DE4030587A1 - Verfahren zur herstellung von d-myoinosit-1-phosphat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von d-myoinosit-1-phosphatInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-
Myoinosit-1-phosphat, das allgemein als metabolische Zwischenstufe
für das Inosit-1,4,5-triphosphat angesehen wird.
Inosit-1,4,5-triphosphat hat neuerdings Beachtung als ein
zweiter Informationsüberträger im zellulären System des Menschen
gefunden. Dies führte zu verstärkter Erforschung der
physiologischen Aktivität und ihres Mechanismuses sowie der
pharmazeutischen Wirksamkeit von Inosit-1,4,5-triphosphat
und seiner Metabolite.
Inosit-1,4,5-triphosphat ist aus dem Organismus nur beschränkt
erhältlich und in reiner Form durch Hydrolyse und
Extraktion nur in geringen Mengen isolierbar, da es nur in
gerade wahrnehmbaren Mengen vorliegt. Viele Versuche wurden
unternommen, Inosit-triphosphat durch chemische Synthese zu
erhalten; vgl. M. J. Berridge und Mitarb., Nature Bd. 306
(1983), S. 67 und ibid., Bd. 312 (1984), S. 315. Inosit-
1,4,5-triphosphat wurde erfolgreich aus Myoinosit isoliert;
vgl. S. Ozaki und Mitarb., Tetrahedron Lett., 27, (1986), S.
3157.
Als Ausgangsverbindungen brauchbare Myoinosite ergeben im
Verlauf der Synthese notwendigerweise äquimolare Enantiomere.
Dies ist auf das natürliche Vorkommen der Myoinosite
in der Mesoform zurückzuführen. Zur Herstellung von optisch
aktivem Inosit-1,4,5-triphosphat muß ein bestimmter Myoinosit
optisch aufgetrennt werden. Das geschieht z. B. durch ein
Verfahren, bei dem ein Racemat mit einer optisch aktiven
Verbindung zu einem Diastereomeren umgesetzt wird, das danach
durch Säulenchromatographie getrennt wird oder durch
ein Verfahren, bei dem eine racematische Verbindung unter
Verwendung einer geeigneten Säule aufgetrennt wird. Optische
Auftrennung hat jedoch den Nachteil der Verringerung der
Produktausbeute und der Wirksamkeit des Arbeitsablaufs.
Es wurde auch vorgeschlagen, optisch aktive Inosite durch
Verwendung von optisch aktiven Ausgangsverbindungen zu synthetisieren,
also ohne auf die optische Auftrennung auszuweichen;
vgl. S. Ozaki und Mitarb., J. Org. Syn. Chem.,
Japan, 47 (1989), S. 363. Dieses bekannte Syntheseverfahren
ist jedoch zu mühsam und die Ausbeute zu niedrig für kommerzielle
Nutzung.
Seit kurzem besteht ein großer Bedarf für die chemische Synthese
von Inosit-1,4,5-triphosphat und seiner Metaboliten.
Zusätzlich zu Inosit-1,4,5-triphosphat wurden bestimmte
andere Inositphosphate synthetisch hergestellt, wie Inosit-
2,4,5-triphosphat, Inosit-1,3,4,5-tetraphosphat und Inosit-
1,3,4-triphosphat. Die beiden letzten Verbindungen werden
als metabolische Produkte von Inosit-1,4,5-triphosphat angesehen.
D-Myoinosit-1-phosphat wird im Stand der Technik als
metabolische Zwischenstufe von Inosit-1,4,5-triphosphat und
als physiologisch aktive Verbindung angesehen. Ungenügende
Verfügbarkeit läßt jedoch viele Fragen hinsichtlich der
Wirksamkeit der Zwischenstufe ungelöst. Das einzige bekannte
Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat wird
von der Merch-Gruppe D. A. Billington und Mitarb., J. Chem.
Soc., Chem. Commun., (1987), 314 beschrieben. Das Merch-Verfahren
umfaßt die Anwendung einer optischen Auftrennung, die
die vorstehend erwähnten Schwierigkeiten mit sich bringt.
D-Myoinosit-1-phosphat des L-Typs kann aus L-Quebrachit hergestellt
werden; vgl. S. D. Gero, Tetrahedron Lett., Bd. 25
(1989), S. 5681-5687.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren
zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat bereitzustellen,
das mit einem äußerst wirkungsvollen Arbeitsablauf und
hoher Produktausbeute ohne optische Auftrennung durchgeführt
werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von D-Myoinosit-1-phosphat, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivat
der Formel I
in der R¹ eine an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und 2-
Stellung als Brücke gebundene Schutzgruppe und R² eine an
das Sauerstoffatom in der 3-Stellung gebundene Schutzgruppe
bedeutet, als Ausgangssubstanz folgenden Verfahrensstufen
unterzieht:
- (a) Einführung von Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen in der 4-, 5- und 6-Stellung;
- (b) Entfernung der an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und 2-Stellung gebundenen Schutzgruppe aus der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung;
- (c) Triethylsilylierung der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung an der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung;
- (d) Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung der in Stufe (c) erhaltenen Verbindung;
- (e) Wiederherstellung einer Hydroxylgruppe in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung mit einer Lewis-Säure;
- (f) Herstellung eines Phosphatesters in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (e) erhaltenen Verbindung mit 1,5-Dihydro-3-diethylamin-2,4,3-benzodioxaphosphepin und
- (g) Reduktion der in Stufe (f) erhaltenen Verbindung.
Die beiliegende Zeichnung ist eine schematische Darstellung
des Reaktionsablaufs gemäß vorliegender Erfindung. Sie beschreibt
die Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat ausgehend
von L-Quebrachit über 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-
myoinosit.
Als Ausgangsverbindungen werden im Verfahren der Erfindung
1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivate der Formel I eingesetzt.
Spezielle Beispiele für geeignete Substituenten R¹ sind die
Cyclohexylidengruppe und die Gruppe der Formel -CH₂COCH₂-.
Beispiele für geeignete Substituenten R² sind die Benzoyl-
und die Benzylgruppe.
Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Quelle, aus der
das 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivat erhalten wird. Günstigerweise
wird es ausgehend von einem L-Quebrachit hergestellt.
Besonders bevorzugt ist ein L-Quebrachit, bei dem
die Hydroxylgruppe in 1-Stellung invertiert und mit einer
Schutzgruppe versehen ist, wobei anschließend die Methoxygruppe
in der 2-Stellung demethyliert wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Herstellung eines 1,2-
(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivats aus einem L-Quebrachit wird
nachstehend mit Bezug auf die Zeichnung erläutert.
Das L-Quebrachit 1 weist in 2-Stellung eine von der Methyl-
Veretherung stammende Methoxygruppe und in den 3- und 4-
Stellungen sowie in den 5- und 6-Stellungen zwei benachbarte
Paare von Hydroxylgruppen auf. Diese Hydroxylgruppen können
selektiv mit brückenbildenden Schutzgruppen geschützt werden,
beispielsweise mit Cyclohexanon oder Aceton. Die
Schutzgruppe kann in Form eines Enolethers eingeführt werden,
beispielsweise als 1-Ethoxycyclohexen im Fall von Cyclohexanon,
oder als 2,2-Dimethoxypropan im Fall von Aceton.
Das L-Quebrachit 1 wird mit einer der vorstehend genannten
Schutzgruppen (Cyclohexanon in der Zeichnung) geschützt, wobei
die Verbindung 2 erhalten wird. Diese wird in wasserfreiem
Benzol und Säureanhydrid mit Dimethylsulfoxid zur
Verbindung 3 oxidiert, in der die Hydroxylgruppe in der 1-
Stellung selektiv zu einer Ketogruppe oxidiert wird. Die
Verbindung 3 wird durch Oxidation und Reduktion bei -78°C
mit Lithiumborhydrid in die Verbindung 4 umgewandelt, die
dann mit einem Benzoylhalogenid zur Verbindung 5 benzoyliert
wird. Durch Umsetzung mit einem Aluminiumhalogenid und
Natriumjodid wird die Verbindung 5 demethyliert und von der
Schutzgruppe in 3- und 4-Stellung befreit. Dabei wird 1,2-
(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit als Verbindung 6 erhalten.
Zum Schutz der 1-, 2- und 3-Stellung können statt Cyclohexanon
und Aceton gegebenenfalls auch andere Schutzgruppen verwendet
werden.
L-Quebrachit, d. h. L-(-)-2-O-Methyl-chiro-inosit ist ein Monomethylether
eines Inosits und ist selbst optisch aktiv.
Dieser Verbindungstyp erlaubt die Herstellung von 1,2-(R¹)-
3-R²-Myoinosit-Derivaten ohne die Notwendigkeit einer optischen
Auftrennung.
L-Quebrachit ist in Quebrachorinden, in Latices von Hevea
brasiliensis und in verschiedenen anderen Pflanzen weit verbreitet.
Die Gewinnung von L-Quebrachit aus den durch Behandlung
von natürlichen Kautschuk-Latices erhaltenen Flüssigkeiten
ist in JP-A-H02-193332 beschrieben.
D-Myoinosit-1-phosphat kann aus dem 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivat
nach dem Verfahren der Erfindung durch die in der
Zeichnung dargestellte Reaktionsfolge erhalten werden. Dabei
wird als Beispiel für das 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivat
das 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit angegeben. Das
Verfahren der Erfindung besteht im wesentlichen aus 7 Stufen.
In der ersten Stufe werden die Hydroxylgruppen in 4-, 5- und
6-Stellung des 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivats geschützt.
Schutzgruppen werden eingeführt, um die in hohem Maße reaktiven
Hydroxylgruppen vor chemischen Umsetzungen in den folgenden
Stufen zu schützen. Mit Ausnahme der in der folgenden
Stufe zu verwendenden Triethylsilylgruppe sind die möglichen
Schutzgruppen nicht besonders beschränkt, vorzugsweise werden
jedoch die Schutzgruppen verwendet, die sich ähnlich verhalten,
wie die an das Sauerstoffatom in 3-Stellung gebundene
Schutzgruppe. In der Zeichnung dargestellten Verbindung
6, d. h., 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit befindet
sich in 3-Stellung eine Benzoyl- oder Benzylgruppe. Somit
sind auch zur Einführung in die 4-, 5- und 6-Stellung
Benzoyl- oder Benzylgruppen bevorzugt. Die Verbindung 6 wird
beispielsweise mit Triethylamin und einem Benzoylhalogenid
umgesetzt, wobei eine Benzoylgruppe in den 4-, 5- und 6-
Stellungen eingeführt und die Verbindung 7 erhalten wird.
In der zweiten Stufe wird die an die zwei Sauerstoffatome in
1- und 2-Stellung gebundene Schutzgruppe, die gleichzeitig
die Hydroxylgruppen in beiden Positionen schützt, aus der
Verbindung 6 entfernt. Dabei werden die Hydroxylgruppen in
der 1- und 2-Stellung freigesetzt. Diese Stufe kann in üblicher
Weise unter Verwendung bekannter Verbindungen und Reaktionsbedingungen
durchgeführt werden, die natürlich von der
Art der brückenbildenden Schutzgruppe abhängen. Verbindung 7
ist in der Zeichnung mit zwei Sauerstoffatomen in 1- und 2-
Stellung dargestellt worden, die durch eine Cyclohexyliden-
Schutzgruppe miteinander verbunden sind. Diese Verbindung
wird beispielsweise mit einem Gemisch aus einem Trifluoracetat
und Methanol umgesetzt, wobei die Cyclohexylidengruppe
entfernt, die beiden Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung
freigesetzt und dadurch die Verbindung 8 erhalten wird.
In der dritten Stufe wird die Hydroxylgruppe in der 1-Stellung
der Verbindung 8 durch Triethylsilylierung geschützt.
Diese Stellung muß in einer abschließenden Stufe des Verfahrens
phosphatiert werden. Deshalb ist die Wiederfreisetzung
der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung erst vor dieser abschließenden
Verfahrensstufe erforderlich. Zum Schutz der 1-
Stellung eignet sich eine Schutzgruppe, die sich in ihrem
chemischen Verhalten von den Schutzgruppen in den anderen
Stellungen unterscheidet und auch leicht entfernt werden
kann. Da nach der Durchführung der zweiten Stufe in der 1-
und 2-Stellung zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind, muß in
der dritten Stufe eine Schutzgruppe verwendet werden, die
selektiv in die 1-Stellung eingeführt werden kann. Für diesen
Zweck ist die Triethylsilylgruppe geeignet. Bei der Umsetzung
der Verbindung 8 mit einem Triethylsilylhalogenid
wird diese selektiv in der 1-Stellung triethylsilyliert, wobei
Verbindung 9 erhalten wird.
In der vierten Stufe des Verfahrens wird die Hydroxylgruppe
in 2-Stellung der Verbindung 9 geschützt. Die für diese
Stellung geeignete Schutzgruppe kann eine andere als die
Triethylsilylgruppe sein. Sie weist günstigerweise ein ähnliches
chemisches Verhalten wie die Schutzgruppen in 3-, 4-,
5- und 6-Stellung auf. Bevorzugt ist eine Benzyl- oder Benzoylgruppe,
da sich in der Verbindung 9 bereits Benzoylgruppen
in den Stellungen 3 bis 6 befinden. Durch Umsetzung mit
Triethylamin und einem Benzoylhalogenid wird eine weitere
Benzoylgruppe in die 2-Stellung der Verbindung 9 eingeführt,
wobei die Verbindung 10 erhalten wird.
In der fünften Stufe des Verfahrens wird die Hydroxylgruppe
in 1-Stellung der Verbindung 10 wieder freigesetzt. In dieser
Stufe soll die Freisetzung auf die Hydroxylgruppe in
dieser Position beschränkt sein. Zur Abspaltung der Schutzgruppe
in 1-Stellung eignet sich eine Lewis-Säure, da diese
nicht in der Lage ist, eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung
zu spalten, eine Silicium-Sauerstoff-Bindung jedoch spalten
kann. Beispiele für geeignete Lewis-Säuren sind p-Toluolsulfonat,
Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Phosphorsäure,
Schwefeltrixoid, Zinkdichlorid, Zinntetrachlorid und Schwefelsäure.
Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonat. Die Verbindung
10 wird mit 80% Essigsäure und p-Toluolsulfonat umgesetzt,
wobei nur die Schutzgruppe in der 1-Stellung entfernt
und die Hydroxylgruppe freigesetzt wird. Es wird die
Verbindung 11 erhalten.
In der sechsten Stufe des Verfahrens wird an der Hydroxylgruppe
in der 1-Stellung der Verbindung 11 ein Phosphatester
erzeugt. Diese Umsetzung kann in Gegenwart von 1,5-Dihydro-
3-diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin der Formel
durchgeführt werden. Die Spaltung der N-P-Bindung dieser
Verbindung ermöglicht die Verknüpfung des Phosphoratoms mit
dem Sauerstoffatom in der 1-Stellung der Verbindung 11. Das
Phosphoratom liegt dabei in einem dreiwertigen Zustand vor,
der in einen fünfwertigen umgewandelt werden soll. Hierzu
werden zwei Hydroxylgruppen eingeführt, beispielsweise durch
Umsetzung mit m-Chlorperbenzoat als Oxidationsmittel und
Wasser. Die Verbindung 11 wird als mit 1,5-Dihydro-3-
diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin umgesetzt und anschließend
oxidiert, wobei die Verbindung 12 erhalten wird.
In der siebten Stufe des Verfahrens wird die Verbindung 12
reduziert, wobei eine Phosphatgruppe in der 1-Stellung erzeugt
und die Hydroxylgruppen in den Stellungen 2 bis 6 wieder
freigesetzt werden. Hierfür eignen sich starke Reduktionsmittel,
wie Natriumhydrid. Vorzugsweise wird zur Reduktion
ein Katalysator auf Palladiumbasis verwendet. Die Verbindung
12 wird also mit Natriumhydrid zur Verbindung 13 reduziert,
welche das D-Myoinosit-1-phosphat darstellt, das im
Verfahren der Erfindung erhalten wird.
In jedem der vorstehend erläuterten Verfahrensschritte können
gegebenenfalls Reinigungsstufen, Extraktionen und andere
Behandlungen durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäß hergestellte D-Myoinosit-1-phosphat ist
ein metabolisches Zwischenprodukt des D-Tpys von Inosit-1,4,5-triphosphat
und es wird angenommen, daß es physiologische
Aktivität aufweist. Das Zwischenprodukt ist als Reagens
oder physiologisch aktive Verbindung zur Verwendung insbesondere
in der Biochemie geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
a) 3,00 g (15,4 mMol) L-Quebrachit 1 werden unter Stickstoff
mit 5 ml wasserfreiem Diemthylformamid und dann unter Kühlen
auf 0°C mit 6,60 ml (46,3 mMol) Ethoxycyclohexen und 0,294 g
(1,54 mMol) p-Toluolsulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf 80°C erhitzt und nach 1,5 Stunden mit 2,20 ml (15,4 mMol)
und dann nach weiteren 1,5 Stunden nochmals mit 1,10 ml
(7,2 mMol) Ethoxycylohexen versetzt. Das gesamte Reaktionsgemisch
wird 30 Minuten gerührt und nach einer weiteren
Stunde in einen mit Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gefüllten Scheidetrichter eingebracht. Nach der
Extraktion mit Dichlormethan wird die erhaltene organische
Schicht zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und einmal mit Wasser gewaschen, anschließend mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem
Filtrat wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt.
Durch Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/
Hexan=2/1) und durch Umkristallisation mit Hexan
wird der Rückstand gereinigt und die Verbindung 2 erhalten.
Ausbeute: 4,01 g (73%)
Rf: 0,33 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)
F.: 114,5-115,5°C[α]: -15,5° (c, 3,50 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz): 1,35-1,75 (20H, m), 2,80 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,54-3,75 (3H, m), 4,26-4,39 (3H, m)
IR (Nujol): 3500, 1100, 1035 cm⁻¹
Rf: 0,33 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)
F.: 114,5-115,5°C[α]: -15,5° (c, 3,50 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz): 1,35-1,75 (20H, m), 2,80 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,54-3,75 (3H, m), 4,26-4,39 (3H, m)
IR (Nujol): 3500, 1100, 1035 cm⁻¹
Elementaranalyse für C₁₉H₃₀O₆ (%):
ber.:
C 64,39; H 8,53
gef.:
C 64,38; H 8,67
ber.:
C 64,39; H 8,53
gef.:
C 64,38; H 8,67
*F.: 117-119°C*[α]: -19,3° (c, 0,775 in CHCl₃)
*vgl. bei S. D. Gero, Tetrahedron Lett., 25 (1969), S. 5681-5687
*vgl. bei S. D. Gero, Tetrahedron Lett., 25 (1969), S. 5681-5687
b) 1,00 g (2,82 mMol) Verbindung 2 wird unter Stickstoff mit
18 ml wasserfreiem Benzol und dann bei Raumtemperatur mit
2,00 ml (28,2 mMol) Dimethylsulfoxid und 1,33 ml (14,1 mMol)
wasserfreier Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird dann 7
Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend in einen mit
Eis gefüllten Scheidetrichter gebracht. Das Reaktionsgemisch
wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Die erhaltene organische
Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
danach filtriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
säulenchromatographiert (Essigsäureethylester/Hexan=1/4)
gereinigt, wobei die Verbindung 3 erhalten wird.
Ausbeute: 0,99 g (100%)
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: -12,0° (c, 7,07 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 1,30-1,87 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,24-3,70 (2H, m), 3,73-3,93 (1H, m), 4,36-4,71 (2H, m);
IR (Nujol): 1730, 1220, 1160, 1090 cm⁻¹
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: -12,0° (c, 7,07 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 1,30-1,87 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,24-3,70 (2H, m), 3,73-3,93 (1H, m), 4,36-4,71 (2H, m);
IR (Nujol): 1730, 1220, 1160, 1090 cm⁻¹
c) 1,692 g (4,801 mMol) der Verbindung 3 werden unter Stickstoff
mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und dann bei
-78°C mit 0,105 g (4,801 mMol) Lithiumborhydrid versetzt und
30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem
mit Eis gekühlten Scheidetrichter mit Diethylether extrahiert.
Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
anschließend filtriert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/
Hexan=1/4) gereinigt, wobei die Verbindung
4 erhalten wird.
Ausbeute: 1,560 g (92%)
Rf: 0,34 (Essigsäureethylester/Hexan=3/1)[α]: -3,9° (c, 6,62 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz): 1,17-1,90 (20H, m), 2,12-2,40 (1H, br), 3,40 (3H, s), 3,14-3,73 (2H, br), 3,82 (1H, br, s);
3,97-4,40 (3H, m)
IR (Nujol): 3570, 1160, 1100, 1040 cm⁻¹
Rf: 0,34 (Essigsäureethylester/Hexan=3/1)[α]: -3,9° (c, 6,62 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz): 1,17-1,90 (20H, m), 2,12-2,40 (1H, br), 3,40 (3H, s), 3,14-3,73 (2H, br), 3,82 (1H, br, s);
3,97-4,40 (3H, m)
IR (Nujol): 3570, 1160, 1100, 1040 cm⁻¹
d) 1,560 g (4,40 mMol) der Verbindung 4 werden unter Stickstoff
mit 15 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann bei 0°C
mit 0,797 ml (5,72 mMol) Triethylamin, 0,613 ml (5,28 mMol)
Benzoylchlorid und mit einer katalytisch wirksamen Menge Dimethylaminopyridin
versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und dann in einem Scheidetrichter
einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung und einmal mit
Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/
Hexan=1/10) gereinigt, wobei die Verbindung 5 erhalten
wird.
Ausbeute: 1,623 g (80%)
Rf: 0,55 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: -5,1° (c, 2,43 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz): 1,15-1,80 (20H, m); 3,53 (3H, s); 3,29-3,52 (1H, br); 3,83-4,21 (2H, br, m); 4,22-4,53 (2H, m); 5,24-5,35 (1H, br); 7,35-7,58 (3H, m); 7,95-8,15 (2H, m);
IR: 1705, 1255, 1100, 700 cm⁻¹
Rf: 0,55 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: -5,1° (c, 2,43 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz): 1,15-1,80 (20H, m); 3,53 (3H, s); 3,29-3,52 (1H, br); 3,83-4,21 (2H, br, m); 4,22-4,53 (2H, m); 5,24-5,35 (1H, br); 7,35-7,58 (3H, m); 7,95-8,15 (2H, m);
IR: 1705, 1255, 1100, 700 cm⁻¹
e) 1,250 g (2,73 mMol) der Verbindung 5 werden unter Stickstoff
mit 30 ml wasserfreiem Acetonitril und dann bei 0°C
mit 3,63 g (27,3 mMol) Aluminiumchlorid und 4,09 g (27,3 mMol)
Natriumjodid versetzt. Einige Minuten später wird das
Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt.
Dann wird das Gemisch in einem mit Eiswasser gefüllten
Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene
organische Schicht wird je einmal mit gesättigter Kochsalzlösung,
gesättigter Natriumthiosulfatlösung mit mit Wasser
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der
Rückstand dünnschichtchromatographisch (Essigsäureethylester/
Hexan=10/1 und Dichlormethan/Methanol=10/1) gereinigt,
wobei die Verbindung 6, d. h, 1,2-(Cyclohexyliden)-3-
benzoylmyoinosit erhalten wird.
Ausbeute: 0,827 g (83%)
Rf: 0,25 (Essigsäureethylester/Hexan=3/1)[α]: +53,3° (c, 1,22 in EtOH)
¹H-NMR (δ in CDCl₃+DMSO-d6, 90 MHz): 1,14-1,90 (10H, m); 2,70 (3H, br); 3,20-4,70 (5H, br. m); 5,12-5,34 (1H, br); 7,30-7,68 (3H, m); 8,03-8,23 (2H, m);
IR (Nujol): 3940, 1700, 1275, 1105, 700 cm⁻¹
Rf: 0,25 (Essigsäureethylester/Hexan=3/1)[α]: +53,3° (c, 1,22 in EtOH)
¹H-NMR (δ in CDCl₃+DMSO-d6, 90 MHz): 1,14-1,90 (10H, m); 2,70 (3H, br); 3,20-4,70 (5H, br. m); 5,12-5,34 (1H, br); 7,30-7,68 (3H, m); 8,03-8,23 (2H, m);
IR (Nujol): 3940, 1700, 1275, 1105, 700 cm⁻¹
a) 81,0 mg (0,222 mMol) der Verbindung 6 werden unter Stickstoff
mit 3 ml wasserfreiem Dichlormethan und danach bei 0°C
mit 0,149 ml (1,07 mMol) Triethylamin, 0,116 ml (0,999 mMol)
Benzoylchlorid und mit einer katalytisch wirksamen Menge Dimethylaminopyridin
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Trennung der Reaktionslösung in einem Scheidetrichter
wird die erhaltene organische Schicht einmal mit
0,5 n Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrockent und filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene
Öl wird säulenchromatographisch (Dichlormethan/Hexan=3/1)
gereinigt, wobei die Verbindung 7 erhalten wird.
Ausbeute: 148,3 mg (99%)
Rf: 0,55 (Dichlormethan/Hexan=1/3)[α]: +29,3° (c, 3,00 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄+CDCl₃, 90 MHz): 1,12-1,96 (10H, m); 4,50 (1H, t, J=6,0 Hz); 4,80 (1H, t, J=5,1 Hz); 5,57-5,97 (3H, m); 6,13 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,00-7,53 (12H, m); 7,67-8,13 (8H, m);
IR (Nujol): 1700, 1250, 1080, 1050, 680 cm⁻¹
Rf: 0,55 (Dichlormethan/Hexan=1/3)[α]: +29,3° (c, 3,00 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CCl₄+CDCl₃, 90 MHz): 1,12-1,96 (10H, m); 4,50 (1H, t, J=6,0 Hz); 4,80 (1H, t, J=5,1 Hz); 5,57-5,97 (3H, m); 6,13 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,00-7,53 (12H, m); 7,67-8,13 (8H, m);
IR (Nujol): 1700, 1250, 1080, 1050, 680 cm⁻¹
b) 115,8 mg (0,171 mMol) der Verbindung 7 werden mit 6 ml
eines Gemischs aus Trifluoressigsäureethylester und Methanol
(8 : 1) versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/
Hexan=1/2) gereinigt, wobei die Verbindung
8 erhalten wird.
Ausbeute: 95,2 mg (93%)
Rf: 0,15 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +22,9° (c, 1,40 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 3,53-4,20 (3H, br); 4,56 (1H, br. s); 5,42 (1H, dd, J₃₄=9,9 Hz, J₃₂=2,4 Hz); 5,67-6,10 (2H, m); 6,33 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,00-7,50 (12H, m); 7,55-8,06 (8H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1100, 700 cm⁻¹
Rf: 0,15 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +22,9° (c, 1,40 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 3,53-4,20 (3H, br); 4,56 (1H, br. s); 5,42 (1H, dd, J₃₄=9,9 Hz, J₃₂=2,4 Hz); 5,67-6,10 (2H, m); 6,33 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,00-7,50 (12H, m); 7,55-8,06 (8H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1100, 700 cm⁻¹
c) 74,2 mg (0,124 mMol) der Verbindung 8 werden unter Stickstoff
mit 1 ml wasserfreiem Pyridin und dann bei 0°C mit
0,0313 ml (0,186 mMol) Triethylsilylchlorid versetzt. Das
Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
in einem mit Eis gefüllten Scheidetrichter mit Dichlormethan
extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit
gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene
Öl wird dann säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/
Hexan=1/3) gereinigt, wobei die Verbindung 9
erhalten wird.
Ausbeute: 88,5 mg (100%)
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +22,4° (c, 1,43 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 0,37-1,00 (15H, m); 2,96 (1H, s); 4,22 (1H, dd, J₁₂=3,0 Hz, J₁₆=9,0 Hz); 4,43 (1H, t, J₂₁=J₂₃=3,0 Hz); 5,46 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=9,9 Hz); 5,62-6,13 (2H, m); 6,33 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,03-7,52 (12H, m); 7,64-8,10 (8H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1090, 700 cm⁻¹
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +22,4° (c, 1,43 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 0,37-1,00 (15H, m); 2,96 (1H, s); 4,22 (1H, dd, J₁₂=3,0 Hz, J₁₆=9,0 Hz); 4,43 (1H, t, J₂₁=J₂₃=3,0 Hz); 5,46 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=9,9 Hz); 5,62-6,13 (2H, m); 6,33 (1H, t, J=9,0 Hz); 7,03-7,52 (12H, m); 7,64-8,10 (8H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1090, 700 cm⁻¹
d) 85,0 mg (0,120 mMol) der Verbindung 9 werden unter Stickstoff
mit 1,5 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann bei 0°C
mit 0,033 ml (0,240 mMol) Triethylamin, 0,0278 ml (0,240 mMol)
Benzoylchlorid und einer katalytisch wirksamen Menge
Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Scheidetrichter
mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische
Schicht wird einmal mit gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der ölige Rückstand säulenchromatographisch
(Essigsäureethylester/Hexan=1/4) gereinigt, wobei
die Verbindung 10 erhalten wird.
Ausbeute: 81,4 mg (84%)
Rf: 0,50 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +55,9° (c, 1,11 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 0,37-0,97 (15H, m); 4,40 (1H, dd, J₁₂=3,0 Hz, J₁₆=9,0 Hz); 5,63 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=10,2 Hz); 5,75-6,38 (4H, m); 7,10-7,68 (15H, m); 7,70-8,25 (10H, m);
IR (Nujol): 1710, 1250, 1090, 700 cm⁻¹
Rf: 0,50 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +55,9° (c, 1,11 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 0,37-0,97 (15H, m); 4,40 (1H, dd, J₁₂=3,0 Hz, J₁₆=9,0 Hz); 5,63 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=10,2 Hz); 5,75-6,38 (4H, m); 7,10-7,68 (15H, m); 7,70-8,25 (10H, m);
IR (Nujol): 1710, 1250, 1090, 700 cm⁻¹
e) 73,0 mg (0,0896 mMol) der Verbindung 10 werden in wenig
Chloroform gelöst und mit 1 ml 80%iger Essigsäure und
25,6 mg (0,134 mMol) p-Toluolsulfonat versetzt. Das Gemisch
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem
Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene
organische Schicht wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter
Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
verbleibende Öl wird säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/
Hexan=1/1) gereinigt, wobei die Verbindung 11
erhalten wird.
Ausbeute: 62,8 mg (100%)
Rf: 0,20 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +65,2° (c, 1,15 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 2,80-3,15 (1H, br); 4,26-4,60 (1H, br); 5,62 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=10,2 Hz); 5,83-6,42 (4H, m); 7,09-7,66 (15H, m); 7,70-8,30 (1H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1080, 700 cm⁻¹
Rf: 0,20 (Essigsäureethylester/Hexan=1/3)[α]: +65,2° (c, 1,15 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz): 2,80-3,15 (1H, br); 4,26-4,60 (1H, br); 5,62 (1H, dd, J₃₂=3,0 Hz, J₃₄=10,2 Hz); 5,83-6,42 (4H, m); 7,09-7,66 (15H, m); 7,70-8,30 (1H, m);
IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1080, 700 cm⁻¹
f) 51,8 mg (0,0739 mMol) der Verbindung 11 werden unter
Stickstoff mit 1,5 ml wasserfreiem Dichlormethan und 8,8 mg
(0,12 mMol) 1H-Tetrazol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
gerührt und mit 26,5 mg (0,111 mMol) 1,5-Dihydro-
3-diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin versetzt. Dann
wird das Gemisch weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend werden 0,0256 ml (1,48 mMol) destilliertes
Wasser zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur
weiter gerührt. Schließlich wird das Gemisch auf -40°C
abgekühlt und mit 25,5 mg (0,148 mMol) m-Chlorperbenzoesäureester
versetzt. Nach dem Ansteigen der Temperatur
auf Raumtemperatur wird weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit Dichlormethan in einem Scheidetrichter
extrahiert. Die organische Schicht wird einmal mit
10%iger Natriumsulfitlösung und einmal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene
Öl wird durch Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/
Hexan=1/1) gereinigt, wobei die Verbindung 12
erhalten wird.
Ausbeute: 55,6 mg (85%)
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/1)[α]: +22,7° (c, 1,19 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 4,67 (2H, d, J=27 Hz); 4,84 (2H, d, J=27 Hz); 5,14-6,37 (6H, m); 6,71-8,20 (29H, m);
IR (Nujol): 1710, 1240, 1080, 1000, 700 cm⁻¹
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan=1/1)[α]: +22,7° (c, 1,19 in CHCl₃)
¹H-NMR (δ in CDCl₄, 90 MHz): 4,67 (2H, d, J=27 Hz); 4,84 (2H, d, J=27 Hz); 5,14-6,37 (6H, m); 6,71-8,20 (29H, m);
IR (Nujol): 1710, 1240, 1080, 1000, 700 cm⁻¹
g) 46,0 mg (0,0521 mMol) der Verbindung 12 werden mit 1 ml
Methanol und wenig Chloroform und danach mit einer Spatelmenge
10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Nach der Umsetzung
mit Wasserstoff wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, das
Filtrat eingeengt und getrocknet. Dann wird der Rückstand
mit 1 ml Methanol und hierauf bei 0°C mit 37,5 mg (1,56 mMol)
Natriumhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Scheidetrichter
mit Dichlormethan und destilliertem Wasser extrahiert.
Die erhaltene wäßrige Schicht wird über ein Kationenaustauscherharz
(Dia Ion, SKIB, HT-Typ) geleitet und mit
Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird sodann mit 0,1 ml
Cyclohexylamin versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Nach dem Trocknen des Rückstands
wird ein kristalliner Feststoff erhalten, der aus Wasser/
Aceton umkristallisiert wird. Es wird die Verbindung 13,
nämlich D-Myoinosit-1-phosphat erhalten.
Ausbeute: 22,5 mg (94%)
Rf: 0,2 (n-Propanol/wäßr. Ammoniak/Wasser= 5/4/1)
F.: 191-193°C[α]: +6,1° (c, 2,62 in H₂O)
Rf: 0,2 (n-Propanol/wäßr. Ammoniak/Wasser= 5/4/1)
F.: 191-193°C[α]: +6,1° (c, 2,62 in H₂O)
*F: 190-192°C (vgl. S. D. Gero, Tetrahedron
Lett., a. a. O.)
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-(R¹)-3-R²-
Myoinosit-Derivat der Formel I
in der R¹ eine an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und
2-Stellung als Brücke gebundene Schutzgruppe und R² eine
an das Sauerstoffatom in der 3-Stellung gebundene
Schutzgruppe bedeutet, als Ausgangssubstanz folgenden
Verfahrensstufen unterzieht:
- (a) Einführung von Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen in der 4-, 5- und 6-Stellung;
- (b) Entfernung der an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und 2-Stellung gebundenen Schutzgruppe aus der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung;
- (c) Triethylsilylierung der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung an der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung;
- (d) Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung der in Stufe (c) erhaltenen Verbindung;
- (e) Wiederherstellung einer Hydroxylgruppe in der 1- Stellung durch Umsetzung der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung mit einer Lewis-Säure;
- (f) Herstellung eines Phosphatesters in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (e) erhaltenen Verbindung mit 1,5-Dihydro-3-diethylamin-2,4,3-benzodioxaphosphepin und
- (g) Reduktion der in Stufe (f) erhaltenen Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das eingesetzte 1,2-(R¹)-3-R²-Myoinosit-Derivat aus L-
Quebrachit hergestellt worden ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das L-Quebrachit an der Hydroxylgruppe in 1-Stellung invertiert
und danach die Methoxygruppe in 2-Stellung demethyliert
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schutzgruppe in Stufe (a) eine Benzoyl- oder Benzylgruppe
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Schutzgruppe in der Stufe (d) eine Benzyl oder Benzoylgruppe
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Lewis-Säure in der Stufe (e) p-Toluolsulfonat, Aluminiumtrichlorid,
Bortrifluorid, Phosphorsäure, Schwefeltrioxid,
Zinkdichlorid, Zinntetrachlorid oder Schwefelsäure
ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Stufe (g) in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt
wird.
8. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 bis 7 erhaltenen
D-Myoinosit-1-phosphats als Reagens oder als physiologisch
aktive Verbindung in der Biochemie.
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