DE2416193A1 - Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2416193A1 DE2416193A DE2416193A DE2416193A1 DE 2416193 A1 DE2416193 A1 DE 2416193A1 DE 2416193 A DE2416193 A DE 2416193A DE 2416193 A DE2416193 A DE 2416193A DE 2416193 A1 DE2416193 A1 DE 2416193A1
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    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Description

Aktenzeichen: - . HOE γ4/Ρ 096
Datura: 26. März 1974 Dr.La/Rp
Neue Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sieh vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an. Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books LTD, London
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen
-2-
509843/0939
der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der Formel I
welche sowohl öle optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemisehen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
AO
R und R*~ zusammen Sauerstoff oder Jeweils Wasserstoff oder eine
1 2 Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
"5 4
Br und R jeweils Masserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
3 4
Br und R verschieden sind,
R"5 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen geradkettigen oder verzweigten Qxo-alkylrest mit 2-8 C-Atomen sowie dessen Äthylenglykol- oder Äthylenthioglykolacetal, einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen, wobei die OH-Gruppe endständig ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Carboxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen,
X einen gesättigten, verzweigten Alkylrest mit 1-5
en
C-Atomen oder ein Aryl-,Benzyl- oder Furfurylrest,
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.. "5 —
. die ihrerseits mit ein oder mehreren Alkylgruppen mit 1 - j5 C-Atomen substituiert sein können,
und worin die C-Atcme 5 und 6 sowie 1J und 14 entweder alle durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen .verbunden sind und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen^yeloaliphatisehen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren der Formel I3 ihre physiologisch verträgliehen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihre Alkylester mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Esterteil sowie pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) den primären bicyelischen Alkohol der Formel II
CH2OH II
mit einem Oxydationsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III
509&A3/0939"
/ V- η — Κ
C O
Il ο
CH = O
III
oxydiertj
b) den erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einem Phosphonat der Formel IV
P - CH„ -
ι ■
C-X
-O- R-
IV
worin X und Pi dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben., zu einem ungesättigten Keton der Formel V.
X-O-R-
C-O
umsetzt,
c) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metall· liydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
509843/09 3 9
_ 5 —
VI
worin X und
reduziert
dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben,
d) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Epimerengemisch oder nach Trennung der Epimeren als' reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII,
X-O-R-
VII
worin X und R^ dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
überführt,
e) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte
Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di- Tetrahydropyrany1-äther der Formel VIII
509843/0939
Q-«
X-O-R-
VIII
worin X und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überfuhrt
f) den erhaltenen Tetrahydropyranylether der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotisehen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
OH
X-O-R"
IX
worin X und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel ι haben., reduziert
g) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd in einer Inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
COOH
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worin X und Ir dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel I, .umsetzt,
h) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
COOK
Xl
worin X und Rp dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, oxydiert und
i) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I, in welcher in 5(6)- sowie in 13(14)-Stellung Einfachbindungen vorhanden sind, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I, in welcher sowohl in 5(6)- als auch in 13(1h)-Stellung entweder jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind-, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt«
Von den für den Substituenten R^ genannten Resten sind die Methyl-, Xthyl-, Propyl- sowie Isobutylgruppenbevorzugt, wenn Jr einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Rest bedeutet, ferner der Allylrest, wenn Br einen ungesättigten, geradkettigen Rest bedeutet. Von den genannten Oxo-alkylresten eignen sich insbesondere die geradkettigen oder verzweigten Cp - Cp--Oxoalkylreste mit endständiger Oxogruppe, vorzugsweise der 3-0xopropyl- und 2-Dirnethyl-3-oxopropylrest sowie deren Oxime und Oximäther, von den Hydroxyalkylresten insbesondere die geradket-
-8-509843/0939
tigen oder verzweigten C^ - Cj.-Hydroxyalkylreste, vorzugsweise der 5-Hydroxypropyl- und der 2-Dimethyl-3-hydro:xypropylrest, von den Carboxyalkylresten insbesondere die geradkettigen oder verzweigten Cp - Cp.-Carboxyalkylreste, vorzugsweise der 2-Carboxyäthyl- und der 2-Dimethyl-2-carboxyäthylrest,
Das erfindungsgeraäße Verfahren geht aus von einem bereits bekannten primären bicyelischen Alkohol der Formel II, der nach E. J. Corey et al. (J. Am. Chem. Soe. 9^, 1491 - 1Λ93 (1971)) hergestellt werden kann.
Ein solcher Alkohol wird in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit dem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus CrCU und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50°C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -j5O°C und -5°C in inserter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III oxydiert. Als Lösungsmittel kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z.B. chlorierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffewie Tetrachlorkohlenstoff .in Frage.
In der nächsten Stufe wird der erhaltene Aldehyd der Formel III nach Horner, Wittig und Emmons mit einem Phosphonsäureester der Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V" umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Na t?iumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt, anschließend ein en Aldehyd der Formel III hinzu gibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.
Die Phosphonsäureester der Formel XV können durch Umsetzen eines Estersder Formel Br-OX-CO2-Alkyl in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphonsäuredimethylester
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(z.B. nach Corey, J. Am. Chem. Soc. _88, 5654 (1966)) hergestellt werden.
Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkalioder Zinkboranat in ätherischer 'Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 00C und Raumtemperatur, das Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.
Falls X den Furfurylrest bedeutet, wird das Keton der Formel V, in dem eine /}1J5(14 !-Doppelbindung vorhanden ist, durch überschüssig angewandtes Alkaliboranat bei Temperaturen zwischen -10°C bis -50C in einen Alkohol der Formel VIa
C-O
Il
0
OH
•ο.
VIa
R-
5
worin B dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, überführt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
0 9 8 4 3/0939
Die anschließende hydrolytische Abspaltung dei/pPhenylbenzoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkalicarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw. das entsprechende Epimerengemisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.
Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z.B. Toluolsulfonsäure.
Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminlumhydrid in Toluol bei -6o°C bis -70°C gearbeitet.
Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28, II28 (1965) gegebenen Vorschrift.
Zur Darstellung, eines Prostaglandins der Ε-Reihe wird eine Verbindung der Formel X bei Temperaturen von -4o° bis 0°C oxydiert, bevorzugt mit Jones-Reagenz (Lösung von Chrom (Vl)-oxid in Schwefelsäure) In Aceton oder einer Komplexverbindung von Chrom (Vl)-oxid mit Pyridin in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -2Ö°C. Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch
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Säulenchromatographie gereinigt.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppen durch wäßrige organische Säuren, vorzugsweise in 2^iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20° bis 500C oder durch 1 bis 2-stündiges Erhitzen in 60- bis 70$iger Essigsäure auf 400C, wobei eine Carbonsäure der Formel I, in welcher in 5(6)- sowie in 1j5(i4)-S teilung jeweils eine Doppelbindung vorhanden ist, entsteht. -
Zur Darstellung eines Prostaglandins der Tetrahydro-E-oder der Tetrahydro-F-Reihe wird eine Verbindung der Formel I mit ^5(6)- und ^13(14) -Doppelbindungen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit einer Einfachbindung sowohl in 5(6)- als auch in 1j5(14)-Stellung entsteht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart von einem aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff bestehenden Katalysator hydriert.
Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel VI erfolgt ist, kann eine Trennung des 15-S-von dem 15-R-Epimeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I, worin R. und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten oder einer Verbindung der Formel I, worin R. und R verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, vorgenommen werden. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merck®, 70 - 2^0 mesh), wobei das 15-S-Epimere meist nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.
Als Elutionsmittel eignen sich für die säulenchromatographische Trennung der Verbindungen der Formel I, worin R. und Rp zu-
-12-5 098A3/0939
samraen Sauerstoff bedeuten, Mischungen von Chloroform und Methanol im Verhältnis 15 : 1 bis 3 : 2, während die Trennung von Verbindungen der Formel I, worin R. und PU verschieden sind und jeweils H oder OH bedeuten, vorzugsweise mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Essigester im Verhältnis 97*5 : 2,5 vorgenommen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die auf Grund ihrer pharmakologisehen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die natürlichen Prostaglandine PGS^ , PGEg0^, PGP2oU oder PGAp haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrecht erhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei· Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als Ab^prtiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magen-ulcera und gegen Asthma verwendet werden.
Sie körnen als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salse oder als Ester von aliphatischen, eye]oaljphatischen oder araliphatischen A3 koboJon zur Anwendung !'oraen. Als Salse kommen beispielsweise in Betracht Bensylammonium-, Triäthanolanmoninn oder Morpho]jr~ nalze sowie Alkalisa].ze, als Ester vorzugsweise die Er/ccr von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-
- \ ■ ζΠο.'Τί /0839
Butyl- oder Pentylestor oder Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid., auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B, Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formeln III, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.·
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BEISPIELE: Beispiel 1;
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-biphenyl-carboxycis-bicyclo[3j3> 0]octan (ill)
In einem 2 1 Vierhalskolben werden 1,34 1 einer Lösung aus 21,3 g CIp in 1,5 1 abs. CCIr unter Argon vorgelegt und auf -10°C abgekühlt, dazu werden 33>3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein weißer Niederschlag1 ausfällt.
Nach beendeter Zugabe wird auf -20 C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 30 g Lactonalkohol (il)in maximal 300 ml CII„C1„ abs. Diese Lösung wird bei -20 C zügig zugetropft und anschließend 2-3 Stunden bei -20 C gerührt. Danach werden 54,3 g Triäthylamin gelöst in 50 ml CH51Cl2 abs. Innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zutropfens die Temperatur auf -5 C ansteigen darf. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1^> HCl und 1,5 1 Diisopropyläther gegossen. Der ausgefallene, weiße Niederschlag 24 g wird auf einer möglichst großen Nutsche abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Piltrat wird.in einen Scheidetrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt, 'O
getrocknet und bei höchstens + 15 C eingeengt, auf ein Volumen von ca. 750 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden nach guter Kühlung abgesaugt (5g) und mit dem Filterrückstand vereinigt.
Ausbeute: 29 g weiße Kristalle (98fi)
-15-
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel Chloroform Methanol 15 J 1 )
Rf = 0,6.3
Kernresonanzspektruni (in CDC1„) σ- Vierte; 1,9 - zl,0 Multiplett 6 H (-CHg-, ) CH- ), 5,0 - 5,32I Triplett 1.H (-ClI-OCO), 5,65- 5,9 Multiplett 3H (-CH-OCO), 7-3 - 8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) 9,8 Sing-ulett 1 H (CH = θ)
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Beispiel 2 ·
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3s3-dimethyl-4-äthoxy-butylphosphonat (IV a)
18 g Dimetliylmethylphosphonat wurden in 100 ml Tetrahydrofuran unter Argon auf - 70 C abgekühlt. Unter Rühren werden 100 ml einer 2 molaren n-Butyllithiuin Lösung in Hexan zugetropft. Nach 15 Minuten wurden 20 g 1,1 -Dimethyl-2-äthoxy-propionsäuremethylester in 75 ml Tetrahydrofuran bei - 70 C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden gerührt. Mit 12 ml Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit lasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit MgXSO^, , eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 10,5 g farbloses Öl IV a (37^) Sdp. 108°/ 0,05 Torr
Elementar-Analyse: Berechnet C H21O-P Gefunden
Kernmagnetische Resonanz (in CDC1_)^- Werte:
1,1 Triplett 3 H (-CH2CII ) J = 7 Hz, 1,12 Singülett 6 H (CH-), 3,25 Dublett 2 H (C0-CH2-P(o)() J= 20Hz, 3,5 Quartett 2 H ) J = 7 Hz, 3,8 Dublett 6 H (OCH ).
In der gleichen ¥eise wurden auch die Verbindungen IV b bis IVd hergestellt.
b) Dimethyl~2-oxo-2-(5 '-methoxymethylfuryl)-äthylphosphonat (IV b)
C ,6 H O P ,1
47 ,1 8, 6 1 1
8, 1 1
-17-.5 0984 3/0939
21,3 g Dimethylm-ethylphosphonat ergaben mit 100 ml 2 molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 25,2 g 2-Methoxymethylf uran—5 - c arb on säur eme thy I ester".
24 g hellgelbes Öl (61,5$ Ausbeute) Sdp. 167°C/O,1
mm
Elementaranalyse:
C- H P
Berechnet für Cir.H. „0^-P 45,8 5,7 11 »8
Gefunden 45,9 5,8 11,4
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl0) £-Werte:
3,2 Singulett 3 H (CHgOCHj, 3,55 Dublett 2 H (-C0CH2P(o)<)
J = 22 Hz, · . ·
3,8 Dublett 6 H (OCH ),.4,5 Singulett 2 H (-CH^OCH ), 6,55 Dublett 1H (Furan), 7,35 Dublett 1H (Furan).
c) Dimethyl-2-oxo~3,3-diraethyl-4-allyloxy-butylphosphonat (IV c) 50,0 g Dimethylphosphonat ergaben mit 135 ml 2 molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 13 g 1,1-Dimethyl-2-allyloxypropionsäuremethylester: ■
9,8 g hellgelbes Öl (49,5$ Ausbeute) Sdp. 136°C/O,2 mm
Elementaranalyse:
CHP
Berechnet für C II 0-P 5OfO 7,9 11,8
Gefunden 50,1 7,8 11,3
... Kernmagnetische Resonanz (in CDC1«) S- Werte:
1,2 Singulett 6h (CH3), 3,25 Dublett 2 H (C0-CH2~P(0)<) J=21 Hz, 3,45 Singulett 2 H (-CH2-O-CH2-C(CH )2~), 3,8 Duplett 61I (OCH ), 4,0 Duplett 2 H (CH2=CII-CH2-O-), 5,0 - 6,3 Multiplett 3 Ή (olefinische Protonen.
5098A3/0939
d) Dimetb.yl-2-oxo-3 j 3~diii!ethyl-^~isobutoxy— butylpiiospiionat (lY rl) ho g Dimetnylpiiospbonat ergaben mit 100 ml 2 molarer Lithiunbutyl lösung- in Hexan sowie mit 28,5 S 1 > 1 -Dimethy3.-2-isobuto±3'·- propionsäuTeniethylesters
20 g-hellgelbes öl (h-7,5fo Ausbeute)
Elementaranalyse:
Hp
8,9 11
Gefunden 50,9 9,1 10,8
Berechnet für C H0^POr 51,^ 8,9 11,1
-19-5 098A3/0939
Bed.spiel °> :
a) Synthese von 2-0xa-3-Ox.y-6( 3 '-oso-^t ', '-I '-dimethy 1-6 '-oxa-.1 '-octenyl)-7-(^"-tiiphenylceirbonyloxy)-bicyclo[3> 3»o]octan(Va)
Zu einer Aufschläramung von 0,67 g Natriumhydrid (80?oige Suspension in Öl) in 50 ml abs. 1,2 Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5 g Phosphonat IV a tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch ^0 Minuten und. tropft dann J, 1 g Lactonaldehyd (ill) innerhalb 10 Minuten zu. Rührt noch 1 Stunde, neutralisier"! mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 80 ml Isopropanol um. Hierbei wurden 5,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute: 5^ Schmp. 118°C
Elementaranalyse:
C H
Berechnet für C90HnO,. 75,5 6,8
Gefunden 7zt,8 6,7
Kernmagnetische Resonanz (in CDC1„)ö~¥erte:
1,1 Triplett 3 H (-CHgCH ) 1,12 Singulett 6 II (CH-), 2,1 - 3,2 Mu-ltiplett 6 H (-CH2-, -CH- ), y,k Singulett 2 H (-(CIl)2C-CII2O) ,
3,4· Quartett 2 H (-0CH2 - CH ), 4,95 - 5,55 Multiplett 2 H (-HC-O-CO-), 6,65 - 6,85 Multiplett 2H(olefinische Protonen), 7,3 - 8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) Absorption im I3ifrarotspektj.-uin (KBr - Verreibung):
5920, 1760 (Lakton-Carbonyl), 1713 (Ester-Carbonyl) ,- I658 (Vinylketon-carbonyl), 1625 (Aromat), 1500, 1270, 1170, 970
7/10 C!n"1 ' -?o-
.5 098A3/G939
b) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-3'-(5"-methoxyniethylfuryl) -1 '-propenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3 j 3 » θ]octan
Analog V a wurden 5,2 g der Verbindung IV b mit 6,55 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten vir als
Verbindung Vb 4,8 g weiße Kristalle vom Schmp. 1*M°C (52«S)
Elementaranalyse:
C H
Berechnet für C2gH2-0 71,7 5,2
Gefunden 71,6 5,3
Kernmagnetische Resonanz (in CDC1„) β - Werte:
2,3 - 3,2 Mültiplett 6 H (-CH0-, >CH-), 3,k2 Singulett 3H
iL ■ - ι ι·
4,5 Singulett 2 H (CH-O), 5,0 - 5,7 Mültiplett 2H (lIC-O-CO) , 6,45 - 6,65 Dublett 1 H (Furan), 6,95 - 7,1 Dublett 2 H (olefinische Protonen), 7,2 - 8,2 Mültiplett 10 H (aromatische Protonen + Furan)
Dünnschichtehromatοgramm (Entwicklerlösung Methylenchlorid-Methanol 4 : 1)
R- = 0,71
-21-
509843/0939
■- 21 -
Dünnschichtchromatograpliie i { EntwicklerIosun^sn'r.r tel Methylenchlorid - Essigsäureäthylester 10 : i)
Rf : 0,50
Absorptionen im Infrarot Spektrum (KBr - Verreibung)'. 29;+0, 1755 (Laktoncarbonyl - Bande), 1710 (Ester- Carbonylbande), 1680 (Vinylketoncarbonyl Bande), 1620 (Aromat), 1270, 1165, 1105, 74o
c) In analoger Weise -wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-allyloxy-butylphosphonat (iV c) 2-Oxa-3-oxy~6( 3 '-oxo-4 ',k '-dimethyl-6 '-oxa-1 ' ,8 '-nonadienyl) 7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bic3rclo[3>3,o]octan (V c) hergestellt. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 108 C (55/°)
Elementaranalyse: . n TT
U χι
Berechnet für C_0H O^ 73»8 6,5
Gefunden 73,7 6,7
Kernmagnetische Resonanz (in CDC1„) O - Werte:
1,10 Singulett 6 H (dl ), 2,0 - 3,1 Multiplett 6 H (-CH2-)CH-), 3,2*-Singulett 2 H (-(CH ) gC-CHg-O-) , 3,9 Duplett 2 H (CH2=CH-CH2O-), 4,9 - 6,k Multiplett 5 H (CH2=CH-, und HC-O-CO-) 6f6-6,9 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3 - 8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen)
Dünnschichtchromatographie: (Entwicklerlösung Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10 : 1 )
Rf = 0,4
d) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-3,3-diinethyl-4-isobutoxy-butylphosphonat (v d) 2~Oxa~3-oxy-6(3'-oxo-4 ',4 '-dimethyl-6'-oxa-8 '-methyl-1 '-nonenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)~bicyclo[3,3,o]octan (v d) hergestellt.
-22-
R098 43 / 0939
Die weiteren Umsetzungen wurden jeweils von den Verbindungen V a bis Y d ausgehend in analoger Weise durchgeführt. In den. folgenden Beispielen ^ bis 1j5 sind jedoch nur die Umsetzungen, die von der Verbindung V a aus gehen,, in ausführlicher Form beschrieben.
509843/0939
Beispiel 't ;
Synthese von 2-Oxa~3-oxy-6~(3 '-hydroxy-4 ',h '-dimethyl-6'-oxa-1 '-octenyl)-7-(4«-biphenylcarbonyl)-bicyclo[3,3,o]octan ( VI
3,8 g der Verbindung V a wurden in ^l5 ml 1 ,2 Dimethoxyäthan gelöst. Bei 0 C wurden 30 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in k$ ml 1 ,2 Diinethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0 C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die
■wurde
organische PhaseMiiit Mg SO. getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt.
Die Ausbeute der Verbindung VI betrug 3,65 g farbloses Öl (98$)
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15 S und 15 R Epimeren leicht getrennt werden. R„ - Yert für das 15 S - Epimere im Dünnschichtchromatogramm (Laufstrecke der Lösungsmittelfront 30 cm) (Äther) =0,28
R„ - ¥ert für das 15 R - Epimere
0,21
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel)5 (0H-Bande), 2920, 1 775( Lacton-carbonyl) , 1 720(Ester-Car-
5 09843/0939
— f *-[· —
boiiyl) , 162O (Aromat), 1280, 1 1 $Ό , 975, 865 "cm"'.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl-) d ~ ¥erte:
0,85 Düblett 6 H (dl ) , 1,15 Triplett 3 H (CH CH,-), 2,2- 3,0 Multiplett 7 H (-CH2-,-CH- und OH), 3,25 Singulett 2 H (-(CH )pC-CHp-O-), 3,4 Quartett 2 H (-OCH CH ), 3,8 - 4,1 Multiplett 1 H (HO-OK), 4,9 - 5,5 Multiplett 2 H (-HC-O-CO-) , 5,6- 5,8 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3 - 8,3 Multiplett 9 H (aromatische Protonen).
-25-
509843/0939
Beispiel 5 ? ί
Synthese von 2-0xa-3oxy~6( 3 '-hydroxy-'*· ',h '-dimethyl-6 '-oxa-1 '-octenyl)-7-liydroxy-bicyclo[3, 3,0]octan ( VII J
3,6 g der Verbindung VI wurden in 60 ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,2 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäuremethylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenylcarbonsäuremethylester abgesaugt und das Filtrat mit Essigester - liasser versetzt» Die organische Phase vmrde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit Mg S(V getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII betrug 1,86 g farbloses Öl (83$)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Methanol Chloroform =2:8)- Phosphormolybdänsäure als Sprühreagenz Rf = 0,72
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl0) O - Yerte: 0,9 Singulett 6h (CH3), 1,18 Triplett 3 H (CH3CH2), 1,6 -2,8 Multiplett 6 H (-CH9-, -CH-), 3,15 Singulett 2 H (OH), 3,3 Singulett 2 H (-(0H_)' C-CH9-O-) , 3,^5 Quartett 2 H (-O-CH -CH ), 3,8 - 4,2 Multiplett 2 H (-HC-OH), k,8 - 5,1 Multiplett 1 H (HC-O-CO-), 5,^ - 5,7 Multiplett 2 H (olefinische Ii)
50 9843/0939
_ 2β -
Beispiel 6 i
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6( 3 '-tetrahydropyranyloxy-4 ' ,k-'-dimetliyl-6 '-oxa-1 '-octenyl) ^-tetrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0]octan [ VIII |
1,8 g der Verbindung VII wurden in 45 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, dann wurden 6,3 S 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer 0,S^igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt, Die organische Phase wurde abgetrennt; mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand (2,9 g farbloses Öl)
wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Die Fraktionen 155 - 3®5 enthielten an der Verbindung VIII i,81 g als farbloses Öl (65^) .
Dünnschichtchromatogramm (Enti-jicklerlösung: Benzol - Essigester 4 _ s 1 · )
Rf = 0,18
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl,,) e - Werte s
Os85 Singulett 6 H (CH ) , 1,12 Triplett 3 H (CH-CPI2-), 1,4 1,7 Multiplett 12 H (THP-CH-^), 1,7 - 2,8 Multiplett 6 H
(-CH2-, -CH-), 3,2 Singulett 2 H (-(CHJgC-CHg-O), 3,42
Quartett 2 H (-O-CH -CH_)s 3,55 - 4,2 Multiplett 2 H
* J
()CH-OTHP) , 4,5 - 4,8 Multiplett 2 H (-0-K N ) , 4,8 - 5,2
Multiplett 1 H (-CH-O-CO-), 5,4 - 5,7 Multiplett 2 H
(olefinische Η)
*(Merckj
-27-
. 50 98 43/0933
Beispiel. 7
Synthese von 2-Oxa~3-hydroxy-6(3 '-tetrahydropyranyloxy-4',h'-dimethyl-6 '-oxa-iZ-octenyl) -^-tetrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0]octan (ix)
1,72 g der Verbindungen VIII wurden in 25 ml Toltto.l gelöst, dann wurde auf - 70 C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10 ml einer 1 M Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei - 70 C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VIII betrug. 1,66 g farbloses Öl (95$)
Dünnschichtehromatοgramm (Entwicklerlösung: Benzol - Essigester 4:1')
Rf = 0,06
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel); 3^00 (OH - Bande), 2930, keine Carbonylbande, 1^50, 1200, 1120, 1030, 980 cm "·
-28" 509843/0939
-28 - Beispiel 8 ;
Synthese von 9 <x-Hydroxy-1 1 cc, 1 5oc-ditetrahydropyr'anyloxy-1 6 , 1 6-dimethyl-18-oxa-5~cis-13-trans-prostadiensäure ( XJ
0,39 g Natriurnhydrid (8O^ige Suspension in Öl) wurde unter Argon mit 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei 60 C geröhrt bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 2,85 S ^-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid (bei 120C im Hochvakuum getrocknet) gelöst in 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd zugetropft. Dabei bildete sich unter intensiver Rotfärbung das für die ¥ittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 30 C. Dann wurden 1,66 g der Verbindung IX in 5 nil Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben.welches mit Diäthyläther überschichtet war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wässrige Lösung.· mit 5^iger Natriumhydrogensulf at lösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die wässrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung IX betrug nach Säulenchromatographie an 1 ,76 gleicht gelbes Öl (90^)·
250 g Kieselgel (Lösungstnittelsystem: Essigester - Essigsäure 971 5 : 2,5)
-29-509843/0939
Dünnschichtchromätograram (Entwicklerlosung; Essigester Essigsäure 97,5 : 2,5)
Rf =0,56
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):
3400 (OH - Bande), 2950, 1715 (Carbonyl -.Bande), ikko, 12^0,
1120, 1025, 970 cm " '.
"50 "
5098U3/0939
Beispiel 9 :
Synthese von 9a, 11a, 15 - Trihydroxy - 16,16-dimethyl-1S-oxa-5-cis-13-trans-pro3tadiensäure (16,16-Dimethyl-18«oxa-PGF2J ( IA J
Ί-5- S-uiid 1 5-R-Epimeres
0,88 g der Verbindung X wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 9 ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2 : 1 zugegeben und 3 Stunden bei 40°C unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch mehrfaches Einengen in Gegenwart von Benzol im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rohausbeute an I A von 0,88 g(leicht gelbes Öl) .
Die anschließende Säulenchra>niatographie mit Essigester- Essigsäure 97,5 : 2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck ( 70 - 23O mesh)) ergab in den Fraktionen (Einzelfraktion : k ml) 50 - 80 256 mg 15 R - Epiraeres I A und in den Fraktionen
86 - 185 200 mg 15 S- Epimeres I A Ausbeute: 0,^56 g (75,ZIo)
Dünnschichtchromatograrnm (Lösungsmittel wie Säulenchroraatographi e)
15 R-Epimeres R = 0,33
15 S-Epimeres R„ = 0,23
KernBrasananaspekSiEen {ia CDGl ) 0 - Verte t (Spektren für das 15 R-und das 15 S-Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch).
509843/0939
0,9 Singulett 6 H (CH ) , 1,15 Triplett 3 II (CT -CHg-) , 1,3 - 2,6 Multiplett 12 H (-Clip- >CH-) , 3,3 Singulett 2 H (-(ClO0C-CH0-O-) , 3,^5 Quartett 2 H (-0-CH -CH ), 3,8 - Ί,4-Multiplett 3 H ( )HC-OH) , 5,20 - 5,7 Multiplett 4 H (olerinische H)1 5,6 - 5,9 breites Singulett 4 H (3 χ OH , 1 χ COOH)»
Durch H/D - Austausch kann das Si^_gnal bei 5 »6 - 5,9 ppm entfernt werden.
5098A3/0939
- 32 - Beispiel 10:
Synthese von 9-0xo-11 α,15-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl· 18-ioxa-5~cis-1 3-trans-prostadiensäure ( 1 6 , 1 6-Dimethyl--1 8-oxa-PGE_ - 11,15-bistetrahydropyranyläther)(XI J
0,85 S der Verbindung X a v/erden in 30 ml Aceton gelöst. Bei -20 bis - 25 C werden unter Argon 2 ml Iones Reagenz (2,1 g Chromsäure, 6 ml Wasser, 1,7 ml konz. Schwefelsäure) zugetropft. Man rührt 30 Minuten, gibt dann 3 ml Isopropanol zu und rührt weitere 10 Minuten, um überschüssiges Oxydationsreagenz zu zerstören. Es wurde dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, ausgeschüttet, die Phasen getrennt, der organische Extrakt mit Mg SOk getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei maximal + 5°C eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung XI betrug
0,72 g fast farbloses, klares Öl (85$)
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester - Essigsäure = 97,5 : 2,5)
Rf = 0,69 ·
Absorptionen im InfrarotSpektrum (WaCl-Platten): 295O, 17^5 (Keton-Carbonyl), 172Ο (Säure-Carbonyl), 1115, io4o, 970.
50 "9 8^3/0939
Beispiel 11
-23 -
Synthese von 9-0xo-11 a,15™dehydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-CXS-1 3~trans-prostadiensäure(16,16-Dimethyl-18-oxa-PGE„ ) 15 S und 15 R Epimeren (I B)
0,72 g der Verbindung XI a wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 15 ml Essigsäure - Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben, und k Stunden bei 4o C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt wobei die Temperatur +50 nicht übersteigen sollte. Die Ausbeute an der Verbindung χ g betrug, 0,6 g helles Ql. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel - Merck (70 - 23O mesh) mit Chloroform - Methanol = 22 : 1 erhielt man in den Fraktionen (Einzelfraktion M ml)
130 - 170 104 mg 15 R Epimeres I B und in den Fraktionen
170 - 280 102 mg 15 S Epimeres I B Ausbeute: 0 , 206 g (4i,5$>)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel:Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97»5 ! 2,5) (Kieselgelplatten - Merck )
R~ = 0,36 15 R Epimeres R« = 0,28 15s Epimeres
Die Spektren für das 15 R-und 15 S-Epimere von I B sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
098^3/0939
Absorptionen im Infrarot Spektrum ( NaCl-T1Ia c i en) :
3450 (OH-Bande), 2950, 1745 (iieton-Öarbonyl) , 1720 (Säure-Carbonyl), 1110, 1040, 970
Kernresonanzspektrura (in CDC1„) q - ¥ertei 0,9 Singulett 6 H. (CH_), 1,18 Triplett 3 H (CH^CH -), 1,4 2,7 .Multiplett 12 H (-CH2-, )CH-), 3,28 Singulett 2 H (-(CH ) C-CH -0-), 3,46 Quartett 2 H (-OCH9CH ), 3,8 - 4,4 Multiplett 2 H ()CH-OH), 5,25 - 5,75 Multiplett 4 H (olefinische H), 5,9 - 6,4 breites Singulett 3 H (2 χ OH, 1 χ COOH).
Durch H/D Austausch kann das Singual bei 5 s 9 - 6,^1 ppm
entfernt werden.
■5 0984 3/0939
Beispiel 1 2 ;
Synthese von 9<* , 1 1 cc, 1 5-Trihydroxy-1"6 , 1 6-dimethyl-1 8-oxaprostansäure (»I C)
50 mg Seiger Palladium-Tierkohle-Katalysator wurde in 5 ml Äthanol 1 Stunde vorhydriert. Dann wurden70 rag der Verbindung IA (15 R-Epimeres ) in 15 ml Äthanol zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur aushydriert. Die ¥asserstoffaufnahme betrug 12,5 ml· Vom Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an der Verbindung I C
70 mg farbloses Öl (98$>)
Dünnschichtchromatogramm (Essigester - Essigsäure 97 j 5 · 2,5)
R =0,26 15 R - Epimeres
(Der gleiche Ansatz -wurde auch mit den 15 S - Epimeren von
1 A ausgeführt).
Kernmagnetische Resonanz (in CDC1„) O - Werte:
0,95 Singulett 6 H (CH-), 1,21 Triplett 3 H (CH CH2-),
1,1 - 2,5 Multiplett 20 H (-CH2-,- >CH-), 3,32 Singulett 2Ή
(-(CH3)2-C-CH2-O-), 3552 Quartett 2 H (-0-CH2-CH3),
3,7 - h,k Multiplett 3 H (}CH-OH), 6,1 - 6,7 breites Singulett k H (3 χ OH, 1 χ COOH).
Durch H/D - Austausch kann das Singual bei 6,1 - 6,7 ppm entfernt werden.
509843/09
Beispiel 13 :
Synthese von 9-Oxo-1 1 α , 1 5-dihydroxy-1 6 ,1 6-dimethyl-1 8-oxaprostansäure (I D)
70 mg der Verbindung I B wurden wie unter Beispiel 12 hydriert. Man erhält 6,5 mg farbloses Öl (93/o). Kernmag-netische Resonanz (in CDC1„) Q - ¥ertei 0,92 Singulett 6 H (CH ), 1,20 Triplett 3 H (CH-CH2), 1,2 - 2,5 Multiplett 20' H (-CH2-, )CH-), 3,30 Singulett 2 H (-(CH J2C-CH2-O-), 3,50 Quartett 2 II (-O-CHg-CH^), 3,8 ~ 4,4 Multiplett 2 H ()CH-OH), 5,8 - 6,2 breites Singulett 3 H (2 χ OH, 1 χ COOH).
.Durch H/D Austausch kann das Singual bei 5,8 - 6,2 ppm entfernt werden .
Dünnschichtchrom^atograinm (Essigsäureäthylester-Essigsäure 97,5 : 2,5).
Rf = 0.35
-37-5 09843/0939

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1) Verbindungen der Formel I
    HOE 74/P 096
    COOiI
    welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
    ■J O
    R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine
    1 2
    Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind,
    Ii
    und R' jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei Br und R verschieden sind,
    einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, einen geradkettigen oder verzweigten Oxo-alkylrest mit 2-8 C-Atomen sowie dessen A'thylenglykol- oder A'thylenthicglykolacetal, einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen, wobei die OH-Gru.ppe endständig ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Carboxyalkylrest mit 2-8 C-Atomen,
    einen gesättigten, verzweigten Alkylrest mit 1-5
    en
    C-A\;oineri oder ein Aryl--,Benzyl- oder Furfurylrest,
    50984 3/0939
    hoe
    096
    die ihrerseits mit ein oder mehreren Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein können,
    und worin die C-Atome 5 und 6 sowie I3 und 14 entweder alle durch Einfach- oder alle durch Doppelbindungen verbunden sind- und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen.
    2} Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X
    OH,
    COOH
    QJ ..."«IQ
    oder in einer Verbindung der Formel XI
    o-
    o-
    COOH
    *R-
    XI
    0'
    worin X und fr dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung . der Formel I gegebenenfalls hydriert zu einer Verbindung der Formel I, in welcher in 5(6)- sowie in 13(11I-)-Stellung Einfachbindungen vorhanden sind, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I,in welcher sowohl in 5(6)- als auch in 13(14)-Stellung entweder jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt. .
    5 0 98 43/0939
    hoe'
    096
    J5) Verfahren -zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) den primären bicyclischen Alkohol der Formel II
    II
    mit einem Oxydationsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III
    CH = 0
    III
    / V- r — h
    C 0
    Il
    0
    oxydiert,
    b) den erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einem Phosphonat der Formel IV
    -40-
    098^3/0939
    - 4ο -
    HOE.7VP 096
    -P - CH2 -C-X-O-R-
    IV
    worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V .
    .0
    X-O-R-
    C-O
    umsetzt,
    'c) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
    / X-J \
    X-O- R-
    worin X und R^ dieselbe Bedeutung wie in der Formel V haben, reduziert
    -5098^-3/0338
    hoe
    096
    d) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Epimerengemiseh oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diöl der Formel VII,
    ' 0
    X-O-R-
    VII
    OH ■ OH
    worin X und R-^ dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
    überführt,
    e) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte
    Addition von 2,J-Dihydropyran in einen Di- Tetrahydropyranyl· äther der Formel VIII
    X-O-R-
    VIII
    ■ CZ
    worin X und Br die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt
    509843/0939
    hoe
    096
    f) den erhaltenen Tetrahydropyranylather der Formel VIII mit
    einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lö-• . sungsmittel zu einem Lactol der Formel IX . . ■
    OH
    X-O-R'
    IX
    worin X und Ir die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert
    g) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
    COOH
    worin X und R-" dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel 1, umsetzt,
    h) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einem Oxydationsmittel su einer Verbindung der Formel XI
    509843/0939
    hoe
    096
    COOH
    XI
    •worin X und Jr dieselbe Bedeutung haben wie in Formel diert und
    i) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X oder XI durch saure Hydrolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls hydriert zu
    einer Verbindung der Formel 1, in welcher in 5(δ)- sowie in 13(1*0-Stellung Einfachbindungen vorhanden sind., und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel 1, in welcher s&- ■■wohl in 5(6)- als auch in I3(14)-Stellung entweder jeweils Einfach- oder jeweils Doppelbindungen vorhanden sind, in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Ester überführt.
    4) Verbindung der Formel III
    CH = 0
    III
    5098A3/0939
    hoe 7Vf
    5) Verbindungen der Formel V
    X - 0 -
    C-O
    worin X und Ft die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    6) Verbindungen der Formel VI
    X-O-R-
    OH
    worin X und Fr die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    7) Verbindungen der Formel VII
    5098^3/0939
    hoe 7Vf 096
    1 O
    Λ.
    X - O -R5 VII
    OH OH-
    8) Verbindungen der Formel VIII
    X-O-R-
    VIII
    Qi' LQ
    ■worin X und Pr die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    9)' Verbindungen der Formel IX
    OH
    .X-O-R-
    IX
    0~
    -worin X und R^ die zur Formel I in 'Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    509843/0938
    -♦ό -
    hoe
    096
    10) Verbindungen der Formel X
    COOH
    worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    11) Verbindungen der Formel XI
    COOH
    Q-ϊ
    Xl
    worin X und Br die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    12) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet,, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren^, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
    Arzneimittel s gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten "Formel I oder beste-
    -5 09843/0939 ·
    HOE 7V51 096
    hend aus einej? solchen Verbindung.
    Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
    5 09843/0939
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