DE4030587C2 - Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D- Myoinosit-1-phosphat, das allgemein als metabolische Zwi­ schenstufe für das Inosit-1,4,5-triphosphat angesehen wird.
Inosit-1,4,5-triphosphat hat neuerdings Beachtung als ein zweiter Informationsüberträger im zellulären System des Men­ schen gefunden. Dies führte zu verstärkter Erforschung der physiologischen Aktivität und ihres Mechanismuses sowie der pharmazeutischen Wirksamkeit von Inosit-1,4,5-triphosphat und seiner Metabolite.
Inosit-1,4,5-triphosphat ist aus dem Organismus nur be­ schränkt erhältlich und in reiner Form durch Hydrolyse und Extraktion nur in geringen Mengen isolierbar, da es nur in gerade wahrnehmbaren Mengen vorliegt. Viele Versuche wurden unternommen, Inosit-triphosphat durch chemische Synthese zu erhalten; vgl. M.J. Berridge und Mitarb., Nature Bd. 306 (1983), S. 67 und ibid., Bd. 312 (1984), S. 315. Inosit- 1,4,5-triphosphat wurde erfolgreich aus Myoinosit isoliert; vgl. S. Ozaki und Mitarb., Tetrahedron Lett., 27, (1986), S. 3157.
Als Ausgangsverbindungen brauchbare Myoinosite ergeben im Verlauf der Synthese notwendigerweise äquimolare Enantio­ mere. Dies ist auf das natürliche Vorkommen der Myoinosite in der Mesoform zurückzuführen. Zur Herstellung von optisch aktivem Inosit-1,4,5-triphosphat muß ein bestimmter Myoino­ sit optisch aufgetrennt werden. Das geschieht z. B. durch ein Verfahren, bei dem ein Racemat mit einer optisch aktiven Verbindung zu einem Diastereomeren umgesetzt wird, das da­ nach durch Säulenchromatographie getrennt wird oder durch ein Verfahren, bei dem eine racematische Verbindung unter Verwendung einer geeigneten Säule aufgetrennt wird. Optische Auftrennung hat jedoch den Nachteil der Verringerung der Produktausbeute und der Wirksamkeit des Arbeitsablaufes.
Es wurde auch vorgeschlagen, optisch aktive Inosite durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsverbindungen zu syn­ thetisieren, also ohne auf die optische Auftrennung auszu­ weichen; vgl. S. Ozaki und Mitarb., J. Org. Syn. Chem., Japan, 47 (1989), S. 363. Dieses bekannte Syntheseverfahren ist jedoch zu mühsam und die Ausbeute zu niedrig für kommer­ zielle Nutzung.
Seit kurzem besteht ein großer Bedarf für die chemische Syn­ these von Inosit-1,4,5-triphosphat und seiner Metaboliten. Zusätzlich zu Inosit-1,4,5-triphosphat wurden bestimmte andere Inositphosphate synthetisch hergestellt, wie Inosit- 2,4,5-triphosphat, Inosit-1,3,4,5-tetraphosphat und Inosit- 1,3,4-triphosphat. Die beiden letzten Verbindungen werden als metabolische Produkte von Inosit-1,4,5-triphosphat ange­ sehen. D-Myoinosit-1-phosphat wird im Stand der Technik als metabolische Zwischenstufe von Inosit-1,4,5-triphosphat und als physiologisch aktive Verbindung angesehen. Ungenügende Verfügbarkeit läßt jedoch viele Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit der Zwischenstufe ungelöst. Das einzige bekannte Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat wird von der Merch-Gruppe D.A. Billington und Mitarb., J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1987), 314 beschrieben. Das Merch-Ver­ fahren umfaßt die Anwendung einer optischen Auftrennung, die die vorstehend erwähnten Schwierigkeiten mit sich bringt.
Myoinosit-1-phosphat des L-Typs kann aus L-Quebrachit herge­ stellt werden; vgl. S.D. Gero, Tetrahedron Lett., Bd. 25 (1989), S. 5681-5687.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfah­ ren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat bereitzustel­ len, das mit einem äußerst wirkungsvollen Arbeitsablauf und hoher Produktausbeute ohne optische Auftrennung durchgeführt werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Her­ stellung von D-Myoinosit-1-phosphat, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß man ein 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivat der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 Schutzgruppen bedeuten, folgenden Verfah­ rensstufen unterzieht:
  • (a) Einführung von Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen in der 4-, 5- und 6-Stellung;
  • (b) Entfernung der an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und 2-Stellung gebundenen Schutzgruppe aus der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung,
  • (c) Triethylsilylierung der in Stufe (b) erhaltenen Verbin­ dung an der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung,
  • (d) Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung der in Stufe (c) erhaltenen Verbindung,
  • (e) Wiederherstellung einer Hydroxylgruppe in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung mit einer Lewis-Säure,
  • (f) Herstellung eines Phosphatesters in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (e) erhaltenen Verbindung mit 1,5-Dihydro-3-diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin und
  • (g) Reduktion der in Stufe (f) erhaltenen Verbindung.
Die beiliegende Zeichnung ist eine schematische Darstellung des Reaktionsablaufes gemäß vorliegender Erfindung. Sie be­ schreibt die Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat ausge­ hend von L-Quebrachit über 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl­ myoinosit.
Als Ausgangsverbindungen werden im Verfahren der Erfindung 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivate der Formel I eingesetzt. Spezielle Beispiele für geeignete Substituenten R1 sind die Cyclohexylidengruppe und die Gruppe der Formel -CH2COCH2-. Beispiele für geeignete Substituenten R2 sind die Benzoyl- und die Benzylgruppe.
Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Quelle, aus der das 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivat erhalten wird. Günsti­ gerweise wird es ausgehend von einem L-Quebrachit herge­ stellt. Besonders bevorzugt ist ein L-Quebrachit, bei dem die Hydroxylgruppe in 1-Stellung invertiert und mit einer Schutzgruppe versehen ist, wobei anschließend die Methoxy­ gruppe in der 2-Stellung demethyliert wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Herstellung eines 1,2- (R1)-3-R2-Myoinosit-Derivates aus einem L-Quebrachit wird nachstehend mit Bezug auf die Zeichnung erläutert.
Das L-Quebrachit 1 weist in 2-Stellung eine von der Methyl- Veretherung stammende Methoxygruppe und in den 3- und 4- Stellungen sowie in den 5- und 6-Stellungen zwei benachbarte Paare von Hydroxylgruppen auf. Diese Hydroxylgruppen können selektiv mit brückenbildenden Schutzgruppen geschützt wer­ den, beispielsweise mit Cyclohexanon oder Aceton. Die Schutzgruppe kann in Form eines Enolethers eingeführt wer­ den, beispielsweise als 1-Ethoxycyclohexen im Fall von Cyc­ lohexanon, oder als 2,2-Dimethoxypropan im Fall von Aceton.
Das L-Quebrachit 1 wird mit einer der vorstehend genannten Schutzgruppen (Cyclohexanon in der Zeichnung) geschützt, wo­ bei die Verbindung 2 erhalten wird. Diese wird in wasser­ freiem Benzol und Säureanhydrid mit Dimethylsulfoxid zur Verbindung 3 oxidiert, in der die Hydroxylgruppe in der 1- Stellung selektiv zu einer Ketogruppe oxidiert wird. Die Verbindung 3 wird durch Oxidation und Reduktion bei -78°C mit Lithiumborhydrid in die Verbindung 4 umgewandelt, die dann mit einem Benzoylhalogenid zur Verbindung 5 benzoyliert wird. Durch Umsetzung mit einem Aluminiumhalogenid und Natriumjodid wird die Verbindung 5 demethyliert und von der Schutzgruppe in 3- und 4-Stellung befreit. Dabei wird 1,2- (Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit als Verbindung 6 erhal­ ten.
Zum Schutz der 1-, 2- und 3-Stellung können statt Cyclohexa­ non und Aceton gegebenenfalls auch andere Schutzgruppen ver­ wendet werden.
L-Quebrachit, d. h. L-(-)-2-O-Methyl-chiro-inosit ist ein Mo­ nomethylether eines Inosits und ist selbst optisch aktiv. Dieser Verbindungstyp erlaubt die Herstellung von 1,2-(R1)- 3-R2-Myoinosit-Derivaten ohne die Notwendigkeit einer opti­ schen Auftrennung.
L-Quebrachit ist in Quebrachorinden, in Latices von Hevea brasiliensis und in verschiedenen anderen Pflanzen weit ver­ breitet. Die Gewinnung von L-Quebrachit aus den durch Be­ handlung von natürlichen Kautschuk-Latices erhaltenen Flüs­ sigkeiten ist in JP-A-H02-193332 beschrieben.
D-Myoinosit-1-phosphat kann aus dem 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit- Derivat nach dem Verfahren der Erfindung durch die in der Zeichnung dargestellte Reaktionsfolge erhalten werden. Dabei wird als Beispiel für das 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivat das 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit angegeben. Das Verfahren der Erfindung besteht im wesentlichen aus 7 Stu­ fen.
In der ersten Stufe werden die Hydroxylgruppen in 4-,5- und 6-Stellung des 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivates geschützt. Schutzgruppen werden eingeführt, um die in hohem Maße reak­ tiven Hydroxylgruppen vor chemischen Umsetzungen in den fol­ genden Stufen zu schützen. Mit Ausnahme der in der folgenden Stufe zu verwendenden Triethylsilylgruppe sind die möglichen Schutzgruppen nicht besonders beschränkt, vorzugsweise wer­ den jedoch Schutzgruppen verwendet, die sich ähnlich verhal­ ten, wie die an das Sauerstoffatom in 3-Stellung gebundene Schutzgruppe. In der in der Zeichnung dargestellten Verbin­ dung 6, d. h. 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit befin­ det sich in 3-Stellung eine Benzoyl- oder Benzylgruppe. So­ mit sind auch zur Einführung in die 4-, 5- und 6-Stellung Benzoyl- oder Benzylgruppen bevorzugt. Die Verbindung 6 wird beispielsweise mit Triethylamin und einem Benzoylhalogenid umgesetzt, wobei eine Benzoylgruppe in den 4-, 5- und 6- Stellungen eingeführt und die Verbindung 7 erhalten wird.
In der zweiten Stufe wird die an die zwei Sauerstoffatome in 1- und 2-Stellung gebundene Schutzgruppe, die gleichzeitig die Hydroxylgruppen in beiden Positionen schützt, aus der Verbindung 6 entfernt. Dabei werden die Hydroxylgruppen in der 1- und 2-Stellung freigesetzt. Diese Stufe kann in übli­ cher Weise unter Verwendung bekannter Verbindungen und Reak­ tionsbedingungen durchgeführt werden, die natürlich von der Art der brückenbildenden Schutzgruppe abhängen. Verbindung 7 ist in der Zeichnung mit zwei Sauerstoffatomen in 1- und 2- Stellung dargestellt worden, die durch eine Cyclohexyliden- Schutzgruppe miteinander verbunden sind. Diese Verbindung wird beispielsweise mit einem Gemisch aus einem Trifluorace­ tat und Methanol umgesetzt, wobei die Cyclohexylidengruppe entfernt, die beiden Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung freigesetzt und dadurch die Verbindung 8 erhalten wird.
In der dritten Stufe wird die Hydroxylgruppe in der 1-Stel­ lung der Verbindung 8 durch Triethylsilylierung geschützt. Diese Stellung muß in einer abschließenden Stufe des Verfah­ rens phosphatiert werden. Deshalb ist die Wiederfreisetzung der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung erst vor dieser ab­ schließenden Verfahrensstufe erforderlich. Zum Schutz der 1- Stellung eignet sich eine Schutzgruppe, die sich in ihrem chemischen Verhalten von den Schutzgruppen in den anderen Stellungen unterscheidet und auch leicht entfernt werden kann. Da nach der Durchführung der zweiten Stufe in der 1- und 2-Stellung zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind, muß in der dritten Stufe eine Schutzgruppe verwendet werden, die selektiv in die 1-Stellung eingeführt werden kann. Für die­ sen Zweck ist die Triethylsilylgruppe geeignet. Bei der Um­ setzung der Verbindung 8 mit einem Triethylsilylhalogenid wird diese selektiv in der 1-Stellung triethylsilyliert, wo­ bei Verbindung 9 erhalten wird.
In der vierten Stufe des Verfahrens wird die Hydroxylgruppe in 2-Stellung der Verbindung 9 geschützt. Die für diese Stellung geeignete Schutzgruppe kann eine andere als die Triethylsilylgruppe sein. Sie weist günstigerweise ein ähn­ liches chemisches Verhalten wie die Schutzgruppen in 3-, 4-, 5- und 6-Stellung auf. Bevorzugt ist eine Benzyl- oder Ben­ zoylgruppe, da sich in der Verbindung 9 bereits Benzoylgrup­ pen in den Stellungen 3 bis 6 befinden. Durch Umsetzung mit Triethylamin und einem Benzoylhalogenid wird eine weitere Benzoylgruppe in die 2-Stellung der Verbindung 9 eingeführt, wobei die Verbindung 10 erhalten wird.
In der fünften Stufe des Verfahrens wird die Hydroxylgruppe in 1-Stellung der Verbindung 10 wieder freigesetzt. In die­ ser Stufe soll die Freisetzung auf die Hydroxylgruppe in dieser Position beschränkt sein. Zur Abspaltung der Schutz­ gruppe in 1-Stellung eignet sich eine Lewis-Säure, da diese nicht in der Lage ist, eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung zu spalten, eine Silicium-Sauerstoff-Bindung jedoch spalten kann. Beispiele für geeignete Lewis-Säuren sind p-Toluolsul­ fonat, Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Phosphorsäure, Schwefeltrioxid, Zinkdichlorid, Zinntetrachlorid und Schwe­ felsäure. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonat. Die Ver­ bindung 10 wird mit 80% Essigsäure und p-Toluolsulfonat um­ gesetzt, wobei nur die Schutzgruppe in der 1-Stellung ent­ fernt und die Hydroxylgruppe freigesetzt wird. Es wird die Verbindung 11 erhalten.
In der sechsten Stufe des Verfahrens wird an der Hydroxyl­ gruppe in der 1-Stellung der Verbindung 11 ein Phosphatester erzeugt. Diese Umsetzung kann in Gegenwart von 1,5-Dihydro- 3-diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin der Formel
durchgeführt werden. Die Spaltung der N-P-Bindung dieser Verbindung ermöglicht die Verknüpfung des Phosphoratoms mit dem Sauerstoffatom in der 1-Stellung der Verbindung 11. Das Phosphoratom liegt dabei in einem dreiwertigen Zustand vor, der in einen fünfwertigen umgewandelt werden soll. Hierzu werden zwei Hydroxylgruppen eingeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoat als Oxidationsmittel und Wasser. Die Verbindung 11 wird also mit 1,5-Dihydro-3- diethylamino-2,4,3-benzodioxaphosphepin umgesetzt und an­ schließend oxidiert, wobei die Verbindung 12 erhalten wird.
In der siebten Stufe des Verfahrens wird die Verbindung 12 reduziert, wobei eine Phosphatgruppe in der 1-Stellung er­ zeugt und die Hydroxylgruppen in den Stellungen 2 bis 6 wie­ der freigesetzt werden. Hierfür eignen sich starke Reduk­ tionsmittel, wie Natriumhydrid. Vorzugsweise wird zur Reduk­ tion ein Katalysator auf Palladiumbasis verwendet. Die Ver­ bindung 12 wird also mit Natriumhydrid zur Verbindung 13 re­ duziert, welche das D-Myoinosit-1-phosphat darstellt, das im Verfahren der Erfindung erhalten wird.
In jedem der vorstehend erläuterten Verfahrensschritte kön­ nen gegebenenfalls Reinigungsstufen, Extraktionen und andere Behandlungen durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäß hergestellte D-Myoinosit-1-phosphat ist ein metabolisches Zwischenprodukt des D-Typs von Inosit- 1,4,5-triphosphat und es wird angenommen, daß es physiologi­ sche Aktivität aufweist. Das Zwischenprodukt ist als Reagens oder physiologisch aktive Verbindung zur Verwendung insbe­ sondere in der Biochemie geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 1,2-(Cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit aus L-Ouebrachit
  • a) 3,00 g (15,4 mMol) L-Quebrachit 1 werden unter Stickstoff mit 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid und dann unter Kühlen auf 0°C mit 6,60 ml (46,3 mMol) Ethoxycyclohexen und 0,294 g (1,54 mMol) p-Toluolsulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt und nach 1,5 Stunden mit 2,20 ml (15,4 mMol) und dann nach weiteren 1,5 Stunden nochmals mit 1,10 ml (7,2 mMol) Ethoxycyclohexen versetzt. Das gesamte Reak­ tionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und nach einer weiteren Stunde in einen mit Eis und gesättigter Natriumhydrogencar­ bonatlösung gefüllten Scheidetrichter eingebracht. Nach der Extraktion mit Dichlormethan wird die erhaltene organische Schicht zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö­ sung und einmal mit Wasser gewaschen, anschließend mit was­ serfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ent­ fernt. Durch Säulenchromatographie (Essigsäureethyl­ ester/Hexan = 2/1) und durch Umkristallisation mit Hexan wird der Rückstand gereinigt und die Verbindung 2 erhalten.
    Ausbeute : 4,01 g (73%)
    Rf : 0,33 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
    F. : 114,5-115,5°C
    [α] 20|D: -15,5° (c, 3,50 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl3, 270 MHz):
    1,35-1,75 (20H, m)
    2,80 (1H, s)
    3,57 (3H, s)
    3,54-3,75 (3H, m)
    4,26-4,39 (3H, m)
    IR (Nujol): 3500, 1100, 1035 cm-1
    Elementaranalyse für C19H30O6 (%):
    berechnet: C 64,39; H 8,53;
    gefunden: C 64,38; H 8,67.
    * F. : 117-119°C
    * [α] 20|D: -19,3°(c, 0,775 in CHCl3)
    * vgl. bei S.D. Gero, Tetrahedron Lett., 25 (1969), S. 5681-5687.
  • b) 1,00 g (2,82 mMol) Verbindung 2 wird unter Stickstoff mit 18 ml wasserfreiem Benzol und dann bei Raumtemperatur mit 2,00 ml (28,2 mMol) Dimethylsulfoxid und 1,33 ml (14,1 mMol) wasserfreier Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird dann 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend in einen mit Eis gefüllten Scheidetrichter gebracht. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumhy­ drogencarbonatlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach filtriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographiert (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4) gereinigt, wobei die Verbindung 3 erhalten wird.
    Ausbeute: 0,99 g (100%)
    Rf: 0,45 (Essigsäurethylester/Hexan = 1/3)
    [α] 20|D: -12,0°(c, 7,07 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl4, 90 MHz):
    1,30-1,87 (2H, m)
    3,47 (3H, s)
    3,24-3,70 (2H, m)
    3,73-3,93 (1H, m)
    4,36-4,71 (2H, m)
    IR (Nujol) : 1730, 1220, 1160, 1090 cm-1.
  • c) 1,692 g (4,801 mMol) der Verbindung 3 werden unter Stick­ stoff mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und dann bei -78°C mit 0,105 g (4,801 mMol) Lithiumborhydrid versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem mit Eis gekühlten Scheidetrichter mit Diethylether extra­ hiert. Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit Was­ ser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock­ net, anschließend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Es­ sigsäureethylester/Hexan = 1/4) gereinigt, wobei die Verbin­ dung 4 erhalten wird.
    Ausbeute : 1,560 g (92%)
    Rf : 0,34 (Essigsäureethylester/Hexan = 3/1)
    [α] 20|D: -3,9° (c, 6,62 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CCl4, 90 MHz):
    1,17-1,90 (20H, m)
    2,12-2,40 (1H, br)
    3,40 (3H, s)
    3,14-3,73 (2H, br)
    3,82 (1H, br. s)
    3,97-4,40 (3H, m)
    IR (Nujol) : 3570, 1160, 1100, 1040 cm-1.
  • d) 1,560 g (4,40 mMol) der Verbindung 4 werden unter Stick­ stoff mit 15 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann bei 0°C mit 0,797 ml (5,72 mMol) Triethylamin, 0,613 ml (5,28 mMol) Benzoylchlorid und mit einer katalytisch wirksamen Menge Di­ methylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Scheidetrichter einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück­ stand wird säulenchromatographisch (Essigsäureethyl­ ester/Hexan = 1/10) gereinigt, wobei die Verbindung 5 erhal­ ten wird.
    Ausbeute : 1,623 g (80%)
    Rf: 0,55 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
    [α] 22|D: -5,1° (c, 2,43 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CCl4, 90 MHz)
    1,15-1,80 (20H, m)
    3,53 (3H, s)
    3,29-3,52 (1H, br)
    3,83-4,21 (2H, br. m)
    4,22-4,53 (2H, m)
    5,24-5,35 (1H, br)
    7,35-7,58 (3H, m)
    7,95-8,15 (2H, m)
    IR : 1705, 1255, 1100, 700 cm-1.
  • e) 1,250 g (2,73 mMol) der Verbindung 5 werden unter Stick­ stoff mit 30 ml wasserfreiem Acetonitril und dann bei 0°C mit 3,63 g (27,3 mMol) Aluminiumchlorid und 4,09 g (27,3 mMol) Natriumjodid versetzt. Einige Minuten später wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch in einem mit Eiswasser gefüllten Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird je einmal mit gesättigter Kochsalz­ lösung, gesättigter Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock­ net und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch (Essigsäureethyl­ ester/Hexan = 10/1 und Dichlormethan/Methanol = 10/1) gerei­ nigt, wobei die Verbindung 6, d. h. 1,2-(Cyclohexyliden)-3- benzoylmyoinosit erhalten wird.
    Ausbeute: 0,827 g (83%)
    Rf: 0,25 (Essigsäureethylester/Hexan = 3/1)
    [α] 22|D: +53,3°C (c, 1,22 in EtOH)
    1H-NMR (δ in CDCl3 + DMSO-d6, 90 MHz):
    1,14-1,90 (10H, m)
    2,70 (3H, br)
    3,20-4,70 (5H, br. m)
    5,12-5,34 (1H, br)
    7,30-7,68 (3H, m)
    8,03-8,23 (2H, m)
    IR (Nujol): 3490, 1700, 1275, 1105, 700 cm-1.
Beispiel 2 Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat aus 1,2-(Cyclohexyli­ den)-3-benzoylmyoinosit
  • a) 81,0 mg (0,222 mMol) der Verbindung 6 werden unter Stick­ stoff mit 3 ml wasserfreiem Dichlormethan und danach bei 0°C mit 0,149 ml (1,07 mMol) Triethylamin, 0,116 ml (0,999 mMol) Benzoylchlorid und mit einer katalytisch wirksamen Menge Di­ methylaminopyridin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Reaktionslösung in einem Scheide­ trichter wird die erhaltene organische Schicht einmal mit 0,5 n Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogen­ carbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsul­ fat getrocknet und filtriert. Anschließend wird das Lösungs­ mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Öl wird säulenchromatographisch (Dichlormethan/Hexan = 3/1) gereinigt, wobei die Verbindung 7 erhalten wird.
    Ausbeute: 148,3 mg (99%)
    Rf : 0,55 (Dichlormethan/Hexan = 1/3)
    [α] 26|D: +29,3° (c, 3,00 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CCl4 + CDCl3, 90 MHz):
    1,12-1,96 (10H, m)
    4,50 (1H, t, J = 6,0 Hz)
    4,80 (1H, t, J = 5,1 Hz)
    5,57-5,97 (3H, m)
    6,13 (1H, t, J = 9,0 Hz)
    7,00-7,53 (12H, m)
    7,67-8,13 (8H, m)
    IR (Nujol): 1700, 1250, 1080, 1050, 680 cm-1.
  • b) 115,8 mg (0,171 mMol) der Verbindung 7 werden mit 6 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäureethylester und Metha­ nol (8 : 1) versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtem­ peratur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie (Essig­ säureethylester/Hexan = 1/2) gereinigt, wobei die Verbindung 8 erhalten wird.
    Ausbeute: 95,2 mg (93%)
    Rf : 0,15 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3) [α] 26|D: +22,90 (c, 1,40 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl3, 90 MHz):
    3,53-4,20 (3H, br)
    4,56 (1H, br. s)
    5,42 (1H, dd, J34 = 9,9 Hz, J32 = 2,4 Hz)
    5,67-6,10 (2H, m)
    6,33 (1H, t, J = 9,0 Hz)
    7,00-7,50 (12H, m)
    7,55-8,06 (8H, m)
    IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1100, 700 cm-1.
  • c) 74,2 mg (0,124 mMol) der Verbindung 8 werden unter Stick­ stoff mit 1 ml wasserfreiem Pyridin und dann bei 0°C mit 0,0313 ml (0,186 mMol) Triethylsilylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem mit Eis gefüllten Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das ver­ bliebene Öl wird dann säulenchromatographisch (Essigsäure­ ethylester/Hexan = 1/3) gereinigt, wobei die Verbindung 9 erhalten wird.
    Ausbeute : 88,5 mg (100%)
    Rf : 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
    [α] 26|D: + 22,4° (c, 1,43 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl3, 90 MHz):
    0,37-1,00 (15H, m)
    2,96 (1H, s)
    4,22 (1H, dd, J12 = 3,0 Hz, J16 = 9,0 Hz)
    4,43 (1H, t, J21 = J23 = 3,0 Hz)
    5,46 (1H, dd, J32 = 3,0 Hz, J34 = 9,9 Hz)
    5,62-6,13 (2H, m)
    6,33 (1H, t, J = 9,0 Hz)
    7,03-7,52 (12H, m)
    7,64-8,10 (8H, m)
    IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1090, 700 cm-1.
  • d) 85,0 mg (0,120 mMol) der Verbindung 9 werden unter Stick­ stoff mit 1,5 ml wasserfreiem Dichlormethan und dann bei 0°C mit 0,033 ml (0,240 mMol) Triethylamin, 0,0278 ml (0,240 mMol) Benzoylchlorid und einer katalytisch wirksamen Menge Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit gesättigter Kaliumhydrogensulfatlö­ sung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand säulenchromatogra­ phisch (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4) gereinigt, wobei die Verbindung 10 erhalten wird.
    Ausbeute: : 81,4 mg (84%)
    Rf : 0,50 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
    [α] 26|D: +55,9° (c, 1,11 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl3, 90 MHz):
    0,37-0,97 (15H, m)
    4,40 (1H, dd, J12 = 3,0 Hz, J16 = 9,0 Hz)
    5,63 (1H, dd, J32 = 3,0 Hz, J34 = 10,2 Hz)
    5,75-6,38 (4H, m)
    7,10-7,68 (15H, m)
    7,70-8,25 (10H, m)
    IR (Nujol): 1710, 1250, 1090, 700 cm-1.
  • e) 73,0 mg (0,0896 mMol) der Verbindung 10 werden in wenig Chloroform gelöst und mit 1 ml 80%-iger Essigsäure und 25,6 mg (0,134 mMol) p-Toluolsulfonat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Scheidetrichter mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird einmal mit Wasser und einmal mit ge­ sättigter Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende Öl wird säulenchromatographisch (Essigsäure­ ethylester/Hexan = 1/1) gereinigt, wobei die Verbindung 11 erhalten wird.
    Ausbeute: 62,8 mg (100%)
    Rf 0,20 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
    [α] 26|D: +65,20 (c, 1,15 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl3, 90 MHz):
    2,80-3,15 (1H, br)
    4,26-4,60 (1H, br)
    5,62 (1H, dd, J32 = 3,0 Hz, J34 = 10,2 Hz)
    5,83-6,42 (4H, m)
    7,09-7,66 (15H, m)
    7,70-8,30 (1H, m)
    IR (Nujol): 3450, 1710, 1260, 1080, 700 cm-1.
  • f) 51,8 mg (0,0739 mMol) der Verbindung 11 werden unter Stickstoff mit 1,5 ml wasserfreiem Dichlormethan und 8,8 mg (0,12 mMol) IH-Tetrazol versetzt. Das Gemisch wird bei Raum­ temperatur gerührt und mit 26,5 mg (0,111 mMol) 1,5-Dihydro- 3-diethylamino-2,4, 3-benzodioxaphosphepin versetzt. Dann wird das Gemisch weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur ge­ rührt, anschließend werden 0,0256 ml (1,48 mMol) destillier­ tes Wasser zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei Raumtem­ peratur weiter gerührt. Schließlich wird das Gemisch auf -­ 40°C abgekühlt und mit 25,5 mg (0,148 mMol) m-Chlorperben­ zoesäureester versetzt. Nach dem Ansteigen der Temperatur auf Raumtemperatur wird weitere 10 Minuten gerührt. Das Re­ aktionsgemisch wird dann mit Dichlormethan in einem Scheide­ trichter extrahiert. Die organische Schicht wird einmal mit 10%-iger Natriumsulfitlösung und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann über wasser­ freiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungs­ mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das er­ haltene Öl wird durch Dünnschichtchromatographie (Essigsäu­ reethylester/Hexan = 1/1) gereinigt, wobei die Verbindung 12 erhalten wird.
    Ausbeute: 55,6 mg (85%)
    Rf : 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/1) [α] 26|D: +22,7° (c, 1,19 in CHCl3)
    1H-NMR (δ in CDCl4, 90 MHz):
    4,67 (2H, d, J = 27 Hz)
    4,84 (2H, d, J = 27 Hz)
    5,14-6,37 (6H, m)
    6,71-8,20 (29H, m)
    IR (Nujol): 1710, 1240, 1080, 1000, 700 cm-1.
  • g) 46,0 mg (0,0521 mMol) der Verbindung 12 werden mit 1 ml Methanol und wenig Chloroform und danach mit einer Spatel­ menge 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Nach der Um­ setzung mit Wasserstoff wird das Gemisch 4 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und getrocknet. Dann wird der Rückstand mit 1 ml Methanol und hierauf bei 0°C mit 37,5 mg (1,56 mMol) Natriumhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Scheide­ trichter mit Dichlormethan und destilliertem Wasser extra­ hiert. Die erhaltene wäßrige Schicht wird über ein Kationen­ austauscherharz (Dia Ion, SKIB, HT-Typ) geleitet und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird sodann mit 0,1 ml Cyclohexylamin versetzt und das Lösungsmittel unter vermin­ dertem Druck abdestilliert. Nach dem Trocknen des Rückstan­ des wird ein kristalliner Feststoff erhalten, der aus Was­ ser/Aceton umkristallisiert wird. Es wird die Verbindung 13, nämlich D-Myoinosit-1-phosphat erhalten.
    Ausbeute : 22,5 mg (94%)
    Rf : 0,2 (n-Propanol/wäßr. Ammoniak/Wasser= 5/4/1)
    F. : 191-193°C
    [α] 27|D: +6,1° (c, 2,62 in H2O)
    *F: 190-192°C (vgl. S.D. Gero, Tetrahedron Lett., a.a.O.).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von D-Myoinosit-1-phosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-(R1)-3-R2- Myoinosit-Derivat der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 Schutzgruppen bedeuten, folgenden Ver­ fahrensstufen unterzieht:
  • (a) Einführung von Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen in der 4-, 5- und 6-Stellung,
  • (b) Entfernung der an die zwei Sauerstoffatome in der 1- und 2-Stellung gebundenen Schutzgruppe aus der in Stufe (a) erhaltenen Verbindung,
  • (c) Triethylsilylierung der in Stufe (b) erhaltenen Ver­ bindung an der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung,
  • (d) Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung der in Stufe (c) erhaltenen Ver­ bindung,
  • (e) Wiederherstellung einer Hydroxylgruppe in der 1- Stellung durch Umsetzung der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung mit einer Lewis-Säure,
  • (f) Herstellung eines Phosphatesters in der 1-Stellung durch Umsetzung der in Stufe (e) erhaltenen Verbin­ dung mit 1,5-Dihydro-3-diethylamino-2,4,3-benzodi­ oxaphosphepin und
  • (g) Reduktion der in Stufe (f) erhaltenen Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das eingesetzte 1,2-(R1)-3-R2-Myoinosit-Derivat aus L-Quebrachit herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das L-Quebrachit an der Hydroxylgruppe in 1-Stellung invertiert und danach die Methoxygruppe in 2-Stellung demethyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe in Stufe (a) eine Benzoyl- oder Benzyl­ gruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe in der Stufe (d) eine Benzyl- oder Ben­ zoylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure in der Stufe (e) p-Toluolsulfonat, Alu­ miniumtrichlorid, Bortrifluorid, Phosphorsäure, Schwe­ feltrioxid, Zinkdichlorid, Zinntetrachlorid oder Schwe­ felsäure ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (g) in Gegenwart von Natriumhydrid durchführt.
8. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 bis 7 erhalte­ nen D-Myoinosit-1-phosphats als Reagens oder als physio­ logisch aktive Verbindung in der Biochemie.
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