５Ｈｚ），２．６０−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８４（６ｘｓ，２７Ｈ），０．１４−０．０２（９ｘｓ，１８Ｈ）．
【００６０】
実施例１１：
【化４９】

３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（ｐ−メトキシフェニルメトキシ）−４−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−ノネン−７−イン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ溶液（３．４／０．１７ｍｌ）にＤＤＱ（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５，７−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−８−ノネン−２−イン−１−オールのエピマー混合物（１１０．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７５．０％）を無色油状物として得た。
【００６１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４３８，１４７２，１２５８，１０９５，１０２４，１００９ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．９４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｂｒ ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３（ｂｒ ｑ，０．４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｔ，０．４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２４（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ），２．５４−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，２７Ｈ），０．１５−０．０５（ｍ，１８Ｈ）．
【００６２】
実施例１２：
【化５０】

５，７−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−８−ノネン−２−イン−１−オール（８９．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（３ｍｌ）に氷冷下、３．４ＭのＮａＡｌ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ）₂のトルエン溶液（２２０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物の温度を徐々に室温に戻し、５時間撹拌した。氷冷下酢酸エチル（１７０μｌ）を加え、続いて−７８℃でＩ₂（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物の温度を徐々に室温に戻し、３時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５，７−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２，８−ノナジエン−１−オールのエピマー混合物（５４．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５１．３％）を無色油状物として得た。
【００６３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５２，１４７２，１４６１，１２５７，１０９３，１０２２，１００４ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．９２−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．６８（ｍ，２７Ｈ），０．１９−０．１４（ｍ，１８Ｈ）．
【００６４】
実施例１３：
【化５１】

５，７−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２，８−ノナジエン−１−オール（３３．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．５ｍｌ）に、トリエチルアミン（６．５４μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（２．７ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、１α体の２−［３’，５’−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４’−（３”−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２’−メチレンシクロヘキシリデン］−エタノール（１６．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５７．４％）と１β体の２−［３’，５’−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４’−（３”−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２’−メチレンシクロヘキシリデン］−エタノール（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３８．１％）とをそれぞれ無色油状物として得た。
【００６５】
１α体
［α］_D＋４．１７°（ｃ０．２４，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２６，１４６９，１３８６，１３６２，１２５７，１１２７ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，２．３Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，７．３Ｈｚ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【００６６】
１β体
［α］_D＋１２．００°（ｃ０．１５，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４６，１４６３，１２６０，１０３４ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．５２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，２．１Ｈｚ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１２．８Ｈｚ），４．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，４．８Ｈｚ），３．７８−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，４．６Ｈｚ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２７Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，１８Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【００６７】
実施例１４：
【化５２】

エチル１−（２’，２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４−イル）−１−ヒドロキシアセテート（４０．５６ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２００ｍｌ）にＡｇ₂Ｏ（４１．７２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた後、室温で臭化アリル（３８．０８ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を滴下し、混合物を５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を減圧蒸留しエチル１−（２’，２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４−イル）−１−アリルオキシアセテート（４６．７５ｇ、０．１９ｍｏｌ、９６．３％）を無色油状物として得た。
【００６８】
ｂｐ８０−８３℃；
［α］_D＋８．２０°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７２３，１４９５，１４５３，１３６５，１２１９，１１０８，１０２６ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．８９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１０．３，６．２，５．２Ｈｚ），５．２９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ），５．２２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１．６，１．１Ｈｚ），４．３４−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，５．２，１．１Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，６．２，１．１Ｈｚ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００６９】
実施例１５：
【化５３】

ＬＡＨ（８．３２ｇ、０．２１９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に氷冷下、エチル１−（２’，２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４−イル）−１−アリルオキシアセテート（４５ｇ、０．１７６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を滴下し、混合物を１３時間撹拌した。反応混合物に２５％ＮＨ₃ａｑ（６６ｍｌ）を滴下し、Ｃｅｌｉｔｅ濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られたアルコール体（３６．４７ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を氷冷下、ＮａＨ（１２．２４ｇ、０．３０６ｍｏｌ）のＤＭＦ−ＴＨＦ（３：７）溶液（２００ｍｌ）に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、氷冷下ＢｎＢｒ（２５．６９ｍｌ、０．２１６ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、２，２−ジメチル−４−（１’−アリルオキシ−２’−ベンジルオキシエチル）−１，３−ジオキソラン（４９．６７ｇ、０．１７７ｍｏｌ、８０．８％，２ｓｔｅｐｓ）を無色油状物として得た。
【００７０】
［α］_D＋４．８０°（ｃ０．２５，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４５４，１３７３，１２５７，１２１３，１０７７ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６３−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．３８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
【００７１】
実施例１６：
【化５４】

２，２−ジメチル−４−（１’−アリルオキシ−２’−ベンジルオキシエチル）−１，３−ジオキソラン（９６５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、１．０ＭのＢＨ₃・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３３０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水（０．１ｍｌ）、２．８ＭのＮａＯＨ（０．１２ｍｌ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．１２ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１級アルコールである２，２−ジメチル−４−［２’−ベンジルオキシ−１’−（３”−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（６３１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、６１．４％）と、２級アルコールである２，２−ジメチル−４−［２’−ベンジルオキシ−１’−（２”−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（１２８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１２．５％）とをそれぞれ無色油状物として得た。
【００７２】
１級アルコール
［α］_D＋８．８０°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５９，１４９５，１４５４，１３７５，１２５７，１２１６，１１０６ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４１−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８−３．４７（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ Ｈｚ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
【００７３】
実施例１７：
【化５５】

２，２−ジメチル−４−［２’−ベンジルオキシ−１’−（３”−ヒドロキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（１．８８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（１．８４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（８１３μｌ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２，２−ジメチル−４−［２’−ベンジルオキシ−１’−（３”−ピバロイルプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（２．３５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、９７．３％）を無色油状物として得た。
【００７４】
［α］_D＋１１．３０°（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７３０，１４８０，１４６１，１３７３，１２８４，１２１４，１１５９，１０５９ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１−３．３４（ｍ，１０Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
【００７５】
実施例１８：
【化５６】

２，２−ジメチル−４−［２’−ベンジルオキシ−１’−（３”−ピバロイルプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（４．１０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）にＰｄ（ＯＨ）₂（４１０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過後、減圧下溶媒を留去し、２，２−ジメチル−４−［２’−ヒドロキシ−１’−（３”−ピバロイルオキシプロポキシ）エチル］−１，３−ジオキソラン（３．２６ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１００％）を無色油状物として得た。この物質の物性データは実施例５に記載のデータと一致した。
【００７６】
【発明の効果】
本発明による式（１）の化合物は、ビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体、例えば２β−ヒドロキシプロポキシ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のＡ環部分を合成する際に有用な中間体である。
また、本発明による式（３）または式（５）の化合物は、上記の式（１）の化合物を合成する際の有用な中間体である。
本発明により、ビタミンＤ誘導体のＡ環部分を合成するための新規な中間体化合物および反応経路が提供され、これらは、ビタミンＤ誘導体、特には２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体の合成に有用である。

Claims (2)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｒ₁は、炭素数１から７のアルキル基であり、これは無置換であるか、あるいは所望により保護された水酸基、ハロゲン原子、シアノ基またはアシルアミノ基で置換されている）
   の化合物の製造方法において、
   （ａ）式（４）：
   

   

   （式中、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって、保護基を示す）
   の化合物を、アルコキシドの存在下で式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は上記定義の通りである）
   の化合物と反応させて、式（５）：
   

   

   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義の通りである）
   の化合物を得る工程；および
   （ｂ）式（５）の化合物を、必要に応じ保護および／または脱保護した後、アセトニド化そして酸化することにより上記式（１）の化合物を得る工程：
   を含むことを特徴とする方法。
2. 式（５）：
   

   

   〔式中、Ｒ₁は、−（ＣＨ ₂ ） ₃ −ＯＲ ⁹ （Ｒ ⁹ は、水素または保護基を示す）で表される基であり、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素または保護基を示す〕
   の化合物。