DE2512915C2

DE2512915C2 -

Info

Publication number: DE2512915C2
Application number: DE2512915A
Authority: DE
Inventors: Joao Emerico Lissabon Pt Villax
Original assignee: PLURICHEMIE ANSTALT VADUZ LI
Current assignee: PLURICHEMIE ANSTALT VADUZ LI
Priority date: 1974-03-27
Filing date: 1975-03-24
Publication date: 1987-09-10
Also published as: US4024131A; NL184321B; HK64779A; DE2512915A1; NL184321C; SE418294B; JPS6043358B2; CA1065848A; JPS6241680B2; HK64679A; JPS58189200A; PH13537A; NL7503788A; AU500060B2; JPS50157353A; SE7503356L; AU7960375A

Description

Vorliegende Erfindung betrifft 16-Methyl-9α-halogen-stereoid- Derivate, die sich für eine örtliche Anwendung als sehr brauchbar erwiesen haben.

Die 16-Methyl-9α-halogencorticosteroid-Derivate weisen eine hohe, Entzündungen verhindernde Wirkung bei topischer Anwendung und eine möglichst niedrige systemische Aktivität auf. Diese neuen Verbindungen habe ein besseres, daß heißt ein höheres Verhältnis einer entzündungswidrigen Wirksamkeit bei topischer Anwendung zur systemischen Wirksamkeit als bisher beschriebene Steroide für eine entzündungswidrige Wirkung bei örtlicher Behandlung. Die 16-Methyl-a-halogencorticosteroid-Derivate haben außerdem eine überragende Depot-Wirkung, wenn sie parenteral verabreicht werden.

Vorliegende Erfindung betrifft demnach 16-Methyl-9α-halogen- 11b-tetrahydropyranyloxy-prednisolon-Derivate der allgemeinen Formel:

in der X Chlor oder Fluor, R₁ eine Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff, Hydroxy oder einen Acyloxyrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten und die 16-Methylgruppe in alpha oder β-Stellung vorliegt.

Von diesen Steroiden weisen die 11β-Ether-17α-monoester mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe eine sehr hohe lokale entzündungshemmende Wirksamkeit auf, wenn sie örtlich verabreicht werden, und gleichzeitig eine sehr niedrige systemische Wirkung. Die 9α-chlorierten Steroidester haben den weiteren Vorteil, daß ihre Anwendung keine Atrophie verursacht.

Für diese pharmazeutisch wertvollen Verbindungen werden die bei 21-und/oder 17α veresternden Säuren von pharmazeutisch annehmbaren gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren gewählt, wobei die Reste R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können.

Es wurde außerdem gefunden, daß die 11β-Ether-17α,21-diester mit einer Gesamtzahl von 6 bis 11 Kohlenstoffatomen in den Esterfunktionen eine hohe entzündungshemmende Wirkung wie auch eine sehr niedrige systemische Wirkung ausüben, wenn sie örtlich verabreicht werden; es handelt sich insbesondere um die Diester, die ein Chloratom enthalten. Wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Estergruppen über 11 ist, üben die neuen Diester eine verlängerte Wirksamkeit aus, wenn sie parenteral verabreicht werden, insbesondere sind es die Ester, die ein Fluoratom aufweisen.

Die bevorzugten Verbindungen haben eine hohe entzündungshemmende Wirkung und zugleich eine sehr niedrige systemische Wirksamkeit, wenn sie örtlich angewendet werden, und das Verhältnis der entzündungshemmenden Wirkung zur systemischen Wirkung ist günstiger als bei bisher beschriebenen entzündungshemmenden Steroiden für lokale Anwendung.

Die bevorzugten Verbindungen sind durch eine Depotwirkung ausgezeichnet, wenn sie intramuskulär verabreicht werden, und sie ermöglichen eine klinisch brauchbare Aufrechterhaltung von Spiegeln während eines langen Zeitraumes von 2 bis 12 Tagen, je nach der Dosierung und dem Träger der Verabreichung für Patienten, für welche eine lange Cortisontherapie angezeigt ist. Infolgedessen wird die Häufigkeit der Verabreichung verringert, und die Sekundärwirkungen, wie Magenbluten, die bei einer verlängerten Oraltherapie auftreten können, werden unterbunden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus Verbindungen der folgenden Formel hergestellt:

worin R₁ eine Hydroxygruppe oder einen Acyloxyrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 16 C-Atomen, X Chlor oder Fluor ist und die 16-Methylgruppe sich entweder in α- oder β-Position befindet. Die Synthese der Verbindungen der Formel (II), in der R₁ eine Hydroxygruppe darstellt, X für Fluor steht und die Methylgruppe sich in der β-Position befindet, wurde in der US-PS 37 92 046 der Anmelderin beschrieben.

Wie aus der U.S. Patentschrift 37 92 046 bekannt ist, kann die 9α-Chlor-analoge Verbindung auf einfache Weise aus 16β-Methyl-9(11)-epoxy- 17α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Umsetzen mit wäßriger konzentrierter Salzsäure hergestellt werden kann, wie in der Patentschrift beansprucht wird.

Die analogen Ausgangsverbindungen in der 16α-Methylserie sind in der britischen Patentschrift 934 701 beschrieben.

Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird zunächst in der 11β- Stellung durch eine Tetrahydropyranyloxygruppe geschützt. Das oben genannte 11β-Derivat kann dann in der 17-Position durch bekannte Verfahren acyliert werden, sofern es nicht bereits acyliert ist. Die 21-veresterte Hydroxylgruppe kann eingeführt werden, nachdem man zunächst das Jodid in 21-Position herstellt, um Verbindungen der Formel

zu erhalten, wobei Z₁ für Jod, Z₂ für Wasserstoff oder Jod, R₄ für eine Acyloxygruppe einer gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen steht. Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ergibt Verbindungen der Formel

worin R₁ und X die oben genannte Bedeutung haben und R₃ die gleiche Bedeutung wie R₁ hat.

Nach der britischen Patentschrift 10 70 751 die 17α-Hydroxygruppe des 16α- oder 16b-Methyl-9α-fluor-21-desoxyprednisolons in an sich bekannter Weise unmittelbar unter sauren Bedingungen verestert. Die Selektivität der Veresterung ist indes unzureichend, da die 11β-Hydroxygruppe gleichzeitig, wenn auch langsamer, verestert. Infolgedessen sind die Ausbeuten niedrig (16 bis 50%) und die Reinigung kann nicht leicht durchgeführt werden, da es schwierig ist, die 17α-Monoester von den 11β,17α-Diestern zu trennen. Das bekannte Verfahren ist im übrigen auf niedrige aliphatische Säuren, die höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, beschränkt. Um diese Nachteile zu verhüten, wird die 11β-Hydroxygruppe zunächst nach vorliegender Erfindung mit einer leicht entfernbaren Gruppe geschützt.

Ein neuer wirkungsvoller Weg eines selektiven Schutzes der 11β- Hydroxygruppe wird in der Weise erreicht, daß man das 16α- oder 16β-Methyl-9α-fluor- oder -9α-chlor-21-desoxyprednisolon mit 2,3- Dihydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators in Hinblick auf die Ausbeute in selektiver Weise zu 11β-Tetrahydropyranyloxy-ether umsetzt. Dieser Schutz von primären und sekundären Alkoholen ist aus R. Paul, Bull. Soc. 1, p. 971 (1934) bekannt.

Der Schutz der 11β-Hydroxyfunktion durch Bildung der 11β-Ätherblockierung wird bei einer Temperatur von 0° bis +80°C durchgeführt, und zwar unter Anwendung überschüssigen 2,3-Dihydropyrans, das gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt; der bevorzugte Säurekatalysator ist Phosphoroxychlorid oder wasserfreies Hydrogenchlorid in Dioxan. Das Zusetzen einer kleinen Menge von Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vervollständigt die Auflösung des Produktes. Die Reaktion ist in einem Zeitraum von 1 bis 40 Stunden beendet.

Die 17α-Hydroxyfunktion der geschützten Verbindung II kann leicht durch irgendeine gesättigte oder ungesättigte, bis 16 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure verestert werden, wobei man - wie an sich bekannt - Paratoluolsulfonsäure oder Perchlorsäure als Katalysator verwendet. Die Veresterung wird ausgeführt, indem man die freie Säure in Mischung mit Trifluoressigsäureanhydrid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure oder para-Toluosulfonsäure umsetzt. Das Acylierungsmittel in einem großen Überschuß kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; aber es kann irgendein für die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -15°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Veresterung erfolgt bevorzugt in der Weise, daß man eine Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und der in Frage kommenden Carbonsäure im Überschuß, mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel, verwendet und die Temperatur im Bereich von -10° bis 100°C hält. Die Reaktionsdauer liegt zwischen wenigen Minuten und zwei Stunden, je nach der Reaktionstemperatur.

Das vorstehend geschilderte Verfahren ermöglicht demnach, die 11β-Ether-17α-monoester der 21-Desoxysteroide ohne praktisch irgendeine Beschränkung zu erhalten.

Die 21-veresterte Hydroxygruppe kann in so erhaltene 11β-Ether-17α-monoesther eingeführt werden. Es wurde gefunden, daß die an sich bekannte 21-Hydroxylierung über die 21-Mono- oder 21,21-Dÿodderivate mit Erfolg ohne Hydrolysierung der Estergruppe bei 17α durchgeführt werden kann. Die 21-Mono- oder Dÿodderivate werden in bekannter Weise in der Weise hergestellt, daß man die 11β-Ether-17α-monoester der 21-Desoxysteroide mit Jod in Methanol, gegebenenfalls gemischt mit Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Alkali, wie Calciumoxid, und in Abwesenheit von Wasser umsetzt, wobei das 21-monojodierte Derivat erhalten wird; wenn das Reaktionsgemisch Calciumchlorid enthält, wird das in Frage kommende 21-Dÿodderivat gebildet. Mono- oder Dÿodderivate werden dann mit einem Alkalimetallsalz oder mit einem Aminsalz einer Carbonsäure umgesetzt, wobei das entsprechende 21-hydroxylierte Derivat in veeresterter Form erhalten wird.

Das oben genannte Verfahren ergibt daher in hoher und gleichförmiger Ausbeute die 17α-Monoester und 17α,21-Diester von 16α- oder 16β-Methyl-9α-fluor- oder -9α-chlor-prednisolon, wobei die beiden Estergruppen verschieden voneinander sein können.

Alle die hier beschriebenen Mono- oder Diester/ether sind wenig löslich in Wasser; sie können infolgedessen durch Fällung durch Zusetzen von Wasser zu dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die rohen Verbindungen werden dann in bekannter Weise gereinigt. In den folgenden Beispielen werden verschiedene Wege der Isolierunng und Reinigung beschrieben.

Die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutisch wertvollen Verbindungen können mit einem geeigneten Träger zur Herstellung von Lotionen, Salben, Cremes oder anderen Formulierungen für eine lokale Anwendung gemischt werden; es lassen sich auch Sprays für eine Inhalierung und Injektionen für Intraartikuläre und intramuskuläre Verabreichung herstellen.

Beispiele

1. Stufe a)
Es wurde 1 g 16β-Methyl-9α-chlor-11β,17α-dihydroxy-1,4 pregnadien- 3,20-dion in 6 ml 2,3-Dihydropyran und 2 ml Dimethylformamid gelöst und 0,1 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 18 Stunden auf 35 bis 40°C erhitzt. Dann folgte eine Abkühlung auf 20°C; es wurden 25 ml Chloroform zugesetzt und das Reaktionsgemisch zweimal mit 30 ml einer zehnprozentigen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert und so ein Öl erhalten, das nach der Umkristallisation aus Isopropyläther und Hexan anfiel und 16β- Methyl-9α-chlor-11β-(tetrahydropyran-2′-yloxy)-17a-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in einer für die nächste Verfahrenstufe ausreichenden Reinheit ergab. Die Maxima der Infrarotabsorption in Nujol lagen bei 2,92 µ, 5,82 µ, 6,0 µ, 6,13 µ, 6,21 µ, 9,60 µ, 10,90 µ, 11,22 µ, 11,45 µ, 12,24 µ.
Stufe b)
20 g des in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhaltenen Produktes wurden an der 17α-Hydroxygruppe verestert, durch Zugabe zu einer Mischung von 200 ml n-Valeriansäure und 80 ml-Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und auf 80° während 2,5 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 2400 ml heißes Wasser gegossen und auf 100°C erhitzt, bis das überschüssige Säureanhydrid sich zersetzte. Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und dann mit 1% Pyridin enthaltendem Wasser und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Feststoffe werden dann in der zur Lösung geringstmöglichen Menge Pyridin gelöst und wiederum mit Eiswasser gefällt und das Pyridin mit verdünnter Salzsäure neutralisiert; es wurden 14,7 g 16β-Methyl-9α-chlor-21-desoxyprednisolon- 17α-valerat erhalten. Schmp.: 243 bis 246°C unter Zersetzung. Drehwert: {a} + 85 (c = 0,5 in Dioxan). E 319 bei 239+/-1 nm in Methanol.
2. Stufe a)
Es wurden 10 g 16β-Methyl-9α-fluor-21-desoxyprednisolon in 60 ml 2,3 Dihydropyran suspendiert und 1 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Zusetzen von 20 ml Dimethylformamid führte zu einer völligen Auflösung. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur wurden 250 ml Chloroform zugegeben und das Reaktionsgemisch zweimal mit 300 ml einer fünfprozentigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne unter verringertem Druck eingedampft und so ein Öl erhalten, das in 30 ml Methanol gelöst wurde. Nach dem Zusetzen von 1000 ml Wasser schied sich eine amorphe Masse ab und das Wasser wurde dekantiert. Die Masse wurde in Isopropyläther gelöst und das gewünschte Produkt kristallisierte beim Zusetzen von Hexan aus, in erster Ausbeute eine Menge von 9,8 g. Die Maxima der Infrarotabsorption in Nujol lagen bei 2,92 µ, 5,82 µ, 6,0 µ, 6,14 µ, 6,21 µ, 9,70 µ, 10,99 µ, 11,21 µ.
Stufe b)
Es wurden 9 g der gemäß der vorhergehenden Stufe erhaltenen 9α-Fluorverbindung einer Mischung von 60 ml Methanol und 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wurden portionsweise dem Reaktionsgemisch 10 g Calciumoxid und 10 g Jod zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anderthalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Mischung von 4 l Wasser und Eis, das 30 ml Essigsäure enthielt, gegossen. Der Niederschlag wurde gewaschen und bei 35°C getrocknet und 12 g 16β-Methyl-9α- fluor-11β-(tetrahydropyran-2'yloxy)-17α-hydroxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion erhalten. Das auf diese Weise erhaltene 21-Monojodderivat wurde in 300 ml Aceton und 80 ml Dimethylformamid, das 4,5 g Kaliumacetat enthielt, drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann auf 10°C abgekühlt und 60 g Eis zugesetzt, um die anorganischen Salze zu lösen. Die Fällung erfolgte mit 3 l Wasser und Eis; es wurden 7,8 g des entsprechenden 21- Acetats erhalten.
Die Beispiele 3 bis 5 wurden nach dem Anmeldetag eingereicht.
3. 1 g 16β-Methyl-9a-fluor-11β-17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde gemäß Beispiel 1, Stufe a) umgesetzt, wobei das 11β-Tetrahydropyran-2'-yloxy Derivat erhalten wurde. Das IR-Spektrum in Nujol enthält Hauptbanden bei 2,90 µ, 5,78 µ, 6,0 µ, 6,15 µ, 8,84 µ, 9,27 µ, 9,64 µ, 11,22 µ, 12,22 µ. E 316 bei 239 nm in Methanol.
4. Beispiel 1, Stufe a) wurde wiederholt durch Umsetzung von 1 g Betamethason-17α-valerat, wobei das 11β-Tetrahydropyran-2′-yloxy Derivat erhalten wurde. Das IR-Spektrum in Nujol enthält Hauptbanden bei 2,92 µ, 5,75 µ, 6,0 µ, 6,15 µ, 6,20 µ, 8,82 µ, 9,15 µ, 9,6 µ, 9,8 µ, 11,0 µ, 11,22 µ, 11,44 µ. E 274 bei 238-40 nm in Methanol.
5. Beispiel 1, Stufe a) wurde wiederholt durch Umsetzung von 1 g 16β-Methyl-9α-fluor-11b,17α, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17α,21-diproprionat -und ergab 16β-Methyl-9α-fluor-11β-(tetrahydropyran-2'yloxy)-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-α-21-diproprionat. E 264 bei 238-40 nm im Methanol.
6. Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte wurden nach dem McKenzie-Vasokonstriktionstest (A. W. McKenzie and R.M. Atkinson, Arch. of Derma., vol. 80, 741-746, 1964) geprüft. Für den Hauptversuch standen 34 gesunde Personen zur Verfügung. Die verabreichten Dosen waren 0,0125, 0,025, 0,05 und 0,1 µg. Drei Dosierungen wurden für jede Verbindung eingesetzt (0,0125 bis 0,05 oder 0,025 bis 0,1 µg) entsprechend den auf vorhergehende Versuche gestützten Schätzungen. Jede Dosis wurde mindestens sechsmal wiederholt, das heißt, je Verbindung erfolgten mindestens achtzehn Anwendungen, währen die Anwendung von Betamethason-17-valerat, die als Kontrollprobe diente, für vier Dosiermengen 68 mal wiederholt wurde. Die weiteren Tests wurden unter den gleichen Rahmenbedingungen durchgeführt.

Um einen Vergleich mit den McKenzie-Ergebnissen zu erleichtern, wurden die Werte für Betamethasonvalerat als 360 angenommen, das heißt, die Wirksamkeit wurde in Beziehung zu dem Fluocinolonacetonid als 100 angesetzt; die so zusammengefaßten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Überraschenderweise sind in der 21-Desoxy-Reihe und in der 21-Hydroxylreihe die 11β-(tetrahydropyran-2'yloxy)-äther nicht nur sehr hoch wirksam und mit der Ausnahme von einer sind alle Verbindungen auch wirksamer als Betamethason-17-valerat trotz der Tatsache, daß ihre systemische Wirkung beachtlich niedriger ist.

Jede klar sichtbare weiße Aureola oder Flecken wurde als positiv angesehen. Nach 15 Stunden wurde das Okklusiv-Polyäthylen-Röhrensystem entfernt und die Beobachtungen wurden nach 15 Minuten, 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden gemacht. Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß in allen Fällen die maximale Sichtbarkeit der positiven Reaktion zwischen 15 Minuten und 3 Stunden lag.

In den folgenden Beispielen ist die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß vorliegender Erfindung veranschaulicht; alle Mengen sind in Gewicht/Gewicht-Teilen ausgedrückt.

A) Tabletten:

Jede Tablette enthält:
Wirkstoff 1 mg Lactose 70 mg Stärke 28 mg Magnesiumsterat (100 Maschen) 1 mg 100 mg

B) Intramuskuläre Injektion:

Wirkstoff (steril)10 mg Seasanöl (steril) 1mg je Ampulle.

Die intramuskuläre Verabreichung bewirkt eine wirksame Aufrechterhaltung der Spiegel des Steroids für etwa acht Tage.

C) Salbe:

Wirkstoff0,025-0,1 % flüssiges Paraffin 10 % weißes weiches Paraffin q. b. ad100 %

Der Wirkstoff wird mit einer kleinen Menge flüssigem Paraffin in der Kugelmühle gemahlen. Die Paste wird verdünnt und aus der Mühle mit der verbleibenden Menge flüssigen Paraffins herausgespült, gemischt und hierzu geschmolzenes weiches Paraffin bei etwa 50°C zugegeben. Es wird bis zur Homogenität gerührt und dann eingefüllt.

D) Wassermischbare Creme

Wirkstoff0,025-0,1 % Bienenwachs15 % Polyäthylenglycol 1000 Monocetyläther3 % Cetostearylalkohol7 % flüssiges Paraffin (hohe Viskosität)4 % Propylenglycol1 % p-Hydroxymethylbenzoat0,07 % p-Hydroxypropylbenzoat0,03 % destilliertes Wasser q. b. ad100 %

Der Wirkstoff wird mit einer kleinen Menge Paraffin in einer Kugelmühle vermischt. Das Hydrobenzoat wird für sich gelöst, in Wasser bei 100°C gerührt und dann auf 65°C gekühlt. Dann wird für sich Bienenwachs, Cetostearylalkohol und Polyäthylenglycol 1000 Monocethyläther geschmolzen und die Mischung auf 65°C gehalten. Das Steroid wird der Suspension zugesetzt, auf 65°C erhitzt und der zweiten Schmelze zugesetzt, wobei das verbleibende flüssige Paraffin und Polyäthylenglycol zum Spülen verwendet wird. Schließlich wird der Mischung bei 60° die wäßßrige Lösung des Hydroxybenzoats bei 65°C unter schnellem Rühren bis zur Gelierung (ca. 40°C) zugegeben und dann die Emulsion völlig abkühlen gelassen unter langsamem Rühren.

Diese Creme ist für die dermatologische Anwendung bestimmt. Die für eine Behandlung von Hämorrhoiden dienende Rektalcreme wird in der gleichen Weise hergestellt, nur die Konzentration des Steroids ist 0,25 %. Für die Behandlung von infizierten Stellen wird 0,6 % Neomycinsulfat oder 0,1 % Jodochlorhydoxyquin ebenfalls der Salbe oder der Creme einverleibt.

Eine verlängerte Behandlung, drei- bis viermal täglich, erniedrigt nicht die natürlichen Cortisolspiegel im Plasma, so daß eine Anwendung auch über einen verlängerten Zeitraum die normale Funktion der Nebennieren nicht beeinflußt.

E) Lotion:

Wirkstoff0,025-0,1 % flüssiges Paraffin10 % Alkohol2 % Glycerin1,5 % Propylenglycol2,5 % Polyäthylen 1000 Monocetyläther1,5 % nicht-ionisches Emulgiermittel0,5 % Wasser q. b. ad

Claims

1. 16-Methyl-9alpha-halogen-11β-tetrahydropyranyloxy-prednisolon-Derivate der allgemeinen Formel in der X Chlor oder Fluor, R₁ eine Hydroxygruppe, oder einen Acyloxyrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff, Hydroxy oder einen Acyloxyrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten und die 16-Methylgruppe in alpha- oder β-Stellung vorliegt.

2. 16β-Methyl-9-alpha-fluor-11β-(tetrahydropyran-2′-yloxy)- 21-desoxyprednisolon.