DE2726619A1 - Allylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Allylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2726619A1 DE19772726619 DE2726619A DE2726619A1 DE 2726619 A1 DE2726619 A1 DE 2726619A1 DE 19772726619 DE19772726619 DE 19772726619 DE 2726619 A DE2726619 A DE 2726619A DE 2726619 A1 DE2726619 A1 DE 2726619A1
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Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Allylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
beanspruchte
Prioritäten: 15.Juni 1976, Grossbritannien, Nr. 24712/76
29.Sept.1976, Grossbritannien, Nr. 40472/76 und I.März 1977, Grossbritannien, Nr. 8647/77
Die Erfindung betrifft neue Allylcarbonsäuren und ihre Salze, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung einer Klasse von antibakteriell wirksamen Sstern wertvoll sind.
Pseudomonsäure hat die nachstehende Strukturformel I
CH.
7098 5 2/0883
und ist in der GB-PS 1 395 907 als antibakteriell wirksame Verbindung beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, dass der Allylcarbonsäurerest dieses Moleküls für die Herstellung anderer veresterter Derivate wertvoll ist.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun Allyloarbonaäuren der nachstehenden Formel II
CH.
CH.C=CH.CO H (H)
und deren Salze.
Die Verbindung der Formel II, in der die Doppelbindung in der Ε-Konfiguration vorliegt, wird als "Monsäure" bezeichnet, und diese Bezeichnung findet auch in der nachstehenden Beschreibung, in den Beispielen und in den Patentansprüchen Anwendung. Das entsprechende Z-Isomere wird hierin als "Isomonsäure" bezeichnet. Es wird angenommen, dass Monsäure stereochemisch betrachtet die nachstehende Formel HA aufweist :
OH
CH
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- ir-
Die Bezifferung ist für den Tetrahydropyranring angegeben.
Bei den Salzen der Monsäurenll kann es sich um pharmakologisch verträgliche Salze handeln, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich, da die Monsäuren II als Ausgangsverbindungen wertvoll sind. Beispiele geeigneter Salze der Monsäuren sind Metallsalze, wie von Aluminium, von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, und Erdalkalimetallen, wie Kalzium oder Magnesium, -ferner Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze, wie solche mit niederen Alkylaminen, wie Triethylamin, mit niederen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, mit Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietyl-äthylendiamin, oder mit Basen des Pyridintyps, wie Pyridin selbst, Collidin oder Chinolin.
Die Monsäure II vorliegender Erfindung weist eine trisubstituierte Doppelbindung auf und kann deshalb sowohl in der E-(der normalen) und der Z- (der isomeren) geometrischen Form vorliegen. Von vorliegender Erfindung werden selbstverständlich beide geometrischen Isomeren der Monsäure der Formel II sowie Gemische der beiden Isomeren mit umfasst. Da Jedoch im allgemeinen das Ε-Isomere des speziell veresterten Derivats der Monsäure II die grössere Wirksamkeit besitzt, wird dessen Anwendung bevorzugt.
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-f-
Die Monsäure geraäss vorliegender Erfindung kann aus dem Ketonzwischenprodukt der Formol II nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung eines Ketons in eine <A,ß~ungesättigte Säure hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel III, in der die Hydroxylgruppen geschützt vorliegen können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln IV oder V
OH
CH3 HO ο
CH3\, Λ. (III)
/
OH 		χ1
O
\ιι
P-CH
RK P = CH.CO0R R O
(V)
in denen die Reste R_, Ry1 und R^ gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, die unter neutralen Bedingungen abspaltbar ist, und im anschliessenden Abspalten vorliegender Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für das Verfahren zur Herstellung der Monsäurennach vorliegender Erfindung besteht im
709852/0883
COPY
2776619
Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. Vorzugsweise sind in diesem Falle die Reste R und R, Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, dann sind die Reste R0, R, und
3 U
R vorzugsweise sämtlich Phenylgruppen. c
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexan, Benzol, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 1000C, vorzugsv/eise in einer inerten Gasatmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung glatt innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis wenigen Stunden, und man kann dann anschliessend das Produkt in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen durch Zugabe einer ausfällend v/irkenden Flüssigkeit und durch anschliessendes Abfiltrieren. In zahlreichen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt unlöslich ist, und in derartigen Fällen kann der ausgefallene Feststoff abfiltriert werden. Ein Reinigen des Endprodukts kann durch Chromatographieren oder Umkristallisieren erfolgen.
In dem Falle, in dem die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird, wobei der Rest Rx ein Wasserstoffatom ist, ist es zv/eckmässig, die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst mit einer starken Base zu behandeln. Beispielsweise kann Natriumhydrid verwendet
7 0 9 8 B 2 / 0 8 0 3
τ»
COPY "
werden, das ein Dinatriumsalz der nachstehenden Formel
Et0\° +
y* - CH.CO22Na
EtO
erzeugt, das dann mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird.
Gegebenenfalls kann der Rest Rx eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, die nach der Umsetzung entfernt wird. Wegen der Empfindlichkeit des Moleküls sowohl gegen Säure als auch gegen Basen muss die Carboxyl-Schutzgruppe unter geeigneten milden Bedingungen abspaltbar sein. Beispiele geeigneter Carboxyl-Schutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthylester-Gruppe, die mittels Zink in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, abspaltbar ist, ferner die Phenyl-, Pentachlorphenyl-, Benzyl- und tert.-Butyl-Estergruppen. Andere geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind Silylgruppen. In diesem Falle wird die Carbonsäure mit einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden Formeln
L- Si U; L0 Si U ; L Si N L ; L Si NH Si L ; L Si NH CO L; L Si NH CO NH Si L ; L NH CO NH Si L3TL C OSi L3
NSiL3
umgesetzt, in denen U ein Halogenatom und die zahlreichen L-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten
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können. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist N,O-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid, das das Trimethylsilyl-Derivat der Säure erzeugt.
Vor der Ausführung des vorgenannten erfindungsgemässen Verfahrens kann es wünschenswert sein, die Hydroxylgruppen bei der Verbindung der Formel III zu schützen. Obwohl die Umsetzv.ng mit Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V •ohne einen Schutz der Hydroxylgruppen möglich ist, werden gewöhnlich höhere Ausbeuten an den Monsäurender Formel II gebildet, wenn die Hydroxylgruppen geschützt sind. Wiederum müssen derartige Schutzgruppen unter geeignet milden Bedingungen abspaltbar sein, und Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind Silylgruppen, die mit einem der vorstehend genannten Silylierungsmitteln erzeugt worden rind. Besonders geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind die Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- und die Methylthiomethyl-Gruppe. Als bevorzugte Hydroxyl-Schutzgruppe gilt die Trimethy"! cily? frruppe, da sie nach Beendigung der Umsetzung leicht abgemalten "/erden kann.
Die Monsäure der Formel II kann auch hergestellt werden durch Umsetzen r«s Ketons der Formel III mit
(a) einem Äthinylather der allgemeinen Formel VI
HC S C - 0Rx (VI)
in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und durch anschliessendes Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Säure, oder mit
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COPY
(b) einem «Λ-Lithium-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel VII :
Ry.CH.CO rx
Li (VII)
in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und Rv eine Silylgruppe, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, ist, oder mit
(c) einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel VIII :
CO2RX
. (VIII)
in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Titanchlorid und Pyridin, oder mit
(d) einer geeigneten Verbindung, um die Verbindung der allgemeinen Formel V in ein Enamin umzuwandeln und anschliessend durch Umsetzen des Enamins mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IX :
CO Rx CH2 (IX)
co2Rx
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in der Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verbindung der Formel III ist ein wertvolles Zwischenprodukt und bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung .
Die Verbindung kann dadurch hergestellt werden, dass man Pseudomonsäure der Formel I oder deren Ester mit Ozon behandelt.
Diese Reaktion kann,ohne die Hydroxylgruppen bei der Pseudomonsäure zu schützen, erfolgen und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie -50 bis -800C, zweckmässigerweise bei -700C bis -800C, durchgeführt werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass das Triacetat-Derivat der Verbindung der Formel III in der GB-PS 1 395 907 im Zuge der Strukturaufklärung der Pseudomonsäure offenbart ist. Jedoch ist die Verbindung der Formel III darin nicht beschrieben, und aus diesem Grunde findet sich dort auch kein Hinweis auf ein Verfahren zum Entfernen der Acetatgruppen, um die Verbindung der Formel III herzustellen.
Die Monsäure der Formel II kann auch mittels chemischer oder enzymatischer Hydrolyse eines Esters der Monsäure der Formol II unter Bedingungen hergestellt werden, die den Rest des Moleküls nicht zerstören.
Ester der Honsäurcnder Formel II sind in der am gleichen Tags hinterlegten Erfindung offenbart, bei der die gleichen Priori-
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täten wie bei vorliegender Erfindung beansprucht worden sind. Die bei dieser Erfindung beschriebenen Ester können bei der Hydrolyse zu den Monsäurender Formel II eingesetzt werden. Üblicherweise bevorzugt man die Anwendung des natürlich vorkommenden Esters, d.h., die Pseudomonsäure der Formel I.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Durchführung der Hydrolyse zur Herstellung der Monsäurender Formel II besteht darin, dass man
(a) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel X
CH CH. X ^-v CH.C=CH.CO2R
(X)
in der R einen Ester-bildenden Rest darstellt, die Hydroxylgruppen mit solchen Schutzgruppen schützt, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und die unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar sind,
(b) den Esterrest -CO-R unter alkalischen Bedingungen von der erhaltenen Verbindung abspaltet und
(c) die Hydroxylschutzgruppen abspaltet.
Die Ausv/ahl der Hydroxylschutzgruppen ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren insofern bedeutsam, da das Molekül der
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Formeln II ixnd auch X unter alkalischen Bedingungen, die zur Durchführung der Esterhydrolysestufe erforderlich sind, einer Umlagerung zugänglich sind. Es kann auch nur erforderlich sein, die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung des Moleküls zu schützen, doch erfolgt dies am zweckmässigsten entweder durch Schützen des Glykolrestes, d.h., der Hydroxylgruppen in der 3- und k-Stellung, mittels einer einzigen Schutzgruppe oder durch Schützen aller drei Hydroxylgruppen im Molekül.
Die Auswahl einer geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppe ist auch bedeutsam, denn sie muss (a) leicht mit der Hydroxylgruppe reagieren, (b) unter alkalischen Bedingungen stabil sein und (c) entweder unter schwach sauren Bedingungen, die wiederum keine Umlagerung des Moleküls veranlassen, abspaltbar oder unter schwach sauren Bedingungen in eine andere Gruppe überfUhrbar sein, die unter alkalischen oder enzymatischen Bedingungen abspaltbar ist.
Vorzugsweise wird der Glykolrest geschützt, und geeignete Verbindungen zur Bildung einer Hydroxylschutzgruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel XI
R3 C OR5 (XI)
OR6
in der R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
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g Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
λ 5 6 Kohlenstoffatomen izt und R , R und R unabhängig voneinander
Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI bei der Hydrolyse wird in dem nachstehenden Schema A veranschaulicht, in dem X den Rest
OH
darstellt, in dem die Hydroxylgruppe während der Umsetzung ebenfalls geschützt sein kann.
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(X)
OCOR-
CH.
SCHEMA A R3
Verbindung CO2R (XI)
Stufe '
(a)
CH.
(XII)
alkalische Hydrolyse
(XIII)
Abspalten der Schutzgruppe unter schwach sauren Bedingungen
HO
Abspalten des
-OCOR -Re st Si
.0 CH.
CO H
(H)
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Der Rest R kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder die n- oder Isopropylgruppe sein. Am zweckmässigsten stellt R ein Wasserstoffatom dar, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel XI ein Orthoameiaensäuretrialkylester ist. In einem solchen Falle sind die bei den Formeln XIVA und XIVB an die Hydroxylgruppen gebundenen restlichen Gruppen Ameisensäurereste und unter schwach alkalischen Bedingungen leicht entfernbar, um die freien Hydroxylgruppen wieder zu erzeugen, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Wenn der Rest R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können die entsprechenden Alkanoylschutzgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei den Verbindungen XIVA und XIVB entweder durch eine chemische oder durch eine enzymatische Hydrolyse abgespalten werden.
4 5 6
Die Reste R , R und R können beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder n-, Iso-, see- oder tert.-Butyl-
4 5 6
Gruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R , R und R sämtlich gleich und stellen Methylgruppen dar. Der Rest R ist zweckmässigerweise die Gruppe -(CHp)QC02H, d.h., dass die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X die Pseudomonsäure ist.
Wie bereits ausgeführt worden ist, führt die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel XII in dem Schema A ein zusätzliches optisch aktives Zentrum beim Molekül ein, und die Verbindung der allgemeinen Formel XII wird gewöhnlich als Gemisch der beiden Epimeren erzeugt. Es ist nicht erforderlich,
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diese Epimeren voneinander zu trennen, denn das optisch aktive Zentrum wird wieder entfernt, wenn die Glykolschutzgruppe eventuell abgespalten wird.
Die alkalische Hydrolyse der vorgenannten Stufe (b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Basen für diese Stufe sind anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid, ferner Carbonate, wie Kaliumcarbonat, und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen bei 20 bis 800C, vorzugsweise bei 50 bis 800C, insbesondere bei 60 bis 70°C.
Die Hydroxyl-Schutzgruppen werden dann nach an sich bekannten Verfahren für die jeweilige spezielle Hydroxylschutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II wird isoliert.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann auch derart beschaffen sein, dass sie unmittelbar abgespalten werden kann oder dass sie gegebenenfalls mittels einer schwach sauren Behandlung in eine andere Schutzgruppe umgewandelt werden kann, die dann unter alkalischen Bedingungen abspaltbar ist. Dieser letztgenannte Schritt ist in dem Schema A veranschaulicht, in dem die Glykol-Schutzgruppe durch Säure in die Gruppe -OCOR überführt wird, die dann abgespalten wird.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe wird dann mittels eines üblichen
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Verfahrens für die jeweilige spezielle Hydroxylschutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II isoliert.
Die Monsäure der Formel II stellt eine wertvolle Ausgangsverbindung für die Herstellung ihrer antibakteriell wirksamen Ester dar, die in der vorerwähnten am gleichen Tage hinterlegten Erfindung mit den gleichen Prioritätsdaten wie bei vorliegender Erfindung beschrieben sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung :
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Beispiel 1 Herstellung von
2S-Acetonyl-3R, 4R-d ihydroxy-5S- (2S, 3S-epoxy-5S-hydroxy-/+S-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran (Verbindung A)
OH
CH2C0C^3
(A)
Ozonisierter Sauerstoff (etwa 1-prozentig) wird durch eine Lösung von 0,514 g Pseudomonsäure-methylester in 8 ml Methanol und 2 Tropfen Pyridin 30 Minuten lang (wenn sich eine blaue Farbe entwickelt) bei -78°C durchperlen gelassen. Überschüssiges Ozon wird mittels wasserfreiem Stickstoff bei -780C ausgetrieben. Dann werden 0,3 ml 80-prozentiges Äthylphosphit zugegeben. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Das Eluieren der Säule erfolgt mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis 93 : 7 mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute, und man erhält 0,299 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 85 bis 860C schmilzt, /ck/^?+ 11t9° (c = 1,0 in CHCl,.
IR-Spektrum in CHCl,: ^max 1708, 1112, 1080 und 1050 cm"1.
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Beispiel 2 Herstellung von
hexyl) -2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl__7-3-me thyl-but-2E-ensäure (Monsäure)
(a) Aus Pseudomonsäure (ohne Schutzgruppen)
10 mg des Natriumsalzes der Pseudomonsäure und 15 mg Kaliumcarbonat v/erden in 2 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 600C erhitzt und die Reaktion mittels analytischer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht, die nach 150 Minuten ergibt, dass ein Höchstmass an Umwandlung in Monsäure stattgefunden hat.
Zur Bestätigung des Vorliegens von Monsäure wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 3 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt, mit 10 ml Äthylacetat überschichtet und unter schnellem Rühren auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die farblosen Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einer Diazomethan-Ätherlösung im Überschuss behandelt und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch der Ester wird in verschiedenen Lösungsmittelsystemen mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie untersucht. Die Hauptmaxima in dem Chromatogramm zeigen identische Retentionszeiten mit authentischen Proben von Monsäuremethylester und Pseudomonsäure-methylester, wodurch in dem Hydrolysat das Vorliegen von Monsäure zusammen mit der Ausgangs-
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verbindung Pseudomonsäure bestätigt wird.
(b) Aus Monsäure-methylester
Eine Lösung von 10 mg Monsäure-methylester in 0,5 ml Methanol wird zu einer Lösung von 15 mg Kaliumcarbonat in 0,5 ml Wasser gegeben. Die gemeinsame Lösung wird auf 600C erhitzt.
Nach 30 Minuten bestätigt der Vergleich der Maximal-Retentionszeiten mit einer authentischen Monsäure mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie die Anwesenheit von Monsäure im Hydrolysat.
Beispiel 3
Herstellung der Monsäure aus dem Keton (A) mittels Wittig-Kondensation
(1) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester
44,8 g (0,2 Mol) Triäthyl-phosphonoacetat werden in 200 ml (0,2 Mol) 1 -nNatriumhydroxidlösung gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure von 9,0 auf 1,0 eingestellt. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält ein viskoses, farbloses öl, das zu einem weissen Feststoff kristallisiert, wenn es unterhalb Raumtemperatur gehalten wird. Ausbeute: 37,4 g (= 96 Prozent der Theorie). Die Dünnschichtchromatographie zeigt in Chloroform eine
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Komponente mit einem Laufwort ^f = 0,02 ai-, ('ie mittels Joctdampf sichtbar gemacht wird. 2726619
n£3= 1,3900.
NMR-Spektrura in CDCl3 : 6 = 9,33 (1Hf s, CO2H); 4,07 (4H, Oktett, CH3-CH2-O-P, JHH = 6 Hz, JHp = 8 Hz); 2,88 (2H, d, P-CH2-CO2H, JHp = 22 Hz) und 9,25 (6H, t, CH3-CH2, J = 6 Hz). Bestrahlung bei S = 9,25 erzeugt ein Dublett bei 4,07 mit = 8 Hz.
IR-Spektrum:
"imov (Film) 1730 (C = 0 stark), 1230 (P = 0 stark), 1170 (P - 0 vibrierend), 1050 (P-O vibrierend) cm"1.
Analyse für CgH13POc :
CHP
gefunden : 37,10 7,07 15,66 Prozent
berechnet: 36,74 6,69 15,79 Prozent
(II) Monsäure
1,52 ml (6 mMol) Ν,Ο-Bis-trimethyl-silyl-acetamid wird zu einer Lösung von 302 mg (1 mMol) 2-Acetonyl-3»4-dihydroxy-5-(5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3»5»6-tetrahydropyran in 6 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 40°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird für die nächste Stufe eingesetzt.
114 mg (3,8 mMol) Natriumhydrid in 80-prozentiger Reinheit werden anteilsweise im Verlauf von 30 Minuten unter trockenem
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ORIGINAL INSPECTED
Stickstoff bei O0C zu einer Lösung von 392 rag (2 mMol) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester gegeben. Das Gemisch wird weitere 120 Minuten gerührt. Dann wird zu diesem Gemisch bei O0C unter Stickstoff die vorstehend genannte Lösung des silylierten Ketons zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der dunkle Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst, und anschliessend wird der pH-Wert auf 1,8 eingestellt. Nach 5 Minuten wird die Lösung bei Raumtemperatur mit 15 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt und viermal mit Je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Monsäure.
Eine Probe des erhaltenen öligen Gemisches wird in Äthylacetat gelöst und mit Diazomethan behandelt. Dadurch wird die Monsäure in den Monsäure-methylester überführt, dessen Vorliegen mittels 4 analytischer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographien im Vergleich mit einer authentischen Probe des reinen Monsäure-methylesters bestätigt wird.
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Beispiel k
^-Z3R,z»R-Dihydroxy-5S-(2S-(2S,3S-epoxy-5-hyclroxy-4S-methyl-hexyl)· 2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-y3i7-3-inethyl-but-2E-ensäure (Monsäure) (mit Schutzgruppen)
10 g (20 mMol) Pseudomonsäure werden in 50 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst. Dann werden 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann löst man das erhaltene Öl in 100 ml (100 mMol) 1-n Natriumhydroxidlösung und rührt die Lösung 120 Minuten bei 650C Nach vollständiger Hydrolyse, die mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht wird, kühlt man die Lösung und stellt den pH-Wert mittels Chlorwasserstoff säure auf 7,0 ein. Anschliessend fügt man 75 ml Methanol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5-n Chlorwasserstoff säure auf 2,0 ein und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird mittels Natriumhydroxidlösung wieder auf 9 bis 9,5 eingestellt und bis zur vollständigen Hydrolyse des Orthoameisensäureesters beibehalten, was bei Raumtemperatur etwa 180 Minuten in Anspruch nimmt und durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht wird. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und engt die Lösung auf etwa 10 bis 20 ml ein, sättigt sie mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat und stellt den pH-Wert unter Rühren auf 3,0 ein. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
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über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in V/asser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 1-n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7»5 eingestellt. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes der Monsäure und des Natriumsalzes der 9-Hydroxynonansäure wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute : 12,64 g.
Man extrahiert den Feststoff zweimal mit je 50 ml Äthanol und filtriert die Lösung. Das Äthanolfiltrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt 9,62 g Natriumsalz der Monsäure als weissen Feststoff. Dann löst man den erhaltenen Feststoff in Wasser mit Äthylacetat und säuert die Lösung auf einen pH-Wert von 3,0 an. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Ausbeute : 8,48 g.
Beim Verreiben mit wasserfreiem Äther erhält man die Monsäure als weissen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute : 2,62 g (= 38 Prozent der Theorie). Schmelzpunkt: 133 bis 135°C und nach Umkristallisieren aus Äthanol 146 bis 147°C.
Analyse für ci7H28°7 :
C H
berechnet : 59,3 Prozent 8,2 Prozent gefunden : 59,0 Prozent 8,2 Prozent
Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine einzige Verbindung
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mit einem Laufwert Rf = 0,44 in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 12:5:3 als Laufmittel und ein einziges Maximumbei der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie.
/PiJ-Q : -13° (c - 1,0 in Äthanol) und -20° (c = 1,0 in 1-prozentiger NaHCO^-Lösung).
IR-Spektrum:
V max (KBr): 3300, 2960, 2950, 1690, 1640, 1450, 1250 cm"1.
UV-Spektrum:
221 nm (e m = 11200).
NMR-Spektrum in d6-DMSO :
SH - 5,55 (1H,s, = CH); 2,05 (3H,s, -C = C; n ι
1,05 (3H,d, ^ CHCH5) und 0,80 (3H,d,
8C (d6-DMS0) (2 Signale unter den DMSO-Maxima): 167,3, 156,4, 117,6, 74,5, 69,4, 68,2, 67,7, 64,6, 59,0, 54,6, 37,3, 31,47, 20,0, 18,4 und 11,6.
Massenspektrum:
m/e 227 (82 Prozent, M+ - H2O - C5H7O2), 141 (43 Prozent)
111 (100 Prozent).
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Beispiel Natriumsalz der Monsäure
3 »44 g (1 mMol) der nach Beispiel 4 hergestellten Monsäure werden in 10 ml Wasser gelöst. Zu der gerührten Lösung v/erden 10 ml (1 mMol) i/iO-n Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis bei pH-Wert 7,5 eine vollständige Lösung eingetreten ist. Diese erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und schliesslich über P2Oc unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute : 3,66 g (= 100 Prozent).
7D = -20° (c = 1,0 in H2O).
IR-Spektrum:
(KBr) 3Λ00' 2970' 1650'
UV-Spektrum in Äthanol:
nm (£ m = 14600).
NMR-Spektrum in d -DMSO :
^H= 5,16 (1H,s, = CH); 1,95 (3H,s, = CCH3); 1,05 (3H,d
und 0,79 (3H,d,^CHCH,).
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Beispiel 6 Verbessertes Verfahren zur Gewinnung der Monsäure
1,00 g (2 mMol) reine kristalline Pseudomonsäure wird in 10 ml Orthoameisensäure-trimethylester gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten mit 10 ml p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst das erhaltene Öl sofort in 10 ml (10 mMol) 1-n Natriumhydroxidlösung. Diese Lösung wird 180 Minuten bei 650C gerührt, dann gekühlt und mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Dann fügt man 10 ml Methanol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5-n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein und rührt die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird der pH-Wert mittels Natriumhydroxidlösung auf 9,0 bis 9»5 eingestellt und 180 Minuten beibehalten, bis die Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie die vollständige Hydrolyse des Orthoameisensäureesters anzeigt. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den erhaltenen Feststoff löst man in 20 ml Wasser, sättigt die Lösung mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat und säuert sie auf pH 3 an. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht 5 mal mit Je 50 ml Äthylacetat. Dann trocknet man die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man erhält 1,377 g (1433/50/1) eines gelben Öls, das beim Verreiben mit wasserfreiem Diäthyläther die Monsäure von über
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90-prozentiger Reinheit auf Grund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie als weissen Feststoff in einer Ausbeute von 0,393 g (1/433/50/2) liefert. Eine weitere Menge von 0,146 g (1433/50/3) weisser Feststoff wird aus den Mutterlaugen erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 0,539 g (~ 78 Prozent der Theorie). Fp. 130 bis 133°C
Das erhaltene Produkt ist identisch mit authentischer Monsäure auf Grund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie in Chloroform/Acetat/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    ί 1. Allylcarbonsäuren (Monsäure und Isomonsäure) der Formel II
    CH
    CH
    PH.C=CH.CO H
    und deren Salze.
  2. 2. Monsäurennach Anspruch 1 in Form ihrer Alkalimetallsalze.
  3. 3. Monsäure nach den Ansprüchen 1 oder 2, bei denen die Doppelbindung in der Ε-Konfiguration vorliegt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Monsäurennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III)
    OH
    HO
    CH
    CH.
    (III)
    j η der die- Hydro:·: \flt n,ruppen ßcr^clüi tz I ; ein zui' !.!indane.]unp,' eine. :':-,:X::-nr. ",n ciru. ■'■. ;.'■ —
    bf>':i\nni ΐ η V.-rbiTi- :.:ü. ι. :.<w ■·>' t.
    ν η fi - ■ > / π R fi '<
    ORIGINAL INSPECTED
    h.":-nr:..:u iu\ L r.L;
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III), in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V)
    a ^
    - CH CO RX
    (IV)
    in denen die Reste Fl, Rv1 und R„ gleich oder verschieden
    el U C
    sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, die unter neutralen Bedingungen abspaltbar ist, umsetzt und anschliessend die Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen abspaltet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, in der R und R^ Methyl- oder Äthylgruppen sind.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Monaäurennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester dor Monsaurc-n der Formel (II) unter· solchen Bedingungen hydrolysiert, da s r, der Rest des Moleküls nicht zerstört v/i ro.
    ?>y /OHB ;
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
    f3
    1H. C=CH. CO-R
    (X)
    in der R einen Ester bildenden Rest darstellt, mit einer Hydroxyl-Schutzgruppe schützt, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar ist,
    (b) den Esterrest -CO2R bei der erhaltenen Verbindung unter alkalischen Bedingungen abspaltet und
    (c) die Hydroxylschutzgruppen entfernt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    OR4
    R3 C OR5 (χΐ)
    1 6 OR
    verwendet, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R , R und R gleich
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    oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoameisensäureester verwendet, bei dem R ein Wasserstoffatom ist.
  11. 11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 bis 10,
    dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (X) Pseudomonsäure oder deren Ester verwendet.
  12. 12. Verbindung der Formel (III)
    (III)
  13. 13. Verwendung der Monsäurei oder deren Salze nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Monsäure-Estern.
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YU (2) YU148977A (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002371A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Beecham Group Plc Derivate der Monic-Säure A, und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0046031A1 (de) * 1980-08-02 1982-02-17 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zubereitung
EP0081325A2 (de) * 1981-12-09 1983-06-15 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1587058A (en) * 1976-06-15 1981-03-25 Beecham Group Ltd Oxiranylmethyltetrahydropyran derivatives
JPS5412376A (en) * 1977-06-25 1979-01-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Antibacterial derivative of pseudomonic acid
DE2860724D1 (en) * 1977-11-01 1981-08-27 Beecham Group Plc Pseudomonic acid c, pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, processes for their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
EP0001914B1 (de) * 1977-11-05 1981-05-20 Beecham Group Plc Antibakteriell wirksame Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten
GB2009154B (en) * 1977-11-10 1982-06-23 Beecham Group Ltd Antibacterial compounds
EP0005006B1 (de) * 1978-04-21 1981-09-02 Beecham Group Plc Antibakterielle Monsäure C-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen
DE3066411D1 (en) * 1979-09-28 1984-03-08 Beecham Group Plc Antibacterial sulphonamides, processes for their preparation and compositions containing them
DE3066424D1 (en) * 1979-11-10 1984-03-08 Beecham Group Plc Antibacterial derivatives of monic acid, processes for their preparation and compositions containing them
EP0045150A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-03 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Präparate
JPS5747334A (en) * 1980-09-03 1982-03-18 Mitsubishi Chem Ind Ltd Production of porous film or sheet
US4436751A (en) * 1980-12-31 1984-03-13 Beecham Group Limited Nitrobenzyl monates antibacterial compounds
JPS5815538A (ja) * 1981-07-22 1983-01-28 Mitsubishi Chem Ind Ltd 多孔性フイルムまたはシ−トの製造法
CA1182709A (en) * 1981-09-03 1985-02-19 Kent R. Struble Stapler
CA1196284A (en) * 1982-05-28 1985-11-05 Joshua Oduro-Yeboah Pharmaceutical formulations
CA1226112A (en) * 1982-09-09 1987-09-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Microporous sheet material, method of making and articles made therewith
GB8415579D0 (en) * 1984-06-19 1984-07-25 Beecham Group Plc Compounds
US4824718A (en) * 1987-12-04 1989-04-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Porous film
MX9100367A (es) * 1990-08-01 1992-04-01 Beecham Group Plc Derivados de heteroarilcetona y procedimiento para su preparacion
US5116420A (en) * 1990-09-07 1992-05-26 Schneider John F Homogeneous composition of cementitious and tar components and process for forming shaped articles therefrom
GB9305238D0 (en) * 1992-04-07 1993-05-05 Zeneca Ltd Herbicides
GB9313796D0 (en) * 1993-07-03 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel bioprocess
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
EP3772514A1 (de) 2019-08-08 2021-02-10 Basf Se Herbizide amide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1395907A (en) * 1971-06-12 1975-05-29 Beecham Group Ltd Antibiotics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4071536A (en) * 1971-06-12 1978-01-31 Beecham Group Limited Antibiotics
JPS5111171B1 (de) * 1971-06-28 1976-04-09 Sumitomo Chemical Co
GB1565083A (en) * 1976-02-20 1980-04-16 Beecham Group Ltd Pseudomonic acid amides
GB1587058A (en) * 1976-06-15 1981-03-25 Beecham Group Ltd Oxiranylmethyltetrahydropyran derivatives
IL56003A0 (en) * 1977-12-03 1979-01-31 Beecham Group Ltd Novel thiol esters of monic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1395907A (en) * 1971-06-12 1975-05-29 Beecham Group Ltd Antibiotics

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002371A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Beecham Group Plc Derivate der Monic-Säure A, und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0046031A1 (de) * 1980-08-02 1982-02-17 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zubereitung
EP0081325A2 (de) * 1981-12-09 1983-06-15 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen
EP0081325A3 (de) * 1981-12-09 1984-05-23 Beecham Group Plc Antibakterielle Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
MX5477E (es) 1983-08-19
US4102901A (en) 1978-07-25
FR2355017A1 (fr) 1978-01-13
IE45003B1 (en) 1982-06-02
US4235784A (en) 1980-11-25
US4318856A (en) 1982-03-09
IL52257A (en) 1981-05-20
GR63652B (en) 1979-11-28
NL7706532A (nl) 1977-12-19
IL52258A (en) 1981-05-20
US4256762A (en) 1981-03-17
CA1099264A (en) 1981-04-14
US4152337A (en) 1979-05-01
SE433214B (sv) 1984-05-14
SE7706877L (sv) 1977-12-16
DE2760423C2 (de) 1988-11-10
FI771875A (de) 1977-12-16
US4283411A (en) 1981-08-11
FR2355016A1 (fr) 1978-01-13
PH14605A (en) 1981-10-02
ATA91179A (de) 1980-02-15
US4237161A (en) 1980-12-02
IE45093B1 (en) 1982-06-16
YU148977A (en) 1982-10-31
US4267316A (en) 1981-05-12
IE45093L (en) 1977-12-15
JPS6360753B2 (de) 1988-11-25
US4166863A (en) 1979-09-04
JPS532470A (en) 1978-01-11
DK261877A (da) 1977-12-16
CH637953A5 (de) 1983-08-31
BE855642A (fr) 1977-12-13
DE2726618A1 (de) 1977-12-29
AT358734B (de) 1980-09-25
IL52258A0 (en) 1977-08-31
NL188850B (nl) 1992-05-18
US4102904A (en) 1978-07-25
DE2726619C2 (de) 1989-08-10
CA1101851A (en) 1981-05-26
ES470436A1 (es) 1979-09-01
CH637952A5 (de) 1983-08-31
PH15782A (en) 1983-03-25
PT66665B (en) 1978-11-13
BE855643A (fr) 1977-12-13
NO772085L (no) 1977-12-16
JPS6360754B2 (de) 1988-11-25
US4289779A (en) 1981-09-15
DK261777A (da) 1977-12-16
ES459784A1 (es) 1978-12-01
ES470437A1 (es) 1979-09-01
AR218628A1 (es) 1980-06-30
SE8105936L (sv) 1981-10-07
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YU162482A (en) 1983-01-21
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IL52257A0 (en) 1977-08-31
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US4217447A (en) 1980-08-12
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CH642654A5 (de) 1984-04-30
SE7706878L (sv) 1977-12-16
FR2355016B1 (de) 1980-03-07
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PT66665A (en) 1977-07-01
IE45003L (en) 1977-12-15
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