DE2030402C3 - - Google Patents
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Description
wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe,
die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und die gewünschtenfalls durch eine Carboxylgruppe
substituiert sein kann, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.
2. 21-Acetoxy-3ij-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel III
COCH3
O I
O I
(IH)
R1
wobei R1 eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe
bedeutet mit einem Bleitetraacylat umgesetzt wird und wenn R1 eine geschützte Hydroxygruppe
bedeutet, man anschließend die Umwandlung dieser Gruppe in eine Hydroxygruppe bewirkt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel VI
COCH7OR
(VI)
wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, reduziert wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel V
COCH2X
(V)
Salz der Carbonsäure der Formel RCO2H (wobei
R die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt), umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel IV
COCH1OH
(IV)
R2
wobei R2 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird und
die Schutzgruppe R2 in eine 3u-Hydroxygruppe umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3a-Hydroxy-21-hydroxy-5«-pregnan-ll,20-dion-21-ester,
die in pharmazeutischen Zusammenseizungen mit anästhetischer Wirksamkeit, und insbesondere wäßrigen Präparationen,
die zur intravenösen Injizierung geeignet
sind, verwendet werden können, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
CH2OR
HO
wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und
gewünschtenfalls durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, oder eine Benzoylgruppe bedeutet.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel II, die als löslichmachende Mittel der pharmazeutischer
Zusammensetzungen verwendet werden, sind jene in denen die 21-Acyloxygruppe eine 21-Acetoxy-21-Propionyloxy-,
21-Isobutyryloxy- oder 21-Benzoyloxygruppe
ist.
Die 21-Acyloxyverbindungen der Formel II könnei durch das übliche Verfahren hergestellt werden. Ein«
vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, daß man Verbindung der Formel III
COCH3
(ΠΙ)
HO H R1 H
wobei X ein Halogenatom bedeutet mit einem wobei R1 eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxy
gruppe bedeutet, mit einem Bleitetraacylat umsetzt und wenn R1 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet,
anschließend die Umwandlung dieser Gruppe in eine Hydroxygruppe bewirkt. Die Schutzgruppe R1
kann z. B. ein Nitrat, eine Trimethylsilyloxy- oder Trichloräthoxycarbonyloxygruppe sein. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Lewissäure durchgeführt. Das Schützen der 3a-Hydroxygruppe
der Verbindung der Formel III ist jedoch vor der Acyloxylierungsreaktion nicht notwendig.
Das verwendete Bleitetraacylat kann z. B. Bleitetraacetat sein. Die Lewissäure kann z. B. Bortrifluorid
sein, das bequemerweise in Form des Ätherats verwendet wird. Es wurde gefunden, daß z. B. die Anwesenheit
von Bortrifluorid die Reaktionsgeschwindigkeit verbessert und niedrige Reaktionstemperaturen
ermöglicht, so daß in vielen Fällen die Reaktion zufriedenstellend bei Raumtemperatur, d. h. in Abwesenheit
von angewandter Wärme, verläuft.
Die durch dieses Verfahren erzielte Ausbeute ist oft besser als jene, die bei einer erhöhten Temperatur in
Abwesenheit von Bortrifluorid erzielt wird und die Tatsache, daß die Reaktionsgeschwindigkeit schneller
ist und man somit öfter niedrigere Temperaturen anwenden kann, bedeutet, daß dieses Verfahren wirtschaftliche
Vorteile im großen Maßstab aufweist. Die Möglichkeit, bei niedrigeren Temperaturen arbeiten
zu können, bedeutet auch, daß die Wahrscheinlichkeit, daß unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, geringer
ist.
Die Acyloxylierung von Verbindungen der Formel III kann in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt
werden, das eine Mischung eines Kohlenwasserstofflösungsmittels und eines Alkohols darstellt.
Geeignete Kohlenwasserstofflösungsmittel sind z. B. Benzol oder Toluol, und der Alkohol kann z. B.
Methanol sein. Vorteilhafterweise umfaßt das Lösungsmittel eine Mischung von Benzol und Methanol
im Verhältnis von 19:1.
Die Acyloxylierung ist besonders geeignet für die Acetoxylierung unter Verwendung von Bleitetraacetat,
jedoch können natürlich andere Bleiacylate, z. B. Bleitelrapropionat,
verwendet werden, bei der Bildung der entsprechenden 21 -Propionyloxyverbindung.
Die 3«-Trimethylsilyloxyverbindungen der Formel III (R1 stellt eine Trimethylsilyloxygruppe dar)
können z. B. hergestellt werden durch Reaktion der Ausgangs-3«-hydroxy-verbindung der Formel III (wobei
R1 eine Hydroxygruppe bedeutet), mit einem Trimethylsilylhalogenid, z. B. Trimethylchlorsilan oder
Hexamethyldisilazan in Anwesenheit einer tertiären Base, z. B. Pyridin, und gewünschtenfalls in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, z. B. eines halogenieren Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktion kann bequemerweise bei Raumtemperatur oder gewünschtenfalls bei niedrigeren
Temperaturen, z. B. O0C, durchgeführt werden.
Die Trimethylsilyloxyschutzgruppe wird im allgemeinen während der Acyloxylierung automatisch
entfernt.
Die 3(i-Trichloräthoxycarbonyloxyverbindung der
Formel III kann hergestellt werden durch Umsetzen der Ausgangs-3a-hydroxyverbindung mit einem Alkylihlorameisensäureester,
z. B. Chlorameisensäuretrichloräthylester, vorzugsweise in Anwesenheit eines
■iüurebindenden Mittels, z. B. einem tertiären Amin.
wie Pyridin, geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Trichloräthoxycarbonylschutzgruppe
kann anschließend durch Reduktion, z. B. unter Verwendung eines Metall/Säure-Systems,
wie Zink und Essigsäure, entfernt werden.
Das 3u-Nitrat der Formel III kann hergestellt
werden durch Umsetzen der Ausgangs-3u-hydroxyverbindung mit rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid,
vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform. Die Nitratschutzgruppe
kann anschließend durch Reduktion, ζ. Β
unter Verwendung eines Metall/Säure-Systems, wie Zink und Essigsäure, oder durch katalytische Hydrierung
unter Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden.
Eine andere Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21-Acyloxyverbindungen der Formel
II besteht darin, daß man ein 21-Acyloxy-5a-pregnan-3,11,20-trion
der Formel
COCH7OR
(VI)
wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert. Die Reduktion kann z. B. unter Verwendung
einer enzymatischen Methode, wie beispielsweise durch Reduktion mit Brewershefe (Saccharomyces
cerevisiae) durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung von 21-Alkanoyloxyverbindungen,
wie der 21-Acetoxyverbindung.
Die Verbindungen der Formel II können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der
Formel V
COCH2X
O
O
HO
ι wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salz
der Carbonsäure der Formel RCO2H (wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt), umgesetzt wird.
Man verwendet vorteilhaft die entsprechenden 2I-Chlor-, 21-Brom- oder 21-Jodverbindungen. Es ist
bevorzugt, über das 21-Bromzwischenprodukt vorzugehen, das aus 5a-Pregnan-3a-ol-11,20-dion hergestellt
werden kann. Die Bromierung wird z. B. unter Verwendung von molekularem Brom in einem Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von -10 bis +300C durchgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie Acetylchlorid oder Bromwasserstoff,
in Essigsäure durchgeführt. Die 21-Halogenverbindung
kann dann in die 21-Acyloxy verbindung durch Reaktion mit dem Salz der entsprechenden
Carbonsäure, wie dem Alkalimetallsalz, z. B. dem Kaliumsalz oder einem tertiären Aminsalz, geeigneterweise
N-Melhylmorpholin oder N-Äthylpiperidin,
oder einem Trialkylammoniumsalz, z. B. dem Triäthylammoniumsalz, überführt werden. Die Reaktion
wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, 2:. B.
aceton oder Methanol, vorteilhafterweise unter waserfreien
Bedingungen durchgeführt.
Eine alternative Verfahrensweise, die besonders geeignet ist zur Herstellung von Verbindungen der
-ormel II, in denen R eine andere Gruppe als die
\cetylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV
COCH.OH
R2
IO
(IV)
wobei R2 eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, acyliert und die Schutzgruppe R2 in der 3u-Hydroxygruppe
des gebildeten 21-Acyloxyderivates der Verbindung der Formel IV abspaltet. Die Verbindung
der Formel IV wird bequemerweise durch Deacylierung eines 21-Acyloxyderivats der Verbindung der
Formel IV, z. B. einem 21-Acetoxyderivat davon, hergestellt und schafft ein Verfahren zur Umwandlung
einer Verbindung der Formel II, in der z. B. R Acetyl bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel II,
in der R eine andere Acylgruppe bedeutet. Die 21-Acetylverbindung der Formel II kann somit z. B.
in eine andere 21-Acylverbindung der Formel II
übergeführt werden, indem man zunächst die 3u-Hydroxygruppe mit einem schützenden Substituenten
schützt, der unter sauren, reduzierenden oder anderen Bedingungen entfernt werden kann, der jedoch unter
alkalischen Bedingungen stabil ist, wie z. B. ein 3a-Äthersubstituenl, z. B. ein Tetrahydropyranyl- oder
Triphenylmethylsubsütuent oder vorzugsweise ein 3«-Nitratester, man die 3u-geschützte Verbindung
unter basischen Bedingungen hydrolysiert, um die entsprechende 21-Hydroxyverbindung zu erhalten,
vorzugsweise in Anwesenheit von Kalium oder Natriumhydrogencarbonat,
geeigneterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran, man das entstehende Produkt
wieder verestert und den 3«-Schutzsubstituenten entfernt.
Die Wiederveresterung wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung des An'.iydrids oder ChIorids
der gewünschten Säure, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Collidin oder
Dimethylanilin), das auch als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Die Schutzgruppe in der 3-Stellung kann in üblicher Weise entfernt werden, wobei die Bedingungen so
gewählt werden, daß sie den Rest des Moleküls nicht beeinflussen. So kann z. B., wenn die 3«-Hydroxygruppe
der Verbindung der Formel II durch die Bildung eines Nitratesters geschützt ist, die Nitratgruppe
durch saure Hydrolyse der Verbindung, z. B. unter Verwendung wäßriger Mineralsäure oder durch
Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung
unter Verwendung von z. B. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, entfernt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich hervorragend zur Steigerung der Löslichkeil von
3u-Hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion (im folgenden als
»Steroid I« bezeichnet)in wäßrigen, ein nicht-ionisches
oberflächenaktives Mittel enthaltenden Lösungen, so daß sich daraus hervorragende Anästhetika ergeben.
Das Steroid I besitzt zwar bemerkenswerte Eigenschaften als Anästhetikum; es ist jedoch in
Wasser nur schwach löslich und wurde daher, trotzdem in der Literatur seine anästhetischen Eigenschaften
bereits erwähnt wurden, als Anästhetikum, insbesondere Tür die intravenöse Verabreichung bisher nicht
in Betracht gezogen. Erst mit Hilfe der ertindungsgemäßen Verbindungen ist es möglich geworden.
Lösungen des Steroids I in Gegenwart eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels herzustellen, die
bei der Injektion ausgezeichnete anästhetische Eigenschaften zeigen.
Somit rufen diese wäßrigen Lösungen des Steroids I eine Betäubung (Anästhesie) hervor und besitzen
kurze Induktionsdauer, wobei die anästhetische Wirkung in geeigneten Dosen tatsächlich augenblicklich
ist; so daß diese Lösungen somit ausgezeichnete Anästhetika sind zur Einleitung von Anästhesie, die
aufrechterhalten werden soll, z. B. durch ein Inhalierungsanästhetikum,
wie Äther, Halothan, Lachgas. Trichloräthylen usw. Die Lösungen sind jedoch in der
Lage, die Anästhesie und die Analgesie in einem ausreichenden Maße aufrechtzuerhalten, um verschiedene
chirurgische Operationen durchzuführen ohne Hilfe eines Inhalierungsanästhetikums. wobei der erforderliche
Grad der Anästhesie, wenn nötig, durch wiederholte Verabreichung (oder sogar kontinuierliche
Verabreichung) aufrechterhalten wird. Die Wiederherstellung aus der Anästhesie (wenn sie nur durch
die erfindungsgemäßen Lösungen induziert wird) ist ausgezeichnet, und der Patient fühlt sich wohl im
Unterschied zu den unerfreulichen Nacheffekten, die im allgemeinen mit üblichen Anästhetika verbunden
sind. Weiterhin führen diese anästhetischen Lösungen im allgemeinen zu keinem der unerwünschten Nebeneffekte,
die bislang mit Steroidanästhetika verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Steroide der Formel II besitzen zwar selbst auch eine anästhetische Wirksamkeit,
obwohl diese im allgemeinen niedriger ist als die des Steroids I. Lösungen, die das Steroid I zusammen
mit einem Steroid der Formel II enthalten, können somit mit einer wesentlich größeren anästhetischen
Wirksamkeit hergestellt werden als eine Lösung des Steroids I allein auf Grund der gesteigerten Menge des
Steroids I, das gelöst werden kann und auf Grund der anästhetischen Wirkung des Steroids der Formel II
per se.
Aus der DT-AS 12 49 271 sind zwar den erfindungsgemäßen
Verbindungen strukturell nahekommende Verbindungen bekannt, welche jedoch ganz andere
Eigenschaften besitzen als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Ferner war es aus der DT-AS 11 86 172
und der DT-AS 12 62 509 bekannt, eine in Wasser schwerlösliche, antiinflammalorisch wirkende Steroidverbindung
durch eine wasserlösliche Steroidverbindung in Lösung zu bringen und dadurch sogar einen
verstärkten pharmazeutischen Effekt zu erhalten; es war jedoch nicht naheliegend, mittels der wasserunlöslichen
erfindungsgemäßen Verbindungen die Löslichkeit des ebenfalls wasserunlöslichen 3a-Hydroxy-5«-pregnan-l
1,20-dions in Gegenwart eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels so zu steigern,
daß eine vorteilhafte anästhetische Wirkung erzielt
wird, wobei die so zusammengesetzten Anästhetika üblichen Anästhetika in ihrer Wirkung weitaus überlegen
sind. Bei den in den genannten DT-ASen beschriebenen Steroidvcrbindungen handelt es sich um
Salze saurer Ester bzw. um quartäre Salze basischer Ester, während bei der vorliegenden Erfindung nicht
die Estersalze, sondern die Ester diese Eigenschaft zeigen.
Es handelt sich um ein ganz neues Phänomen, was bei den Steroiden bisher noch nie beobachtet wurde,
nämlich daß ein wasserunlösliches Steroid die Löslichkeil eines anderen wasserunlöslichen Steroids
steigert, so daß dessen anästhetische Eigenschaften wirksam ausgenützt werden können; es ist vollkommen
neu und überraschend, daß durch die erfindungsgemäßen Verbindungen eine solche Wirkung erzielt
wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; die Temperaluren sind in Grad C angegeben.
Beispiel 1
21 -Acetox y-3«-h ydroxy-Sii-prcgnan-11,20-dion
21 -Acetox y-3«-h ydroxy-Sii-prcgnan-11,20-dion
Man gab 37,9 ml Bortrifluoridätherat zu einer gerührten
Lösung von 3<i-Hydroxy-5r<-pregnan-11,20-dion
(6,64 g, 2OmMoI) und Bleitetraacetat (10,1 g, 22 mMol) in trockenem Benzol (280 ml) und
15,1 ml Methanol bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden wurde die Mischung in 2 1 Wasser gegossen und
mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, so daß man
eine weiße kristalline Masse erhielt. Die vierfache Umkristallisation aus Aceton/Petroläther (Sp. 40-60")
ergab 21-Acctoxy-3u-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion
in Form von feinen Nadeln (4.22 g, 54%), Schmp. 172-173 . [«]„ +104"(C = 1,0, CHCl3).
C23H34O5:
Berechnet ... C 70,8, H 8.8%;
gefunden .... C 70.8, H 8,9%.
gefunden .... C 70.8, H 8,9%.
45 Beispiel 2
21 -Acetoxy-Sn-hydroxy-Sd-pregnan-11,20-dion
über das Trimethylsilylderivat
über das Trimethylsilylderivat
Trimethylchlorsilan (0.3 ml, l,5Äquiv.) und Pyridin
(0,485 ml, 2Äquiv.) wurden zu einer Lösung von 3«-Hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion (1,0 g) in 16,6 ml
Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 Stunden bei 0" gab man weiteres Trimethylchlorsilan
(0.33 ml, 1 Äquiv.) hinzu, und nach weiteren I1Z2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Man gab Äther zu dem Rückstand und filtrierte den weißen Feststoff ab. DeT Äther wurde im
Vakuum entfernt und der Rückstand mit etwas Petroläther (Sp. 40—60°) verrieben, so daß man
3ri - Trimethyisiloxy - 5a - pregnan -11,20 - dion (0,2 g),
Schmp. 95—96°, erhielt. Diese Verbindung wurde auch hergestellt unter Verwendung von Hexamethyldisilazan
und Trimethylchlorsilan in Tetrahydrofuran.
Die 21-Acetoxylierung wurde wie im Beispiel 1
beschrieben durchgeführt, wobei eine Umkristallisation aus AcetonZPetroläther (Sp. 40—60°) das
21-Acetat ergab, Schmp. 170—173°.
21 -Acetoxy-3'i-hydroxy-5d-pregnan-11,20-dion
über das Trichloräthoxycarbonylderival
über das Trichloräthoxycarbonylderival
Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester (1,1 ml) wurde zu einer gekühlten, gerührten Lösung von
3«-Hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion in 0,74 ml Pyridin
und 5,6 ml Dioxan gegeben. Nach 10 Minuten wurden 14,5 ml verdünnter Chlorwasserstofisäure zugegeben,
und die Lösung wurde 30 Minuten auf 100° erhitzt. Das entstehende öl kristallisierte beim Kühlen aus,
und man erhielt 3«-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-5«-pregnan-11,20-dion
(1,45 g) Schmp. 130—131°, O]0 + 56° (C- = 1,0, CHCl3).
C23H33Cl3O5:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 55,6, H 6,6, Cl 20,7%;
C 56,0, H 6,5, Cl 21,1%.
C 56,0, H 6,5, Cl 21,1%.
Die 21-Acetoxylierung dieser Verbindung (0,5 g) unter Verwendung des Verfahrens, wie es im Beispiel
1 beschrieben wurde, ergab einen sirupartigen Rückstand, der bei Zugabe von Äther und Petroläther
auskristallisierte. Die Umkristallisation aus ÄtherZ Petroläther (Sp. 40—60°) ergab 21-Acetoxy-3«
- (2,2,2 - trichloräthoxycarbonyloxy)5« - pregnan-11,20-dion
(0,325 g), Schmp. 143—146° (Zers.), O]0 +75,2n(c = 1,0,CHCl3).
C25H35Cl3O7:
Berechnet ..
gefunden ...
Berechnet ..
gefunden ...
C 54,3, H 6,4, Cl 19,2%;
C 55,1. H 6,0, Cl 18,6%.
C 55,1. H 6,0, Cl 18,6%.
Die Entfernung der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe
wurde durch Rühren einer Lösung des Steroids (0,10 g) in Äthanol (2 ml) und 2,5 ml Eisessig während
5 Stunden unter Zugabe von Zinkstaub (0,3 g) im Verläufe dieser Periode bewirkt. Die Feststoffe wurden
abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Die Zugabe
von Wasser zur verbleibenden Lösung ergab 21 - Acetoxy - 3a - hydroxy - 5« - pregnan -11,20 - dion
(0,036 g), Schmp. 168—172°.
Beispiel 4
21 -Acetoxy-Su-pregnan-Sa-ol-11,20-dion
21 -Acetoxy-Su-pregnan-Sa-ol-11,20-dion
Getrocknete Hefe (Saccharomyces cerevisiae 50 g) wurde bei Raumtemperatur mit Leitungswasser (2 1),
das 200 g Sucrose und 4 g Diammoniumhydrogenphosphat enthielt, verrührt. Nach 2 Stunden gab
man Ig 21-Acetoxy-5a-pregnan-3,11,20-tri on
(Mancara et al., J. Amer. Chem. Soc, 1955, 77, 5669) in 100 ml Äthanol hinzu. Die Fermentation
wurde weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Hefe wurde durch Filtration entfernt,
teilweise mit der Pumpe getrocknet und mit heißem Chloroform (4 χ 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden
mit dem Filtrat geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über (Na2SO4.) getrocknet und zu einem braunen
Harz eingedampft (634 mg). Dieses Harz wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen,
die zwei reine Substanzen ergab. Von diesen war die weniger polare das Ausgangsmaterial 21-Acetoxy-5a-pregnan-3,ll,20-trion
(68 mg), das aus Aceton/ Hexan in Form von farblosen Nadeln umkristallisiert wurde. Schmp. 169—172°, [α] „ + 127,5°
(c = 0,87 CHCl3). Die Gaschromatographie zeigte, daß diese Substanz mit dem Ausgangsmaterial identisch
war.
509 650/149
ίο
Die polare Substanz (70 mg) wurde aus Aceton
Hexan umkristallisiert, so daß man 21-Aectoxy-5n-pregnan-3ii-ol-l
1,20-dion (57 mg) in Form von farblosen Nadeln erhielt. Sehmp. 179 182, f.,],
+ 107 , (c = 1,09, CHCl3). Die Gaschromatographie
zeigte die Identität dieses Materials.
i-Sn-Ol-11,20-dion
H 7,6, Br 19,45%: H 7,9. Br 19,7%.
(a) 2l-Brom-5u-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion
5«-Pregnan-3«-ol-l 1,20-dion (1 g, 3 mMol) in gerührten
Methanol (7 ml) wurde bei 30" mit Acetylchlorid (1 Tropfen) behandelt. Nach 2 Minuten wurden
0,19 ml (3,52 mMol) Brom in 4,5 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben, wobei man die Lösung
zwischen der Zugabe jeden Tropfens sich entfärben ließ. Die entstehende klare Lösung wurde in 100 ml
Chloroform gegossen, mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und zu einem weißen
Schaum (1,40 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 2l-Brom-5u-pregnan-3(/-oI-l
1,20-dion (715 mg), das aus Chloroform/
Äther in Form von Aggregaten von farblosen Nadeln auskristallisierte. Schmp. 160-163, [«]„ +109
(c = 0.82. CHCI.,).
C21H21BrO.,:
Berechnet . . . C 61,3,
gefunden .... C 61,0.
gefunden .... C 61,0.
Eine zweite, unstabile Substanz (415 mg), das aus dieser Reaktionsmischung isoliert werden konnte,
wurde spektroskopisch untersucht und als 17«-Brom-5«-pregnan-3d-ol-l
1,20-dion identifiziert.
(b) 21-Acetoxy-5u-pregnan-3</-ol-11,20-dion
5<j-Pregnan-3-j-ol-l 1,20-dion (Ig, 3 mMol) wurde
in der oben beschriebenen Weise bromiert. Das Gesamtprodukt der Reaktion (1,38 g) wurde unter Rühren
mit trockenem Aceton (25 rnl) und wasserfreiem Kaliumacetat (2 g) am Rückfluß gehalten. Nach
4 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Chloroform (100 ml) eingegossen, mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen,
mit (Na2SO4) getrocknet und zu einem
weißen Schaum (1,19 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Acetoxy-5(i-pregnan-3a-ol-l
1,20-dion (634 mg) in Form eines weißen Schaumes, der bei Umkristallisation mit Aceton/Äther farblose Nadeln ergab. Schmp.
177-180°, [«]0 +102.5, (c = 0,95. CHCl3). Die
Gaschromatographie zeigte die Identität dieses Materials.
Beispiel 6 21 -Acetoxy-Su-pregnan-Sfi-ol-11,20-dion
5(i-Pregnan-3d-ol-l 1,20-dion (5 g, 15,OmMoI) in
35 ml bei CT gerührtem Methanol wurde mit 5 Tropfen einer 50%igen Gew./Vol.-Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig behandelt. Nach einigen Minuten gab man portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten Brom
(0,95 ml, 2,815 g, 17.6 mMol) in 22,5 ml Methanol hinzu. Man rührte die Lösung, bis die Farbe verschwand
und goß sie dann in Wasser. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum 5 Stunden lang bei 40° getrocknet. Die endgültige Trocknung wurde über Nacht über
Phosphorpentoxyd in einem Exsikkator durchgeführt. Ausbeute: praktisch quantitativ.
Das rohe Brom-Zwischenprodukt wurde in Aceton (100 ml, getrocknet über Kaliumcarbonat) gelöst und
in Anwesenheit von Kaliumacetal (10 g) 4 Stunden am Rückfluß gehallen.
Die Reaktionsmischung wurde in 1 1 Wasser gegossen; mit Äther (300 ml und 250 ml) extrahiert.
Der Äther wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft.
Der verbleibende Schaum wurde aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert und ergab 21-Aceloxy-5d-pregnan-3u-ol-l
1,20-dion in Form von weißen Nadeln. Ausbeute: 63%; Schmp. 173-175°, [«]0
+ 109", (c = 1,0, CHCl,).
Beispiel 7
21-Propionyloxy-5«-pregnan-3(/-ol-l 1,20-dion
21-Propionyloxy-5«-pregnan-3(/-ol-l 1,20-dion
5</-Pregnan-3rj-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml
Methanol wurde bei 30" mit 2 Tropfen Acetylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt
und wurde dann tropfenweise mit 0,38 ml (7 mMol) Brom in 9 ml Methanol in der oben beschriebenen
Weise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in gerührtes Wasser (250 ml) gegossen. Das Produkt
wurde isoliert, gewaschen und an der Wasserstrahlpumpe getrocknet und über Phosphorpentoxyd im
Vakuum nachgetrocknet, so daß man ein weißes Pulver (2,49 g) erhielt. Dieses Pulver wurde mit
Propionsäure (11,1ml, 0,15 Mol) und 7,25 ml Triäthylamin
(0,1 Mol) in trockenem Aceton (60 ml) am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden wurde die
Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) und Wasser
(2 χ 200 ml) gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und
zu einem weißen Schaum (2,59 g) eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab ein
Material, das nach Umkristallisation aus Chloroform/ Äther/Hexan 21 - Propionyloxy-5«-pregnan-3«-ol-11,20-dion
(589 mg) in Form von farblosen irregulären Prismen ergab. Schmp. 159—170°, [a]„ +99°,
(c· = 0,92, CHCl3).
C24H36I5 '/4H2O:
Berechnet ... C 70,45, H 9.0%;
gefunden
C 70,5, H 8,9%.
Beispiel 8
2 l-Isobutyryloxy-5a-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion
2 l-Isobutyryloxy-5a-pregnan-3«-ol-l 1,20-dion
5u-Pregnan-3a-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml
Methanol wurde bei 30° mit Acetylchlorid (2 Tropfen) behandelt. Die Lösung wurde 2 Minuten gerührt,
bevor man sie tropfenweise mit 0,38 ml (7 mMol) Brom in 9 ml Methanol in der oben beschriebenen
Weise behandelte. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung in 250 ml gerührten Wassers gegossen.
Das Produkt wurde abgetrennt, gewaschen und an der Pumpe getrocknet. Das endgültige Trocknen über
Phosphorpentoxyd im Vakuum ergab ein weißes Pulver (2,5 g). Dieses Pulver wurde mit 14,1 mi
(0,15 Mol) Isobuttersäure und 7,25 ml (0,10 Mol) Triäthylamin in trockenem Aceton (60 ml) am Rückfluß
gekocht. Nach 4 Stunden wurde die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen, mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat
(2 χ 200 ml) mit Wasser (2 χ 200 ml) giwa-
sehen, über (Na2SO4) getrocknet und zu einem
weißen Schaum (2,54 g) eingedampft. Die präparalivc Dünnschichtchromatographie ergab 21-lsobutyryloxy-5((-pregnan-3«-ol-11.20-dion
(1,45 g) in Form eines weißen Schaumes, [u], + 93,5 . (<· = 0,66, CHCl.,).
C25II3nO5 V2H2O:
Berechnet . .. C 70,25. 119,2%:
gefunden .... C 70.4, H 8.8%.
gefunden .... C 70.4, H 8.8%.
IO
Beispiel 9
21 -Ben/oyloxy-Siz-pregnan^n-ol-11,20-dion
21 -Ben/oyloxy-Siz-pregnan^n-ol-11,20-dion
5u-Prcgnan-3</-ol-l 1,20-dion (2 g, 6 mMol) in 14 ml
Methanol wurde mit 2 Tropfen Acetylchlorid und ,5
0,38 ml (7 mMol) Brom in der oben beschriebenen Weise behandelt. Die Isolierung des rohen Bromierungsproduktes
in der üblichen Weise ergab ein weißes Pulver (2,498 g). Dieses Pulver wurde mit
Benzoesäure (18,3 g, 0.15 Mol) und 7,25 ml (0,1 MoI)
Triethylamin in 100 ml trockenem Aceton am Rückfluß gehalten. Nach 5 Stunden wurde die Lösung in
Chloroform (5(K) ml) eingegossen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml) mit 3 χ 2CX) ml
Wasser gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und zu
einem weißen Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 21-Benzoyloxy-5«-pregnan-3a-ol-l
1.20-dion (1,27 g) in Form eines weißen Schaumes, [«]„ + 104 (<· ---· 0,65,CHCl3).
C28H311O5 1Z2H2O:
Berechnet ... C 72.85, H 8.05%:
gefunden .... C 72.6, H 7,7%.
gefunden .... C 72.6, H 7,7%.
Beispiel 10
21 -Isobutyryloxy-S-i-pregnan^i-ol-11,20-dion-3-nitrat
ι) Rauchende Salpetersäure (1,3 ml) wurde zu einer
gerührten Lösung von Essigsäureanhydrid (5 ml) ^0
gegeben. Die Lösung wurde auf —5 abgekühlt, und man gab 500 mg(l,28 mMol) 21-Acetoxy-5u-pregnan-3ti-ol-11,20-dion
in 2,5 ml Chloroform hinzu. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde bei —5 gerührt,
bevor man sie in verdünnte wäßrige Natriumhydroxydlösung (100 ml) goß, mit Chloroform (2 χ 75 ml)
extrahierte, und der Extrakt wurde dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) mit Wasser
(3 χ 50 ml) gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und
zu einem Bad eingedampft (527 mg). Die Umkristaliisation aus Äther/Aceton ergab 21-Acetoxy-5(j-pregnan-3(j-ol-l
I,20-dion-3-nitrat (386 mg) in Form von farblosen Nadeln, Schmp. 147—149r. [u]D +103
ic = 1,06,CHCl3).
C23Hj3NO7:
Berechnet ... C 63,45, H 7,65. N 3,2%:
gefunden .... C 63.6. H 7,5, N 3,1 %.
gefunden .... C 63.6. H 7,5, N 3,1 %.
ii) 5u-Pregna-3<i,21-diol-! l,20-dion-3-nitrat
(a) 21 - Acetoxy-5(x-pregnan-3u-öl -11,20-dion-3-nitrat
(837 mg, 2 mMol) in 42 mg Äthanol und 42 ml Tetrahydrofuran wurden mit 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung(4
ml (und 2 n-wäßrigem Natriumhydroxyd (2 ml) gerührt. Nach 3 Stunden gab man 1 ml Eisessig hinzu, goß die Lösung in 400 ml
Wasser und extrahierte mit Chloroform (3 χ 120 ml). Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) ge
35 waschen, über (MgSO4) getrocknet und zu einem
Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab ein reines Material, das nach
der Umkristallisation aus Äther/Aceton 5u-Pregna-3(/,21-diol-l
l,20-dion-3-nitrat (219 mg) in Form von farblosen irregulären Prismen ergab. Schmp. 172 bis
176 . ['<] „ +91 (c = 0,97, CHCl3).
C21H31NO,,:
Berechnet ... C 64,1. 117,95, N 3,55%;
gefunden .... C 63,9, H 7,8, N 3,5%.
gefunden .... C 63,9, H 7,8, N 3,5%.
(b) 21 - Acetoxy - 5<t - pregnan - 3« - öl - 11,20 - dion
(5 g, 13,3 mMol) in 25 ml Chloroform wurde zu einer gerührten Lösung von rauchender Salpetersäure
(13 ml) in Essigsäureanhydrid (50 ml) bei — 5" gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei — 5C gerührt, in gerührtes wäßriges Natriumhydroxyd (1 1)
eingegossen und mit Chloroform (2 χ 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(100 ml) mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet und zu einem
weißen Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Methanol (500 ml) gelöst, die Lösung wurde mit
Stickstoff gespült, mit 10%igem wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat (17,5 ml) 4 Stunden gerührt. Man
gab 3 ml Eisessig hinzu und dampfte die Lösung zu einem kleinen Volumen ein, goß sie in Wasser (1 I)
und extrahierte mit Chloroform (2 χ 200 ml). Der Extrakt wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen,
über (Na2SO4) getrocknet und zu einem weißen
Schaum eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton/Äthcr ergab 5«-Pregna-3(z,21-diol-l l,20-dion-3-nitrat
(4,31 g) in Form von farblosen irregulären Prismen. Schmp· 174—181".
iii) 21-Isobutyryloxy-5«-pregnan-3(i-ol-ll,20-dion-3-nitrat
5«-Pregna-3(i,21 -diol-11,20-dion-3-nitrat (2.0 g.
5,08 mMol) in 20 ml trockenem Pyridin wurde mit 2 ml Isobutyrylchlorid behandelt. Die rose Lösung
ließ man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in gerührtes Wasser goß und mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure ansäuerte. Das Produkt wurde isoliert, gut mit Wasser gewaschen und
an der Pumpe getrocknet. Die Kristallisation aus Aceton/Hexan ergab 21-Isobutyryloxy-5«-pregnan-3(x-ol-11.20-dion-3-nitrat
(1,01 g) in Form von farblosen Nadeln. Schmp. 167—169°, [«]„ +97,5'.
(c = 1.48. CHCl3).
C25H37NO7:
Berechnet ... C 64,8, H 8,05, N 3,0%;
gefunden .... C 64,5, H 7,8, N 3,2%.
gefunden .... C 64,5, H 7,8, N 3,2%.
iv) 21-Isobutyryloxy-5«-pregnan-3a-ol-l 1,20-dion
21 - Isobutyryloxy - 5« - pregnan - 3α - öl -11,20 - dion-3-nitrat
(1,35 g, 2,91 mMol) in 35 ml Eisessig wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Zinkpulver (4 g]
verrührt. Das Zink wurde abgetrennt, mit heißem Chloroform (200 ml) gewaschen, und die vereinigter
Waschwasser und Filtrate wurden mit Wassei (4 χ 100 ml) gewaschen, über (Na2SO4) getrocknet
und zu einem weißen Schaum eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab
21 -Isobutyryloxy-5(i-pregnan-3d-öl-11,20-dion in
Form eines weißen Schaumes, [α] c + 97,5° (c = 1,05.
CHCl3). Die analytische Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie zeigte an, daß dieses
Material identisch war mit einer Probe, die gemäß
dem Verfahren, wie es im Beispiel 12 beschrieben wurde, hergestellt wurde.
C21H28O2:
Berechnet ... C 80,8, H 9.0%; gefunden .... C 80.5. H 8.9%.
Beispiel 1! 5«- Pregna-3«,21 -diol-11,20-dion-21 -hemisuccinal
5«- Pregna-3«,21 -diol-11,20-dion-3-nitral-21 -hemisuccinat
(1,03 g, 2,09 mMol) und 3 g Zinkpulver wurden mit 25 ml Essigsäure 90 Minuten verrührt. Das
Zink wurde abgetrennt, mit Chloroform (100 ml), 2 n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2(X) ml) und
Chloroform (HX) ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden ausgeglichen und die organische Phase
wurde mit Wasser gewaschen (3 χ 100 ml), über (Na2SO4) getrocknet und zu einem weißen Schaum
eingedampft. Umkristallisation aus Benzol/Hexan Chloroform ergab 5<i-Pregna-3u,2l-diol-l 1.20-dion-21-hemisuccinat
(800 mg) in Form von farblosen Nadeln. Schmp. 166 -168 ,[«],. +90,5. U = 1,32 in
CHCI,).
C25H311O7:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 66.95. H 8.1%; C 66,9. H 8,0%.
Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wurde aus 5i(-Pregna-3a.21-diol-l l,20-dion-3-nitrat (vgl. Beispiel
lOii) wie folgt beschrieben, erhalten;
5<i- Pregna-3(i,21 -diol-1 l,20-dion-3-nitrat (2 g.
5,08 mMol)und Bernsteinsäureanhydrid(2 g, 20mMol)
in 20 ml trockenem Pyridin ließ man bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Die Lösung wurde
in 300 ml gerührtes Wasser eingegossen, welches dann angesäuert wurde. Nach 2 Stunden wurde der
Niederschlag gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Benzol/
Hexan ergab 5u-Pregna-3«.21-diol-l l,20-dion-3-nitrat-21-hemisuccinat(l,51
g)in Form von farblosen Mikronadeln. Schmp. 160-163. [«], +89.5. U = 1.14.
CHCl3).
C25H35NO,:
Berechnet . .
gefunden . . .
gefunden . . .
C 60,8. H 7.15. N 2.85%; C 60.8. H 7.3. N 2.6%.
Beispiel 12
0.035 g des Steroids 1, das wie im Beispiel 20 in der Teilchengröße reduziert wurde, wurde mit 0,035 g
des Steroids Il (R = CH3CO-). das ebenfalls wie
das Steroid I in der Teilchengröße verkleinert wurde, vermischt. Die Steroide wurden zu 10 ml einer 20%igen
Gew./Vol.-Lösung eines Lösungsvermittlers, bekannt
unter dem Handelsnamen Cremophor EL, die 0,025 g Natriumchlorid enthielt, gegeben, und die Mischung
wurde mindestens 24 Stunden mechanisch gerührt. Jede Spur von unlöslichem. Rückstand wurde unter
Verwendung des gesinterten Glasfilters abfiltriert.
13.5 g gemahlenes Steroid I und 4,5 g Steroid II (R = CH3CO —) wurden durch mechanisches Rühren
mit 300,0 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, bei 7(F in einer
Stickstoffatmosphäre vermischt. Man setzte das Erliitzen und Rühren fort, bis sich die Steroide vollständig
gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 3,75 g Natriumchlorid
enthielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 1500 ml erhielt. Das Rühren wurde fortgesetzt,
bis die Lösung homogen war.
Beispiel 14
0.045 g des Steroids I und 0,015 g des Steroids Il
ίο (R = CH1CO-) wurden in 2 ml Aceton bei 20
gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 1 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamcn
Cremophor EL, bei 20' gegeben, und es wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Man entfernte
das Aceton mit einem heftigen Stickstoffstrom. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt,
das 0,0125 g Natriumchlorid enthielt, bis man ein Endvolumen von 5 ml erhielt. Ähnliche Lösungen
wurden hergestellt unter Verwendung von Chloroform oder Methylenchlorid an Stelle von Aceton.
0,09 g gemahlenes Steroid I wurde mit 0,03 g gemahlenes Steroid I! (R = CH3CO-) vermischt, und
man gab diese Mischung zu 2,0 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 80.
Wie im Beispiel 14 wurde die Mischung bei 70 in einem Stickstoffstrom mechanisch gerührt, bis sich
die Steroide gelöst hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid
enthielt, auf ein Endvolumen von IO ml verdünnt.
Beispiel 16
3s O,O45g Steroid I und 0,015 g Steroid II (R =
(CH3J2CHCO —) wurden wie im Beispiel 14 beschrieben
formuliert. Ähnliche Lösungen wurden erhallen unter Verwendung des Steroids II, wobei R =
Q1H5CO-HO2CCH2CH2CO-oderC2H5-CO ~
bedeutete.
0.045 g Steroid I und 0,015 g Steroid H(R = CH3CO
wurden in 2 ml Aceton bei 20' gelöst. Die entstehend« Lösung wurde zu 1 g eines Lösungsvermittlers, be
kannl unter dem Handelsnamen Tween 40. bei 20 gegeben und bis zur Homogenität gerührt. Das Acetor
wurde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser
das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünnt, so dai
man ein EndVolumen von 10 ml erhielt.
0.036 g gemahlenes Steroid I wurden mit 0,012 j gemahlenem Steroid II (R = CH3CO) vermischt
Diese Mischung gab man zu 0,8 g eines Lösungsver mittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Tween 6C
Die Mischung wurde mechanisch in einem Stickstof!
strom bei 70° C gerührt, bis sich die Steroide gelös
haben. Die Mischung wurde mit sterilem, destillierter Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, verdünn'
bis man ein Endvolümen von 10 ml erhielt.
16 mg Steroid I und 4 mg Steroid II (R = CH3CC
wurden in 0,2 ml Aceton gelöst, und man vermischt 0,2 ml eines Lösungsvermittlers, bekannt unter der
Handelsnamen Cremophor EL, mit dieser Lösuni
Das Aceton wurde durch Einleiten eines Stickstoff-Stromes in die Mischung entfernt. Die entstehende
Lösung wurde mit 0,8 ml sterilem Wasser vermischt.
0,135 g Steroid I und 0,045 g Steroid II (R = CH3CO)
wurden in 2 ml Aceton bei 20" gelöst. Die entstehende Lösung wurde zu 3 g eines Lösungsvermittlers, bekannt
unter dem Handelsnamen Cremophor EL, bei 20° gegeben und gerührt, bis die Lösung homogen
war. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stick stoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem,
destilliertem Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid ent-
hielt, verdünnt, so daß man ein Endvolumen von 10 ml erhielt.
0,045 g gemahlenes Steroid I wurde mit 0,012 g gemahlenem Steroid II (R = CH3CO) vermischt und
die Mischung zu 1 g eines Lösungsvermittlers, bekannt unter dem Handelsnamen Cremophor EL, gegeben.
Die Mischung wurde mechanisch bei 70° in einem ίο Stickstoffstrom gerührt, bis sich die Steroide gelöst
hatten. Die Mischung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt,
so daß man ein Endvolumen von iO ml erhielt.
Claims (1)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH, OR
C=O
HO
(H)
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