DE2416193C2 - Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel - Google Patents

Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel

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DE2416193C2
DE2416193C2 DE2416193A DE2416193A DE2416193C2 DE 2416193 C2 DE2416193 C2 DE 2416193C2 DE 2416193 A DE2416193 A DE 2416193A DE 2416193 A DE2416193 A DE 2416193A DE 2416193 C2 DE2416193 C2 DE 2416193C2
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Description

OH
COOH X—O —R
(X)
worin X und R dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel I, umsetzt
h) die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
COOH X —O —R
(XI)
worin X und R dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, oxydiert und
die Tetrahydropyrany!-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden, !n Säubern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen uz\/. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M. F. Cuthbert »The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances«, William Heinemann Medical Books LTD, London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischcn Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende F.rfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der Formal I
OH
U)
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die niccmischcn Verbindungen umliil.it und in welcher X einen gesättigten, ver/.weigten Alkylenresl mit I 5 C-Atomen und K die Melhy I-, Äthyl-, l'ropyl- oder I sob u ty !gruppe bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihre Alkylestcr mit 1-8 C-Atomen im Esterteil.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I1 ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihre Alkylester mit 1 -8 Kohlenstoffatomen im Esterteil sowie pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) den primären bicyclischen Alkohol der Formel II
(Π)
15
20
mit einem Oxydationsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III
CH=O
oxydiert,
b) den erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einem Phosphonat der Formel IV
CH3O O O
\T Il
P—CH2-C-X-O-R
(ΠΙ)
OV)
CH3O
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V O
I j Χ—Ο —R
vW
(V)
// vA-c-i ο
40
45
60
65
umsetzt,
c) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Hpimercngemiseh der Alkohole der Forme! Vl
X__O — R
(Vl)
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben, reduziert
d) oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder lirdalkaiicarbonat in alkoholischem Medium bei Raumierriperaiur in ein Bio! der Forme! Vi!,
(VH)
Χ —Ο —R
OH
OH
worin X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel 1 haben, überführt,
e) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tctrahydropyranyläther der Formel VIII
(VIII)
X —O —R
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überfuhrt
den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem
aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
OH
(IX)
X —O—R
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert
g) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhvdrid im Dimethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
COOH
(X) 5
IO
worin X und R dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel 1, umsetzt h) die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
COOH 1S
— R (XI)
ΛΤνΤ,Λ
worin X und R dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, oxydiert und
i) die Telrahydropy rany I-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Forme! I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen F.sier überfuhrt.
Das crfindungsgcmäUc Verfahren gehl aus von einem bereits bekannten primären Acyclischen Alkohol der Formel II, der nach H.J. Corey et al. (J. Arn. Chcm. Soc. 93, 1491 bis 1493 (1971)) hergestellt Werden kann.
Hin solcher Alkohol wird in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Oxydationsmittel, jo vorzugsweise mit dem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus CrOj und Pyridin in einem aprotischcn Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -500C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -300C und -5°C in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel IH oxydiert. Als Lösungsmitte! kommen dabei z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z. S. chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff in Frage.
in der nächsten Stufe wird der erhaltene Aldehyd der Formel III nach Horner, Wittig und Emmons mit einem Phssphonsäureesier tier Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Nalriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt, anschließend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.
Die Phosphonsäurcestcr der Formel IV können durch Umsetzen eines Esters der Formel R-OX-CQv-A'kyI in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphonsäuredimethyiester (z.B. nach Corey, J. Am. Chcm. Soc. 88, 5654 (1966)) hergestellt werden.
Aus dem Keton der Formel Verhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, das Epimerengeraisch der Alkohole der Formel VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulcnchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
Die anschließende hydrolytische Abspaltung der p-Phenylbencoylgruppe des Alkohols der Formel VT wird in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkalicarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw. das entsprechende. Epinverengemisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VJI entsteht.
Die I Icrstellung des Di-TetrahycIropyFanyläthers der Formel VIIl geschieht in einer ätherischen oder benzolisehen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z. B. Toluolsuifonsäurc.
Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komptexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toiuol bei -6O0C bis -700C gearbeitet. 6t>
Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wktig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgi dabei der Sn J.Org.Chem. 28, 1128 (1963) gegebenen Vorschrift
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Ε-Reihe wird eine Verbindung der Formel X bei Temperaturen von -40° C bis 0° C oxydiert, bevorzugt mit Jones-Reagenz (LösuTiS von Chrom (Vl)-oxid in Schwefelsäure) in Aceton oder einer Komplexverbindung von Chrom-{VI)-oxid mit Pyridin in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -20° C. Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel XI erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyfanyläthergruppen durch wäßrige organische Säuren, vorzugsweise in 2%iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20° bis 5O0C oder durch 1 bis 2stündigcs Erhitzen in 60- bis 70%igcr Essigsäure auf 40°C, wobei eine Carbonsäure der Formel I entsteht.
S Fails keine Epimerentrennung auf der Stwfe der Alkohole der Formel Vl erfolgt ist, kann eine Trennung des 15-S- von dem 15-R-Epimeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I vorgenommen wsrdcn. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merck®, 70-230 mesh), wobei das S5-S-Epimere meist nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.
Als Elutionsmittel eignen sich Tür die säulenchromatographische Trennung der Verbindungen der Formel I Mischungen von Chloroform und Methanol im Verhältnis 15 :1 bis 3 :2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forme! I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die natürlichen Prostaglandine PGE10, PGE2,,, PGF3n oder PGA2 haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, daß sie ihre pnarmakologische Wirkung während der für die Therapie eriorderlichen Zeit nicht aufrecht erhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diurelischcr 2Q Wirkung, prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitendcr Wirkung, als Aborf !va, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magcn-ulecra und gegen Asthma verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich besonders durch ihre cytoprotektive Wirkung aus und sind daher insbesondere zur Behandlung und Verhinderung von Ulcera im Magen und Zwölffingerdarm gccignet.
Die cytoprotektive Wirkung auf die Magenschleimhaut wurde nach Robert, A., et al., (Gastrocnterology 77 (1979), S. 433-443) an Ratten geprüft. Da die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung gering und daher hinsichtlich der zu verabreichenden Mengen als unerheblich anzusehen ist, wurde als unerwünschte Nebenwirkung die Erzeugung von Diarrhöen gewählt. Die Werte dafür - ausgedrückt als ED, t m„ d. h. der Menge an Substanz, die an Ratten das intestinal Flüssigkeitsvolumen um 200% vergrößern - wurde irn Enteropoolingassay nach Robert, A., et al., (Prostaglandins 11 (1976), S. 809-828) bestimmt.
Als Vergleichssubstanz wurde das mit dergleichen Indikation bereits im Handel erhältliche 16,16-Dimclhyl-PGE: gewählt. Es ergeben sich die folgenden Werte:
35 Verb, der Formel I
Cytoprotekt. Wirkung
ED50 p. o.
Enteropooling Assay
ED1+20O) P-O-
Thcrapcul. Quotient
X — — C(v^rlJt)2 — CH2 — R = -CH2-CH, 40 (Beisp. 11)
X= -C(CH,),-CH,-R = CH,
(Bessp. lib)
45 X = - C(CH,),-CH,-R = -(CH,),-CII, (Beisp. Hd")
• Vergleichssubstanz 50 (16,16-Dimethyl-PGE,)
30 ug/kg 0,8 mg/kg
140 ug/kg 2,0 mg/kg
24 ug/kg 0,32 mg/kg
368 ;ig/kg 300 ng/kg
26
0,8
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wesentlich höheren therapeutischen Quotienten (im Hinblick auf die Erzeugung von Diarrhöen) als die Vergieichssubstanz besitzen und damit therapeutisch überlegen wirksam sind.
Die Verbindung gemäß Beispiel 11 a) ist ferner am Katzenmagenstreifen mit einem EDä0-Wert von 4,0 [.ig/ml wesentlich schwächer spasmogen wirksam als die Vergieichssubstanz 16,16-Dimethyl-PGEj (ED50 = 0,27 ;xg/ml).
Aus der aktiven Verträglichkeitsprüfung an Mäusen ergibt sich weiterhin, daß Gaben von 1500 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 11 a) noch nicht letal wirken, was für diese Verbindung eine äußerst niedrige Toxi/'ilät bedeutet im Vergleich zu verwandten Verbindungen (z.B. PGE2 : LD^0 = 70 mg/kg); 16,lA-Dimethyl-^i2-PGE, : LD50 82,9 mg/kg).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihre? physiologisch unbederikfehcn anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycfoalipbaiischcn oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise h* Bctrach! Benz&ylamnionkim-, Tri-(.5 äihanolammonium oder Morpholinsalzc sowie Alkalisalze, als Ehtcr vorzugsivc&e die iisler von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Mcthyi-, Atnyi-, Propyi-, ButyK öder Ftnivicsitf <<&* iJtri/.yiesler.
Säuren wie Salze h/w. lister können in Form tferer wäSrig^rv Lösung1::* oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharnuikologisch unbedenklichen organisch»:*! SAsungsssiKieln wie /. ii trtst-wfcr mHirSfrtiee
Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusions- oder Irtjektionslösungen und "!tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien cder Aerosole iin Frage.
Die Verbindungen können für sich alieine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkungen wie /. B. Diuretika oder Antidiabctika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formeln 111, V, Vl, VII, VHi, IX, X, XI sind wertvolle Zwischenprodukte fur die Synthese der erfindungsgemäßcn Verbindungen der Formel I.
Beispiele Beispiel 1
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-biphenyl-carboxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (III)
In einem 2 1 Vierhalskolben werden 1,34 leiner Lösung aus 21,3 g Cl2 in 1,5 1 abs. CCl4 unter Argon vorgelegt und auf -100C abgekühlt, dazu werden 33,3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein wei£li;r Niederschlag ausfallt.
Nach beendeter Zugabe wird auf -200C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 3G g Lactonalkohol (II) in maximal 30Ö mi CH2Ci2 abs. Diese Lösung wird bei -20°C siitgig zügetropft und anschließend 2-3 Stunden bei -200C gerührt. Danach werden 54,3 g Triäthylamin gelösüt in 50 ml CI !,Cl; abs. innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zulropfens die Temperaturauf-5° C ansteigen darf.
Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1 % HCl und 1,5 Jl Diisoprapyläther gegossen. Der ausgefallene, weiße Niederschlag 24 g wird auf einer möglichst großen Nutsche abge saugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und bei höchstens +15°C eingeengt, auf ein Volumen von ca. 750 ml. Die ausgefallen«1« Kristalle werden nach guter Kühlung abgesaugt (5 g) und mit dem Filterrückstand vereinigt.
Ausbeute: 29 g weiße Kristalle (98%)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel: Chlorform-Methanol 15 :1) R1 = 0,63
Kcrnrcsonanzspcktrum (in CDCl,) <5-Werte:
1,9-4,0 Multiplen 6 H (-CH2-, >CH-), 5,0-5,34 Triplet I H (-CH-OCO), 5,65-5,9 Multiplen 3H (-CH-OCO), 7,3-8,2 Multiplett9H (aromatische Protonen), 9,8 Singulett 1 H (CII = 0)
Beispiel 2
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-äthoxy-butyl-phosphonat (IVa)
18 g Dimelhylmethylphosphonat wurden in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon auf-700C abgekühlt. Unter
Rühren werden 100 ml einer 2 molaren n-Butyllithium Lösung in Hexan zugetropft. Nach 15 Minuten wurden 20 g l,l-Dimethyl-2-äthoxy-propion-säuremethylester in 75 ml Tetrahydrofuran bei -700C zugetnü'pft. Dann wurde 2 Stunden gerührt. Mit 12 ml Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit Mg/ SO4, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 10,5 g farbloses Öl IVa (37%)
Sdp. 108°/0,05 Torr
118,6 P 11,1
Kernmagnetische Resonanz (in CDCI3) (5-Werte:
1,1 Triplett 3 H (-CH2CH1)J = 7 H*. ',12 Singulett 6 H (CH3),
3,25 Dublett 2H (CO-CH2-P(o)<) J = 20 Hz, 3,5 Quartett 2H (-CH2CH,) J = 7Hz,
3,8 Dublett 6 H (OCH3).
In der gleichen Weise wurden auch die Verbindungen IVb bis IVd hergestellt.
b) Dimethy!-2-oxo-2-(5'-methoxymethylfuryl)-äthylphosphonat (IVb)
21,3 g Dimethylmethylphosphonat ergaben mit 100 ml 2 molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 25,2 g 2-Methoxymethylfuran-5-carbonsäuremethylester:
Klcmcntar- Analyse: P C 47,6 H 8,0 P 1 1,6
Berechnet C111IL1O, C 47,1 H 8,6 P 1 1,1
Gefunden
g hellgelbes Öl (61,5% Ausbeute) Sdp. 167°C/0;i mm
Elementaranalyse:
Berechnet für C10H15O6P C 45,8 H 5,7 P 11,8
Gefunden " C 45,9 H 5,8 P 11,4
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) (5-Werte:
3,2 Singulett 3 H (CH1OCH3), 3,55 Dublett 2 H (-COCH2P(OK) J = 22 Hz, 3,8 Dublett 6H (OCH3), 4,3 Singulett 2H (-CH2OCH3), 6,55 Dublett IH (Furan), 7,35 Dublett 1 H (Furan).
c) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-a51yloxy-butylphosphonat (IVc)
50,0 g Dimethylphosphonat ergaben mit 135 ml 2 molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 13 g 1,1-Dimethyl-2-allyloxy-propionsäuremethylester:
9,8 g hellgelbes Öl (49,5% Ausbeute) Sdp. 136°C/0,2 mm
Eiemenianifiäiyse:
Berechnet für C„I-U,O,P C 50,0 H 7,9 Pl 1,8
Gefimdcn * C 50,1 H 7,8 P 11,3
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) d-Werte:
1,2 Singulett 6 H (CH3), 3,25 Dublett 2 H (CO-CH2-P(OK) J = 21 Hz,
3 45 Singulett 2H (-CH1-O-CH2-C(CH3J2-), 3,8 Duplett 6H (OCH3), 4,0 Duplett 2 H (CH2 = CH-CH2-O-), 5,0-6,3 Multiplett 3 H (olefinische Protonen).
d) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-isobutoxy-butylphosphonat (IVd)
40 g Dimethylphosphonat ergaben mit 100 ml 2 molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 28,5 g 1,1 Dimethyl-2-isobutoxy-propionsäuremethylester: κ
20 g hellgelbes Öl (47,5 % Ausbeute)
Elementaranalyse:
Berechnet für C,,H,<PO< C 51,4 H 8,9 P 11,1
Gefunden ' " C 50,9 H 9,1 P 10,8
Beispiel 3
a) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-7-(4"-biphenyicarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan (Va)
Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) in 50 ml abs. 1,2 Dimethyloxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5 g Phosphonat IVa tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann 7,1 g Lactonaldehyd-(IIl) innerhalb 10 Minuten zu. Rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus iSU ml Isopropanol um. Hierbei wurden 5,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute: 54% Schmp. 118°C |
i Elemcntaranalyso:
Berechnet TUrCH11A C 75,5 H 6,8
Gefunden C 74,8 H 6,7
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) <5-Werte:
1,1 Triplett 3 H (-CIl1CIl,) 1,12 Singulett 611 (CH3), I
2,1-3,2 Multiplen 611 (-CH,-, -CH-), 3,4 Singulett 211 (-(CIIj)1C-CH1O,
3,4 Quartelt 211 (-OCH1-CH,), 4,95-5,55 Multiplen 211 (-HC-O-CO-),
6,65-6,85 Multiplett 211 (olefinische Protonen), 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Proloncn)
Absorption im Infrarotspektrum (KBr-Verreibung):
2920, 1760 (Lakton-Carbonyl), 1713 (Ester-Carbonyl), 1658 (Vinylketon-carbonyl), 1625 (Aromat), 1500,1270,1170,970,740 cm-'. ·
10 I
b) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-3'-(5"-methoxymethylfuryl)-r-propenyI)-7-(4"-biphenylcarbonyIoxy)-
bicyclo[3,3,0]octan (Vb)
Analog Va wurden 5,2 g der Verbindung IVb mit 6,55 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir als Verbindung Vb 4,8 g weiße Kristalle vom Schmp. 141°C (52%) 5
Klemenüiranalyse:
Berechnet fur C,.,H„O7 C 71,7 H 5,2
Gerunden C 71,6 H 5,3
Kernmagnetische Resonanz (in CDCK) <5-Werte:
2,3-3,2 Multiple« 6 H (-CH,-, XH-), 3,42 Singulett 3 H (OCH3),
4,5 Singulett 2H (CH2O), 5,0-5,7 Multiplett 2H (HC-O-CO), m
6,45-6,65 Dublett 1 H (Furan), 6,95-7,1 Dublett 2H (olefinische Protonen), 7,2-8,2 Multiplett 1OH (aromatische Protonen + Furan) 15
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Methylenchlorid-Methanol 4 :1) R, = 0.71
Dnnnsehichtchrorriäiographie (Entwicklerlösungsmittel: Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10 :1) 20
Rr: 0,50
Absorptionen im Infrarotspektrum (KBr-Verreibung):
2940, 1755 (Laktoncarbonyl-Bande), 1710 (Ester-Carbonylbande), 1680 (Vinyllcetoncarbonyl Bande),
1620 (Aromat), 1270, 1165, 1105, 740 25
c) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit
Dimcthyl^-oxoO^-dimcthyM-allylexy-butylphosphonat (IVc)
2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-4',4'-dimethyI-6'-oxa-r,8'-nonadienyI)-7-(4"-biphenylcarbonyioxy)-bicyclo- |3,3,0|oclan (Vc) hergestellt. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 1080C (55%) 30
clcmcntaranalyse: C 73,8 H 6,5
Berechnet für C30H12O11 C 73/ H 6,7
Gefunden
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) <5-Werte:
1,10 Singulett 6 H (CH1J, 2,0-3,1 Multiplett 6 H (-CH2->CH-), 3,4-Singulett2H (-(CH3J2C-CH2-O-), 3,9 Duplett 2H (CH1 = CH-CH2Q-), 4,9-6,4 Multiplett 5H (CH2 = CH-, und HC-O-CO-), 6,6-6,9 Multiplett 2H (olefinische Ivutonen),
7,3 -8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) 40
Dünnschichtchromatographie (Entwicklerlösung: Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10 : 1) R1 - 0,4
d) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit 45
Dimclhyl^-oxo-S^-dimcthyM-isobutoxy-butylphosphonat (Vd)
2-()xa-3-oxy-6(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-8'-methyl-r-nonenyl)-7-(4"-biphcnylcarbonyloxy)-bicydo[3,3,0|octan (Vd)
hergestellt.
ί 50
Die weiteren Umsetzungen wurden jeweils von den Verbindungen Va bis Vd ausgehend in analoger Weise durchgeführt. In den folgenden Beispielen 4 bis 11 sind jedoch nur aie Umsetzungen, die von der Verbindung Va
ϊ ausgehen, in ausführlicher Form beschrieben.
Beispiel 4 55
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyl)-
bicyclo[3,3,0]octan (Vl)
3,8 g der Verbindung Va wurden in 45 ml 1,2 Dimethoxyäthan gelöst, Bei 0°C wurden 30 ml einer 0,5 molaren 6o Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2 Dimethoxyäther,isuspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 00C zersetzt. Mit Essigester-Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert Die organische Phase wurde mit Mg SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. 65
Die Ausbeute der Verbindung VI betrug 3,65 g farbloses Öl (98%).
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15 S und 15 R Epimeren leicht getrennt werden.
RrWert fur das 15 S-Epircere im Dünnschichtchromatogramm (Laufstrecke der Lösungsmittcirront 30 cm)
(Äther) = 0,28
Rf-Wert iiür das 15 R-Epimere
= 0,21
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3450 (OH-Bande), 2920, 1775 (Lacton-carbonyl), 1720 (Ester-Carbonyl), 1620 (Aromat),
1280. 1190,975,865 cm"1.
10 Kernmagnetische Resonanz (in CDCI3) <5-Werte:
0,85 Dublett 6 H (CH3), 1,15 Triplett 3 H (CH3CH2-),
2 2-3 0 Multiplett 7H (-CH,-, -CH- und OH), 3,25 Singulett 2H (-(CHj)2C-CH2-O-),
3A Quarte« 2H (-OCH1CH3), 3,8-4,1 Multiplett 1 H (HC-OH),
4,9-5,5 Multiplett 2TT(-HC-O~CO-), 5,6-5,8 Multiplett 2H (olefinische Protonen),
15 7,3-8,3 Multiplett 9 H (aromatische Protonen).
Beispiel 5
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-hydroxy-4',4'-dimethyI-6'-oxa-l'-octenyl)-20 7-hydroxy-bicycIo[3,3,0]octan (VII)
3,6 g der Verbindung VI wurden in 6(/ ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,2 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäuremethylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenylcarbonsäuremethylester pbgesaugt und das Filtrat mit Essigester-Wasser
* versetzt. Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und das I Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII betrug 1,86 g farbloses Ol (83 %).
|; Dünnschichtchromatogramm (Entwickltrlösung: Methanol-Chloroform = 2:8)- Phosphormolybdünsäurc
S .10 als Sprühreagenz
j R1- = 0,72
ί Kernmagnetische Resonanz (in CDCI3) c5-Werte:
ί 0,9 Singulett 6 H (CH,), 1,18 Triplett 3 H (CHjCH2),
ί .ν; 1.6-2,8 Multiplen 6 H (-CH2-, -CH-), 3,15 Singulett 2H (OH),
3 3 Singulett 2H (-(CHj)2C-CH2-O-), 3,45 Quartett 2H (-Q-CH2-CH,),
I 3,8-4,2 Multiplett 2H (-HC-OH), 4,8-5,1 Multiplett 1 H (HC-O-CO-),
* 5,4-5,7 Multiplett 2 H (olefinische H)
i
j 40 Beispiel 6
]' Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-tetrahydropyranyloxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-
! 7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan (VIII)
1 45 1,8 g der Verbindung VII wurden in 45 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, dann wurden 6,3 g 2,3-Dihydro-
pyr'an und 1 ml einer 0,5%igen Lösung von p-TolvoIsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (2,9 g farbloses Öl) wurde einer Saulcnchromatographie an Kicsclgcl (Merck) unterworfen. 50 Die Fraktionen 155-305 enthielten an der Verbindung VIII 1,81 g als farbloses Öl (65%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Essigester 4 : 1)
Rr = 0.18
55 Kernmagnetische Resonanz (in CDCl1) <5-Wer>e:
0,85 Singulelt 6 H (CH,), 1.12 Triplett 3 H (CH3-CH2-),
14-1,7 Multiplett 12 H (THP-CH2-), 1,7-2,8 Multiplett 6H (-CH2-, -CH-),
3,2 Singulett 2 H (-(CHj)JC-CH2-O), 3,42 Quartett 2H (-0-CH2-CH3),
3,55-4,2 Multiplett 2 H (>CH-OTHP),
60
4,5-4,8 Multiplett 2 H
65
4,8-5,2 Multiplett 1 H (-CH-O-CO-), 5,4-5,7 Multiplett 2 H (olefinische II)
12
■j Beispiel 7
Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy-6(3'-tetrahydropyranyloxy-4',4'-dimelhyl-6'-oxa-r-oclcnyl)-7-tctrahydropyranyloxy-bicyc!o{3,3,0]octan (IX)
1,72 g der Verbindung VIII wurden in 25 ml Toluol gelöst, dann wurde auf -7O0C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei -700C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im ίο Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VIII betrug 1,66 g farbloses Öl (95%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Essigester 4 : 1) R1 = 0,06
15 Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400 (OH-Bandc), 2930, keine Carbonylbande, 1450, 1200, 1120, 1030, 980 cm '
Beispiel 8
Synthese von 9«-Hydroxy-11«·, lSff-ditetrahydropyranyloxy-lo.lo-dimethyl-lS-oxa-S-cis-
13-trans-prostadiensäure (X)
0,39 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) wurde unter Argon mit 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und I Stunde bei 60° C gerührt bis die Wasserstofientwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 2,85 g 4-CarboxybutyItriphenyl-phosphoniumbromid (bei 12O0C im Hochvakuum getrocknet) gelöst in 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd zugetrorit. Dabei bildete sich unter intensiver RotSirbung das für die Wittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 300C. Dann wurden 1,66 g der Verbindung IX in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 21/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben, welches mit Diäthyläther überschichtcl war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wäßrige Lösung mit 5%igerNatrh;mhydrogensullatlösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die wäßrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung IX betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (LösungsmiUeisyslera: Essigester-Essigsiiure 97SS : 2,5) L76 g, leicht gelbes Öl (90%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Essigester-Essigsäure 97,5 : 2,5) R1 = 0,56
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400 (OH-Bande), 2950, 1715 (Carbonyl-Bande), 1440, 1240, 1120, 1025, 970 cm"1.
Beispiel 9
Synthese von 9a-Oxo-llur, lSa-ditetrahydropyranyloxy-lo.lo-dimethyl-lS-oxa-S-cis-13-trans-prostadiensäure (16,16-DimethyI-18-oxa-PGE2ir-l 1,15-bistetrahydropyranyläther) (XI)
0,85 g der Verbindung Xa werden in 30 ml Aceton gelöst. Bei -20°C bis -25° C werden unter Argon 2 ml loncs Reagenz (2,1 g Chromsäure, 6 ml Wasser, 1,7 ml konz. Schwefelsäure) zugetropft. Man rührt 30 Minuten, o0 gibt dann 3 ml Isopropanol zu und rührt weitere 10 Minuten, um überschüssiges Oxydationsreagenz zu zerstören. Es wurde dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, ausgeschüttet, die Phasen getrennt, der organische Extrakt mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei maximal +50C eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung XI betrug 0,72 g fast farbloses, klares Öl (85%).
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5 : 2,5) Rf = 0,69
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCl-Platten):
2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl), 1115, 1040, 970.
Beispiel 10a
Synthese von 9-Oxo-ll a, lSar-dehydroxy-loJo-dimethyl-lS-oxa-S-cis-13-trans-prostadiensäure (16,I6-DimethyI-18-oxa-PGE2ir) 15 S und 15 R Epimeren (I B)
0,72 g der Verbindung XIa wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml Essigsäure-Wasser im Verhältnis 2 : I zugegeben, und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmali-
ger Zugabc von Benzol entfernt wobei die Temperatur +50C nicht übersteigen sollte. Die Ausbeute an der Verbindung IB betrug, 0,6 g helles Öl. Nach Säulenchromatographic an Kicsclgcl-Mcrck (70-230 mesh) mit Chloroform-Methanol = 22 :1 erhielt man in den Fraktionen (Einzclfraktion 2 ml)
S 130-170 104 mg 15REpimeres IB
u"d in den Fraktionen
170-280 102 mg 15 S Epimeres IB
Ausbeute: 0,206 g (41,5%)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel: Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5 :2,5) (Kieselgelplatten-Merck)
15
Rr = 0,36 15 R Epimeres Rf = 0,28 15 S Epimeres
Die Spektren für das 15 R-und 15 S-Epimere von IB sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCl-Platten): |
3450 (OH-Bande), 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl), 1110, 1040, 970. ^
Kernresonanzspektrum (in CDCl3) <5-Werte:
0,9 Singulett 6H (CHj), 1,18 Triplett 3H (CH3CH2-),
1,4-2,7 Multiplen 12H (-CH2-, >CH-), 3,28 Singulett 2H (-(CH3)JC-CH2-O-),
3,46 Quartett 2 H (-OCH2CH3), 3,8-4,4 Multiplett 2H (>CH-OH),
5,25-5,75 Multiplett 4 H (olefinische H), 5,9-6,4 breites Singulett 3 H (2 x OH, 1 X COOH). 30
Durch H/D Austausch kann das Singual bei 5,9-6,4 ppm entfernt werden.
Beispiel 10b
In analoger Weise wurden aus
}> 3,8 g 9-Oxo-llff,15-bis-tctrahydropyranyIoxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-20-nor-prostadicnsäurc 2,0 g 9-Oxo-llff,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-t.rans-20-nor-prostadiensäurc (I B) däfgcStciu.
Säulenchromatographie ergab: Ei!
800 mg 15-R-Epimeres (I B) 750 mg 15-S-Epimeres (IB)
Kernresonanzspektrum (in CDCI3), (5-Werte:
0,9 Singulett 6 H (CH,), 1,3-2,8 Multiplett 12 H (-CH,-, >CH-), 3,25 Singulett 2 H (-OCH,-), 3,35 Singulett 3 H (-OCH3),
3,8-4,3 Multiplett 3 H (>CH-OH), 5,2-5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 6,5-6,8 breites Singulett 3 H (2 X OH, COOH).
Beispiel 10c In analoger Weise wurden aus 4,9 g 9-Oxo-llff,15-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16,20,20-t'!tramethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure 1,9 g 9-Oxo-ll a, lS-dihydroxy-löJo^O^O-tetramethyl-lS-oxa-S-cis-D-trans-prostadiensäure (1 B) dargestellt.
Kernresonanzspektrum (in CDCl3), 5-Werte: „
0,90-1,1 doppeltes Singulett 12H (CH3), 1,3-2,8 Multiplett 13H (CH2, >CH-), ρ
3,2 Singulett 2H (-OCH2-), 3,4-Duplett 2H (-0-CH2-), 3,6-4,3 Multiplett 3 H (>CHOH), 5,3-5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 5,9-6,5 breites Singulett 3 H (2 x OH, COOH).
Beispiel 1Od
In analoger Weise werden aus
5,9 g 9-Oxo-l 1 ffJS-bis-lctrahydropyranyloxy-löJo-dimethyl-IS-oxa-S-cis-B-trans^O-homo-prosladiensäure 3,3 g 9-Oxo-llfl',15-dihydroxy-16,I6-dimethyl-18-oxa-5-cίs-I3-trans-20-homo-prostadiensäurc (I B) dargestellt,
f.*
Siiulcnchroinatograpliic ergab:
1,7 g !5-R-I-pinicresUB)-RrWcrt(üssigeslcr/Hiscssig- 97,5/2,5) 0,57 1,6 g 15-S-Epimeres (I B)-RrWert (Essigester/Eisessig = 97,5/2,5) = 0,42
14
Kernresonanzspektrum (in CDCI1) ö-Werte:
0,9 Singulctt 611 (CH,), 1,0-2,8 Multiplen H (-CH2-, >CH-),
3,25 Singulett 2 H (OCH2), 3,3 Quartett 2 H (OCH2),
3,8-4,4 Multiplen 2H (^CH-OH), 5,25-5,75 Multiplen 4H (olefinische Protonen),
4,7-5,2 breites Singulett 3 H (2 x OH, 1 x COOH).
Durch I I/D Aus'äusch kann das Signal bei 4,7-5,2 ppm entfernt werden.
15

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    worin X einen gesättigten, verzweigten Alkylenrest mit 1 -5 C-Atomen und R die Methyl-, Äthyl-, Propyl-15 oder Isobutylgruppe bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihre Alkylester mit 1—8 C-Atomen im Esterteil.
  2. 2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 worin X die Gruppe - C(CH3J2 - CH2 - und R den VJiy lrcst darstellt.
  3. 3. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 als cytoprotektives Mittel.
    20
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
    Tetrahydropyranyt-Schutzgruppen in einer Verbindung der Füfffic! X!
    COOH X —O —R
    CXD
    worin X und R dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen F.slcr überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) den primären bicyclischen Alkohol der Formel II
    CH2OH
    (ID
    mit einem Oxydationsmittel in einem aprotis-cnen Lösungsmitte1 in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III
    CH== O
    CHI)
    oxydiert.
    b) den erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einem Phosphonat der Formel IV CH3O O O
    \T I!
    P—CH2-C-X-O-R CH3O
    CHV) s
    worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V
    / v_y
    X —O —R
    (V)
    =/ ίϊ O
    15
    20
    umsetzt
    c) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
    / V/Vc-ό
    Χ—Ο —R
    30
    35
    worin X unJ R dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben, reduziert
    d) den erhaltenen Alkohol der Forme! VI als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimt,;en als reines S- oder R-Epimcres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
    Χ —Ο —R
    (νπ)
    45
    OH
    OH
    worin X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
    e) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einem Di-Tctrahydropyranyläther der Formel VIII
    O :
    Χ —Ο —R
    (Vffl)
    60
    65
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formet I haben, überführt
    den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
    OH
    X-O — R
    worin X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert
    g) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-buiyltriphenyIphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid im DimethylsulCoxyd in einer inerten Almosphiit c zu einer Säure der Formel X
DE2416193A 1974-04-03 1974-04-03 Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel Expired DE2416193C2 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2416193A DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1974-04-03 Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
DE19742463432 DE2463432C2 (de) 1974-04-03 1974-04-03
NL7503727A NL7503727A (nl) 1974-04-03 1975-03-27 Werkwijze voor het bereiden van nieuwe prostaglandine-analoga.
ES436117A ES436117A1 (es) 1974-04-03 1975-03-27 Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos ana- logos de acidos prostanoicos que no se presentan en la natu-raleza.
AU79622/75A AU501389B2 (en) 1974-04-03 1975-03-27 Prostaglandin analogues
IL46962A IL46962A0 (en) 1974-04-03 1975-03-28 New analogues of prostaglandins and process for their manufacture
CH408775A CH618968A5 (de) 1974-04-03 1975-04-01
US05/563,973 US4061671A (en) 1974-04-03 1975-04-01 Analogues of prostaglandins
LU72179A LU72179A1 (de) 1974-04-03 1975-04-01
DK140375A DK140375A (de) 1974-04-03 1975-04-02
CA223,705A CA1042880A (en) 1974-04-03 1975-04-02 Analogues of prostaglandins and process for their manufacture
HU75HO1788A HU174005B (hu) 1974-04-03 1975-04-02 Sposob poluchenija proizvodnykh analogov prostaglandina
AT251375A AT356297B (de) 1974-04-03 1975-04-02 Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-analogen
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FR7510389A FR2266499B1 (de) 1974-04-03 1975-04-03
BE155063A BE827529A (fr) 1974-04-03 1975-04-03 Nouveaux analogues de prostaglandines, leur procede de preparation et leurs applications
SE7503812A SE7503812L (sv) 1974-04-03 1975-04-03 Nya prostaglandinanaloger och forfarande for deras framstellning.

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2946756A1 (de) * 1979-11-20 1981-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Stickstoff-haltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098815A (en) * 1974-02-15 1978-07-04 Hoechst Aktiengesellschaft Novel analogues of prostanoic acids not occurring in nature
DK142235B (da) * 1974-12-20 1980-09-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater.
US4169895A (en) * 1976-09-28 1979-10-02 Pfizer Inc. Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
JPS62188834U (de) * 1986-05-20 1987-12-01
JPS648845U (de) * 1987-07-07 1989-01-18
JPS648844U (de) * 1987-07-07 1989-01-18
JPH08307284A (ja) * 1995-04-28 1996-11-22 Nec Shizuoka Ltd ロック機構付き発信機用ケースの防水構造
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (de) * 1970-06-10 1975-02-04
BE786250A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Derives du cyclopentane
NL7209738A (en) * 1972-07-13 1974-01-15 Alkenyl succinic anhydrides - useful as washing agent builders
ES416865A1 (es) 1972-07-13 1976-03-01 Pfizer Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2946756A1 (de) * 1979-11-20 1981-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Stickstoff-haltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
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FR2266499A1 (de) 1975-10-31

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