DE2726619C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Allylcarbonsäuren und ihre Salze, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung einer Klasse von antibakteriell wirksamen Estern wertvoll sind.
Pseudomonsäure hat die nachstehende Strukturformel I
und ist in der GB-PS 13 95 907 als antibakteriell wirksame Verbindung beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, daß der Allylcarbonsäurerest dieses Moleküls für die Herstellung anderer veresterter Derivate wertvoll ist.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Allylcarbonsäuren (Monsäure und Isomonsäure) der Formel (II)
und deren Salze.
Die Verbindung der Formel II, in der die Doppelbindung in der E-Konfiguration vorliegt, wird als "Monsäure" bezeichnet, und diese Bezeichnung findet auch in der nachstehenden Beschreibung, in den Beispielen und in den Patentansprüchen Anwendung. Das entsprechende Z-Isomere wird hierin als "Isomonsäure" bezeichnet. Es wird angenommen, daß Monsäure stereochemisch betrachtet die nachstehende Formel IIA aufweist:
Die Bezifferung ist für den Tetrahydropyranring angegeben.
Bei den Salzen der Monsäuren II kann es sich um pharmakologisch verträgliche Salze handeln, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich, da die Monsäuren II als Ausgangsverbindungen wertvoll sind. Beispiele geeigneter Salze der Monsäuren sind Metallsalze, wie von Aluminium, von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, und Erdalkalimetallen, wie Kalzium oder Magnesium, ferner Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze, wie solche mit niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, mit niederen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)- amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, mit Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-b-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,N′-Bis- dehydroabietyl-äthylendiamin, oder mit Basen des Pyridintyps, wie Pyridin selbst, Collidin oder Chinolin.
Die Monsäure II vorliegender Erfindung weist eine trisubstituierte Doppelbindung auf und kann deshalb sowohl in der E- (der normalen) und der Z- (der isomeren) geometrischen Form vorliegen. Von vorliegender Erfindung werden selbstverständlich beide geometrischen Isomeren der Monsäure der Formel II sowie Gemische der beiden Isomeren mit umfaßt. Da jedoch im allgemeinen das E-Isomere des speziell veresterten Derivats der Monsäure II die größere Wirksamkeit besitzt, wird dessen Anwendung bevorzugt.
Ein Verfahren zur Herstellung der Monsäuren gemäß vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetonyl-3,4- dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydrop-yran der Formel III in an sich bekannter Weise mit einer zur Umwandlung eines Ketons in eine α , β -ungesättigte Säure bekannten Verbindung umsetzt.
In bevorzugter Weise ist dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy- 4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran der Formel III
in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V
in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, die unter neutralen Bedingungen abspaltbar ist, umsetzt und anschließend die Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppe abspaltet.
Eine bevorzugte Ausführungsform für das Verfahren zur Herstellung der Monsäuren nach vorliegender Erfindung besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der vorzugsweise die Reste Ra und Rb Methyl- oder Äthylgruppen sind. Wenn die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, dann sind die Reste Ra, Rb und Rc vorzugsweise sämtlich Phenylgruppen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexan, Benzol, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 100°C, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung glatt innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis wenigen Stunden, und man kann dann anschließend das Produkt in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen durch Zugabe einer ausfällend wirkenden Flüssigkeit und durch anschließendes Abfiltrieren. In zahlreichen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt unlöslich ist, und in derartigen Fällen kann der ausgefallene Feststoff abfiltriert werden. Ein Reinigen des Endprodukts kann durch Chromatographieren oder Umkristallisieren erfolgen.
In dem Falle, in dem die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird, wobei der Rest Rx ein Wasserstoffatom ist, ist es zweckmäßig, die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst mit einer starken Base zu behandeln. Beispielsweise kann Natriumhydrid verwendet werden, das ein Dinatriumsalz der nachstehenden Formel
erzeugt, das dann mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird.
Gegebenenfalls kann der Rest Rx eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, die nach der Umsetzung entfernt wird. Wegen der Empfindlichkeit des Moleküls sowohl gegen Säure als auch gegen Basen muß die Carboxyl-Schutzgruppe unter geeigneten milden Bedingungen abspaltbar sein. Beispiele geeigneter Carboxyl- Schutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthylester-Gruppe, die mittels Zink in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, abspaltbar ist, ferner die Phenyl-, Pentachlorphenyl-, Benzyl- und tert.-Butyl-Estergruppen. Andere geeignete Carboxyl- Schutzgruppen sind Silylgruppen. In diesem Falle wird die Carbonsäure mit einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden Formeln
umgesetzt, in denen U ein Halogenatom und die zahlreichen L- Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten können. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist N,O-Bis-(trimethyl- silyl)-acetamid, das das Trimethylsilyl-Derivat der Säure erzeugt.
Vor der Ausführung des vorgenannten erfindungsgemäßen Verfahrens kann es wünschenswert sein, die Hydroxylgruppen bei der Verbindung der Formel III zu schützen. Obwohl die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V ohne einen Schutz der Hydroxylgruppen möglich ist, werden gewöhnlich höhere Ausbeuten an den Monsäuren der Formel II gebildet, wenn die Hydroxylgruppen geschützt sind. Wiederum müssen derartige Schutzgruppen unter geeignet milden Bedingungen abspaltbar sein, und Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind Silylgruppen, die mit einem der vorstehend genannten Silylierungsmitteln erzeugt worden sind. Besonders geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind die Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- und die Methylthiomethyl-Gruppe. Als bevorzugte Hydroxyl-Schutzgruppe gilt die Trimethylsilylgruppe, da sie nach Beendigung der Umsetzung leicht abgespalten werden kann.
Die Monsäure der Formel II kann auch hergestellt werden durch Umsetzen des Ketons der Formel III mit
  • (a) einem Äthinyläther der allgemeinen Formel VI HC≡C-ORx (VI)in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und durch anschließendes Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Säure, oder mit
  • (b) einem a -Lithium-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel VII: in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und Ry eine Silylgruppe, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, ist, oder mit
  • (c) einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel VIII: in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Titanchlorid und Pyridin, oder mit
  • (d) einer geeigneten Verbindung, um die Verbindung der allgemeinen Formel V in ein Enamin umzuwandeln und anschließend durch Umsetzen des Enamins mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IX: in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verbindung der Formel III ist ein wertvolles Zwischenprodukt.
Die Verbindung kann dadurch hergestellt werden, daß man Pseudomonsäure der Formel I oder deren Ester mit Ozon behandelt.
Diese Reaktion kann, ohne die Hydroxylgruppen bei der Pseudomonsäure zu schützen, erfolgen und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie -50 bis -80°C, zweckmäßigerweise bei -70°C bis -80°C, durchgeführt werden.
Es wird darauf hingewiesen, daß das Triacetat-Derivat der Verbindung der Formel III in der GB-PS 13 95 907 im Zuge der Strukturaufklärung der Pseudomonsäure offenbart ist. Jedoch ist die Verbindung der Formel III darin nicht beschrieben, und aus diesem Grunde findet sich dort auch kein Hinweis auf ein Verfahren zum Entfernen der Acetatgruppen, um die Verbindung der Formel III herzustellen.
Die Monsäure der Formel II kann auch mittels chemischer oder enzymatischer Hydrolyse eines Esters der Monsäure der Formel II unter Bedingungen hergestellt werden, die den Rest des Moleküls nicht zerstören.
Ester der Monsäuren der Formel II sind in der DE-OS 27 26 618 offenbart.
Die bei dieser Erfindung beschriebenen Ester können bei der Hydrolyse zu den Monsäuren der Formel II eingesetzt werden. Üblicherweise bevorzugt man die Anwendung des natürlich vorkommenden Esters, d. h., die Pseudomonsäure der Formel I.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Durchführung der Hydrolyse zur Herstellung der Monsäuren der Formel II besteht darin, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel X in der R einen Ester-bildenden Rest darstellt, mit einer Hydroxyl-Schutzgruppe schützt, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und die unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar ist.
  • (b) den Esterrest -R bei der erhaltenen Verbindung unter alkalischen Bedingungen abspaltet und
  • (c) die Hydroxylschutzgruppen entfernt.
Die Auswahl der Hydroxylschutzgruppen ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren insofern bedeutsam, da das Molekül der Formeln II und auch X unter alkalischen Bedingungen, die zur Durchführung der Esterhydrolysestufe erforderlich sind, einer Umlagerung zugänglich sind. Es kann auch nur erforderlich sein, die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung des Moleküls zu schützen, doch erfolgt dies am zweckmäßigsten entweder durch Schützen des Glykolrestes, d. h., der Hydroxylgruppen in der 3- und 4- Stellung, mittels einer einzigen Schutzgruppe oder durch Schützen aller drei Hydroxylgruppen im Molekül.
Die Auswahl einer geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppe ist auch bedeutsam, denn sie muß (a) leicht mit der Hydroxylgruppe reagieren, (b) unter alkalischen Bedingungen stabil sein und (c) entweder unter schwach sauren Bedigungen, die wiederum keine Umlagerung des Moleküls veranlassen, abspaltbar oder unter schwach sauren Bedingungen in eine andere Gruppe überführbar sein, die unter alkalischen oder enzymatischen Bedingungen abspaltbar ist.
Vorzugsweise wird der Glykolrest geschützt. Bevorzugt ist ein Verfahren mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß man zur Bildung einer Hydroxylschutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
verwendet, in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI bei der Hydrolyse wird in dem nachstehenden Schema A veranschaulicht, in dem X den Rest
darstellt, in dem die Hydroxylgruppe während der Umsetzung ebenfalls geschützt sein kann.
Schema A
Der Rest R3 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder die n- oder Isopropylgruppe sein. Am zweckmäßigsten stellt R3 ein Wasserstoffatom dar, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel XI ein Orthoameisensäuretrialkylester ist. In einem solchen Fall sind die bei den Formeln XIVA und XIVB an die Hydroxylgruppen gebundenen restlichen Gruppen Ameisensäurereste und unter schwach alkalischen Bedingungen leicht entfernbar, um die freien Hydroxylgruppen wieder zu erzeugen, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Wenn der Rest R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können die entsprechenden Alkanoylschutzgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei den Verbindungen XIVA und XIVB entweder durch eine chemische oder durch eine enzymatische Hydrolyse abgespalten werden.
Die Reste R4, R5 und R6 können beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder n-, Iso-, sec.- oder tert.-Butyl- Gruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R4, R5 und R6 sämtlich gleich und stellen Methylgruppen dar. Der Rest R ist zweckmäßigerweise die Gruppe -(CH2)8CO2H, d. h., daß die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X die Pseudomonsäure ist.
Wie bereits ausgeführt worden ist, führt die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel XII in dem Schema A ein zusätzliches optisch aktives Zentrum beim Molekül ein, und die Verbindung der allgemeinen Formel XII wird gewöhnlich als Gemisch der beiden Epimeren erzeugt. Es ist nicht erforderlich, diese Epimeren voneinander zu trennen, denn das optisch aktive Zentrum wird wieder entfernt, wenn die Glykolschutzgruppe eventuell abgespalten wird.
Die alkalische Hydrolyse der vorgenannten Stufe (b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Basen für diese Stufe sind anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ferner Carbonate, wie Kaliumcarbonat, und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen bei 20 bis 80°C, vorzugsweise bei 50 bis 80°C, insbesondere bei 60 bis 70°C.
Die Hydroxyl-Schutzgruppen werden dann nach an sich bekannten Verfahren für die jeweilige spezielle Hydroxylschutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II wird isoliert.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann auch derart beschaffen sein, daß sie unmittelbar abgespalten werden kann oder daß sie gegebenenfalls mittels einer schwach sauren Behandlung in eine andere Schutzgruppe umgewandelt werden kann, die dann unter alkalischen Bedingungen abspaltbar ist. Dieser letztgenannte Schritt ist in dem Schema A veranschaulicht, in dem die Glykol- Schutzgruppe durch Säure in die Gruppe -OCOR3 überführt wird, die dann abgespalten wird.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe wird dann mittels eines üblichen Verfahren für die jeweilige spezielle Hydroxylschutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II isoliert.
Die Monsäure der Formel II stellt eine wertvolle Ausgangsverbindung für die Herstellung ihrer antibakteriell wirksamen Ester dar, die in der DE-OS 27 26 618 mit den gleichen Prioritätsdaten wie bei vorliegender Erfindung beschrieben sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-en- säure (Monsäure) (a) Aus Pseudomonsäure (ohne Schutzgruppen)
10 mg des Natriumsalzes der Pseudomonsäure und 15 mg Kaliumcarbonat werden in 2 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 60°C erhitzt und die Reaktion mittels analytischer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht, die nach 150 Minuten ergibt, daß ein Höchstmaß an Umwandlung in Monsäure stattgefunden hat.
Zur Bestätigung des Vorliegens von Monsäure wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 3 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt, mit 10 ml Äthylacetat überschichtet und unter schnellem Rühren auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die farblosen Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einer Diazomethan-Ätherlösung im Überschuß behandelt und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch der Ester wird in verschiedenen Lösungsmittelsystemen mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie untersucht. Die Hauptmaxima in dem Chromatogramm zeigten identische Retentionszeiten mit authentischen Proben von Monsäuremethylester und Pseudomonsäure-methylester, wodurch in dem Hydrolysat das Vorliegen von Monsäure zusammen mit der Ausgangsverbindung Pseudomonsäure bestätigt wird.
(b) Aus Monsäure-methylester
Eine Lösung von 10 mg Monsäure-methylester in 0,5 ml Methanol wird zu einer Lösung von 15 mg Kaliumcarbonat in 0,5 ml Wasser gegeben. Die gemeinsame Lösung wird auf 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten bestätigt der Vergleich der Maximal-Retentionszeiten mit einer authentischen Monsäure mittels Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie die Anwesenheit von Monsäure im Hydrolysat.
Beispiel 2 Herstellung der Monsäure aus 2S-Acetonyl-3R,4R-dihydroxy-5S- (2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl-hexy)-2,3,5,6-tetrahydropyran (Verbindung A) (I) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester
44,8 g (0,2 Mol) Triäthyl-phosphonoacetat werden in 200 ml (0,2 Mol) 1 n-Natriumhydroxidlösung gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure von 9,0 auf 1,0 eingestellt. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält ein viskoses, farbloses Öl, das zu einem weißen Feststoff kristallisiert, wenn es unterhalb Raumtemperatur gehalten wird. Ausbeute: 37,4 g (= 96 Prozent der Theorie). Die Dünnschichtchromatographie zeigt in Chloroform eine Komponente mit einem Laufwert Rf = 0,02 an, die mittels Joddampf sichtbar gemacht wird. = 1,3900.
NMR-Spektrum in CDCl3: δ = 9,33 (1H, s, CO2H); 4,07 (4H, Oktett, CH3-CH 2-O-P, JHH = 6 Hz, J HP = 8 Hz); 2,88 (2H, d, P- CH 2-CO2H, JHP = 22 Hz) und 9,25 (6H, t, CH 3-CH2, J = 6 Hz). Bestrahlung bei w = 9,25 erzeugt ein Dublett bei 4,07 mit JHP = 8 Hz.
IR-Spektrum:
ν max (Film) 1730 (C = O stark), 1230 (P = O stark), 1170 (P - O vibrierend), 1050 (P - O vibrierend) cm-1.
Analyse für C6H13PO5:
gefunden:
C 37,10, H 7,07, P 15,66%;
berechnet:
C 36,74, H 6,69, P 15,79%.
(II) Monsäure
1,52 ml (6 mMol) N,O-Bis-trimethyl-silyl-acetamid wird zu einer Lösung von 302 mg (1 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(5-hydroxy- 2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 6 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 40°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird für die nächste Stufe eingesetzt.
114 mg (3,8 mMol) Natriumhydrid in 80prozentiger Reinheit werden anteilsweise im Verlauf von 30 Minuten unter trockenem Stickstoff bei 0°C zu einer Lösung von 392 mg (2 mMol) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester gegeben. Das Gemisch wird weitere 120 Minuten gerührt. Dann wird zu diesem Gemisch bei 0°C unter Stickstoff die vorstehend genannte Lösung des silylierten Ketons zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der dunkle Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst, und anschließend wird der pH-Wert auf 1,8 eingestellt. Nach 5 Minuten wird die Lösung bei Raumtemperatur mit 15 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt und viermal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Monsäure.
Eine Probe des erhaltenen öligen Gemisches wird in Äthylacetat gelöst und mit Diazomethan behandelt. Dadurch wird die Monsäure in den Monsäure-methylester überführt, dessen Vorliegen mittels 4 analytischer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographien im Vergleich mit einer authentischen Probe des reinen Monsäure-methylesters bestätigt wird.
Beispiel 3 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S-(2S,3S-epoxy-5-hydroxy-4S-methyl-hexyl)- 2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure (Monsäure) (mit Schutzgruppen)
10 g (20 mMol) Pseudomonsäure werden in 50 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst. Dann werden 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann löst man das erhaltene Öl in 100 ml (100 mMol) 1 n-Natriumhydroxidlösung und rührt die Lösung 120 Minuten bei 65°C. Nach vollständiger Hydrolyse, die mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht wird, kühlt man die Lösung und stellt den pH-Wert mittels Chlorwasserstoffsäure auf 7,0 ein. Anschließend fügt man 75 ml Methanol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5 n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird mittels Natriumhydroxidlösung wieder auf 9 bis 9,5 eingestellt und bis zur vollständigen Hydrolyse des Orthoameisensäureesters beibehalten, was bei Raumtemperatur etwa 180 Minuten in Anspruch nimmt und durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht wird. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und engt die Lösung auf etwa 10 bis 20 ml ein, sättigt sie mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat und stellt den pH-Wert unter Rühren auf 3,0 ein. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 1 n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes der Monsäure und des Natriumsalzes der 9-Hydroxynonansäure wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 12,64 g.
Man extrahiert den Feststoff zweimal mit je 50 ml Äthanol und filtriert die Lösung. Das Äthanolfiltrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt 9,62 g Natriumsalz der Monsäure als weißen Feststoff. Dann löst man den erhaltenen Feststoff in Wasser mit Äthylacetat und säuert die Lösung auf einen pH- Wert von 3,0 an. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 8,48 g.
Beim Verreiben mit wasserfreiem Äther erhält man die Monsäure als weißen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 2,62 g (= 38 Prozent der Theorie).
Schmelzpunkt: 133 bis 135°C und nach Umkristallisieren aus Äthanol 146 bis 147°C.
Analyse für C17H28O7:
berechnet: C 59,3, H 8,2%;
gefunden: C 59,0, H 8,2%.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine einzige Verbindung mit einem Laufwert Rf = 0,44 in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 12 : 5 : 3 als Laufmittel und ein einziges Maximum bei der Hochdruck-Flüssigkeits- Chromatographie.
[α] D : -13°C (c = 1,0 in Äthanol) und -20°C (c = 1,0 in 1prozentiger NaHCO3-Lösung).
IR-Spektrum:
ν max (KBr): 3300, 2960, 2950, 1690, 1640, 1450, 1250 cm-1.
UV-Spektrum:
λ max = 221 nm (e m = 11 200).
NMR-Spektrum in d6-DMSO:
1,05 (3H,d,CHCH3) und 0,80 (3H,d,CHCH 3);
δ C (d6-DMSO) (2 Signale unter den DMSO-Maxima): 167,3, 156,4, 117,6, 74,5, 69,4, 68,2, 67,7, 64,6, 59,0, 54,6, 37,3, 31,47, 20,0, 18,4 und 11,6.
Massenspektrum:
m/e 227 (82 Prozent, M⁺ - H2O - C5H7O2), 141 (43 Prozent) 111 (100 Prozent).
Beispiel 4 Natriumsalz der Monsäure
3,44 g (1 mMol) der nach Beispiel 3 hergestellten Monsäure werden in 10 ml Wasser gelöst. Zu der gerührten Lösung werden 10 ml (1 mMol) 1/10 n-Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis bei pH-Wert 7,5 eine vollständige Lösung eingetreten ist. Diese erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und schließlich über P2O5 unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 3,66 g (= 100 Prozent).
[α] D = -20° (c = 1,0 in H2O).
IR-Spektrum:
ν max (KBr) 3400, 2970, 1650, 1550 cm-1.
UV-Spektrum in Äthanol:
λ max 214 nm (ε m = 14 600).
NMR-Spektrum in d6-DMSO:
δ H = 5,16 (1H,s, = CH); 1,95 (3H,s, = CCH 3); 1,05 (3H,d,CHCH 3) und 0,79 (3H,d,CHCH 3).
Beispiel 5 Verbessertes Verfahren zur Herstellung der Monsäure
1,00 g (2 mMol) reine kristalline Pseudomonsäure wird in 10 ml Orthoameisensäure-trimethylester gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten mit 10 ml p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst das erhaltene Öl sofort in 10 ml (10 mMol) 1 n-Natriumhydroxidlösung. Diese Lösung wird 180 Minuten bei 65°C gerührt, dann gekühlt und mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Dann fügt man 10 ml Methanol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5 n-Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein und rührt die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird der pH-Wert mittels Natriumhydroxidlösung auf 9,0 bis 9,5 eingstellt und 180 Minuten beibehalten, bis die Hochdruck- Flüssigkeits-Chromatographie die vollständige Hydrolyse des Orthoameisensäureesters anzeigt. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den erhaltenen Feststoff löst man in 20 ml Wasser, sättigt die Lösung mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat und säuert sie auf pH 3 an. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht 5mal mit je 50 ml Äthylacetat. Dann trocknet man die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man erhält 1,377 g (1433/50/1) eines gelben Öls, das beim Verreiben mit wasserfreiem Diäthyläther die Monsäure von über 90prozentiger Reinheit auf Grund der Hochdruck-Flüssigkeits- Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 0,393 g (1433/50/2) liefert. Eine weitere Menge von 0,146 g (1433/50/3) weißer Feststoff wird aus den Mutterlaugen erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 0,539 g (= 78 Prozent der Theorie). Fp. 130 bis 133°C.
Das erhaltene Produkt ist identisch mit authentischer Monsäure auf Grund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie in Chloroform/Acetat/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7.

Claims (10)

1. Allylcarbonsäuren (Monsäure und Isomonsäure) der Formel II und deren Salze.
2. Monsäuren nach Anspruch 1 in Form ihrer Alkalimetallsalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Monsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3- epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran der Formel (III) in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, in an sich bekannter Weise mit einer zur Umwandlung eines Ketons in eine α , β -ungesättigte Säure bekannten Verbindung umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran der Formel (III) in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V) in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, die unter neutralen Bedingungen abspaltbar ist, umsetzt und anschließend die Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppe abspaltet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, in der Ra und Rb Methyl- oder Äthylgruppen sind.
6. Verfahren zur Herstellung der Monsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) in der R einen Ester bildenden Rest darstellt, mit einer Hydroxyl-Schutzgruppe schützt, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar ist,
  • (b) den Esterrest -R bei der erhaltenen Verbindung unter alkalischen Bedingungen abspaltet und
  • (c) die Hydroxylschutzgruppen entfernt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) einsetzt, in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Orthoameisensäureester einsetzt, bei dem R3 ein Wasserstoffatom ist.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 8 dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (X) Pseudomonsäure oder deren Ester einsetzt.
10. Verwendung der Monsäuren oder deren Salze nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Monsäure-Estern der allgemeinen Formel (X′) in der R′ ein pharmakologisch verträglicher Esterrest ist.
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