JPH03115290A

JPH03115290A - １ｄ―ミオイノシトール―１―リン酸の合成法

Info

Publication number: JPH03115290A
Application number: JP1253679A
Authority: JP
Inventors: Shoichiro Ozaki; 庄一郎尾崎; Takahiko Akiyama; 隆彦秋山; Naoto Takechi; 直人武知; Kunio Kageyama; 邦夫影山; Morihisa Machida; 町田　守久
Original assignee: Yokohama Rubber Co Ltd
Current assignee: Yokohama Rubber Co Ltd
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1991-05-16
Also published as: DE4030587A1; US5091549A; DE4030587C2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、イノシトール−１，４，５−）−リリン酸の
代謝中間体のひとつと考えられている１Ｄ−ミオイノシ
トール−１−リン酸の合成法に関する。

本発明によって得られる１Ｄ−ミオイノシトール−１−
リン酸は、生化学等の分野における研究用試薬、あるい
は生理活性物質として有用である。

〈従来の技術〉近年、イノシトール−１，４，５−トリリン酸が、細胞
内の情報伝達を司る新しいセカンドメツセンジャーとし
て注目を集め、イノシトール−１，４，５−トリリン酸
およびその関連代謝物の生理作用とその作用機構の解明
、そして病気との関連等、多方面に亘る研究が盛んに行
われている。

しかし、イノシトール−１，４，５−トリリン酸を、生
体中より加水分解を経て大量に分離抽出することは、イ
ノシトール−１，４，５−トリリン酸が分離精製しにく
いこと、また、微量にしか存在しないこと等の理由から
、困難な状況にある。

そこで、イノシトール−１，４，５−トリリン酸を化学
合成する試みが、Ｂｅｒｒｉｄｇｅらの報告（Ｈ，５ｔ
ｒｅｂ、　Ｒ，Ｆ、　Ｉｒｖｉｎｅ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｂ
ｅｒｒｉｄｇｅ　＆１、　５ｃｈｕｌｘ、　　Ｎａｔｕ
ｒｅ、　　３０６　　、　８７　　（１９８３）　　；
Ｍ、　Ｊ、　Ｂｅｒｒｉｄｇｅ　＆　Ｒ，Ｆ、　Ｉｒｖ
ｉｎｅ、　１ｂｉｄ、　３１２３１５　（１９８４）　
）以来、活発に行なわれてきた。

そして、１９８５年、ついに、本願発明者の一人である
尾崎らが、ミオイノシトールを出発原料とする光学活性
イノシトール−１，４，５−トリリン酸の合成に成功し
た（　Ｓ、　０ｚａｋｊＹ、Ｗａｔａｎａｂｅ、　Ｔ、
　Ｏｇａｓａｗａｒａ、　Ｙ、にｏｎｄｏ。

Ｎ、５ｈｉｏｔａｎｉ、　Ｈ，Ｎ１５ｈｉｉ、　Ｔ、　
Ｍａｔｓｕｋｉ。

Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔ、、　２７　、３１
５７　（１９８６）　）しかし、ミオイノシトールはメ
ソ型化合物であるため、合成過程途中で常にその鏡像異
性体が等モル生成する。　そして、光学活性なイノシト
ール−１，４，５−トリリン酸を得るには、適当な方法
による光学分割の過程が必要であるが、光学分割は、収
率の極度の低下をもたらすほか、合成効率の点からも好
ましくない。　なお、光学分割法としては、ラセミ体に
光学活性な化合物を作用させてジアステレオマーを合成
し、しかる後にカラムクロマトグラフィー等によってジ
アステレオマーを分離するジアステレオマー法、あるい
は、ラセミ体を分離する機能をもフたカラムを使用する
方法等が挙げられる。

一方、光学活性原料を用い、光学分割の過程を必要とし
ない光学活性イノシトール類合成の試みもなされている
（尾崎庄一部、渡辺裕、有機合成化学協会誌、第４７巻
、第４号、３６３頁　（１９８９）　）。　　しかし、
この方法は、その合成工程が非常に煩雑であり、また、
収率も極めて低いため、実用上の見地からは十分な製造
方法とは言えない。

また、イノシトール−２，４，５−トリリン酸、イノシ
トール−１，４，５−）−リリン酸の代謝産物といわれ
るイノシトール−１，３゜４．５−テトラリン酸、イノ
シトール−１゜３．４−トリリン酸をはじめとする各種
リン酸化イノシトール化合物の合成も行なわれている。

このように、イノシトール−１，４，５−）−リリン酸
およびその代謝産物と目される化合物を合成する試みは
、ようやく緒についたところである。

ところで、１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸は、イ
ノシトール−１，４，５−トリリン酸の代謝中間体のひ
とつと考えられており、その生理作用等についても注目
されているが、十分な量の供給がなされていないために
研究が進んでいない。　そして、１Ｄ−ミオイノシトー
ル−１−リン酸の合成法としては、唯−Ｍｅｒｃｈのグ
ループによる方法　（Ｄ、　Ａ、　ＢｉｌｌＢｌｌｌｉ
ｎ　ｅｔａｌ、　　　Ｊ、　　ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、
　　Ｃｈｅｍ、　　（：ｏｍｍｕｎ、、　　３１４゜１
９８７　）が知られているだけである。

尚、Ｌ体のミオイノシトール−１−リン酸の合成法とし
ては、Ｌ−クエブラキトールを出発原料とするＳ、　Ｄ
、　Ｇ’ｅｒｏらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔ、、　２５．５６８１〜５６８７．１９６９　）が
知られている。

〈発明が解決しようとする課題〉上述の如く、イノシトール−１，４，５−トリリン酸お
よびその代謝産物の化学合成は、ようやく緒についたと
ころであり、イノシトール−１，４，５−トリリン酸の
代謝中間体のひとつであり、生理活性物質であると目さ
れている１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸の化学合
成法についても、唯一　Ｍｅｒｃｈのグループによる方
法が知られているだけである。

しかし、Ｍｅｒｃｈのグループによる合成法は、光学分
割の過程を必要とする方法であり、光学分割は、収率の
極度の低下をもたらすほか、合成効率の点からも好まし
くない。

本発明は、上記の事実に鑑みてなされたものであり、イ
ノシトール−１，４，５−トリリン酸の代謝中間体であ
り、かつ生理活性を有すると目されている０体の１Ｄ−
ミオイノシトール−１−リン酸を、光学分割を行なうこ
となく、効率よく合成する方法の提供を目的とする。

く課題を解決するための手段〉本発明は、 ■下記一般式（Ｉ）で示される比　２−（Ｒ’　）　−
５−Ｒ２−ミオイノシトール（ただし、Ｒ１は１位と２
位にある酸素原子両者に結合するブリッジ型保護基であ
り、Ｒ２は３位にある酸素原子に結合する保護基である
）の４位、５位および６位の水酸基を保護基で保護し、 ■１位および２位にある酸素原子に結合した保護基を外
すことにより、１位および２位の置換基を水酸基とし、 ■１位の水酸基をトリエチルシリル化し、■２位の水酸
基を保護基で保護し、 ■ルイス酸を反応させて１位の水酸基を再生し、 ■１．５−ジヒドロ−３−ジエチルアミノ−２４，３−
ベンゾジオキサホスフェピンを反応させて１位の水酸基
をリン酸エステル化し、 ■還元を行なう工程を有することを特徴とする１Ｄ−ミオイノシトール
−１−リン酸の合成法を提供するものである。

曲前記１．２−　（Ｒ’　）−３−Ｒ’　−ミオイノシト
ールは、Ｌ−クエブラキトールを出発原料として合成し
たものであるのがよい。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明に係る合成法の出発原料は、前記−収入（１）で
示される１、２−　（Ｒ’　）−３−Ｒ２−ミオイノシ
トール（ただし、Ｒ１は１位と２位にある酸素原子両者
に結合するブリッジ型保護基であり、Ｒ２は３位にある
酸素原子に結合する保護基である）である。

Ｒ１としては、例えば、シクロへキシリデン基、−ＣＪ
ＣＯＣＨ２−等が挙げられ、Ｒ２としては、ベンゾイル
基、ベンジル基等が挙げられる。

１．２−（Ｒ’　）−３−Ｒ”　−ミオイノシトールは
、その由来はいかようであってもよいが、Ｌ−クエブラ
キトールを出発原料として合成したものであるのがよく
、特にＬ−クエブラキトールの１位の水酸基を反転させ
た後に保護基をつけ、かつ２位のメトキシ基を脱メチル
化することによって合成したものであるのがよい。

ここで、Ｌ−クエブラキトールを出発原料とする１、２
−　（Ｒ’　）　−５−Ｒ２−ミオイノシトールの合成
について、その好適例を、第１図に基づいて説明する。

Ｌ−クエブラキトール１は、２位がメチルエーテル化し
てメトキシ基となっており、二つの隣り合った水酸基（
３，４位の水酸基と５．６位の水酸基）を選択的にブリ
ッジ型保護基で保護することが出来る。　このような保
護基としては、例えば、シクロヘキサノン、アセトン等
が挙げられる。　そして、保護基の導入反応の際には、
各々のエノールエーテル、すなわちシクロヘキサノンの
エノールエーテルである１−エトキシシクロヘキセン、
アセトンのエノールエーテルである２、２−ジメトキシ
プロパン等を作用させる。

し−クエブラキトール１を上述のブリッジ型保護基（第
１図の例ではシクロヘキサノン）で保護し、化合物スを
得る。　次に、化合物又を、無水ベンゼンおよび酸無水
物中で、ジメチルスルホキシドで酸化し、化合物ユを得
る。

これにより、１位の水酸基が選択的に酸化され、ケトン
となる。　化合物ユを、−７８℃にて、水素化ホウ素リ
チウムを用いて還元、反転を行ない、化合物丘を得る。

　次いで、ハロゲン化ベンゾイルでベンゾイル化し、化
合物互を得る。　化合物二に、ハロゲン化アルミニウム
とヨウ化ナトリウムを作用させ、脱メチル化反応と３．
４位の保護基の取り外しを行なうと、化合物見が得られ
る。　この化合物見は、１゜２−（シクロへキシリデン
）−３−ベンゾイルミオイノシトールであるが、１．２
位を保護するブリッジ型保護基、および３位を保護する
保護基は、各々、、シクロへキシリデン基、ベンゾイル
基に限定されないことは、先に述べた通りである。

なお、Ｌ−クエブラキトール（Ｌ−（−）２−０−　Ｍ
ｅｔｙｌ　−Ｃｈｉｒｏ　−１ｎｏｓｉｔｏｌ）は、イ
ノシトールのモノメチルエーテルであり、光学活性体で
あるので、Ｌ−クエプラキトールを出発原料として用い
れば、光学分割を行なうことなく、１．２−　（Ｒ’　
）−３−Ｒ”　−ミオイノシトールを得ることができる
。

また、Ｌ−クエブラキトールは、ケブラコ皮や、バラゴ
ムツキ（ｈｅｖｅａ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の汁
液、その他植物体中に広く見い出されており、し−クエ
プラキトールのこうした植物体からの採取方法について
は、例えば、バラゴムツキからＬ−クエブラキトールを
採取する方法が特願昭６３−１６８５６２号および特願
平０１−１６１９２２号に記載されているので、これら
植物由来のし一りエブラキトールの出発原料として用い
ればよい。

次に、１．２−　（Ｒ’　）−３−Ｒ”　−ミオイノシ
トールから１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸に至る
反応経路を、１．２−　（Ｒ’　）３−Ｒ２−ミオイノ
シトールが１．２−（シクロへキシリデン）−３−ベン
ゾイルミオイノシトールである場合を例に、第１図に基
づいて説明する。

本発明の第一工程は、１．２−　（Ｒ’　）−３−Ｒ２
−ミオイノシトールの４位、５位および６位の水酸基を
保護する工程である。　すなわち、反応性の高い水酸基
が後の工程で変化しないように、保護基を導入する工程
である。

ここで導入する保護基は、後の工程で用いるトリエチル
シリル基以外の保護基であればいずれでもよいが、３位
にある酸素原子に結合した、すなわち３位に導入された
保護基と同じ挙動を示すものを導入するのが好ましい。

第１図に示す例では、化合物６　（１，２−（シクロへ
キシリデン）−３−ベンゾイルミオイノシトール）の３
位にはベンゾイル基が導入されているので、４位、５位
および６位に導入する保護基は、ベンゾイル基、ベンジ
ル基等が好ましい。

なお、第１図に示す例では、化合物６に、例えばトリエ
チルアミンとハロゲン化ベンゾイルを反応させることに
より、４位、５位および６位にベンゾイル基を導入し、
化合物７を得ている。

第二工程は、１位および２位にある酸素原子に結合した
、すなわち１位と２位の水酸基を同時に保護しているブ
リッジ型保護基を外し、１位および２位の置換基を水酸
基とする工程である。

この工程に用いる化合物や反応条件は、ブリッジ型保護
基の種類によって異なるが、公知の化合物を用い、公知
の反応条件で反応させればよい。

第１図に示す例では、化合物７の１位と２位にある酸素
原子には、ブリッジ型保護基であるシクロへキシリデン
基が結合しているので、化合物７に、例えばトリフルオ
ロ酢酸とメタノールとの混合溶液を反応させると、シク
ロへキシリデン基が外れ、１位と２位の置換基が水酸基
となり、化合物８が得られる。

第三工程は、１位の水酸基をトリエチルシリル化して保
護する工程である。　　１位は、後の工程で特異的にリ
ン酸化される位置であるが、リン酸化に先立ち、１位の
み、水酸基を再生させる工程がある。　従りて、１位は
、他の位置に導入された保護基とは異なる挙動を示し、
容易に取り外すことのできる保護基で保護する必要があ
る。　さらに、第二工程が終了した時点で、１位と２位
に水酸基があるので、１位に選択的に導入される保護基
がよい、　このような観点より選択されたのがトリエチ
ルシリル基である。

第１図に示す例では、化合物８にハロゲン化トリエチル
シリルを反応させると、１位が選択的にトリエチルシリ
ル化され、化合物且が得られる。

第四工程は、２位の水酸基を保護する工程である。　　
２位に導入する保護基は、後の工程において、１位の保
護基であるトリエチルシリル基とは異なる挙動を示すも
のであればいずれでもよいが、３位、４位、５位および
６位に導入された保護基と同じ挙動を示すものを導入す
るのが好ましい。

′ｉｇ１図に示す例では、化合物９は、３位、４位、５
位および６位にベンゾイル基が導入されているので、２
位に導入する保護基は、ベンジル基、ベンゾイル基等が
好ましい。

なお、第１図に示す例では、化合物且に、例えば、トリ
エチルアミンとハロゲン化ベンゾイルを反応させること
により、３位、４位、５位および６位と同様にベンゾイ
ル基を導入し、化合物１０を得ている。

第五工程は、１位の水酸基を再生させる工程である。　
この工程では、１位だけを水酸基に変えなければならな
いので、酸素−珪素の結合は切断できるが、酸素−炭素
の結合は切断できない物質、すなわちルイス酸を反応さ
せる。

ルイス酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ＡＩＬＣ
ｆｔ３．ＢＦコ、リン酸、三酸化イオウ、Ｚ　ｎ　Ｃｊ
！　２　％　Ｓ　ｎ　Ｃ４１４、硫酸等が挙げられるが
、中でも、Ｐ−トルエンスルホン酸が最も好ましい。

第１図に示す例では、化合物１０に、例えば８０％酢酸
と共にｐ−トルエンスルホン酸を反応させ、１位のみ保
護基を外して水酸基を再生させることにより、化合物１
１を得ている。

第六工程は、１位の水酸基をリン酸エステル化する工程
であるが、本発明においては、１゜５−ジヒドロ−３−
ジエチルアミノ−２，４゜３−ベンゾジオキサホスフェ
ビンを用いる。

１．５−ジヒドロ−３−ジエチルアミノ−２，４，３−
ベンゾジオキサホスフェビンは、化学式で示される化合物であるが、１，５−ジヒドロ−３−ジ
エチルアミノ−２，４３−ベンゾジオキサホスフェビン
の窒素原子とリン原子との間の結合が切断され、１位に
ある酸素原子に１．５−ジヒドロ−３−ジエチルアミノ
−２゜４．３−ベンゾジオキサホスフェビンのリン原子
とが結合する。　なお、この状態では、リン原子は３価
であるので、さらに、例えばｍ−クロロ過安息香酸のよ
うな酸化剤を水と共に反応させ、リン原子に水酸基２個
を導入し、リン原子を５価とする。

第１図に示す例では、化合物１１に１．５−ジヒドロ−
３−ジエチルアミノ−２，４，３−ベンゾジオキサホス
フェビンを反応させた後、酸化を行ない、化合物１２を
得ている。

第七工程は、還元の工程であり、この工程により、１位
はリン酸塩の基となり、２位、３位、４位、５位および
６位は水酸基が再生される。　　この工程は、例えば水
素化ナトリウムのような強力な還元剤を用いて還元する
ことにより達成される。　尚、この反応には、パラジウ
ム系触媒を用いることが好ましい。

第１図に示す例では、化合物１２を、例えば水素化ナト
リウムによって還元し、化合物１３（１Ｄ−ミオイノシ
トール−１−リン酸）を得ている。

本発明は、以上の七工程を含む１Ｄ−ミオイノシトール
−１−リン酸の合成法であるが、各工程において、通常
は、必要により、抽出、精製等の操作も行なう。

〈実施例〉以下、実施例を示し、本発明について具体的に説明する
。

（実施例１）Ｌ−クエブラキトールを出発原料とする１゜２−（シク
ロへキシリデン）−３−ベンゾイルミオイノシトールの
合成： ■　Ｌ−クエブラキトール１　　（３，ＯＯｇ。

１５、４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、無水ジメチルホ
ルムアミド５ｍＡを加え、０℃とし、エトキシシクロヘ
キセン（６，６０ｍｊＺ、４６．３ｍｍｏｌ）とｐ−ト
ルエンスルホン酸（０，２９４ｇ１１．５４ｍａ＋ｏｌ
）とを加えた後、８０℃に加熱する。　　１．５時間後
、エトキシシクロヘキセン（２，２０ｍｊ２，１５．４
ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間後、エトキシシク
ロヘキセン（１，１０ｍｆＬ、　　７．　７２ｍｍｏｌ
）を加え、０．５時間攪拌する。　反応液は、氷を入れ
た分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えた後、ジクロロメタン抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回、水で１回洗浄する。　有機
層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、濾過し、溶媒を
減圧情夫する。　これについて、カラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）を行ない、ヘキ
サンで再結晶して化合物スを得る。

化合物２収　　量　　４．０１　　ｇ　（７３％）Ｒｆ値　０１
３３（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）融　　点　　１１４、５〜１１５．５　℃（（Ｘ）Ｄ　
　　−１５、５°　（ｃ、　　３．　５０　　１ｎＣＨ
ＣｆＬ３　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣＪ２３　．２７
０ＭＨｚ）１、　３５〜１．　７５　　（２０Ｈ，ｍ）　　、２、
　８０　　（１８％　Ｓ　）、３、　５７　　（３Ｈ，Ｓ）　　、３、　５４〜３．　７５　　（３Ｈ，ｍ）　　、４、　
２６〜４．　３９　　（３Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３５００、１１００、１０３５ｃｍ””Ｃ＋ａＨｓｏｏ
　ａＣ：６４．　３９；Ｈ：８．　５３（理論値）Ｃ：６４．３８．Ｈ：８．６７（測定値）（参考）融点　　　１１７〜１１９℃ 〔α）ｏ　　　−１９，３＠　（ｃ、　　０．　７７５
ｉｎ　　　ＣＨＣｊ２ｓ）Ｓ、Ｄ、Ｇ’ｅｒｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ、、Ｖｏｌ、２５゜５６８１〜５６８７　（１９６
９）による■　化合物２　（１、ＯＯｇ、　　２．８２
ｎ＋ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、無水ベンゼン１８ｍＪ
ｌを加え、室温でジメチルスルホキシド（２，００ｍＩ
Ｌ、　２８．　２　ｍｍｏｌ　）と無水酢酸（１，３３
ｍｆＬ、１４．　１　　ｍｍｏｌ　）とを加え、７時間
加熱還流する。　反応液を氷を入れた分液ロートに移し
、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄
した後、有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、濾
過し、溶媒を減圧留去する。　これを、カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１７４）によって
精製し、化合物３を得る。

化合物３収　　量　　０．　９９ｇ　　（１００％）Ｒｆ値　０
．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）（α）ｏ　　　−１２，０°　（ｃ、　　７．　０７　
　１ｎＣＨＣｊ２　、　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＣＶ４．９０ＭＨｚ
）１、　３０〜１．　８７　　（２０Ｈ，ｍ）　　、３、
　４７　　（３Ｈ％　Ｓ　）、３、　２４〜３．　７　０　　（２Ｈ，ｍ）　　、３、
　７３〜３．　９３　　（Ｉ　　Ｈ％　ｍ）　　、４、
　３６〜４．　７１　　（２８％　ｍ）ＩＲ（ｎｅａｔ
）１７３０　、１２２０　、１１６０゜１０９１０９Ｏ’ ■　化合物３　（１，６９２ｇ、４．８０１ｍｍｏ　ｌ
　）に、窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン４０ｍ
Ａを加え、−７８℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（
０，１０５ｇ、４．８０１ｍａ＋ｏｌ）を加え、３０分
間攪拌する。　反応液を氷水を入れた分液ロートに移し
、ジエチルエーテル抽出し、有機層を水で１回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、濾通し、溶媒を減圧
留去する。　これを、カラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製し、化合物Ａ
を得る。

化合物工収　　量　　１．　５６０ｇ　　（９２％）Ｒｆ値　０
．３４（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）（ａ）ｏ　　　−３，９°　（ｃ、　　６．　６２　　
１ｎＣＨＣＡ、） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　Ｃ（：　ｆ１４．９０
ＭＨｚ）１、　１７〜１．　９０　　（２０）（％　ｍ）　　、
２、　１　２〜２．　４０　　（ＩＨ，ｂｒ、）　　、
３、　４０　　（３Ｈ，ｔ、＞　　、３、　１　４〜３．　７３　　（２８％　ｂｒ、）　　
、３、　８２　　（ＩＨ％　ｂｒ、　　ｓ）　　、３、
　９７〜４．　４０　　（３Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
）３５７０　、１１６０　、１１００．１０４１０４Ｏ’ ■　化合物４　（１、５６０ｇ　、　４　、　４０　ｍ
ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン１５ｍ
１を加え、０℃とし、トリエチルアミン（０，７９７ｍ
ｊ！、５．　７２　　ｍｍｏｌ　）と塩化ベンゾイル（
０，６１３ｍｊ２．　５．　２８　　ｍｍｏｌ　）と触
媒量のジメチルアミノピリジンとを加え、室温で一夜攪
拌する。　反応液を分液ロートに穆し、飽和食塩水で１
回、水で１回洗浄した後、有機層に無水硫酸ナトリウム
を加えて乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去する。　これを
、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
１７１０）によって精製し、化合物５を得る。

化合物５収　　量　　１．　６２３ｇ　　（８０％）Ｒｆ値　０
．５５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）（ａ）Ｄ　　−５，１＠　（ｃ、　　２．　４３　　１
ｎＣＨＣＪ２３　　１） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＣｆ４．９０ＭＨｚ
）１、　１　５〜１．　８０　　（２０Ｈ，ｍ）　　、３
、　５３　　（３Ｈ，Ｓ）　　、３、　２９〜３．　５２　　（ＩＨ，ｂｒ、　　）　　
、３、　８３〜４．　２１　　（２Ｈ％　ｂｒ、　　ｍ
）　　、４、　２２〜４．　５３　　（２Ｈ，ｍ）　　
、５、　２４〜５．　３５　　（ＩＨ，ｂｒ、　　）　
　、７、３５〜７．　５８　　（３８％　ｍ）　　、７
、　９　５〜８．　１　５　　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）１７０５　、１２５５　、１１００゜７００ｃｍ−’ ■　化合物５　（１，２５０ｇ、２．７３ｍ■ｏｌ）に
、窒素雰囲気下、無水アセトニトリル３０ｍ１を加え、
０℃とし、塩化アルミニウム（３，６３ｇ、２７．３ｍ
膿ｏｆ）とヨウ化ナトリウム（４、０９ｇ　、　　２７
　、　３　ｍｍｏｌ）を加える。　数分後、室温まで昇
温し、１２時間攪拌する。　反応液を氷水を入れた分液
ロートに移し、ジクロロメタン抽出し、有機層を飽和食
塩水で１回、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、水
で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、濾過
し、溶媒を減圧留去する。　これを、薄層クロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→ジクロロメタ
ン／メタノール＝１０／１）によって精製し、化合物６
（１，２−（シクロへキシリデン）−３−ベンゾイルミ
オイノシトール）を得る。

化合物６収　　量　　０．　８２７ｇ　　（８３％）Ｒｆ値　０
．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）（ＣＥ）ｏ　　　＋５３．　３°　（ｃ、　　１．　２
２　　１ｎＥｔＯＨ） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣＪ２３＋Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　　、９　０　Ｍ　Ｈｚ　）１、　１
　４〜１．　９０　　（１０Ｈ，ｍ）　　、２、　７０
　　（３Ｈ％　ｂｒ、）　　、３、　２０〜４．　７０
　　（５Ｈ，ｂｒ、ｍ）　　、５、　１　２〜５．　３
４　　（ＩＨ，ｂｒ、）　　、７、　３０〜７．　６８
　　（３Ｈ％　ｍ）　　、８、　０３〜８．　２３　　
（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３４９０、　　　１７００　　、　　１　２　　フ　　
５．１１０５、７００ｃｍ−’ （実施例２）１．２−（シクロへキシリデン）−３−ベンゾイルミオ
イノシトールを出発原料とする１Ｄ−ミオイノシトール
−１−リン酸の合成：■　化合物見（１，２−（シクロ
へキシリデン）−３−ベンゾイルミオイノシトール）（
８１，０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下
、無水ジクロメタン３ｍｉを加え、０℃とし、トリエチ
ルアミン（０，１４９ｍλ、１　、　０７　ｍａ＋ｏｌ
）と塩化ベンゾイル（０，１１６ｍＪ２．０．９９９ｍ
ｇ＋ｏｌ）と触媒量のジメチルアミノピリジンとを加え
、室温で３時間攪拌する。　反応液を分液ロートにわし
、有機層を０．５Ｎ塩酸で１回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え
て乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去する。　得られた油状
物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキ
サン＝３／１）によって精製し、化合物７を得る。

化合物７収　　量　　１４８．　３ｍｇ　　（９９％）Ｒｆ値　
０．５５（ジクロロメタン／ヘキサン＝１／３）（ＣＥ）ｏ　　　＋２９．３°　（ｃ、　　３．　００
　　１ｎＣＨＣＪ２．　　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＣＩＬ＜＋ＣＤ　Ｃ
Ｊｌ−ｓ　　、９　０　　Ｍ　ＨＺ　）１、．１　２〜
１．　９　６　　（１０Ｈ％ｍ）　　、４、５０　　（
ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝６．　０Ｈｚ）　　、４、　８０　　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝５．　１Ｈｚ）　　、５、　５７〜５．　９７　　（３Ｈ，ｍ）　　、６．１
３（１８％　ｔ、Ｊ＝９．　０Ｈｚ）　　、７、　００
〜７．　５３　　（１２Ｈ，ｍ）　　、７、　６７〜８
．　１　３　　（８Ｈ％　ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）１７００、１２５０、１０８０．１０５０、６８０ｃｍ−’ ■　化合物ヱ（１１５，８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏ　ｌ
　）に、トリフルオロ酢酸とメタノール（８：１）の混
合溶液６ｍｊＺを加え、室温で１０分間攪拌する。　溶
媒を留去した後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝ｌ／２）によって精製し、化合物見を得る
。

化合物８収　　量Ｒｆ値９５、　２ｍｇ　　（９３％）０．１５（酢酸エチル／ヘキサン一１／３）〔α〕　。　　＋　２２．９°　（ｃ、　　１．　４０
　　１ｎＣＨＣｆｌｓ　　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣｕ、　　、９０
ＭＨｚ）３、　５３〜４．　２０　　（３Ｈ，ｂｒ、　　）　　
、４、　５６　　（ＩＨ，ｂｒ、　　ｓ）　　、５、　
４２　　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ、４＝９．　９Ｈｚ。

Ｊ３２＝２．　４Ｈｚ）　　、５、　６７〜６．　１　０　　（２Ｈ，ｍ）　　、６、
　３３　　（ＩＨ，ｔ％　Ｊ＝９．　０Ｈｚ）　　、７
、　００〜７．　５０　１　２Ｈ，ｍ）　　、７、　５
５〜８．　０６　　（８Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３４５０　、１７１０　、　ｌ　２６０．１１００、７
００ｃｍ−’ ■　化合物８　（７４，２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏ　ｌ
　）に、窒素雰囲気下、無水ピリジン１ｍｊ２を加え、
０℃として、トリエチルシリルクロリド（０，０３１３
ｍ　ｉ、０．１８８ｍｍｏｌ　）を加え、室温で２時間
攪拌する。　反応液を氷を入れた分液ロートに移し、ジ
クロロメタン抽出し、有機層を飽和硫酸水素カリウム水
溶液で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、
濾過し、溶媒を減圧留去する。　得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３
）によって精製し、化合物９を得る。

化合物９収　　量　　８８．　５ｍｇ　　（１００％）Ｒｆ値　
０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１７３）（ａ）Ｉ、。　＋２２．４°　（ｃ、１．４３　　１ｎ
ＣＨＣｆＬ、　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣｕ　５．９０Ｍ
Ｈｚ）０、　３７〜１．　００　　（１５Ｈ，ｍ）　　、２、
９Ｂ　　（ＩＨ，ｓ）　　、４．２２（１８％　ｄｄ。

Ｊ　　１２＝　　３　　、　０　　Ｈｚ　　。

ＪＩＳ干９．　０Ｈｚ）　　、４、　４３　　（１８％　ｔｌＪ　、、＝　Ｊ　２．＝　　３　、　０　　Ｈｚ　）　
　、５．４６（ＩＨ％　ｄｄ。

Ｊ、２＝３．　０Ｈｚ。

Ｊ　、４＝　９　、　９　　Ｈｚ　）　　、５、　６２
〜６．　１　３　　（２Ｈ，ｍ）　　、６；　　３３　
　（ＩＨ，ｔ％　Ｊ＝９．　０Ｈｚ）　　、７、　０３
〜７．　５２　　（１２Ｈ％　ｍ）　　、７、　６４〜
８．　１　０　　（８Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）３４５０　、１７１０　、１２６０゜１０９０、７００ｃｍ−’ ■　化合物９　（８５，０ｍｇ％０．１２０１１１１Ｉ
ｌｏ１）に、窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン１．５
ｍＪ２を加え、０℃とし、トリエチルアミン（０，０３
３３ｍ　Ｉｌ、０．２４０　　ｍｎ＋ｏｌ　）と、塩化
ベンゾイル（０，０２７８ｍ　ｊ２．０　、２４０　　
ｍｍｏｌ）と、触媒量のジメチルアミノピリジンとを加
え、室温で２時間攪拌する。　反応液を分液ロートに移
し、ジクロロメタン抽出し、有機層を飽和硫酸水素カリ
ウム水溶液で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加
えて乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去する。　得られた油
状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／４）で精製し、化合物１０を得る。

化合物１０収　　量　　８１．　４ｍｇ　　（８４％）Ｒｆ値　０
．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）〔α〕　。　　＋　５５、９＠　（ｃ、　　１．　１１
ｉｎ　　　ＣＨＣｕ３　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣＩｌ３．９０Ｍ
Ｈｚ）０、　３７〜０．　９７　　（１５Ｈ％　ｍ）　　、４
、　４０　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　　、、＝　　３　　、　０　　Ｈｚ　。

Ｊ　、６＝　　９　、　０　　Ｈｚ　）　　、５、　６
３　　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ　３２＝　　３　　、　０　　Ｈｚ　。

Ｊ３４＝１０．　２Ｈ２）　　、５、　７５〜６．　３８　　（４Ｈ，ｍ）　　、７、　
１０〜７．　６８　　（１５Ｈ，ｍ）　　、７、　７０
〜８．　２５　　（１０８％　ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）１７１０　、１２５０．　１０９０　．７００ｃｍ−” ■　化合物−１０（７３、０ｍ　ｇ　、　０．０８９６
＋ｍｏｌ）に少量のクロロホルムを加えて溶解させ、８
０％酢酸１ｍ１ＬとＰ−トルエンスルホン酸（２５，６
ｍｇ、０　、　１３４ｍｍｏｌ）とを加え、室温で１時
間攪拌する。　反応液を分液ロートに移し、ジクロロメ
タン抽出し、有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え
て乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去する。　得られた油状
物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
＝　１／１　）で精製し、化合物１１を得る。

化合物１１収　　量　　６２．　８ｍｇ　　（１００％）Ｒｆ値　
０゜２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）〔α）ｏ　　　＋６５．　２＠　（Ｃ，１，１５ｉ　　
ｎ　　　ＣＨＣＩＩ、） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣｊ！　３．９０
ＭＨｚ）２、８０〜３．　１　５　　（ＩＨ％　ｂｒ、　　）　
　、４、　２６〜４．　６０　　（ＩＨ，ｂｒ、　　）
　　、５．６２（ＩＨ％　ｄｄ。

Ｊ、２＝３．　０Ｈｚ。

Ｊｓ４”１０．　２Ｈｚ）　　、５、　８３〜６．　４２　　（４Ｈ％　ｍ）　　、７、
　０９〜７．　８６　　（１５Ｈ％　ｍ）　　、７、　
７０〜８．　３０　　（１０８％　ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏ
ｌ）３４５０　、１７１０　、１２６０．１０８０　、７００ｃｍ−’ ■　化合物Ｌユ（５１、８ｍ　ｇ　、　０．０７３９ｍ
ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン１．５
ｍｆｔとＩＨ−テトラゾール（８，８ｍｇ、０　、　１
２６ｍｍｏｌ）とを加え、室温で攪拌した後、１．５−
ジヒドロ−３−ジエチルアミノ−２，４，３−ベンゾジ
オキサホスフェピン（２６，５ｍｇ、０．１１１ｍ１ｏ
ｌ）を加えて室温で１０分間攪拌する。　さらに、蒸留
水（０，０２６５ｍ　Ａ、１　、　４８　ｍｍｏｌ）を
加えて室温で１０分間攪拌した後、−４０℃に冷却して
ｍ−クロロ過安息香酸（２５，５ｍｇ、０．１４８Ｂｏ
ｌ）を加え、その後、室温まで昇温しで１０分間攪拌す
る。　反応液を分液ロートに移し、ジクロロメタン抽出
し、有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去す
る。　得られた油状物を薄層クロマトグラフィー（酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、化合物１２を得
る。

化合物１２収　　量　　５５．　６ｍｇ　　（８５％）Ｒｆ値　０
．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）〔α〕　。　　＋２２．　７”　　（ｃ、　　１．　１
９ｉｎ　　　ＣＨＣｊ２　、　） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　　ＣＤＣｊ２３　．９０
ＭＨｚ）４、　６７　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝２７Ｈ２）　　、
４、　８４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２７Ｈ２）　　、５、
　１４〜６．　３７　　（６Ｈ，ｍ）　　、６、　７　
１〜８．　２０　　（２９Ｈ，ｍ）　　、ＩＲ（ｎｕｊ
ｏｌ）１７１０、１２４０、１０８０．１０００　、７００ｃｍ−’ ■　化合物１２　（４６、０ｍ　ｇ　、　０．０５２１
ｍｍｏｌ）にメタノール１ｍｊ２と少量のクロロホルム
を加えた中に、１０％パラジウム炭素をスパチュラ−杯
加えて水素置換し、室温で４時間攪拌する。　パラジウ
ム炭素を濾過し、濾液を濃縮、乾燥し、それに無水メタ
ノール１ｍ１２を加え、０℃とし、水素化ナトリウム（
３７，５ｍｇ、１　、　５６　ｗＩＱｏｌ）を加え、室
温で一夜攪拌する。　反応液を分液ロートに移し、ジク
ロロメタンと蒸留水とを加えて抽出、分液した後、水相
を陽イオン交換樹脂（ダイヤイオン５ＫＩＢ）（Ｈ’型
）に通し、さらにエーテルを加えて洗浄後、水相にシク
ロヘキシルアミン０．１ｍＩＬを加え、溶媒を減圧留去
し、乾燥し、結晶を得る。　これを水・アセトンで再結
晶し、化合物１３（１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン
酸）を得る。

化合物１３収　　量　　２２．　５ｍｇ　　（９４％）Ｒｆ値　０
．２（ｎ−プロパツール／アンモニア水／水＝５／４／
１）融　　点　　１９１〜１９３　℃ 〔α〕　。　　＋６．１°　（ｃ、　　２．　６２ｉｎ
　　　Ｈ２Ｏ）（参考）融　　点　　１９０〜１９２℃ Ｓ、Ｄ、Ｇ’ｅｒｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ、。

Ｖｏｌ、　２５．５８８１〜５６８７　（１９６９）に
よる〈発明の効果〉本発明により、イノシトール−１，４，’５−トリリン
酸の代謝中間体であり、かつ生理活性を有すると目され
ている０体の１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸を、
光学分割を行なうことなく、効率よく合成する方法が提
供される。

従って、１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸が、生化
学等の分野における研究用試薬、あるいは生理活性物質
として提供されるようになる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、Ｌ−クエブラキトールから、１２−（シクロ
へキシリデン）−３−ベンゾイルミオイノシトールを経
て、１Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸に至る反応経
路図である。

Claims

【特許請求の範囲】［１］（１）下記一般式（ I ）で示される１，２−（
Ｒ＾１）−３−Ｒ＾２−ミオイノシトール（ただし、Ｒ
＾１は１位と２位にある酸素原子両者に結合するブリッ
ジ型保護基であり、Ｒ＾２は３位にある酸素原子に結合
する保護基である）の４位、５位および６位の水酸基を
保護基で保護し、（２）１位および２位にある酸素原子に結合した保護基
を外すことにより、１位および２位の置換基を水酸基と
し、（３）１位の水酸基をトリエチルシリル化し、（４）２位の水酸基を保護基で保護し、（５）ルイス酸を反応させて１位の水酸基を再生し、（６）１，５−ジヒドロ−３−ジエチルアミノ−２，４
，３−ベンゾジオキサホスフェピンを反応させて１位の
水酸基をリン酸エステル化し、（７）還元を行なう工程を有することを特徴とする１Ｄ−ミオイノシトール
−１−リン酸の合成法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
）（２）前記１，２−（Ｒ＾１）−３−Ｒ＾２−ミオイノ
シトールは、Ｌ−クエブラキトールを出発原料として合
成したものである請求項１に記載の１Ｄ−ミオイノシト
ール−１−リン酸の合成法。