CN1481246A - 炎症性呼吸道疾病的预防/治疗剂 - Google Patents

Abstract

一种炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作为活性组分，(其中R表示氢原子、卤原子、羟基或－OCOR¹(其中R¹表示可以被卤原子或环烷基取代的直链或支链烷基、环烷基或芳基)。这些化合物能够持续抑制呼吸道炎症和呼吸道反应过度，并且，当直接用于对呼吸道给药时，其部位选择性高，且几乎不具有全身性作用。基于这些特性，作为可以长期服用的高度安全的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，这些化合物在临床医学中非常有用。

Description

炎症性呼吸道疾病的预防/治疗剂

技术领域

本发明涉及用于诸如支气管性气喘和鼻过敏症的炎症性呼吸道疾病的预防和/或治疗剂。

背景技术

根据最近研究，包括支气管性气喘和鼻过敏症(例如，变应性鼻炎和血管舒缩性鼻炎)的呼吸道疾病应被认为是炎症性疾病，该炎症性疾病的特点在于呼吸道粘膜的慢性炎症(诸如肥大细胞、噬酸细胞和淋巴细胞的多种噬细胞参与该炎性过程)和由炎症引发的呼吸道过敏亢进。因此，呼吸道疾病的治疗剂逐渐由那些含支气管扩张剂、抗变态反应剂或抗组胺剂的药剂转变为那些含抗炎剂的药剂，所述治疗剂降低了呼吸道粘膜上皮中存在的噬碱细胞和噬酸细胞以及淋巴细胞，并抑制淋巴细胞释放细胞素、噬碱细胞释放介质、抑制腺细胞的分泌和血管渗透性等。在所述抗炎剂中，人们考虑将能发挥巨大治疗效果且副作用较小的甾族化合物用于局部治疗，因此，现已开发了一些可通过吸入法对呼吸道给药的甾类药物。

但是，当使用通常被认为发挥局部抗炎活性的甾类化合物对呼吸道给药时，未必总能产生理想的部位选择性。目前仍采用的甾类化合物的部位选择性并不理想，而且不能完全确保这些药物的安全性(例如，由于长期给药带来了巨大副作用)。

因此，需要开发一种可用作炎症性呼吸道疾病治疗剂的甾族化合物，该化合物能发挥优良抗炎效果，当该化合物经吸入法直接对鼻腔或呼吸道给药时，其部位选择性高，并且，由于其生物利用率低，因而不具有全身性作用。

发明概述

本发明的目的是提供一种用于炎症性呼吸道疾病的预防和/或治疗剂，该预防和/或治疗剂能发挥优良的抗变态反应和抗炎作用，对呼吸道部位选择性高，并且，全身性副作用低。

在上述情况下，本发明人针对目前的甾类化合物进行了广泛研究，并发现，下式(1)所示的甾族衍生物具有优良的抗变态反应和抗炎作用，而且，当直接用于对呼吸道给药时，其部位选择性高，并能预防和/或治疗炎症性呼吸道疾病，同时基本上不具有全身性副作用。基于上述发现完成了本发明。

因此，本发明提供了一种炎症性呼吸道疾病的预防和/或治疗剂，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作为活性组分，

(其中R表示氢原子、卤原子、羟基或-OCOR¹(其中R¹表示可以被卤原子或环烷基取代的直链或支链烷基、环烷基或芳基))。

本发明还提供了甾族衍生物用于制备炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂的用途。

本发明还提供了治疗炎症性呼吸道疾病的方法，其特征在于使用甾族衍生物经口吸入给药或对鼻腔给药。

附图简述

图1表示：施用化合物2后，迟发期气道阻力曲线下的面积。

图2表示：施用化合物2后，迟发期鼻腔阻力曲线下的面积。

图3表示：施用化合物1后，噬酸细胞的数目。

图4(A)和4(B)表示：施用化合物2后，噬酸细胞的数目。

(A)：在激发前24小时，施用化合物2(2％、4％或8％)。

(B)：在激发前12、24和48小时，施用化合物2(8％)。

本发明最佳实施方案

在本发明用于炎症性呼吸道疾病的预防和/或治疗剂中，式(1)中R表示的卤原子优选为氟、氯、溴或碘。其中，特别优选氯和溴。

R¹表示的直链或支链烷基优选为C1-C23烷基。其中，特别优选C1-C15烷基。可以取代烷基的卤原子优选为氟、氯、溴或碘，特别优选氯或溴。可以取代烷基的环烷基优选为C3-C6环烷基。

R¹表示的优选直链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正壬基、正十一烷基、正十三烷基和正十五烷基。优选支链烷基的实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基和异己基。优选的卤代烷基的实例包括3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-溴己基和6-氟己基。优选的环烷基烷基的实例包括2-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、3-环丙基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、4-环丙基丁基、4-环戊基丁基、4-环己基丁基、5-环丙基戊基、5-环戊基戊基、5-环己基戊基和6-环戊基己基。优选的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的芳基实例包括苯基、萘基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基和联苯基。

考虑到效力，特别优选其中R为羟基或-OCOR¹(R¹是环己基)的甾族衍生物。

式(1)所示的甾族衍生物是已知化合物，其具有优良的抗炎作用，可用于治疗慢性类风湿病或类似疾病。采用任何已知方法(日本公告专利7-116215)，可制得任一甾族衍生物。

已知上述甾族衍生物的经皮吸收率和部位选择性高，因而可以作为外用甾族化合物。但是，至于该衍生物是否可以直接施用于呼吸道粘膜，一直是未知的。实际上，在完成本发明之前，从未料到上述甾族化合物具有优良特性，即，当上述衍生物施用于呼吸道时，其表现出高部位选择性并且基本上不产生全身性作用。

本发明治疗剂的目标炎症性呼吸道疾病包括上呼吸道炎症性疾病和下呼吸道炎症性疾病以及咽变态反应、慢性阻塞性肺部疾病、间质肺炎和类似疾病。上呼吸道炎症性疾病的实例包括诸如变应性鼻炎或血管舒缩性(特发)鼻炎的鼻过敏症和窦炎，下呼吸道炎症性疾病的实例包括支气管炎、支气管性气喘和婴儿哮喘。

尤其是，在本发明中，术语“变应性鼻炎”是指鼻粘膜的任何变应性反应，包括花粉病(季节性变应性鼻炎)和常年性变应性鼻炎，其特征在于喷嚏、粘液、阻塞、发痒、眼痒、充血或流泪。

根据呼吸道的病理学反应，支气管性气喘按时间顺序分为速发哮喘反应、迟发哮喘反应或后迟发哮喘反应(变应性哮喘)。本发明的预防和/或治疗剂可用于上述任何哮喘反应，并且对迟发哮喘反应尤为有效，迟发哮喘反应是在暴露于抗原数小时后发作，并且，其在呼吸道中的主要病理学症状为炎性反应。

本发明用于炎症性呼吸道疾病的预防和/或治疗剂直接对呼吸道粘膜给药，例如，给药于鼻腔或经口吸入给药。

施用于鼻腔的本发明预防和/或治疗剂的药物制剂可以以液体或粉末组合物的形式制备，并可以使用加压剂量喷雾器、干粉喷雾器、滴注器或类似器械给药。

经口吸入的本发明预防和/或治疗剂的药物制剂可以以液体或粉末组合物的形式制备，并可以使用加压剂量吸入器、干粉吸入器、喷射式喷雾器(jet-nebulizer)、超声波喷雾器或类似器械给药。

上述含有预防和/或治疗剂的液体或粉末组合物的制备如下：根据需要，将化合物(1)(活性组分)与赋予液体或粉末组合物形状的赋形剂(如溶剂、基质、稀释剂、填料或膨胀剂)、有助于保持液体或粉末组合物形状的辅剂(如辅溶剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、增稠剂、润滑剂、粘合剂、抗粘合剂或喷雾剂)和改善组合物使用性能的添加剂(如防腐剂、杀菌剂、抗菌剂、甜味剂、调味剂、芳香物、着色剂和抗氧剂)混合。用常规方法加工该混合物，制得鼻内给药或经口吸入给药的药物制剂。

本发明活性组分预防和/或治疗的有效剂量根据给药途径以及患者的年龄、性别和疾病严重程度而定。活性组分的日剂量一般为大约50-2000μg，优选为大约100-800μg。通常每天服用该剂量一次或以分开的方式服用数次。因此，优选使配制的药物适宜上述规则。

正如下文实施例所述，按上文制得的本发明的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂对气道阻力和鼻腔阻力增加具有显著抑制作用，并且基本上没有全身性作用。具体地讲，在天竺鼠和大鼠变应性哮喘(呼吸道挛缩)模型中，这些药剂经吸入给药，此外，在天竺鼠变应性鼻炎模型中，这些药剂经吸入给药或经鼻滴入。因此，由于本发明的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂基本上不具有副作用并且非常安全，所以可以临床应用。

实施例

制备实施例

根据日本公告专利7-116215中描述的方法，合成9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮17-环丙烷甲酸酯(化合物1)和9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮21-环己烷甲酸酯17-环丙烷甲酸酯(化合物2)。

具体地讲，在酸存在下，将地塞米松与原环丙烷甲酸三烷基酯反应，得到分子内原酸酯。随后，将原酸酯进行酸解，得到化合物1。接着，化合物1与环己烷甲酸的反应性衍生物反应，得到化合物2。

实施例1：对天竺鼠变应性哮喘模型的作用

使雄性天竺鼠(每组8只动物)每天吸入服用1％卵清蛋白溶液10分钟，持续8天。在最后致敏一周后，使每只天竺鼠吸入服用2％卵清蛋白溶液5分钟(激发)。在激发前24小时和1小时，对天竺鼠静脉内给药美替拉酮(10mg/kg)，并且，在激发前30分钟，腹膜内给药吡拉明(10mg/kg)。使用呼吸机能综合分析系统(Pulmos-I，M.I.P.S.)，测定天竺鼠气道阻力(sRaw)。测定激发后4-8小时sRaw增加速率曲线下的面积，得到的数值用作迟发性哮喘反应指数。在激发前24小时和1小时，使天竺鼠吸入服用悬浮于0.2％HCO-60生理盐水中的本发明化合物2或丙酸氟提卡松(FP)30分钟。结果如图1所示。

由图1可以明显地看出，与FP相比较，本发明预防和/或治疗剂对迟发哮喘反应(LAR，一种天竺鼠变应性哮喘反应)具有增强的抑制作用。

实施例2：对天竺鼠变应性鼻炎模型的作用

将20μg/mL卵清蛋白溶液与等量的20mg/mL氢氧化铝凝胶溶液混合，按每只动物1mL的量，用混合物对雄性天竺鼠(每组9只动物)进行腹膜内给药。给药一周后，重复相同操作。在最后致敏一周后，再次重复诱发鼻炎一周。在第5次诱发前2天、1天和1小时(总计3次)，以20μL的体积(每只动物共40μL)，将悬浮于0.2％HCO-60生理盐水中的本发明化合物2施用于天竺鼠各侧鼻腔。使用呼吸机能综合分析系统(Pulmos-I，M.I.P.S.)，测定鼻腔阻力(sRaw)。测定激发后3-7小时sRaw增加速率曲线下的面积，得到的数值用作迟发性哮喘反应指数。结果如图2所示。

由图2可以明显地看出，本发明的预防和/或治疗剂对迟发哮喘反应(LAR，一种天竺鼠变应性哮喘反应)具有抑制作用。

实施例3：对大鼠变应性哮喘模型的作用

为了致敏，按每只动物1mL的量，用20μg/mL卵清蛋白溶液与5mg/mL氢氧化铝凝胶溶液的等体积混合物对大鼠(每组7只动物)进行腹膜内给药。给药后1天和2天，重复相同操作，以再次致敏。致敏后第13天，使每只大鼠吸入服用抗原(2％卵清蛋白溶液)25分钟(激发)。激发后24小时，用生理盐水洗涤呼吸道，计数洗涤盐水中浮动的炎性细胞(噬酸细胞)数目，并用作哮喘反应指数。

(1)用乳糖(8％)稀释本发明化合物1。激发前24小时和12小时，按每只大鼠10mg的量，用粉状药物制剂对大鼠进行气管内给药，结果见图3。

(2)1)用乳糖(2％、4％和8％)稀释本发明化合物2。激发前24小时，按每只大鼠10mg的量，用各粉状药物制剂对大鼠进行气管内给药，结果见图4(A)。

2)激发前48、24和12小时，按每只大鼠10mg的量，用含8％本发明化合物2的粉状药物制剂对大鼠进行气管内给药，结果见图4(B)。

试验结果表明，当以粉剂形式给药时，本发明预防和/或治疗剂的抗哮喘作用持续24小时或更长时间。

实施例4：单次剂量毒性研究

给大鼠施用一次本发明化合物1或2，测定其至死剂量。结果见表1。结果证明，本发明化合物1和2的毒性低。表1

动物种类(性别)	给药途径	至死剂量(大体上)
			大鼠(雄性、雌性)	口服	2000mg/kg或更高
大鼠(雄性、雌性)	皮下	2000mg/kg或更高

实施例5：制剂实施例(1)吸入剂根据下列配制，采用常规方法制备吸入粉剂。化合物1或2      0.8mg乳糖            19.2mg总计            20.0mg(2)滴鼻剂根据下列配制，采用常规方法制备滴鼻溶液。化合物1或2     0.01％重量/重量羧甲基纤维素钠 1.0％重量/重量氯化钠         0.9％重量/重量用净化水补差  总计100％

工业实用性

式(1)所示的本发明甾族衍生物能够持续抑制呼吸道炎症和呼吸道反应过度，并且，当直接用于对呼吸道给药时，其部位选择性高，且几乎不具有全身性作用。因此，作为可以长期服用的高度安全的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，本发明甾族衍生物在临床医学中非常有用。

Claims (6)

1.一种炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作为活性组分，

(其中R表示氢原子、卤原子、羟基或-OCOR¹(其中R¹表示可以被卤原子或环烷基取代的直链或支链烷基、环烷基或芳基))。

2.根据权利要求1的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，其中甾族衍生物为9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮17-环丙烷甲酸酯或9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮21-环己烷甲酸酯17-环丙烷甲酸酯。

3.根据权利要求1或2的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，其中炎症性呼吸道疾病选自支气管性气喘、鼻过敏症、咽变态反应和窦炎。

4.根据权利要求1-3中任一权利要求的炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂，其为经口吸入或鼻内给药制剂。

5.权利要求1或2中描述的甾族衍生物用于制备炎症性呼吸道疾病预防和/或治疗剂的用途。

6.治疗炎症性呼吸道疾病的方法，其特征在于，经口吸入或鼻内施用权利要求1或2中描述的甾族衍生物。

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