DE2652256C2

DE2652256C2 - Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2652256C2
Application number: DE2652256A
Authority: DE
Inventors: Shinsaku Tokio/Tokyo Kobayashi; Hiroshi Yokosuka Kanagawa Mishima; Akira Mitaka Tokio/Tokyo Ogiso
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1975-11-18
Filing date: 1976-11-16
Publication date: 1985-10-31
Also published as: GB1533377A; DK145492B; JPS5820933B2; DE2660851C2; DE2652256A1; US4059641A; PH13382A; FR2332009A1; FR2332009B1; CH631145A5; CH629471A5; JPS5262213A; DK145492C; ES465099A1; DK518176A; ES453455A1

Description

R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

bedeuten,

η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn η 1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R¹ und R² eine Hydroxylgruppe darstellt.

2. (E,Z,EH-Hydroxymethyl-3,1 l.lS-trimethyl^.oJO.l^hexadecatetraen-l-ol.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1.

Die Erfindung betrifft Alkohole der allgemeinen Formel

CH₂R¹ ( CH₂R² ^ CH₃

-CH₂-C=CH-CH₂-^-CH₂-C=CH-Ch₂-OH (I)

bedeuten,

λ eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn π 1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R¹ und R² eine Hydroxylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Alkohole der allgemeinen Formel (I) sind in der Medizin zur Behandlung von peptischem Ulcus wertvoll.

Die erfindungsgemäßen Alkohole liegen in Form verschiedener geometrischer Isomerer in Abhängigkeit von

der Konfiguration der Doppelbindungen vor. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen werden gemäß der

von IUPAC in The Journal of Organic Chemistry, Band 35,2849 (1970) vorgeschlagenen Ε,Ζ-Bezeichnungs-

weise gekennzeichnet. Die Isomeren und Mischungen der Isomeren werden der Einfachheit halber nachfolgend

inklusiv durch die einzige Formel (I) gekennzeichnet.

Es ist bekannt, daß Geranyl-farnesylacetat (Gefarnate) eine anti-ulcerogene Aktivität besitzt (F Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1964,147, Nr. 1 -2,113). Jedoch bestand ein zunehmendes Bedürfnis für ein neues und verbessertes Medikament, das gegenüber einem breiten Bereich von Geschwüren, insbesondere gegenüber peptischem Ulcus, wie gastrischem Ulcus oder Duodenal-Ulcus, wirksamer ist.

Man befaßte sich jahrelang mit Untersuchungen, um durch Isolierung von physiologisch aktiven Bestandteilen von Pflanzen neue Pharmazeutika aufzufinden. Als Ergebnisse dieser Untersuchungen konnte man eine Diterpendiol-Verbindung, (E,Z,E>7-Hydroxymethyl-3,1 US-trimethyl^lO^hexadecatetraen-l-ol, aus Pflan zen isolieren, die der Familie Croton angehören, insbesondere aus Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.), die in Thailand wachsen, und man konnte auch eine chemische Synthese dieser Diterpendiol-Verbindung sowie ihrer Homologen und Derivate durchführen. Als weiteres Ergebnis dieser Studien wurde überraschenderweise gefunden, daß die vorstehend genannte Diterpenoid-Verbindung und deren Homologe und Derivate, d. h. die erfindungsgemäßen Alkohole der Formel (I), bei der Behandlung von peptischem Ulcus in hohem Ausmaß bei gleichzeitig niedriger Toxizität wirksam sind.

Bevorzugt ist in den erfindungsgemäßen Alkoholen der Formel (I) η eine ganze Zahl von 1 bis 3. Besonders bevorzugt sind die Alkohole der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² iii der Seitenkette in 7-Stellung der Strukturformel eine Hydroxylgruppe bedeutet, und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar stellt.

Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Alkohole, die den Ulcus unterdrücken, sind aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsvcrsuchen ersichtlich.

(1) Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus

Testverfahren

Die Untersuchung wurde gemäß der von C. Blackmann, D. S. Campion und F. N. Fastier in British Journal of s Pharmacology and Chemotherapy, Band 14, 112 (1959) beschriebenen Methode durchgeführt, die wie folgt abläuft:

Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (ddY-Stämme, Körpergewicht: 28 bis 33 g) verabreicht, und 30 Minuten danach wurde in einer Dosis von 10 mg/kg Reserpin subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reserpin-Verabreichung wurde das Tier getötet, und der Magen wurde isoliert Der Magen io wurde mit2 ml von 0,5%igem Formalin aufgebläht und fixiert. Dann wurde der Magen durch Aufschneiden entlang der größeren Krümmung geöffnet, und der Ulcus-Bereich¹) wurde mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen. Die Ulcus-Bereiche der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen, und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet.

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus, die sich zeigte, wenn die Testverbindung intrapcjitoneal verabreicht wurde, ist in der Tabelle I angegeben. 20

Tabelle I Verbindung A: (E,Z,E)-7-Hydroxymethy 1-3,1 !,lS-trimethyW.o.lO.^hexadecatetraen-l-ol Verbindung B: (Ε,Ζ,Ε)- u. (E.E.EH-Hydroxymethyl^ll.lS-trimethyl^.o.lO.l^hexadecatetraen-l-ol 45 Verbindung C: (Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,ΕΚ (Ζ,Ζ,Ε)- u. (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-

decatetraen-1-ol

Verbindung D: (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,l !,lS-trimethyl^.o.lO.H-hexadecatetraen-l-ol Verbindung E: (Z,E,E>7-Hydroxymethyl-3,1 US-trirnethyl^.o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol Verbindung F: (Ε,Ζ,Ζ)- u. (E.E.ZH-HydroxymethylO.ll.lS-trirnethyl^.o.lO.l^hexadecatetraen-l-ol so

Verbindung G: (Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ)- u. (E,Z,Z)-ll-Hydroxymethyl-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-

decatetraen-1-ol

Verbindung H: (E,Z)- u. (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol Verbindung I: (E,Z,E,E> u. (E.E.E.EH.lS-DihydroxymethylO.ll-dimethyl^.o.lO^hexadecatetraen-l-ol Verbindung J: (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (E,E,ZJE> u. (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethy 1-3,11,15,19-tetramethyl- 55

2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol

(2) Aktivität gegenüber einem durch Streß hervorgerufenen Ulcus

Testverfahren

Der Test wurde gemäß der von K. Takagi und S. Okabe in The Japanese Journal of Pharmacology, Band 18,9 (1968) beschriebenen Methode durchgeführt, die wie folgt abläuft:

Männliche Ratten (Donryu-Stamm, Körpergewicht: 200 bis 220 g) wurden unter Einschränkung in einem 65 Streß-Käfig gehalten und vertikal in ein bei 23 ± 1°C gehaltenes Wasserbad bis zur Höhe des Schwertfortsatzes

') Ulcus-Bereich (mm²): Summe eines jeden Ulcus-Bereiches (Länge X Breite).

Test-Verbindung	Dosis	Anzahl der Mäuse	Inhibitionsverhältnis
	(mg/kg, i. p.)		(%)
Verbindung A	100	5	68,4
Verbindung B	100	5	65,0
Verbindung C	100	5	59,0
Verbindung D	100	5	57,0
Verbindung E	100	5	49,4
Verbindung F	JOO	5	58,7
Verbindung G	100	5	55,3
Verbindung H	77,8	5	60,1
Verbindung I	105	5	64,5
Verbindung J	122	5	74,2
Gefarnate	100	5	10,0

des Tieres eingetaucht Nach einer Eintauchzeit von 8 Stunden unter Einschränkung wurden die Tiere getötet. !Der Magen wurde mit Formalin fixiert und sein Ulcus-Index²) gemessen. Die Ulcus-Indices der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen und die Inhibitionsverhältnisse berechnet. Die Test-Verbindung wurde 3 Tage vor und unmittelbar vor dem Eintauchen unter Einschränkung verabreicht

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber durch Streß hervorgerufenem Ulcus, die bei oraler Verabreichung der Test-Verbindung erhalten wurde, ist in Tabelle Π angegeben.

Tabelle II	Dosis	Anzahl der Ratten	Ulcus-Index	Inhibitionsverhältnis
Test-Verbindung	(p. o. mg/kg/Tsg X 4)
	_	16	22,3	-
Kontrolle	10	5.	18,5	17
Verbindung A	30	6	13,8	37*)
	100	11	12,7	«*)
	100	5	25,3	-13
Gefarnate	300	11	35,0	-57

·) Signifikante Inhibition bei einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.

(3) Aktivität gegenüber einem durch Cysteamin hervorgerufenen Duodenal-Ulcus

Testverfahren

Der Test wurde nach der von H. Selye und S. Szabo in Nature, Band 244,458 (1973) beschriebenen Methode durchgeführt, die folgendermaßen abläuft:

Männliche Ratten (Donryu-Stamm, Körpergewicht: 200 bis 220 g) ließ man über Nacht hungern, und man behandelte sie oral mit 300 mg/kg Cysteamin, um einen Duodenal-Ulcus zu induzieren. Die Test-Verbindungen wurden viermal oral verabreicht, d. h. 2 Tage vor, unmittelbar vor und am Tag nach der Cysteamin-Behandlung. Die Tiere wurden 2 Tage nach der Cysteamin-Behandlung getötet und der duodenale Ulcus-Index³) wurde bestimmt. Die duodenalen Ulcus-Indices der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen, und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet.

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber einem durch Cysteamin hervorgerufenen Duodenal-Ulcus, die sich bei einer oralen Verabreichung der Verbindung ergab, ist in Tabelle III angegeben.

Tabelle III	Dosis	Anzahl der Ratten	Duodenaler	Inhibitionsverhältnis
Te.n-Verbindung	(p. o. mg/kg/Tag x 4)		Ulcus-Index
	_	20	2,45	_
Kontrolle	100	10	2,00	18
Verbindung A	300	18	1,56	34*)
	300	10	2,20	10
Gefarnate	1000	10	1,70	31
L-Glutamin

*) Signifikante Inhibition bei einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.

Ulcus-Index (mm): Summe der Länge eines jeden linearen Ulcus.

Duodenal-Ultus-Index: Ulcus eines jeden Tieres, das gemäß den folgenden Kriterien beurteilt wurde. 0: keine krankhafte Veränderung

hämorrhagischc Flecken

Produkt rr.ii Längen- und Breiten-Durchmessern (S)S 16 mm²

Produkt mit Längen- und Breiten-Durchmessern 16 < (S) S 25

Produkt mit Luisen- und Breiten-Durchmessern (S) >25 mm²

perforiertes Ulcus

Die akute Toxizität der Verbindung A ist in Tabelle IV angegeben. Tabelle IV

Untersuchtes Verabreichung]- Tod/Überleben

Tier Dosis

(oral)

ddY-Stamm

männliche Maus 5000 mg/kg 0/5

Donryu-Stamm männliche Ratte 1000 mg/kg 0/5

(4) Aktivität gegenüber durch Streß herbeigeführtem Ulcus Testverfahren

Der Test wurde nach der von S. Yano und M. Harada in The Japanese Journal of Pharmacology, Band 23,57 (1973) beschriebenen Methode wie folgt durchgeführt.

Man brachte männliche Mäuse (ddY-Stamm; Körpergewicht: 28-32 g) unter Einengung in einen Streßkäfig und tauchte sie vertikal in ein bei 25 ± I⁰C gehaltenes Wasserbad bis zur Höhe des Schwertfortsatzes der Tiere. Nach achtstündigem Eintauchen unter Einengung wurden die Tiere gelötet. Man fixierte den Magen mit Formalin und bestimmte dessen Ulcusindex (Ulcusindex (mm): Summe der Länge eines jeden linearen Ulcus). Man verglich die Ulcusindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe und berechnete die Inhibitionsverhältnisse. Die zu untersuchende Verbindung wurde oral unrmrselbar vor dem Eintauchen unter Einengung verabreicht.

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber durch Streß herbeigefügten Ulcus bei oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 1 mMoi/kg wird in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle V Aktivität gegenüber durch Streß herbeigeführtem

Ulcus

Testverbindung Anzahl der Tiere Inhibitions

verhältnis

Verbindung von 10 68 Beispiel 1

Gefarnate 10 52

Die erfindungsgtinäßen Alkohole können parenteral durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann von der Kondition, dem Alter, dem Gewicht, der Verabreichungsart abhängen, wobei einem Erwachsenen gewöhnlich eine Dosierung von 10 bis 1000 mg pro Tag auf einmal oder in Form von zwei bis vier aufgeteilten Anteilen verabreicht wird.

Beispiele für die erfindungsgemäßen Alkohole sind nachfolgend angegeben:

1. 7-Hydroxymethyl-3,l l-dimethyl^.o.lO-dodecatrien-l-ol;

2. 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetΓaerJ-l-ol;

3. 1 l-HydroxymethyWJ.lS-trimethyl^.o.lOJ^hexadecatetraen-l-ol;

4. 7,15-Dihydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol;

5. 7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol;

6. 7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19,23-pentamethy!-2,6,10,14,18,22-tetra«>sahexaen-l-oI.

Die vorstehend genannten Verbindungen liegen aufgrund der Konfiguration der Doppelbindungen in Form einer Anzahl von Isomeren, die nachfolgend angegeben werden, und Mischungen dieser Isomeren vor.

Verbindung 1: (E,Z)- und (E,E)-Isomere

Verbindung 2: (Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ)-, (Ζ,Ε,Ζ)-, (Ε,Ζ,Ζ)- und (E,E,Z>Isomere
Verbindung 3: (Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,ΖΚ (Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ)- und (E,Z,Z)-Isomere
Verbindung 4: (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ε,Ζ,Ε)- und
(E,E,E,E)-Isomere

Verbindung 5: (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ,Ε) und

(E,Z,Z,E)-Isomere
Verbindung 6: (Ε,Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ζ,Ε,Ε)-,

(Ζ,Ζ,Ζ,Ε,Ε)- und (E,Z,Z,E,E)-Isomere ίο

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden.

Verfahren I

(Ε,Ζ,Ε)-7-Hydroxymethyl-3,1 !,lS-trimethyl^.o.lO.M-hexadecatetraen-l-oI, eine der Verbindungen der vorstehenden Formel (I), kann durch Extrahieren einer Pflanze, die der Familie Croton angehört, und Isolieren der gewünschten Verbindung aus dem Extrakt erhalten werden.

Das Pflanzenmaterial, das der Extraktion unterzogen wird, kann aus rohen Wirkstoffen bestehen, die von Pflanzen der Fsüiilie Croton, die in Thailand wschssn herstammen v/cbs: dis Pflanzen durch Pluiz-nci (Crotcn Columnaris Airy Shans, ein weiterer Name; Croton joufra Roxb.), Plau-Iuat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.) veranschaulicht werden. Plau-noi ist bevorzugt.

Das für die vorgenannte Extraktion verwendete Lösungsmittel gehört zu den üblicherweise für die Extraktion von Pflanzenbestandteilen verwendeten Lösungsmitteln. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol; ein Äther, wie Äthyläther und Isopropyläther; ein halogenierter

Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform; ein Essigsäureester, wie Methylacetat und Äthylacetat; ein niedrig-Alkylketon, wie Aceton und Methyläthylketon, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol.

Die Isolierung der vorgenannten Verbindung aus dem Extrakt kann durch Anwendung üblicher, für die Gewinnung neutraler Bestandteile verwendeter Verfahren durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesem Verfahren können vorzugsweise die Säulenchromatographie oder die Kristallisation ihres Derivats angewendet wer-'en, um die gewünschte Verbindung zu isolieren.

Die Verfahren werden, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt: Der Extrakt oder dessen wäßrige Suspension wird mit einem Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, gewaschen, um das Lipoid zu entfernen, und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol und Äther, extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wird mit einer wäßrigen Lösung, die ein Alkylihydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, enthält, gewaschen, um die sauren Materialien zu entfernen. Die so erhaltene organische Lösung wird auf eine Säule gegeben, die beispielsweise aus Silicagel, Aluminiumoxyd oder Kieselsäure bzw. Kieselerde besteht, und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthyläther, Benzol, Chloroform, Äthylacetat und Aceton, Mischungen dieser Lösungsmittel und Mischungen zwischen diesen Lösungsmitteln und Petroleumlösungsmitteln bzw. Erdöllösungsmitteln bzw. Naphthallösungsmitteln, wie n-Pentan und η-Hexan, eluiert. Die gewünschte Verbindung mit der vorgenannten Bezeichnung kann erhalten werden, indem man das Lösungsmittel aus dem Eluat verdampft.
Die derart erhaltene gewünschte Verbindung kann nötigenfalls nach üblichen Verfahren, wie die Bildung eines ihrer Derivate oder Destillation unter vermindertem Druck, weiter gereinigt werden. Bei dem Reinigungsverfahren durch Herstellung von Derivaten wird die aus dem Pflanzenextrakt erhaltene neutrale Komponente mit einem üblicherweise für die Bildung von kristallinen Alkoholderivaten verwendeten Reagens, wie 3,5-Dinitrobenzoylchlorid, Phenylisocyanat und Phthalsäureanhydrid zur Gewinnung des kristallinen Derivats behandelt. Das so erhaltene Derivat wird dann zur Herstellung der gewünschten reinen Verbindung hydrolysiert.

Verfahren II

Eine Verbindung der angegebenen Formel (I) mit der 6Z-Konfiguration und der 7-Hydroxymethylgnippe, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₂R⁴

CH₃-C = CH-CH₂4-CH₂-C = CH-CH₂

CH₂R⁵

CH₂OH CH₃

-T-Ch₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OH

H (Π)

in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe

bedeuten, und π eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

65 ,

CH₂R⁷ / CH₂R⁸

¹ ι

CH₃-C=CH-CH₂-J-CH₂-C=CH-CH₂-^n-CH₂-CH₂-P(R¹⁰^X- (ID)

worin R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein WasserstofTatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, R¹⁰ einen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl und η-Butyl, darstellt, X ein Halogenatom, wie Brom und Jod, bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, und eine Verbindung der Formel

CH, OHC-CH₂-CHj-C = CH-CH₂-OR' OV)

worin R'^; eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, mit Paraformaldehyd in Gegenwart einer Base umsetzt und die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel

CH₂R'

CH₂OH CH₃

-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OR' z|

H (V

worin R⁷, R⁸, R' und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, entfernt.

Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe insoweit, als sie nicht andere Teile der Verbindung beeinträchtigt, wenn die Schutzgruppe in die freie Hydroxylgruppe übergeführt wird. Diese Schutzgruppe wird veranschaulicht durch 5- oder ogliedrige cyclische Gruppen, die Sauerstoff oder Schwefel in dem Ring enthalten, der substituiert sein kann mit Alkoxy, wie 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl und 4-MethoxytetΓahydropyran-4-yI, eine Alkoxy-(niedrig)alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl und 1-Methoxy-l-methyläthyl, und eine Tri-(niedrig)alkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, Triäthylsily 1, Tri-n-propylsilyl, Triisopropylsilyl, Tri-n-butylsily 1 und Triisobutylsilyl. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Meth- jo oxy-1-methyläthyl und Trimethylsilyl.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) und Paraformaldehyd, zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Es wird eine Base eingesetzt, die für die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet wird. Bevorzugt ist ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyl- lithium. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise eine relativ niedrige Temperatur und liegt am bevorzugtesten zwischen -8O⁰C und Raumtemperatur. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium oder Argon, durchgeführt. Die bevorzugteste Verfahrensweise für diese Reaktion ist die folgende. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösun,' wird eine Base, wie n-Butyllithnim, bei -5 bis O⁰C in einem Inertgasstrom, wie Argon, zugeführt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei ca. -78°C zugegeben, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium wird bei ca. -50⁰C zugegeben, und Paraformaldehyd wird zwischen - 10⁰C und Raumtemperatur zugegeben, wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert, vor allem in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich ist ein Zeitraum von 2 bis 6 Stunden erforderlich.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel (V) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigimg der Reaktion die Reaktionsmischung zu Eis-Wasser gegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, gereinigt werden.

Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung der vorgenannten Formel (II), durch die Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aus der Verbindung der vorgenannten Formel (V) hängt von der Art der Schutzgruppe ab. Beispielsweise wird, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine heterocyclische Gruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl, oder eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, ist, die Verbindung der Formel (V) mit einer Säure umgesetzt Bevorzugte Säuren sind eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und p-Toluolsulfonsäure, und eine anorganische Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt Jedoch wird Vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, um die Reaktion auf milde Weise durchzuführen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser Alkohole. Es besteht keine spezieile Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Raumtemperatur bevorzugt ist Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, so wird die Verbindung (V) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder Base umgesetzt Als Säure und Base können eine Säure, wie eine organische Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, eine Base, wie das Hydroxyd eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, z. B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, und das Carbonat eines Alkalimetalle

odor eines Erdalkalimetalls, ζ. B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, genannt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird im allgemeinen vorzugsweise Raumtemperatur verwendet. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise erhalten werden. Die derart erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Verfahren III

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung der Z- und Ε-Isomeren in 6-Stellung, nämüch eine Verbindung der Formel

is CH₂R

CH₂R⁵ CH₂R" CH₃

CH₃-C = CH-CII₂-|-CH₂-C = CH-CH₂-}_7T-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = <

Z H

und

E (VI)

darstellt, worin R\ R^s und η die angegebenen Bedeutungen besitzen und R" ein WasserstofTatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

CH₂R¹² / CH₂R¹³

CH₃-C = CH-CH₂-LcH₂-C=CH-CH₂-^r₁-CH₂-CO-A (vn)

V /

worin R^IJ und R¹³ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, A eine Methylgruppe, eine geschützte Hydroxymethylgruppe, eine geschützte Formylgruppe oder eine Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel

CH₃

X-(R¹V⁺-CHj-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OR¹⁴ (VIO)

40

worin R¹⁰ und X die vorstehend angegebene Bedeutungen besitzen und R¹⁴ eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt,
in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel

CH₂R^U / CH₂R^U \ A CH₃

CH₃-C = CH-CH₂-LcH₂-C = CH-CH₂J-^r₁-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OR¹⁴

Z H

und

: E (IX)

herzustellen, worin R¹², R¹³, R¹⁴, A und π die angegebenen Bedeutungen besitzea, Entfernen der Schutzgruppen

der Hydroxylgruppe und/oder der Formylgnippe und gewünsditenfalls Reduktion der so erhaltenen Verbin-

I) 55 dung.

;= Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann die gleiche sein, wie in Verfahren I veranschaulicht. Zusätz-

f. lieh kann diese Schutzgruppe eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryi,

ί Isobutyryl und Benzoyl, sein. Besonders bevorzugt sind 2-TetrahydropyranyI-, Methoxymethyl-, Trimethylsilyl-,

i| Acetyl- und Benzoylgruppen.

ji- 60 Bezüglich der Schutzgruppe für die Formylgruppe besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie der

;| Gruppe angehört, die ein übliches Acetal bilden kann. Bevorzugt sind Gruppen, die Dimethoxymethyl-, Di-

äthoxymethyl- und Äthylendioxymethylgruppen bilden.

;| Die verwendete Base ist eine Base, die ffir die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet wird. Bevorzugt sind ein

ί Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert-Butyllithium, ein Lithiumdialkylamid, wie

I] 65 Lithiumdiäthylamid und Lithiumdiisopropylamid, ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, ein AJkalime-

i| tallamid, wie Natriumamid und Kaüurnarfiid, and ein Alkalimetallalkoholat, wie Kaiium-tert.-butyiat. Ais

;| Lösungsmittel sind bevorzugt Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, ali-

phatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und

8

—

Toluol, dialkylaliphatische Säureamide, t.-ie Dimethylformamid und DimeUiylacetamid, und Dimethylsulf- |

oxyd. Es besteht hinsichtlich der Reaktionstempeiatur keine spezieile Einschränkung, jedoch wird bevonrugt \

eine relativ niedrige Temperatur verwendet, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Am bevorzugtesten wird die f

Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und Raumtemperatur in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, j

Helium und Argor, durchgeführt Das bevorzugte Verfahren für diese Reaktion ist das folgende. Die Verbin- 5 ] dung der Formel (VIII) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Base, wie n-Butyllithium und Natriumhydrid, bei -20 bis 0⁰C in einem Inertgasstrom, wie j

Argon, zugegeben. Anschließend wird die Verbindung der Formel (VJI) unterhalb Raumtemperatur zugegeben, ;

wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der ver- j

wendeten Base und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 8 Stunden.

Die gewünschte Verbindung der Formel (DQ wird aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen. Sie kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnsohichtchromatograpbie, weiter gereinigt werden.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel (IX) wird entsprechend der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt und in üblicherweise durchgeführt. "

Nach Vervollständigung der Reaktion, hier Abspaltung der Schutzgruppe, kann die erhaltene Verbindung aus ·:

der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem ■ -

organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reduktion der die 20 % Formylgruppe tragenden Verbindung wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bezüglich des verwendeten Reduktionsmitteis besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es in der Lage ist, lediglich die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe ohne Beeinträchtigung anderer Teile der Verbindung zu reduzieren. Bevorzugt sind ein Alkalimetallhydrid-Komplexsalz, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Kaliumborhydrid, und Aluminiumtriisopropylat. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch werden Temperaturen zwischen 0⁰C und Raumtemperatur bevorzugt verwendet

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus Jer Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen.

Enthält die durch Reduktion erhaltene Verbindung eine verbliebene Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, so kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten Formel (VI) durch Entfernen der verbliebenen Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Weise erhalten werdei·. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

35 Verfahren IY

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung von Z- und Ε-Isomeren in 6-Steilung darstellt und bei der eine Hydroxymethylgruppe in 7-Stellung vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₂R⁴ ( CH₂R⁵ \ CH₂OH CH₃

III I

C^H

ZH

und E (X)

worin R⁴, R⁵ und π die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend angegeben wurden, besitzen,

kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel so

CH₂R¹² ( CH₂R^U

CH₃-C=CH-CH₂-1-CH₂-C = CH-CH₂J^r₁-CH₂X

worin R¹², R¹³, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und einer Verbindung der Formel

(R¹⁶O)₂POCH₂COCR¹⁵ (ΧΠ)

worin R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel

CH₃

OHC-CH₂-CH₂-C = CH-Ch₂OR¹⁴ (Xffl)

worin R'⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂R¹² ί CH₂R¹³ \ COOR¹⁵ CH₃

CH₃-C=CH-CH₂-^-CH₂-C=CH-CH₂-|_;rrCH₂-C=C-CH2-CH₂-C=CH-CH₂-OR^M

Z H

und ίο Ε (XIV)

worin R¹², R¹³, R¹⁴, R^IS und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und Reduktion der vorstehend erhaltenen Verbindung sowie Entfernung der Schutzgruppe. Die verwendete Base ist eine Base, die für die modifizierte Wittig-Reaktion verwendet wird [W. S. Wadsworth und W. D. Emmons, J. Am. Chem. Soc, Band 83,1733 (1961)]. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium und tert-Butyllithium, ein Hydrid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie Natriumhydrid und Caiciumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, und ein AlkalimetallalkQhalat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert-butylat. Bevorzugte Lösungsmittel sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie

n-Pentan und η-Hexan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylendichicrid, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzo! und Toluol, ein aüphaiischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und tert.-Butanol, ein dialkylaliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Diäthylformamid, und Dimethyisulfoxyd. Es besteht ebenfalls hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 0 bis 70⁰C in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium und Argon, durchgeführt. Das bevorzugteste Verfahren ist das folgende. Die Verbindung der Formel (XII) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, und in einem Inertgasstrom, wie Argon, gelöst, zu dieser Lösung wird bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und Raumtemperatur eine Base zugegeben und dann die Verbindung der Formel (XI) bei einer /cmperatur zwischen Raumtemperatur und 50⁰C. Anschließend wird die vorgenannte Base erneut bei ca. 0⁰C zugegeben, und die Verbindung der Formel (XIII) wird dann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50⁰C zugegeben. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur variieren. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 2 bis 5 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (XIV) aus der Reaktionsmisthung in herkömmlicher Weise gewonnen und falls erforderlich nach herkömmlichen Methoden, wie die

Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Die Reaktion zur Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (X!V) wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bevorzugt ist eine Aluminiumhydrid-Verbindung, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminium-monoäthoxyhydrid, Di isobu ty !aluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Bevorzugt verwen-

dete Lösungsmittel sind ein Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan und η-Hexan, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol. Bezüglich der

Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch werden bevorzugt Temperaturen zwischen

-1O⁰C und Raumtemperatur verwendet.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XIV) kann in

der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt werden. Jedoch kann, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Acy !gruppe ist, wie Acetyl und Benzoyl, diese Schutzgruppe der Einfachheit halber während der vorgenannten Reduktion entfernt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (X), die durch die Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe erhalten wird, aus der Reaktionsmiscbung in her- kömmlicher Weise gewonnen und falls erforderlich nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt, werden.

Verfahren V

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), worin die Konfiguration in 6-Stellung E ist und in 7-SteIlung eine Hydroxymethylgruppe vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₂R⁴ CH₂R⁵

CH₂OH	CH₃ j
	C = CH-CH₂-OH
H I	(XV)
-C = C-CH₂-CH₂-

E

worin R⁴, R⁵ und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kann erhalten werden durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel

CH₂Rⁿ / CH₂R¹³ \ CHO CH₃ CHj-C=CH-CH₂-I-CH₂-C=CH-CH₂-I-J-CH₂-C=C-CH₂-Ch₂-C=CH-CH₂-OR¹⁴

T / j

Z H ^s

und E (XVD

worin R¹², R¹³, R¹⁴ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,

um eine Verbindung der Formel

CH₃

E (XVIi)

herzustellen, wogrie R¹², R¹³, R^H und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und Abspaltung der Schutzgruppe für die OH-Gruppe aus der vorstehend erhaltenen Verbindung und Reduktion.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion, die die Isomerisierung der Verbindung der Formel (XVI) zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVH) umfaßt, durch Verwendung eines Katalysators, der für die Isomerisierung von Doppelverbindungen verwendet werden kann, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt sind eine Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydronyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und ein Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat; eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure; eine organisch Säure, wie Benzolsulfbnsäure und p-Toluolsulfonsäure; eine Lewis-Säure, wie Borfluorid und Aluminiumchlorid; Jod; Palladiummetall und ein eine Radikalreaktion initiierendes Agens, wie 2,2 -Azobisisobutyro- nitril und Benzoylj-eroxyd. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Wasser, ein organisches Lösungsmittel, z. B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol urr¹ n-Propanol, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wir. Benzol und Toluol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser organischen Lösungsmittel. Es besteh- ebenfalls keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmit- tcis bevorzugt verwendet werden. Der Reaktionszeitraum kann hauptsächlich in Abhängigkeit von dem verwendeten Katalysator und der Reaktionstemperatur variieren. Gewöhnlich beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 12 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (XVII) aus de: Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XVII) und die Reaktion zur Reduktion dieser Verbindung werd&n beide in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Jedoch kann diese Schutzgruppe während der Isomerisierung oder Reduktion entfernt werden.

Die gewünschte Verbindung der Formel (XV), die wie vorstehend erhalten wird, kann nötigenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gerei- nigt werden.

Die Verbindung der Formel (VII), die als Ausgangsverbindung in dem vorgenannten Verfahren III verwendet wird, ist mit Ausnahme von Geranylaceton eine neue Verbindung und kann beispielsweise nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.

(1) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Alkoxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe darstellt, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R¹² ( CH₂R¹³

III

Ch₃-C = CH-CH₂-^-CH₂-C = CH-CH₂-J₇T₁-X (XVHI)

worin R¹², R¹³, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel

ACOCH₂COOR¹⁷ (XIX)

worin A eine Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Formylgruppe, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl und Äthylendioxymethyl und R¹⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

in Gegenwart ener Base die allgemein für die Alkylierung einer aktiven Methylengruppe verwendet wird und eines Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse und Decarboxylierung unterzieht.

Als Basen sind bevorzugt ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat, Hydride eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und ein Alkyllithium, wie n-Buty!lithium, sek.-Butyllithium und terL-Butyüithium.

^ Die Hydrolyse und die Decarboxyiierung der vorstehend erhaltenen Verbindung werden unter den gleichen

f» s Bedingungen durchgeführt, wie sie bei der allgemeinen ketonischen Hydrolyse einesjff-Ketoesters verwendet ~ß werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt, indem man unter Rückfluß die zur Rede stehende Ver-

Jl bindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, in einem wäßrigen

ps: Alkohol, wie wäßrigem Methanol und wäßrigem Äthanol, erhitzt.

fi (2) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, d. h. eine der geschütz-

M ίο ten Hydroxymethylgruppen, kann durch die folgenden Stufen hergestellt werden.

K CH₂R¹² ( CH₂R¹³ \ I

ä ι III I

CH₃-C=CH-CH₂-I-CH₂-C=CH-CH₂-Li-CH₂COOH (XX)

H 15 ^ '

CH₂R¹² / CH₂R¹³

p Il

p CH₃-C=CH-CH₂-I-CH₂-C=CH-CH₂Ip₁-CH₂—COX (XXI)

V

CH₂R^L

2. Stufe

CH₃-C=CH-CH₂ CH₂-C=CH-CH;

CH₂R¹³

CH₂R¹² ( CH₂R^D

-CH₂COCHN₂ (ΧΧΠ)

₂
CCHCHLcHC

CH₃-C=CH-CH₂-LcH₂-C=CH-CH₂-I-V-CH₂COA (XXffl)

\ · /

In den vorstehenden Formeln besitzen R¹², R¹³, X und η die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend definiert wurden, und A bedeutet eine Acyloxymethylgruppe, wie Acetyloxymethyl und Propionyloxymethyl, d. i. eine der geschützten Hydroxymethylgruppen.

Die erste Stufe ist auf die Herstellung des Carbonsäurehalogenid-Derivats der Formel (XXI) gerichtet und wird durchgeführt, indem man ein Carbonsäure-Derivat mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Bezüglich des Haiogenierungsmitteis besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es ein solches ist, das allgemein für die Herstellung eines Säurehalogenids verwendet wird. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und Oxalylchlorid.

Die zweite Stufe ist auf die Herstellung des Diazoketons der Formel (XXII) gerichtet und wird durchgeführt, indem man das Säurehalogenid der Formel (XXI) mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Die dritte Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung der Formel (XXIII) gerichtet, worin A eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, und wird durchgeführt, indem man ein Diazoketon der Formel (XXII) mit niner Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure, erhitzt.

Beispiel 1

(E,Z,E>7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexidecatetraen-l-ol
(1) Verfahren unter Verwendung einer Pflanzenextraktion

Ein zerkleinerter roher Wirkstoff von Plau-noi, das in Thailand wächst, (28 kg) wurde mit 3 Anteilen von 20 I Methanol unter Rückfluß extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Erzielung von 672 g Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 190%igem Methanol gelöst und mit η-Hexan gewaschen. Das Methanol wurde verdampft, und es verblieb ein Rückstand, der dann in 3 1 Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Schicht wurde ϊρΗ einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung (5%) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann zur Trockne abgedampft, wobei 117 g eines Öls verblieben. Das so erhaltene Öl wurde auf eine Silicagelsäule (1,5 kg) gegeben. Die Elution wurde zuerst mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthielt, und dann mit Benzol, das 30% Äthylacetat enthielt, durchgeführt. Die EIuat-Anteile, die den gewünschten Bestandteil enthielten, wurden aus den Eluanten ausgewählt, die mit Benzol eluiert worden waren, das 30% Äthylacetat enthielt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wobei 17 g des gewünschter Produkts verblieben.

12

(2) Verfahren unter Verwendung von Synthese-Stufen

Man suspendierte in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 9,0 g (EJ-S^-DimethyM^-decadien-l-yltriphenylphosphoniumjodid [R. M. Coates und W. H. Robinson, J. Am. Chem. Soc.,93,1785 (1971)]. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise die äquimolare Menge einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung von -5 bis 0⁰C in einem Argonstrom zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf -78°C abgekühlt, und zu dieser Mischung wurden tropfenweise 3,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxyH-hexenal in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und auf-SO⁰C abgekühlt, und zu dieser wurde die äquimolare Menge sek.-Butyllithium-Pentan-Lösung zugegeben. Man ließ die Temperatur langsam auf-10⁰C ansteigen und fügte 1,5 g trockenes Paraformaldehyd auf ein- mal zu. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert. Aus dem n-Hexan-Extrakt wurden 7,2 g eines Öls erhalten, das dann auf einer Silicagel (20 g>Säule Chromatographien wurde. Das erhaltene Öl (5,8 g) wurde in 50 ml Methanol-Lösung, die 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde dann nach Zugabe einer wäßigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht is erhaltene rohe Produkt wurde weiter durch Silicagel (30 g)-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 1,8 g des gewünschten Produkts erhielt.

NMR-Spektrum ö ppm (CCi₄):

1,58 (6H, s), 1,66 (6H, s), 1,9-2,3 (12H, m), 3,94 (2H, s), 3,97 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3300, 1665, 1440, 1380, 1000

Beispiel 2 (Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E>7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

(1) Man suspendierte ir. 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 58,6 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumjodid [R. Tschesche und J. Reden, Ann. 853 (1974)]. Zu dieser Suspension fügte man tropfenweise eine äquimolare Menge n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20°C in einem Stickstoffstrom. Man rührte die Mischung und fügte zu dieser weiterhin 25,4 g (E)-I,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9- undecadien-2-on (hergestellt in Referenzbeispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Reaktions mienhimn txjtir/iA \ CtnnWan Kai Danmtatntvafatiir AAmkri ii«t/t naph 7ιιι»αΚα %i*\n Cieuioceer mit luUfvan avlrfl.

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hiert. Das so erhaltene rohe Öl wurde in 300 ml 50%iger Essigsäure suspendiert und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Man erhielt 28.0 g 7-Formyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther aus dem n-Hexan-Extrakt. Das erhaltene Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Natriumborhydrid 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dieses wurde mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Das erhaltene Produkt wurde in 200 ml Methanol gelöst. Hierzu wurden 200 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und man ließ die erhaltene Lösung über Nacht stehen und neutralisierte mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach Abdampfen des Methanols wurde der Rückstand mit Äther extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das erhaltene Öl wurde dann auf Silicagel chromatographiert, wobei man 18,2 g einer Mischung der (Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E)-Isomeren des 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ols erhielt.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):

(6H, s), 1,66 (6H, s), 1,9-2,3 (12H, m), 3,94 (2H, s), 3,97 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m)

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3300, 1665, 1440, 1380, 1000, 840

(2) Man suspendierte in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 5,4 g (E)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumjodid und fügte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente n-Butyllithiurn-Hexan-Lösung bei -20⁰C in einem Stickstoffstrom zu. Die Mischung wurde bei -20⁰C 2 Stunden gerührt, und es wurden weiterhin 2,5 g (E^lO-Dimethyl^-oxo-S^-undecadien-l-ol-acetat (hergestellt in Referenzbeispiel 2) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde erneut bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und nach Zugabe von Eiswasser wurde mit Äther extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das so erhaltene rohe Öl wurde in 25 ml einer 5%igen Kaliumhydroxyd-Äthanol-Lösung unter Eiskühlung gelöst und 2 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser extrahierte man mit Äther und behandelte in üblicher Weise. Das erhaltene Produkt wurde dann auf Silicagel chromatographiert, wobei man 0,95 g des gewünschten Produkts erhielt.

(3) Man suspendierte in 10 ml Dimethoxyäthan 0,75 g 50%iges Natriumhydrid und rührte diese Suspension

nach Zugabe von 4,5 gTriäthylphosphonoacetatSO Minuten. Zu dieser Mischung wurden 5,6 g Homogcranyljodid zugefügt, und man ließ die Reaktion 2 Stunden bei 5O⁰C ablaufen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0 bis 5⁰C gekühlt und nach Zugabe von 0,75 g 50%igem Natriumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung fügte man 3,4 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-heptenal und ließ die Reaktion 1 Stunde bei 50⁰C ablaufen. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Wasser mit n-Hcxan extrahiert. Der Extrakt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhielt 4,7 g 7-Carboäthoxy-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- 1-ol-acetat.

">;r so erhaltene Ester wurde mit Aluminiumhydrid (hergestellt aus 760 g Lithiumaluminiumhydrid und 880 sng Aluminiumchlorid) in 7 ml Äther weiter reduziert. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Äthyl acetat zu der Reaktionsmischung zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne ein gedampft, wobei man 3,5 g des gewünschten Produkts erhielt.

Beispiel 3

(Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,ΕΚ (Ζ,Ε,Ε)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Man suspendierte in 50 m! <väss?rfrc!Ciü Tetrahydrofuran 10,78 g einer Mischung von (E)- und (Z)-!scmerer!

des 4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumbromid (E : Z = 7 :3), und man fügte zu dieser Suspension tropfenweise eine äquimolare Menge einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20⁰C in einem Stickstoffstrom zu. Man rührte die Mischung bei -2O⁰C 1 Stunde lang und fugte dann 5,0 g (E)-I,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in dergleichen Weise wie in Beispiel 2-0) unter Erzielung von 3,0 g an gewünschtem Produkt behandelt.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,58, 1,64 (12H), 1,9-2,3 (12H), 3,95, 4,02, 4,08 (4H, m), 5,9-6,6 (4H, m)

IP Spektrum ν cm"' (flüssig): 3325, 1665, 1440, 1380, 1000

Beispiel 4 (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Man löste in 100 ml Methanol 10,0 g 7-Formyl-3,l !,lS-trimethyl^.o.lO.^hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther, hergestellt in Beispiel 2-(l), und fügte zu dieser Lösung 100 mg p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und neutralisierte sie mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Man löste das aus der ätherischen Schicht erhaltene (E,E,E)-7-Formy 1-3,1 l.lS-trimethyl^.o.lO.^hexadecatetraen-

1 -öl in 60 ml Äthanol. Nach Zugabe von 5,5 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung wurde die Lösung 2 Stunden heftig gerührt. Die Mischung wurde dann mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht erhaltene Öl wurde weiter durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 6,6 g des gewünschten (E,E,E)-7-Hydroxymethy 1-3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ols erhielt.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,51 (6H, s), 1,58 (6H, s), 1,8-2,2 (12H, m), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3300, 1670, 1440, 1380, 1000, 840

Beispiel 5

(Z,E,E>7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Man suspendierte in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 37,2 g (ZH-Methyl-o-acetoxy-^hexen-I-yl-tri-

phenylphosphoniumjodid und fugte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente n-Butyllithium-

Hexan-Lösung bei -20⁰C in einem Stickstoffstrom. Die erhaltene Mischung wurde bei -20⁰C1 Stunde gerührt,

und es wurden weiterhin 19,0 g (Z>l,l-Diäthoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on in 50 ml wasserfreiem

Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur geröhrt und nach

Zugabc von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das rohe Öl wurde mit einer 5%igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und mit 5u%iger Essigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das so erhaltene Produkt wurde in 100 ml η-Hexan gelöst und nach Zugabe von 100 g Calciumchlorid kräftig bei Raumtemperatur geschüttelt. Das erhaltet«; Calciumchlorid-Addukt wurde mit Wasser zersetzt und mit η-Hexan extrahiert, wobei man (Z,E,E)-7-Formyl-3,l l.lS-trimethyl^o.lO.^hexadecatetraen-1-ol erhielt. Dieses Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde durch Aluminium-(120 g)-Säulenchromaiugraphie gereinigt, wonach man 5,8 g des gewünschten Produkts erhielt.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,50 (6H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,8-2,2 (12H, m), 3,85 (2H, s), 3,91 (2H, d), 5,0-53 (4H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3300, 1665, 1440, 1380, lOOO, 840

Beispiel 6

(E.Z.ZJ-undiE.E.ZJ-T-HydroxymethylO.ll.lS-trimethyl^.o.lO.l^-hexadecatetraen-l-ol

Man suspendierte in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 18 g (EM-Methyl-o-acetoxy^hexen-l-yl-triphosphoniumjodid und fugte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20⁰C in einem Stickstoffstrom. Die erhaltene Mischung wurde bei -20⁰C 1 Stunde lang gerührt, und es wurden weiterhin 8,4 g (Z)-I,l-Diäthoxy-o.lO-dimethyl-S^-undecadien^-on (hergestellt in Referenzbeispiel 3) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und nach Zugabe von Eiswasser wurde sie mit η-Hexan extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das Öl wurde mit einer Natriumhydroxydlösung und Essigsäure behandelt und mit 150 mg Natriumborhydrid in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 reduziert, wobei man 3,0 g einer Mischung der (Ε,Ζ,Ζ)- und (E,E,Z>Isomeren erhielt.

NMR-Spektrum «5 ppm (CDCl₃):

1,73 (3H, s), 1,78 (9H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,18 (2H, s), 4,25 (2H, d), 5,2-5,5 (4H, m)

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3350, 1670, 1450, 1385, 1005, 830

Beispiel 7 11 -Hydroxy me thyl-3,7,15-trimethy 1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -öl

Man suspendierte in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 23,1 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumjodid. In der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(l) wurden eine äquimolare Menge n-Butyllithium und 7,2 g 6-Acetoxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien-2-on, hergestellt in den Referenzbeispielen 4 und 5, zu der Suspension zugegeben und die Wittig-Reaktion durchgeführt. Das Produkt wurde mit 70 ml einer 5%igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und über Nacht mit Methanol, das 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, bei Raumtemperatur behandelt Man reinigte dann durch Silicagel (100 g> Säulenchromatographie und erzielte 3,7 g des gewünschten Produkts, das eine Mischung der (Ε,Ε,ΕΚ (Ε,Ζ,ΖΚ (Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,Z)-Isomeren war.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,60 (6H, s), 1,70 (6H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,13 (2H, s), 4,13 (2H, d), 5,0-5,4 (4H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3350, 1670, 1440, 1380, 1010, 840

Beispiel 8 (E,Z> und (E.EH-Hydroxymethyl-S.ll-dimethyl^.o.lO-dodecatrien-l-ol

Man suspendierte in 2ö ml wasserfreiem Dimethoxyäthan 1,5 g 50%iges Natriumhydrid und rührte die Suspension nach Zugabe von 8,9 g Triäthy Iphospbonoacetat 1 Stunde bei Raumtemperatur. Zu dieser Mischung fügte man 6,5 g 4-Melhyl-3-pentenylbromid und führte die Reaktion bei 50⁰C während 3 Stunden aus. Die

Reaktionsmischung kühlte man auf 0 bis 5°C ab und rührte nach Zugabe von 1,5 g 50%igem Natriumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend fügte man 6,8 g (E>6-Acetoxy-4-methyl-4-hexenaI zu der Reaktionsmi.-chung hinzu und führte die Reaktion 1 Stunde lang aus. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde auf Silicagel chromatographiert, wonach man 2,2 g 7-Carboäthoxy-3,l l-dimethy!-2,6,10-dodec2trien-l-ol-acetat erhielt.

Der so erhaltene Ester wurde mit Aluminiumhydrid (hergestellt aus 380 mg Lithiumaluminiumhydrid und 440 g Aluminiumchlorid) in Äther reduziert, um 780 mg des gewünschten Produkts zu erzielen.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,60 (3H, s), 1,68 (6H, s), 2,1 (8H, m), 4,08 (2H, s), 4,10 (2H, d), 5,2-5,4 (3H, m) IR-Spektrum ν cm"' (flüssig): 3350, 1070, 1375, 1240, 1000, 830

Beispiel 9 (Ε,Ζ,Ε,Ε)- und (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Man führte die übliche Acetylierung an ll,ll-Diäthoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien-l-ol nach dem im Referenzbeispiel 6 angegebenen Verfahren durch und behandelte das Acetat (9 g) mit 16,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumjodid, das zuvor mit n-Butyllithium in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt worden war. Das Produkt wurde dann mit 1 g Natriumcarbonat in Methanol hydrolysiert und in 80 ml 50%iger Essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die Hydrolyse des Acetals durchführte. Das so erhaltene Produkt, das die Formylgruppe besaß, wurde mit 200 mg Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol reduziert. Anschließend wurde die Tetrahydropyranylgruppe des Produkts durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in üblicherweise freigesetzt. Das so erhaltene Öl (2,4 g) wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,0 g des gewünschten Triols erhalten wurden.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,65 (9H, s), 2,1 (12H, m), 4,0-4,2 (6H, m), 5,1-5,4 (4H, m)

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3350, 1670, 1440, 1580, 1230, 1060, 1000, 940

Beispiel 10 7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol

Nach dem in Beispiel 2-(l) angegebenen Verfahren wurden 5,8 g (E)-4-Methyi-6-(2'-tetrahydropyranyIoxy)-4-hexen-1-yl-triphenylphosphoniumjodid mit n-Butyllithium in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Es wurde dann das erhaltene Produkt mit 3,2 g !,l-Dimethoxy-ö.lO.l^trimethyl-S^n-pentadecatrien^-on, das nach dem im Referenzbeispiel 7 angegebenen Verfahren hergestellt worden war, behandelt. Das erhaltene Öl wurde mit 40 ml 50%iger Essigsäure unter Erzielung von 4,2 g 7-Formyl-3,l l,\S,l9-tetiamethyl-2jS,lO,H,l&-

eicosapentaen-l-ol-tetrahydropyranyläther behandelt. Das Produkt wurde mit 150 mg Natriumborhydrid reduziert und mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in der gleichen Weise wie bereits angegeben behandelt und durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Erzielung von 1,6 g des gewünschten Produkts gereinigt. Dieses bestand aus einer Mischung der (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ζ,Ε)-, (E,Z,E,E> und (E,E,Z,E)-Isomeren.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,50 (9H, s), 1,58 (6H, s), 1,8-2,7 (I6H, m), 3,98 (2H, s), 4_r00 (2H, d), 4,9-5,4 (5H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

3350, 1670, 1445, 1380, 1000, 830

Referenzbeispiel 1 (E>i,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5^-undecadien-2-on

Man löste in 350 ml wasserfreiem Äthanol 17,4 g Natriummetall und fügte zu diesem tropfenweise 160 g Methyl-4,4-Dimethoxyacetoacetat unter Rühren bei Raumtemperatur. 1 Stunde danach fügte man tropfenweise

Gcranylbromid, das aus 130 g Geraniol hergestellt worden war, zu der oben erhaltenen Mischung, wobei man mit Eis kühlte. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und 1 Stunde am Rückfluß gekocht Zu dieser Reaktionsmischung fügte man 42 g Natriumhydroxyd in einer Mischung von 1,41 Äthanol und 1,18 1 Wasser, und man erhitzte die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß und extrahierte mit n-Hexan. Der n-Hexan-Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 134 g des gewünschten Pro- dukts erhalten wurden. Siedepunkt 92 bis 95°C/6,65 Pa.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,58 (6H, s), 1,62 (3H, s), 1,8-2,7 (8H, m), 3,35 (6H, s), 4,39 (IH, s), 5,05 (2H, m) !0

IR-Spektrum ν cm'¹ (flüssig):

1735, 1075, 1000

Referenzbeispiel 2 (E^jlO-Dimethyl^-oxo-S^-undecadien-l-ol-acetat

Man fügte zu 19,6 g Geranyiessigsäure 32 g Oxalylchlorid, und man dampfte nach dem Siebeniässeü über 2ö Nacht bei Raumtemperatur die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung von überschüssigem Reagens ein. Das erhaltene Säurechlorid wurde in IJO ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer ätherischen Lösung, dieO,2 Mol Diazomethan enthielt, unter Eiskühl ung hinzugefügt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Äther durch Verdampfen entfernt Das erhaltene Diazoketon wurde in 100 ml Essigsäure gelöst und 5 Stunden bei 90⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmitteis eingedampft Das verbleibene Öl wurde unter verhindertem Druck zur Erzielung von 15,0 g des gewünschten Produkts destilliert. Siedepunkt 132°C/2,66 Pa.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,56 (9H, s), 2,05 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,8-5,3 (2H, s)

IR-Spektrum ν cm'¹ (flüssig):

35 1755, 1740, 1375, 1230, 1060

Referenzbeispiel 3

(Z)-l,l-Diäthoxy-6,10,-dimethyl-5,9-undecadien-2-on

Die Reaktion von Nerylbromid, das aus 31 g Nerol mit 41,5 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat hergestellt worden war, wurde in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 unter Erzielung von 20 g des gewünschten Produkts durchgeführt. Siedepunkt 122°C/2,66 Pa.

45 NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,32 (6H, t), 1,65 (3H, s), 1,74 (6H, s), 1,8-2,7 (8H, m), 3,71 (4H, m), 4,61 (IH, s), 5,19 (2H, m) IR-Spektrum ν cm'¹ (flüssig):

1735, 1075, 1000

Referenzbeispiel 4

55 l.l-Diäthoxy-ö-methyl-S-hepten^-on

Nach dem in Referenzbeispiel 1 angegebenen Verfahren führte man die Umsetzung von 7,3 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat mit 4,0 g 3-Methyl-2-butenylchlorid in Gegenwart von Natriumäthylat durch und decarboxylierte das erhaltene Produkt mit einer alkoholischen Natriumhydroxyd-Lösung, wobei man 4,1 g des gewünsch- ten Produkts erhielt. Siedepunkt 102 bis 1O3°C/133 Pa.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):

1,19 (3H, t), 1,60 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,42 (4H, m), 3,55 (4H, m), 4,31 (IH, s), 5,02 (IH, t) _6J

IR-Spektrum ν cm'¹ (flüssig):

1730, 1445, 1400, 1380, 1315, 1150, 1100, 1060, 900, 830, 745

Referenzbeispiel 5 (E)- und (Z>6-Acetoxymethyl-10-methyl-5^-undecadien-2-on

Man suspendierte in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 38,5 g 4,4»Äthylendioxypentan-l-y!-triphenyl· phosphoniumbromid und fugte hierzu eine äquimolare Menge von n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei —20⁰C in einem Stjckstoffstrom. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und auf-60⁰C gekühlt. Es wurden zu dieser 144 g l,l-Diäthoxy-6-methyl-5-hepten-2-on zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert,

ίο und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das Öl wurde in 2SO ml 50%iger Essigsäure suspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man reduzierte 2^-Äthylendioxy-6-fonnyH0-methyl-5^-undecadien, das durch n-Hexan-Extraktion erhalten worden war und nicht gereinigt worden war, in 100 ml Äthanol unter Verwendung von 500 mg Natriumborhydrid. Das so erhaltene Produkt wurde auf einer Silicagel (100-g>Säule gereinigt, und man erhielt 7,3 g 2^-Äthylendioxy-6-hydroxymethyl-10-methyl-5^-undecadien.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,19 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,75 (4H, s), 3,91 (2H, s), 5,0-53 (2H, m) 2Q IR-Spektram ν cm"¹ (flüssig): 3450, 1680

7,2 g des so erhaltenen Alkohols wurden mit wasserfreiem Pyridin-Essigsäureanhydrid in dergleichen Weise acetyJiert und in 70 ml Methanol gelöst Zu dieser Lösung fügte man 70 mg p-Toluolsulfonsäure und ließ die

Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das erhaltene Produkt wurde mit wäßriger Natriumhydro-

gencarbonat-Lösung neutralisiert und mit η-Hexan extrahiert. Man erhielt 7,2 g des gewünschten Produkts.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

UO (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 4,32 und 4,47 (E und Z) (2H, s), 5,0-5,3 (2H, m) IR-Cpektrum ν cm"¹ (flüssig): 1740, 1720, 1440, 1370, 1230, 1160, 1050, 1025, 960, 830

Referenzbeispiel 6 (E,E>11,1 l-Diäthoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien-l-ol

Man löste in 70 ml 95%igem Äthanol 7,4 g !,l-Diäthoxy-o.lO-dimethyl^-oxo-S^-undecadien und kochte die erhaltene Lösung nach Zugabe von 1,7 g Selenoxyd 15 Minuten am Rückfluß. Man entfernte den Äthylalkohol durch Verdampfen und extrahierte den Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther. Der ätherische Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt, wobei ein Öl hinterblieb, und dieses Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Erzielung von 3,0 g des gewünschten Produkts gereinigt.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄): 50

UO (6H, t), 1,50 (6H, s) 3,5 (4H, m), 3,80 (2H, br. s), A}t (IH, s), 5,0-5,3 (2H, m)

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig): 3500, 1740, 1450, 1380, 1325, 1250, 1160, Π05, 1070, 1020, 900

Referenzbeispiel 7 (E,E)- und (Z,E)-l,l-Dimethoxy-6,10,14-trimethyl-5^,13-pentadeeatrien-2-on

Nach dem im Referenzbeispiel 1 angegebenen Verfahren führte man die Umsetzung von Farnesylbromid, das aus 22 g Nerolidol mit 19 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat hergestellt worden war, durch, und die Reaktionsmischung wurde durch Silicagel-(200-g)-Säulenchromatographie unter Erzielung von 12,8 g des gewünschten Produkts gereinigt.

NMR-Spektnim δ ppm (CIXS₃):

1,47 (9H, s), 1,54 (3H, s), 1.8-2,7 (12IL m)_s 3,2g (6H, s), 430 (IH, s), 4^8 (3H, m) IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1742, 1460,1390,1230,1200,1118,1080,1000,960, 845

⁵⁵

;ΐ 60

19

Claims

Patentansprüche:

1. Polyprenyl-Alkohole der allgemeinen Formel

CH₂R¹ / CH₂R² \ CH₃

1 I I

CH₃-C=CH-CH₂-J-CH₂-C=CH-CH₂J^CH₂-C=CH-CH₂-Oh

worin