DE69933441T2

DE69933441T2 - Intermediat für die synthese des a-ringteils von vitamin d derivaten mit einem substituenten in der 2-position

Info

Publication number: DE69933441T2
Application number: DE69933441T
Authority: DE
Inventors: Kunio Sendai-shi OGASAWARA; Michiyasu Sendai-shi TAKAHASHI
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2019-02-26
Also published as: JP4366013B2; EP1072582B1; DE69933441D1; EP1072582A1; ATE341533T1; WO1999043641A1; US6335458B1; EP1072582A4; AU2639999A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten, Intermediate zu deren Synthese und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung den A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten mit einer 3-Hydroxypropyloxygruppe in der 2β-Position, Intermediate zu deren Synthese und ein Verfahren zu deren Herstellung.
In letzter Zeit wurden einige der physiologischen Wirkungen der D-Vitamine aufgedeckt. Es ist bekannt, dass ein bestimmtes Vitamin D, z. B. 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃, eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen, wie eine den Calciumstoffwechsel regulierende Wirkung, proliferationshemmende und differenzierungsinduzierende Wirkung auf Zellen, wie Tumorzellen, und eine immunregulierende Wirkung, aufweist. Jedoch verursacht 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ ungünstigerweise Hypercalcämie in Abhängigkeit von der Dosis und/oder dem Verabreichungsweg und ist daher zur Verwendung als Antitumormittel, antirheumatisches Mittel usw. nicht geeignet.
Um derartige Wirkungen der Vitamin-D-Derivate einzugrenzen, wurden in letzter Zeit zahlreiche Vitamin-D-Derivate synthetisiert und ihre physiologischen Wirkungen bewertet. Beispielsweise die Synthese von Vitamin-D₃-Derivaten, welche einen Substituenten in der 2β-Position besitzen, wird z. B. in der Japanischen Offenlegungsschrift (Kokoku) Nr. 3-14303, der Japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 61-267549 und der Japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr.6-41059 beschrieben. Einige dieser Vitamin-D₃-Derivate, welche einen Substituenten in der 2β-Position aufweisen, haben eine den Calciumstoffwechsel regulierende Wirkung in vivo und differenzierungsinduzierende Wirkung auf Zellen, wie Tumorzellen, und es ist bekannt, dass sie als Medikament, wie als Therapeutikum für Erkrankungen, die mit abnormalem Calciumstoffwechsel in Zusammenhang stehen (z. B. Osteoporose, Osteomalazie usw.), und Antitumormittel, verwendbar sind. Man nimmt an, dass unter ihnen 2β-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D₃ bei der Behandlung von Osteoporose praktisch nutzbar ist, wobei ein hoher Blutspiegel über eine lange Dauer aufrechterhalten werden kann.
Bei der Synthese derartiger Vitamin-D-Derivate mit einem spezifischen Substituenten in der 2-Position ist ein Verfahren bekannt, in welchem die A-Ringstruktur einer Steroidverbindung, eines Ausgangsstoffs, epoxyliert und anschließend abgespalten wird, um den Substituenten in die 2-Position einzuführen (Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr.61-267549; Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 (6), 1111-1113 und BioMed. Chem. Lett. 1997, 7, 2871-2874). Dieses Verfahren weist jedoch einige Nachteile auf, wie schwieriges Erhalten des Ausgangsstoffs und geringe Ausbeute des letzten Schrittes, d. h. Lichtbestrahlung/thermische Isomerisierung.
Nach einem anderen bekannten Verfahren zur Synthese der Vitamin-D₃-Derivate werden der A-Ringteil und der CD-Ringteil der Vitamin-D-Derivate einzeln synthetisiert und anschließend gekuppelt. Die Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 6-25039 offenbart einen A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten und ein Verfahren zur Synthese des A-Ringteils. Allerdings erfordert dieses Verfahren eine sehr große Anzahl von Reaktionsschritten zur Synthese des gewünschten A-Ringteils aus einem Ausgangsstoff. Außerdem ist es zur Synthese von z. B. 2-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D₃ nicht geeignet, weil mit diesem Verfahren eine spezifische Gruppe in die 2β-Position nicht eingeführt werden kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Verbindungen entsprechend dem A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten, welche einen Substituenten in der 2-Position besitzen, bereit zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Intermediate bereit zu stellen, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend dem A-Ringteil verwendbar sind.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend dem A-Ringteil bereit zu stellen.
Als Ergebnis sorgfältiger Untersuchungen darüber, ob derartige Vitaminderivate, die einen Substituenten in der 1-, 2- oder 3-Position besitzen, durch Verwendung optisch reiner Zucker stereochemisch selektiv synthetisiert werden können, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass ein A-Ringteil mit einem Substituenten in einer gewünschten stereochemischen Konformation durch Verwendung von D-Mannitol als Ausgangsstoff erhalten kann und vollendeten dadurch die vorliegende Erfindung. Da D-Mannitol ein Zucker mit niedrigem Preis und leicht verfügbar ist, erwartet man, dass das erfindungsgemäße Verfahren auf die Herstellung von Vitamin-D-Derivaten im großtechnischen Maßstab anwendbar ist.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ einen Niederalkylrest bedeutet) bereit gestellt.
Bevorzugt ist R⁴ in der allgemeinen Formel (1) eine Methylgruppe.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (2):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁵ einen Niederalkoxycarbonylrest bedeutet) bereit gestellt.
Bevorzugt ist R⁵ in der allgemeinen Formel (2) eine Methoxycarbonylgruppe.
Gemäß einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (3):
(wobei R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten) bereit gestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und (3) sind Intermediate zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung.
Die Japanische Patentanmeldung Nr. 9-53316 (veröffentlicht als Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 10-251183 am 22. September 1998 nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung), eingereicht durch den Anmelder der vorliegenden Erfindung, offenbart ein Epimerengemisch einer Verbindung mit der gleichen Struktur wie die allgemeine Formel (3) bis auf die stereochemische Konformation. Wie vorstehend erwähnt ist die vorliegende Erfindung auf die Synthese von Verbindungen entsprechend dem A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten ausgerichtet, welche unter dem Gesichtspunkt der Stellungsselektivität und der stereochemischen Selektivität optisch rein sind, ohne Epimere hervorzubringen, durch Verwendung eines optisch reinen Zuckers, d. h. D-Mannitol. Jedoch sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (1) bis (3) neu und Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen sind nicht auf ein bestimmtes Verfahren begrenzt. Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) der vorliegenden Erfindung mit einer spezifischen stereochemischen Konformation theoretisch erhältlich mittels Säulenchromatographie usw. aus einem Epimerengemisch der in der Japanischen Patentanmeldung Nr.9-53316 offenbarten Verbindung, die bis auf die stereochemische Konformation die gleiche Struktur wie die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) besitzt. Aus derartigen Verfahren erhältliche Verbindungen sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Darüber hinaus ist es auch möglich, derartige Vitamin-D-Derivate durch Kupplung einer Verbindung entsprechend dem CD-Ringteil an eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) (wobei R⁵ H ist) zu synthetisieren.
Gemäß einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ einen Niederalkylrest bedeutet) bereit gestellt, umfassend:

(a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (3):
(wobei R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten) mit einem Metallacetylid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten:
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet);
(b) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem halogenierten Niederalkylcarbonat, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten, (wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁵ einen Niederalkoxycarbonylrest bedeutet); und
(c) Unterziehen der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (2) einer Ringbildungsreaktion.

Die detaillierte Form der vorliegenden Erfindung und spezielle Beispiele zur Ausführung der vorliegenden Erfindung werden nachstehend erläutert.
In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeuten R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe. „Schutzgruppe" bedeutet eine Gruppe, die eine Hydroxygruppe schützt, und schließt alle Schutzgruppen, die über herkömmliche Entschützungswege (z. B. Hydrolyse, oxidative Abspaltung, reduktive Abspaltung oder Hydrogenolyse) im wesentlichen ohne Verursachung einer nachteiligen Wirkung auf andere Teile des Moleküls abspaltbar sind, ein.
Beispiele der Schutzgruppen sind wie folgt:

(I) ein Acylrest, dargestellt durch R^aCO- (wobei R^a ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₆-Alkylrest, ein C₁-C₆-Halogenalkylrest oder ein C₆-C₃₀-Arylrest ist); z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, Benzoyl, Trifluoracetyl usw.;
(II) ein Alkoxycarbonylrest, dargestellt durch R^bOCO- (wobei R^b ein C₁-C₆-Alkylrest, ein C₁-C₆-Alkenylrest, ein C₇-C₉-Aralkylrest oder ein C₆-C₃₀-Arylrest ist); z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl usw.;
(III) ein trisubstituierter Silylrest, dargestellt durch die folgende Formel:
(wobei R^d, R^e und R^f, welche gleich oder verschieden sind, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₆-C₃₀-Arylrest oder einen C₇-C₉-Aralkylrest bedeuten); z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl usw.;
(IV) ein 1-Alkoxy- oder 1-Mercaptoalkylrest, dargestellt durch die folgende Formel:
{wobei X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R^g und R^g' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten; R^h ein substituierter oder nichtsubstituierter C₁-C₆-Alkylrest ist [Beispiele des Substituenten sind ein Niederalkoxyrest, ein Halogenatom (z. B. Chlor), eine alkylsubstituierte Silylgruppe (z. B. Trimethylsilylgruppe) und eine Phenylgruppe, welcher mit einem Alkoxyrest, einem Halogenatom usw. substituiert sein kann]}; z. B. Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, Methoxyisopropyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, β-Trichlorethyloxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, p-Chlorbenzyloxymethyl usw.;
(V) ein 2-Oxacycloalkylrest, dargestellt durch die folgende Formel:
(wobei n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist); z. B. eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe usw.; und
(VI) ein Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe.

In der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Anmeldung bedeutet R⁴ einen Niederalkylrest. Die Kohlenstoffanzahl des Niederalkylrestes ist im Allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 und stärker bevorzugt 1.
In der allgemeinen Formel (2) der vorliegenden Anmeldung bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkoxycarbonylrest. Die Kohlenstoffanzahl der Niederalkyleinheit des Niederalkoxycarbonylrestes ist im Allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 und stärker bevorzugt 1. Mit anderen Worten, wenn R⁵ ein Niederalkoxycarbonylrest ist, ist R⁵ bevorzugt eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) über eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) synthetisiert werden; das Syntheseverfahren und die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und (3) bilden auch eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend erwähnt ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (3) der vorliegenden Erfindung können beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 unter Verwendung von D-Mannitol als Ausgangsstoff synthetisiert werden.
Reaktionsschema 1
Die Verbindung 2 (2,5-Anhydro-4,6-di-O-benzoyl-1,3-O-isopropyliden-D-glucitol) im Reaktionsschema 1 ist eine bekannte Verbindung und ist aus D-Mannitol mit dem Verfahren, beschrieben beispielsweise in Azeez M. Mubarak et al., J. C. S. Perkin I, 1982, S. 809-814 (das in dem vorstehenden Reaktionsschema 1 dargestellte Verfahren ist eine Modifizierung dieses Verfahrens), synthetisierbar. In den folgenden Beispielen der vorliegenden Anmeldung wird die Verbindung 2 als Ausgangsstoff verwendet. Saure Bedingungen dieses Verfahrens zur Bildung eines Tetrahydrofuranrings aus Zuckern, wie D-Mannitol, werden von R. Barker in J. Org. Chem. 1970, Bd. 35, Nr. 2, S. 461-464 behandelt und die Stereochemie der Gerüststruktur der Verbindung 2 wird von Theodore A. W. Koerner, Jr. et al. in Carbohydrate Research 1977, 59, S. 403-416 dargestellt. Beide Dokumente beziehen sich auf ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen des Reaktionsschemas 1 aus D-Mannitol und der Inhalt dieser Dokumente ist in dieser Anmeldung durch Bezugnahme aufgenommen.
Im Reaktionsschema 1 wird die Verbindung 4 durch selektive Abspaltung und Austausch der Schutzgruppen der Verbindung 2 synthetisiert. In der Verbindung 4 ist nur eine Hydroxygruppe entschützt, die sich in der 2-Position eines Vitamin-D-Derivats befindet, wenn die Verbindung 4 als A-Ringteil des Vitamin-D-Derivats synthetisiert wird. Durch Umsetzung solch einer Verbindung mit der Verbindung 5 (3-Benzyloxy-1-methansulfonyloxypropan) kann eine Verbindung entsprechend dem A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten, welche einen spezifischen Substituenten in der 2-Position selektiv in Position und Stereochemie besitzen, synthetisiert werden.
3-Benzyloxy-1-methansulfonyloxypropan, im Reaktionsschema 1 als Verbindung 5 bezeichnet, bildet den Substituenten in der 2-Position der Vitamin-D-Derivate und kann aus einem Ausgangsstoff, wie 3-Benzyloxypropanol (eine bekannte Verbindung, beschrieben von M. J. Martinelli, J. Org. Chem. 1990, 55, 5065-5073), durch Substitution des Wasserstoffatoms der Hydroxygruppe z. B. nach einem in Beispiel 1 beschrieben Verfahren synthetisiert werden.
Die Verbindung 4 wird mit der Verbindung 5 umgesetzt, wodurch sich die Verbindung 6 ergibt, welche entsprechend zu entschützen und schützen ist, um die Verbindung 8 zu erhalten. Details des Verfahrens, Bedingungen usw. zum Entschützen und Schützen sind auf diesem technischen Gebiet bekannt und so können die Fachleute solch ein Verfahren, Bedingungen usw. entsprechend auswählen.
Die Verbindung 8 kann durch entsprechendes Entschützen und Schützen der Verbindung 6, erhalten durch Umsetzen der Verbindung 4 mit der Verbindung 5, hergestellt werden. Details des Verfahrens, Bedingungen usw. zum Entschützen und Schützen sind auf diesem technischen Gebiet bekannt und die Fachleute können solch ein Verfahren, Bedingungen usw. entsprechend auswählen.
Anschließend kann die Verbindung 9 durch Unterziehen der Verbindung 8 einer Ringspaltungsreaktion erhalten werden. Die Ringspaltung kann über eine Zweistufenreaktion, wie dargestellt in Beispiel 7, das später beschrieben werden soll, durchgeführt werden: zuerst wird die Verbindung 8 mit einer geeigneten Metallhalogenidverbindung, wie Lithiumiodid (LiI), Natriumiodid, Kaliumiodid und Cäsiumiodid, in Gegenwart einer Ethers, wie Tetrahydrofuran (THF), oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol und Hexan, umgesetzt; dann mit aktiviertem Zink und dergleichen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmitttels (z. B. ein Gemisch von Carbonsäuren, wie Essigsäure, und Alkoholen, wie Ethanol, oder Wasser) umgesetzt. In einer anderen Ausführungsform kann die Ringspaltung durch Umsetzung der Verbindung 8 ausschließlich mit Samarium(II)-iodid (SmI₂), in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Ethern (z. B. Tetrahydrofuran (THF)), Alkoholen (z. B. Ethanol), Wasser und dergleichen, ablaufen.
Anschließend wird die Verbindung 10 durch Epoxylierung der endständigen Einheit der Verbindung 9 erhalten; die Verbindung 11 wird durch Schützen der Hydroxygruppe der Verbindung 10 hergestellt. Die Verbindungen 10 und 11 sind neu und beide besitzen ein Grundgerüst, dargestellt durch die allgemeine Formel (3).
Die Verbindung 11 ist ein Intermediat zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (1), das folgende Reaktionsschema 2 zeigt ein Beispielverfahren zur Synthese der Verbindung 16 aus der Verbindung 11. Die Verbindung 16 ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (1) eingeschlossen.
Reaktionsschema 2
Zuerst wird, zur Herstellung der Verbindung 12, die Verbindung 11 einer Umsetzung mit einem Metallacetylid, wie Lithiumacetylid, Natriumacetylid und Kaliumacetylid, (vorzugsweise wird solch ein Metallacetylid in einer Komplexform mit Ethylendiamin und dergleichen verwendet) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, bei –10 °C % 20 °C, bevorzugt 0 °C ~ 10 °C, oder mit einem Metallacetylid, wie Lithiumacetylid, Natriumacetylid und Kaliumacetylid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether (z. B. THF) oder einem Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol und Hexan) in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-Diethylether usw., unterzogen. Anschließend wird die Verbindung 14 durch entsprechende Abspaltung oder Addition von Schutzgruppen erhalten. Die Verbindung 15 kann wie folgt hergestellt werden: Nach Unterziehen von Verbindung 14 einer Umsetzung mit einem Metallalkyl (z. B. n-Butyllithium, sec-Butyllithium usw.) oder einer halogenierten Metallalkylverbindung (z. B. Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid usw.) wird die endständige Einheit der so erhaltenen Verbindung durch Umsetzung mit einem halogenierten Carbonsäureester (z. B. Methylchlorcarbonat (ClCO₂CH₃), Ethylchlorcarbonat usw.) in Gegenwart eines bevorzugten Lösungsmittels (z. B. THF, Diethylether usw.) im Allgemeinen bei einer zwischen –100 °C und –50 °C liegenden Temperatur, bevorzugt zwischen –100 °C und –70 °C, alkoxycarbonyliert.
Zuletzt wird die Verbindung 15 einer Ringbildungsreaktion unterzogen, wodurch die Verbindung 16 entsprechend dem A-Ringteil von Vitamin-D-Derivaten erhalten wird. Obwohl ein spezielles Beispiel der Ringbildung in Beispiel 14 dargestellt ist, ist offensichtlich, dass die Ringbildung unter anderen bevorzugten Bedingungen durchgeführt werden kann. Im Allgemeinen kann die Ringbildung durch Umsetzung von Verbindung 15 in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Hexan usw.) bei einer zwischen 20 °C und 80 °C liegenden Temperatur, bevorzugt zwischen 30 °C und 60 °C, in Gegenwart von nullwertigem Palladium (z. B. Tetra(triphenylphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt usw.) oder zweiwertigem Palladium (z. B. Palladium(II)-acetat, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) usw.) und einem bevorzugten Liganden (z. B. Triphenylphosphin, Tris(o-tolyl)phosphin, Trimethylphosphit, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, N,N'-Bis(benzyliden)ethylendiamin (BBEDA) usw.) und einem bevorzugten Additionsprodukt (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Hydrochinon, Ammoniumformiat usw.) ausgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter detailliert erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung durch das folgende Beispiel nicht beschränkt.
Beispiele Beispiel 1: Synthese von 3-Benzyloxy-1-methansulfonyloxypropan
Unter Kühlung mit Eis wurden MsCl (1,69 ml; 21,80 mmol), Triethylamin (3,80 ml; 27,26 mmol) und DMAP (30 mg) zu einer Lösung von 3-Benzyloxypropanol (3,021 g; 18,12 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, gefolgt von Rühren über 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde mit CHCl₃ verdünnt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (100 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 5 (4,412 g; 99,7 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
IR, ν_max (rein) 1353 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 7,43-7,26 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,04 (quint, 2H, J = 6,0 Hz).
MS m/z: 91 (100 %), 244 (M⁺).
HRMS, berechnet für C₁₁H₁₆O₄S (M⁺): 244,0770, gefunden 244,0785.
Beispiel 2: Synthese von 2,5-Anhydro-1,3-O-isopropyliden-D-glucitol
Zu einer Lösung von 2,5-Anhydro-4,6-di-O-benzoyl-1,3-O-isopropyliden-D-glucitol (6,187 g; 15,0 mmol) in Methanol (150 ml) wurde K₂CO₃ (5,252 g; 38,0 mmol) hinzugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und das Resultierende wurde mit Ether verdünnt und anschließend durch Celite filtriert. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und das so erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (50 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 3 (2,985 g; 97,4 %) erhalten wurde. Ein Teil der Verbindung wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wobei sich farblose prismatische Kristalle ergaben.
F. 94-95 °C.
[α]_D ²⁸ +28,39 (c = 1,05; CHCl₃).
IR, ν_max (Nujol) 3366 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4,21-3,91 (m, 6H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H, mit D₂O austauschbar), 1,45 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
MS m/z: 59 (100 %), 189 (M⁺-15).
HRMS, berechnet für C₈H₁₃O₅ (M⁺-15) 189,0763, gefunden 189,0771.
Elementaranalyse, berechnet für C₉H₁₆O₅: C 52,93; H 7,90. Gefunden C 53,03; H 7,95.
Beispiel 3: Synthese von 2,5-Anhydro-6-deoxy-1,3-O-isopropyliden-6-phenylthio-D-glucitol
Unter Kühlung mit Eis wurden Diphenyldisulfid (629 mg; 2,88 mmol) und Tributylphosphin (957 μl; 3,84 mmol) in dieser Reihenfolge zu einer Lösung der Verbindung 3 (392 mg; 1,92 mmol) des Beispiels 2 in Pyridin (20 ml) zugegeben und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 4 (549 mg; 96,5 %) erhalten wurde. Ein Teil der Verbindung wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wobei farblose nadelförmige Kristalle erhalten wurden.
F. 107-108 °C.
[α]_D ²⁶ –28,27 (c = 2,36; CHCl₃).
IR, ν_max (Nujol) 3490 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,43-7,36 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,11-3,89 (m, 4H), 3,34 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 5,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 9,3 Hz), 2,12 (d, 1H, J = 3,8 Hz, mit D₂O austauschbar), 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
MS m/z: 59 (100 %), 296 (M⁺).
HRMS, berechnet für C₁₅H₁₆O₄S (M⁺) 296,1083, gefunden 296,1083.
Elementaranalyse, berechnet für C₁₅H₂₀O₄S: C 60,79; H 6,80; S 10,82. Gefunden C 60,75; H 6,78; S 10,81.
Beispiel 4: Synthese von 2,5-Anhydro-4-O-(3-benzyloxypropyl)-6-deoxy-1,3-O-isopropyliden-6-phenylthio-D-glucitol
Unter Kühlung mit Eis wurden eine 50%ige wässrige NaOH-Lösung (4 ml), die Verbindung 5 (562 mg; 2,30 mmol) des Beispiels 1 und Tetrabutylammoniumhydrogensulfit (260 mg; 766 μmol) in dieser Reihenfolge zu einer Lösung der Verbindung 4 (227 mg; 766 μmol) des Beispiels 3 in Toluol (4 ml) hinzugegeben und bei Raumtemperatur 24 Stunden kräftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:6 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 6 (330 mg; 96,9 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁷ –19,10 (c = 1,02; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3060 cm^–1, 3030 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,41-7,12 (m, 10H), 4,48 (dd, 2H, J = 14,0 Hz, 11,8 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,08-3,93 (m, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 4H), 3,33 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 5,4 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 9,3 Hz), 1,84 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 138,3 (s), 135,8 (s), 128,75 (d), 128,69 (d), 128,1 (d), 127,31 (d), 127,28 (d), 125,7 (d), 97,0 (s), 87,2 (d), 82,8 (d), 73,5 (d), 72,8 (d), 72,5 (t), 66,5 (t), 66,0 (t), 60,1 (t), 35,7 (t), 29,6 (t), 28,6 (q), 18,5 (q).
MS m/z: 91 (100 %), 444 (M⁺).
HRMS, berechnet für C₂₅H₃₂O₅S (M⁺) 444,1971, gefunden 444,1948.
Beispiel 5: Synthese von 2,5-Anhydro-4-O-(3-benzyloxypropyl)-6-deoxy-6-phenylthio-D-glucitol
Es wurde p-TsOH (10 mg) zu einer Lösung der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung 6 (894 mg; 2,10 mmol) in Methanol (20 ml) hinzugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und das so erhaltene Rohprodukt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 7 (800 mg; 98,4 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁷ +8,76 (c = 1,01; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3406 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,41-7,14 (m, 10H), 4,48 (s, 2H), 4,23 (br s, 1H), 4,03-3,84 (m, 4H), 3,77-3,61 (m, 3H), 3,59-3,45 (m, 3H), 3,25 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,55 (br s, 1H, mit D₂O austauschbar), 1,84 (quint, 2H, J = 6,2 Hz).
13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 138,2 (s), 135,7 (s), 129,2 (d), 128,9 (d), 128,3 (d), 127,6 (d), 127,5 (d), 126,2 (d), 88,5 (d), 81,7 (d), 80,1 (d), 76,9 (d), 72,8 (t), 66,8 (t), 66,5 (t), 61,1 (t), 36,5 (t), 29,7 (t).
MS m/z: 91 (100 %), 404 (M⁺).
HRMS, berechnet für C₂₂H₂₈O₅S (M⁺) 404,1658, gefunden 404,1650.
Beispiel 6: Synthese von 2,5-Anhydro-4-O-(3-benzyloxypropyl)-6-deoxy-6-phenylthio-1-O-(p-toluolsulfonyl)-D-glucitol
Unter Kühlung mit Eis wurden p-TsCl (70 mg; 366 μmol), Triethylamin (107 μl; 768 μmol) und DMAP (2 mg) in dieser Reihenfolge zu einer Lösung der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung 7 (141 mg; 349 μmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) hinzugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CHCl₃ verdünnt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 8 (181 mg; 92,8 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁶ + 0,99 (c = 1,14; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3522 cm^–1, 1362 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38-7,13 (m, 12H), 4,47 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, 8,2 Hz), 4,15-4,05 (m, 3H), 3,96 (dt, 1H, J = 6,0 Hz, 2,5 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,63-3,46 (m, 4H), 3,13 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,68 (d, 1H, J = 6,6 Hz, mit D₂O austauschbar), 2,43 (s, 3H), 1,82 (quint, 2H, J = 6,2 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 145,0 (s), 138,2 (s), 135,5 (s), 132,4 (s), 129,8 (d), 129,2 (d), 128,9 (d), 128,3 (d), 127,9 (d), 127,6 (d), 127,5 (d), 126,2 (d), 88,0 (d), 82,7 (d), 78,8 (d), 74,6 (d), 72,7 (t), 67,9 (t), 66,7 (t), 66,3 (t), 36,2 (t), 29,7 (t), 21,3 (q).
MS m/z: 91 (100 %), 558 (M⁺).
HRMS, berechnet für C₂₉H₃₄O₇S₂ (M⁺) 558,1746, gefunden 558,1731.
Beispiel 7: Synthese von 4(S)-(3-Benzyloxypropyloxy)-3(R),5(S)-dihydroxy-6-phenylthio-1-
Lithiumiodid (1,253 g; 9,36 mmol) wurde zu einer Lösung der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung 8 (523 mg; 936 μmol) in THF (20 ml) hinzugefügt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über 10 Stunden. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und mit Ether verdünnt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung der nächsten Umsetzung unterzogen. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Ethanol (15 ml) und Essigsäure (1,5 ml) gelöst und mit aktiviertem Zink (1,222 g; 18,7 mmol) gemischt, gefolgt von Rühren über 8 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert; dann wurde die organische Schicht mit Ether verdünnt, nacheinander mit H₂O und einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 9 (323 mg; 88,8 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²³ +44,15 (c = 1,01; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3430 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,40-7,16 (m, 10H), 5,91 (ddd, 1H, J = 17,3 Hz, 10,6 Hz, 5,4 Hz), 5,31 (dt, 1H, J = 17,0 Hz, 1,4 Hz), 5,17 (dt, 1H, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,34-4,24 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,54 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 3H), 1,85 (quint, 2H, J = 6,2 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 138,0 (s), 137,5 (d), 135,9 (s), 128,8 (d), 128,7 (d), 128,1 (d), 127,4 (d), 127,3 (d), 125,8 (d), 115,5 (t), 82,6 (d), 72,5 (t), 71,3 (d), 69,6 (d), 68,9 (t), 66,7 (d), 72,7 (t), 37,8 (t), 29,8 (t).
MS m/z: 91 (100 %), 331 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₁₉H₂₃O₃S (M⁺-57) 331,1368, gefunden 331,1366.
Beispiel 8: Synthese von 3(S)-(3-Benzyloxypropyloxy)-1,2(S)-epoxy-4(R)-hydroxy-5-hexen
Unter Kühlung mit Eis wurde Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (119 mg, 803 μmol) zu einer Lösung der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung 9 (309 mg, 795 μmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt, 3 Stunden gerührt und anschließend unter Kühlen mit Eis mit NaH (60 % in Öl, 70 mg, 1,749 mmol) vermischt; das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt und anschließend 9 Stunden gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit CHCl₃ verdünnt und dann unter Kühlen mit Eis mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gemischt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 10 (192 mg; 86,8 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁹ +10,74 (c = 1,06; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3446 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,39-7,26 (m, 5H), 5,94 (ddd, 1H, J = 17,2 Hz, 10,5 Hz, 6,0 Hz), 5,40 (dt, 1H, J = 17,3 Hz, 1,6 Hz), 5,25 (dt, 1H, J = 10,7 Hz, 1,4 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,82 (dt, 1H, J = 9,3 Hz, 6,0 Hz), 3,62-3,49 (m, 3H), 3,11 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 3H), 1,86 (quint, 2H, J = 6,1 Hz).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 138,2 (s), 136,9 (d), 128,3 (d), 127,6 (d), 127,5 (d), 116,5 (t), 81,3 (d), 73,3 (d), 72,8 (t), 68,7 (t), 66,9 (t), 50,6 (d), 44,8 (t), 29,9 (t).
MS m/z: 91 (100 %), 221 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₁₃H₁₇O₃ (M⁺-57) 221,1178, gefunden 221,1183.
Beispiel 9: Synthese von 3(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-1,2(S)-epoxy-4(R)-methoxymethyloxy-5-hexen
Unter Kühlung mit Eis wurden Methoxymethylchlorid (460 μl, 6,05 mmol), i-Pr₂NEt (Diisopropylethylamin) (2,11 ml; 12,10 mmol) und NaI (30 mg) zu einer Lösung der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung 10 (347 mg, 1,25 mmol) in THF (20 ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt und 90 Stunden gerührt. Unter Kühlung mit Eis wurde das Gemisch mit Ether verdünnt und mit H₂O gemischt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:6 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 11 (312 mg; 77,4 %) als farbloses Öl erhalten wurde. Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung 10 (60 mg, 17,3 %) wurde außerdem zurückgewonnen.
[α]_D ²⁶ –51,26 (c = 1,21; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3062 cm^–1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,38-7,24 (m, 5H), 5,86 (ddd, 1H, J = 17,5 Hz, 10,2 Hz, 7,5 Hz), 5,38-5,25 (m, 2H), 4,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,23 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 3,8 Hz), 3,74 (dt, 1H, J = 9,3 Hz, 6,2 Hz), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 3,8 Hz), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 138,4 (s), 134,3 (d), 128,2 (d), 127,4 (d), 127,3 (d), 118,7 (t), 93,7 (t), 80,9 (d), 77,0 (d), 72,7 (t), 68,5 (t), 66,8 (t), 55,2 (q), 50,4 (d), 45,2 (t), 30,0 (t).
MS m/z: 91 (100 %), 277 (M⁺-45).
HRMS, berechnet für C₁₆H₂₁O₄ (M⁺-45) 277,1440, gefunden 277,1425.
Beispiel 10: Synthese von 4(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-5(R)-hydroxy-3(R)-methoxymethyloxy-1-octen-7-in
Unter Kühlung mit Eis wurde Lithiumacetylid/Ethylendiamin-Komplex (109 mg; 1,18 mmol) zu einer Lösung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung 11 (127 mg, 394 μmol) in DMSO (5 ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt und 48 Stunden gerührt. Unter Kühlung mit Eis wurde das Gemisch mit Ether verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gemischt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:6 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 12 (97 mg; 70,7 %) als farbloses Öl erhalten wurde. Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung 11 (30 mg, 23,6 %) wurde außerdem zurückgewonnen.
[α]_D ³⁰ –23,61 (c = 1,04; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3464 cm^–1, 3294 cm^–1, 2116 cm^–1,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,39-7,25 (m, 5H), 5,89 (ddd, 1H, J = 17,4 Hz, 10,4 Hz, 7,1 Hz), 5,40-5,26 (m, 2H), 4,68 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,39 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 3,4 Hz), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,82-3,64 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 4H), 3,20 (d, 1H, J = 4,9 Hz, mit D₂O austauschbar), 2,64-2,46 (m, 2H), 2,05 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,88 (quint, 2H, J = 6,2 Hz).
MS m/z: 91 (100 %), 317 (M⁺-31).
HRMS, berechnet für C₁₉H₂₅O₄ (M⁺-31) 317,1753, gefunden 317,1760.
Beispiel 11: Synthese von 4(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-octen-7-in
Ein Tropfen konzentrierte Salzsäure wurde zu einer Lösung der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung 12 (57 mg, 164 μmol) in Methanol (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über 30 min. Die Reaktionslösung wurde zum Abkühlen stehen lassen, zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und mit Ether verdünnt; die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 13 (45 mg; 90,7 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D30 +48,78 (c = 0,98; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3416 cm^–1, 3302 cm^–1, 2116 cm^–1,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,39-7,25 (m, 5H), 5,99 (ddd, 1H, J = 17,2 Hz, 10,6 Hz, 5,2 Hz), 5,38 (dt, 1H, J = 17,3 Hz, 1,6 Hz), 5,23 (dt, 1H, J = 10,4 Hz, 1,6 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,73 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, 3,3 Hz), 2,89 (br d, 1H, J = 7,7 Hz, mit D₂O austauschbar), 2,72 (br d, 1H, J = 4,9 Hz, mit D₂O austauschbar), 2,62-2,44 (m, 2H), 2,07 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,86 (quint, 2H, J = 6,1 Hz).
MS m/z: 91 (100 %), 247 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₁₅H₁₉O₃ (M⁺-57) 247,1334, gefunden 247,1321.
Beispiel 12: Synthese von 4(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-3(R),5(R)-bist-butyldimethylsilyloxy)-1-octen-7-in
Imidazol (95 mg, 1,40 mmol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (105 mg, 699 μmol) wurden zu einer Lösung der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung 13 (71 mg, 233 μmol) in DMF (5 ml) hinzugegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether verdünnt, die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:50 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 14 (45 mg; 90,3 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ³⁰ +18,41 (c = 1,76; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 3312 cm^–1, 2120 cm^–1,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,35-7,25 (m, 5H), 5,89 (ddd, 1H, J = 17,2 Hz, 10,6 Hz, 6,5 Hz), 5,25 (dt, 1H, J = 17,3 Hz, 1,5 Hz), 5,14 (dt, 1H, J = 10,4 Hz, 1,5 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,18 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,98 (ddd, 1H, J = 7,1 Hz, 5,0 Hz, 2,0 Hz), 3,85-3,66 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H, J = 6,7 Hz, 1,8 Hz), 2,51-2,31 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 3H), 0,92-0,87 (m, 18H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
MS m/z: 91 (100 %), 475 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₂₆H₄₃O₄Si₂ (M⁺-57) 475,2700, gefunden 475,2719.
Beispiel 13: Synthese von 4(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-3(R),5(R)-bist-butyldimethylsilyloxy)-8-methoxycarbonyl-1-octen-7-in
Eine Lösung der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung 14 (111 mg, 208 μmol) in THF (5 ml) wurde auf –78 °C abgekühlt, mit n-BuLi (zu 1,56 M in Hexan, 223 μl, 312 μmol) vermischt, 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und anschließend mit Methylchlorcarbonat (32 μl, 416 μmol) gemischt, gefolgt von Rühren über 3 Stunden. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NH₄Cl vermischt und auf Raumtemperatur zurückgeführt; die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:40 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 15 (110 mg; 89,5 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ²⁹ +29,83 (c = 1,05; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 2238 cm^–1, 1718 cm^–1,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,38-7,24 (m, 5H), 5,85 (ddd, 1H, J = 17,0 Hz, 10,6 Hz, 6,2 Hz), 5,25 (dt, 1H, J = 17,0 Hz, 1,5 Hz), 5,15 (dt, 1H, J = 10,7 Hz, 1,5 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,15 (br t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,04 (ddd, 1H, J = 7,0 Hz, 5,2 Hz, 1,6 Hz), 3,89-3,66 (m, 5H), 3,64-3,49 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz), 2,63-2,47 (m, 2H), 1,88 (quint, 2H, J = 6,4 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
MS m/z: 91 (100 %), 533 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₂₈H₄₅O₆Si₂ (M⁺-57) 533,2754, gefunden 533,2736.
Beispiel 14: Synthese von 2(R)-(3-Benzyloxypropyloxy)-1(R),3(R)-bist-butyldimethylsilyloxy)-5(E)-methoxycarbonylmethylen-6-methylencyclohexan
Zu einer Lösung der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung 15 (55 mg, 93 μmol) in Benzol (3 ml) wurden Pd₂(dba)₃·CHCl₃ (9,6 mg; 9,3 μmol), BBEDA (11 mg, 47 μmol) und PivOH (zu 0,1 M in Benzol, 470 μl, 47 μmol) hinzugegeben und 10 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde zum Abkühlen stehen lassen und mit Ether verdünnt, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSOa getrocknet. Die sich ergebende Lösung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert und der so erhaltene Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (10 g) unter Verwendung von Ether/Hexan (1:20 v/v) als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Titelverbindung 16 (40 mg; 72,7 %) als farbloses Öl erhalten wurde.
[α]_D ³¹ –16,25 (c = 1,09; CHCl₃).
IR, ν_max (rein) 1718 cm^–1, 1641 cm^–1,
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,34-7,25 (m, 5H), 5,91 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,80-3,61 (m, 5H), 3,56 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 14,7 Hz, 6,2 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,1 Hz), 2,69 (br d, 1H, J = 13,5 Hz), 1,91 (quint, 2H, J = 6,5 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,10-0,02 (m, 12H).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 167,0 (s), 156,8 (s), 149,9 (s), 148,7 (s), 128,4 (d), 127,7 (d), 127,6 (d), 116,0 (d), 113,1 (t), 83,9 (d), 73,5 (d), 73,0 (t), 68,7 (d), 68,4 (t), 67,7 (t), 51,1 (q), 34,2 (t), 30,7 (t), 25,9 (q), 18,3 (s), 18,2 (s), –4,67 (q), –4,72 (q), –4, 89 (q).
MS m/z: 91 (100 %), 533 (M⁺-57).
HRMS, berechnet für C₄₅H₄₅O₆Si₂ (M⁺-57) 533,2755, gefunden 533,2751.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbare Intermediate zur Synthese von Vitamin-D-Derivaten mit einem Substituenten in der 2-Position, insbesondere jenen Vitamin-D-Derivaten, welche eine 3-Hydroxypropoxygruppe in der 2-Position besitzen und welche nützliche physiologische Wirkungen zeigen.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (1):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet).
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁴ eine Methylgruppe ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (2):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten; und R⁵ einen Alkoxycarbonylrest mit einer C₁-C₆-Alkoxyeinheit bedeutet).
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R⁵ eine Methoxycarbonylgruppe ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (3):
(wobei R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R⁴ einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet), umfassend: (a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (3):
(wobei R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten), mit einem Metallacetylid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten:
(wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten; und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet); (b) Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem halogenierten C₁-C₆-Alkylcarbonat, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) zu erhalten, (wobei R¹, R² und R³, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten; und R⁵ einen Alkoxycarbonylrest mit einer C₁-C₆-Alkoxyeinheit bedeutet); und (c) Unterziehen der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (2) einer Ringbildungsreaktion.