DE1643055C3 - Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden - Google Patents

Description

In dem Hauptpatent 16 43 014 und seinem Zusatzpatent 16 48 012 ist unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach dem man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromide mit Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerter Lösungsmittel umsetzt. ^a5

In Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde nun gefunden, daß sich Dialkylphosphonoacetate von 20-Oxo-21-hydroxypregnanderivaten unter basischen Bedingungen ebenfalls zu Cardenoliden cyclieren lassen. Der Vorteil des neuen Verfahrens liegt darin, daß die Verfahrensprodukte nicht mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt sind und demzufolge nicht von vornherein chromatographisch zu reinigen sind.

Die Erfindung betrifft also eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 16 43 014 und seinem Zusatzpatent 16 48 012 zur Herstellung von Cardenoliden aus phosphorhaltigen Carbonsäureestern von Steroid-a-ketolen durch Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycorbonylmethyl)-phosphoniumbromiden, die am Steroidrest substituiert sein können, entsprechende (20-Oxopregnan - 21 - yl - oxycarbonyl) - methanphosponsäuredialkylester als Ausgangsstoffe verwendet.

,. Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die dieselben Substitucnten tragen wie die in der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen oder Ketogruppen enthalten.

Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu verstehen.

Als Basen für den erfmdungsgemäßen Butenolidringschluß kommen Alkalimetallcarbonate, -hydroxide, -amide, -hydride und -alkoholate bevorzugt in Frage. Das soll jedoch nidit bedeuten, daß nicht auch andere Basen, wenn auch mit schlechterem Ergebnis, eingesetzt werden können.

Als inerte Lösungsmittel können bei Anwendung starker Basen beispielsweise benutzt werden:

Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamcthylphosphorsäuretriamid; bei Anwendung schwächerer Basen, wie der Alkalimetallcarbonate, sind außer den oben aufgeführten indifferenten Lösungsmitteln auch tert.-Butanol und Aceton besonders geeignet.

Die Ringschlußreaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 40 bis 100⁰C mit optimaler Ausbeute. Bei Anwendung starker Basen ist ._·■■ angezeigt, die Reaktion unter Ausschluß von LuI₁-sauersloff vorzunehmen, da durch den Luftsauersioff Nebenreaktionen begünstigt werden.

Daß die Cardcnolidsynthese nach der Ilorncr-Methode so lange der Fachwelt entgangen ist, hat seinen Cirund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstoffhaltig^! Heterocyclen überhaupt ausbilden wurden, weil bei der Horner-Reaklion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein Bicyclus auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus sterischen Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.

Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in die 20-Ketogruppe eines Steroid-21-Alkohols durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß zum Cardcnolid bewirkt. Diese Reaktionen haben jedoch technisch keine Anwendung gefunden, weil die Ausbeuten gering sind.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält, wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung vorgebildet haben. Die Herstellung der (20-Oxopregnan-21 -yl-oxycarbonyO-methanphosphonsäuredialkylester kann erfolgen durch Veresterung von 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivaten mit «-Halogenessigsäure und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Dialkylphosphonatrest.

Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien

10 m-Mol des 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivats werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 m-Mol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf lh 1,1 ml Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelost, und rührt die Mischung etwa 15 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht 3mal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 9O°/o. Entsprechend lassen sich andere Halogenessigsäureester herstellen.

2 m-Mol des so erhaltenen 20-Oxo-21-bromacetoxy-pregnanderivats werden mit 5 ml Trialkylphosphit, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder Äthanol bzw. Methanol, bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung ist nach 2 bis 12 Tagen beendet, wovon man sich durch ein Dünnschichtchromatogramm überzeugt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert bzw. umgefällt.

Folgende Diäthylphosphonoacetate wurden mit Triäthylphosphit erhalten:

^l

(p
thanphosphonsäurediathylester, F. 90 bis 92° C.

(17 - Hyd roxy - 3,2Ü-dioxo-4- pregnen-2 i -y 1-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester, F. 177,5 bis 180,5⁰C.

(14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -yl-oxycarbonyl)-nKHhimphosphonsäurediälhylester, F 173 bis 174" C.

(3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxycarbonyl)-methannh.osphonsiiurediäthylesier, F. 61 bis 64 C.

Folgendes Dimelhylphosphonacetat wurde mit Triniethylphosphit erhallen:

(3,20-Dioxo-4-pregnen-21 -yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurcdimeihylestcr, F. 78 bis T)'' C.

IO

B.

Beispiel 1

255 mg (3,20-Dioxo-5/)'-pregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester (F. 9(1 bis 92" C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 3 ml absolutem ten.-Butanol 2 h unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt in angesäuertes Eiswasser ein, rührt aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 78°/« 3-Οχο-5Α, 14n-card-20(22)-enolid vom Schmelzpunkt 232 bis 234 ' C.

B e i s ρ i e 1 2

260 mg (17-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yioxycarbony!)-methanphosphonsäurediäthylester (F. 177,5 bis 180,5° C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 4 ml Aceton 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und chromatographischer Reinigung an 3" Silicagel erhält man 45% 17-Hydroxy-3-oxo-14ncarda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 266 bis 268' C schmilzt.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von tert.-Butanol abs. an Stelle von Aceton, und erhitzt 2 h unter Rückfluß. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 51% 17-Hydroxy-3-oxo-14«-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 267 bis 269° C.

B e i s ρ i e 1 4

Man verfährt mit 270 mg (14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo - 4 - pregnen - 21 - yl - oxy carbonyl) - metlianphosphonsäurediäthylester (F. 173 bis 174° C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 1 und erhält nach Aufarbeiten, chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 54% 14,17-Dihydroxy-3 -0x0-14« - carda - 4,20(22) - dienolid vom Schmelzpunkt 251 bis 253° C.

Beispiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Dimethylsufoxid an Stelle von tert.-Butanol als Lösungsmittel und erhitzt 150 min auf 70 C unter Stickstoff und erhält nach Aufarbeiten, chromatographisdier Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 53¹¹Zo 14,17-Dihydroxy-3-oxo-l 4»-carcla-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Dienolid identisch ist.

Beispiel 6

255 mg (3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxycarbonyl)-meihanphosp!ionsäuredimelhylester (F. 78 bis 79 C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat und 3 ml tert.-Butanol 2 h unter Stickstoff auf JOO C erhitzt. Man kühlt ab, gießt in angesäuertes Eiswasser, rührt aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 63"/Ό 3-Oxo-14n-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5 C.

Beispiel 7

Man verfährt mit 255 mg (3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxyearbonyl)-methanphosphonsäurediäthylesier (F. 61 bis 64 ' C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 6 und erhält in 58%iger Ausbeute 3-O\o-14«- carda-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.

Beispiel 8

Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und erhält nach 6stündigem Erhitzen unter Stickstoff auf 100- C, Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Essigester 65% 3-Oxo-14«-carda-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.

Beispiel 9

4,8 g (3,20-Dioxo-4,14-prcgnadien-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredimethy!ester werden mit 56 ml absolutem tert.-Butanol und mit 2 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) versetzt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt noch 2 g Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt 1 weitere Stunde unter Rückfluß. Man filtriert heiß von den anorganischen Salzen ab, wäscht den Rückstand mit warmem Aceton, dampft die vereinigten Lösungen zur Trockne ein und kristallisiert aus Methanol/Methylenchlorid um. Man erhält 2,35 = 66% 3-Oxo-4,14.20(22)-cardatrienolid vom Schmelzpunkt 282 bis 283° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 16 42 014 und Zusatzpatent 16 48 012 zur Herstellung von Cardenoliden aus phosphorhaltigen Carbonsäureestern von Steriod-a-ketolen durch Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man (20-Oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredialkyl- ester als Ausgangsstoffe verwendet.