JP3691487B2 - 炎症性気道疾患の予防・治療剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、気管支喘息や鼻過敏症等の炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤に関するものである。
背景技術
気管支喘息や鼻過敏症（アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等）等の気道疾患は、最近の研究から、肥満細胞、好酸球、リンパ球等、多くの炎症細胞が関係する慢性の気道粘膜炎症とそれに基づく気道粘膜過敏性の亢進を特徴とした炎症性疾患と考えられるようになった。このため、当該疾患の治療薬も、気管支拡張薬、抗アレルギー薬又は抗ヒスタミン薬から、気道粘膜表層の好塩基性細胞や好酸球数の減少、リンパ球の減少とそれからのリンホカインの遊離抑制、好塩基性細胞からのメディエーター遊離抑制、腺分泌細胞の分泌抑制、更には血管透過性の抑制等の作用を有するいわゆる抗炎症薬を用いたものに変化しつつある。中でも、治療効果が大きく、副作用の少ないステロイド化合物の局所療法が注目され、これまでに気道に適用可能な吸入型のステロイド剤が幾つか開発されている。
しかしながら、一般に局所的抗炎症活性を有するとされているステロイドであっても、気道に適用した場合に局所選択性が発揮されるとは限らず、現在使用されている薬剤においても局所選択性が充分でなく、長期使用による重篤な副作用が出現する等、安全性が充分確保されていないのが実状である。
従って、炎症性気道疾患の治療薬として、優れた抗炎症作用を有すると共に、鼻腔内投与や吸入によって気道に直接適用した場合に、高い局所選択性を有し、バイオアベイラビリティーが低く全身作用をもたらさないステロイド製剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、優れた抗アレルギー及び抗炎症作用を有し、気道に対して局所選択性が高く、全身的副作用の低い炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実状に鑑み、既存のステロイド系化合物について検討したとろ、下記一般式（１）で示されるステロイド誘導体が、優れた抗アレルギー及び抗炎症作用を有すると共に、気道に直接適用した場合に、局所選択性が高く、全身作用を殆ど示すことなく、炎症性気道疾患を予防及び／又は治療できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記式（１）：

〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は基−ＯＣＯＲ¹（ここでＲ¹はハロゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を示す。〕
で表されるステロイド誘導体を有効成分とする炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
また本発明は、炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための当該ステロイド誘導体の使用を提供するものである。
更に本発明は、当該ステロイド誘導体を経口吸入又は鼻腔内投与することを特徴とする炎症性気道疾患の処置方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物２投与後の遅発相の気道抵抗曲線下面積を示す図である。
図２は、化合物２投与後の遅発相の鼻腔抵抗曲線下面積を示す図である。
図３は、化合物１投与後の好酸球数を示す図である。
図４は、化合物２投与後の好酸球数を示す図である。
（Ａ）は、化合物２（２％、４％、８％）のチャレンジ２４時間前投与。
（Ｂ）は、化合物２（８％）のチャレンジ１２，２４，４８時間前投与。
発明を実施するための最良の形態
本発明炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤の一般式（１）中、Ｒで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素が好ましい。
Ｒ¹で示される直鎖若しくは分枝鎖アルキル基としては、炭素数１〜２３、特に１〜１５であるものが好ましい。斯かるアルキル基に置換することのあるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数３〜６のものが好ましい。
またＲ¹で示される直鎖アルキル基の好ましい具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ウンデカニル基、ｎ−トリデカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が、分枝鎖アルキル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル基等が、ハロゲノアルキル基の好ましい具体例としては、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基等が、シクロアルキルアルキル基の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロプロピルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチルブチル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプロピルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５−シクロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキシル基等が、シクロアルキル基の好ましい具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が、
また、アリール基の好ましい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
このうち、効果の点から、Ｒが水酸基又は基−ＯＣＯＲ¹（Ｒ¹がシクロヘキシル基）である場合が特に好ましい。
上記一般式（１）で示されるステロイド誘導体は、優れた抗炎症作用を有し、慢性リウマチ疾患等の治療に有用であるとして既に公知の化合物であり、何れも公知の方法よって製造することができる（特公平７−１１６２１５号公報）。
斯かるステロイド誘導体は、高い経皮吸収性と局所選択性を有し、外用ステロイド剤として有用であることは知られているが、気道粘膜に直接適用できることは全く知られておらず、気道に適用した場合に高い局所選択性を有し、全身作用を殆ど伴わないという優れた性質があることは、全く予想することができなかった事実である。
本発明治療剤の対象となる炎症性気道疾患としては、上気道炎症性疾患、下気道炎症性疾患の他、喉頭アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎等が含まれる。当該上気道炎症性疾患としては、例えばアレルギー性鼻炎、血管運動性（本態性）鼻炎等の鼻過敏症、副鼻腔炎等が挙げられ、下気道炎症性疾患としては、例えば気管支炎、気管支喘息、小児喘息等が挙げられる。
尚、本発明でいうアレルギー性鼻炎とは、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、かゆみ、眼のかゆみ、充血及び流涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）や通年性アレルギー性鼻炎を含むものである。
また、気管支喘息においては、その気道反応の病態として、経時的に即時型喘息反応、遅発型喘息反応及び後遅発型喘息反応（アレルギー性喘息）に区別されるが、本発明においては、これらの何れの段階の喘息反応についても適用できるものであり、特に、抗原暴露数時間後に生じる気道の炎症反応を主体とする遅発型喘息反応に対して有効である。
本発明の炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤は、気道粘膜に直接投与する形態、例えば鼻腔内投与、経口吸入投与等によって用いられる。
鼻腔内投与のための製剤は、例えば、加圧式定量噴霧器、ドライパウダー噴霧器、滴下容器等を用いて、液状又は粉末状の組成物として投与することができる。
経口吸入投与のための製剤は、加圧式定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー等を用いて、液状又は粉末状の組成物として投与することができる。
本発明の炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤である液状又は粉末状の組成物は、有効成分の化合物（１）に、溶剤、基剤、希釈剤、充填剤、増量剤等の液状又は粉末状の組成物の形態を付与する賦形剤；溶解補助剤、可溶化剤、緩衝剤、等張化剤、乳化剤、界面活性剤、安定化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、滑沢剤、結合剤、付着防止剤、噴霧剤等の液状又は粉末状の形態が保持されるのを助ける機能を有する補助剤；保存剤、殺菌剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、着色剤、抗酸化剤等の使用上の性質を改善する目的で添加される添加剤等を必要に応じて含有させ、常法により経鼻投与製剤又は経口吸入投与製剤として製造される。
本発明の有効成分の予防及び／又は治療のための有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常５０〜２０００μｇ／日程度、好ましくは１００〜８００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜数回／日であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
かくして調製された本発明の炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤は、後記実施例で示されるように、モルモット及びラットのアレルギー性喘息（気道収縮）モデルに対して吸入投与することにより、また、モルモット・アレルギー性鼻炎モデルに対して、吸入又は点鼻適用により、気道及び鼻腔抵抗の増大に対し有意な抑制効果を示し、且つ全身的作用を殆ど示さないことから、副作用が低く安全性の高い炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤として臨床上有用である。
実施例
製造例
特公平７−１１６２１５号公報記載の方法に準じて、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物１）及び９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン ２１−シクロヘキサンカルボキシレート １７−シクロプロパンカルボキシレート（化合物２）を合成した。
すなわち、デキサメタゾンにオルトシクロプロパンカルボン酸のトリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエステル体とし、次いで酸加水分解により化合物１を得、これにシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、化合物２を得た。
実施例１ モルモット・アレルギー性喘息モデルに対する作用
雄性モルモット（１群８匹）に１％卵白アルブミン溶液を１日１０分間連続８日間吸入させた。最終感作の１週間後、２％卵白アルブミン溶液を５分間吸入させた（チャレンジ）。チャレンジ２４時間前及び１時間前にメチラポン（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に、３０分前にピリラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。総合呼吸機能解析システム（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社）を用い気道抵抗（ｓＲａｗ）を測定した。チャレンジ４〜８時間後のｓＲａｗの増加率の曲線下面積を求め、遅発型反応とした。本発明化合物２及びプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）は、０．２％ＨＣＯ−６０生理食塩液に懸濁し、チャレンジ２４時間前及び１時間前にそれぞれ３０分間吸入適用した。結果を図１に示す。
これより、本発明の予防及び／又は治療剤は、モルモット・アレルギー性喘息反応の遅発型反応（ＬＡＲ）をＦＰより強く抑制した。
実施例２ モルモット・アレルギー性鼻炎モデルに対する作用
雄性モルモット（１群９匹）に２０μｇ／ｍＬの卵白アルブミン溶液と２０ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムゲル溶液を等量混合したものを１ｍＬ／匹 腹腔内投与した。さらに、１週間後に同様の操作を行った。最終感作の１週間後から１回／週で鼻炎誘発を繰り返し、５回目の誘発時の２、１日前及び１時間前の計３回、０．２％ＨＣＯ−６０生理食塩液に懸濁した本発明化合物２をモルモットの片鼻にそれぞれ２０μＬずつ両鼻に計４０μＬを投与した。鼻炎はモルモットの片鼻に０．１ｍｇ／ｍＬの卵白アルブミン溶液を２０μＬずつ両鼻に計４０μＬを投与し誘発した。鼻腔抵抗（ｓＲａｗ）は、総合呼吸機能解析システム（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社）を用いて測定した。チャレンジ３〜７時間後のｓＲａｗの増加率の曲線下面積を求め、遅発型反応とした。結果を図２に示す。
これより、本発明の予防及び／又は治療剤は、モルモット・アレルギー性鼻炎反応の遅発型反応（ＬＡＲ）を抑制した。
実施例３ ラット・アレルギー性喘息モデルに対する作用
ラット（１群７匹）に卵白アルブミン２０μｇ／ｍＬ溶液と水酸化アルミニウムゲル５ｍｇ／ｍＬ溶液の１：１混液を動物当たり１ｍＬの割合で腹腔内投与した感作を行った。また追加感作として、その翌日と翌々日にも同様の方法で感作を行った。最終感作の１３日後、抗原（２％卵白アルブミン溶液）を２５分間吸入させた（チャレンジ）。チャレンジ２４時間後に気道内を生理食塩液で洗浄し、洗浄液中に遊走した炎症細胞（好酸球）の数を、喘息反応の指標として測定した。
（１）本発明化合物１を、乳糖で希釈（８％）し、その粉体製剤をチャレンジの１２時間前及び２４時間前に気管内に投与（１０ｍｇ／ラット）した。結果を図３に示す。
（２）▲１▼本発明化合物２を、乳糖で希釈（２％、４％、８％）し、その粉体製剤をチャレンジの２４時間前に気管内に投与（１０ｍｇ／ラット）した。結果を図４（Ａ）に示す。
▲２▼本発明化合物２を８％含有する粉体製剤をチャレンジの１２、２４、４８時間前に気管内に投与（１０ｍｇ／ラット）した。結果を図４（Ｂ）に示す。
この結果、本発明の予防及び／又は治療剤は、粉体の投与で２４時間以上持続する抗喘息作用を示すことが明らかとなった。
実施例４ 単回投与毒性試験
本発明化合物１及び２をラットに単回投与し、致死量を求めた。結果を表１に示す。これより、本発明化合物１及び２は低毒性であることが確認された。

実施例５ 製剤例
（１）吸入剤
下記処方で、常法により吸入用パウダーを得た。
化合物１又は２ ０．８ｍｇ
乳糖 １９．２ｍｇ
合計 ２０．０ｍｇ
（２）点鼻薬
下記処方で、常法により点鼻用噴霧液を得た。
化合物１又は２ ０．０１％ｗ／ｗ
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．０ ％ｗ／ｗ
塩化ナトリウム ０．９ ％ｗ／ｗ
精製水にて全量１００％とする。
産業上の利用可能性
本発明ステロイド誘導体（１）は、気道炎症及び気道反応亢進を持続的に抑制し、且つ気道に直接適用した場合に、局所選択性が高く、全身作用を殆ど示すことないことから、長期投与が可能な安全性の高い炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤として、臨床上極めて有用性が高い。

Claims (2)

1. ９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカルボキシレート又は９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン ２１−シクロヘキサンカルボキシレート １７−シクロプロパンカルボキシレートを有効成分とする経口吸入投与又は鼻腔内投与用の炎症性気道疾患の予防及び／又は治療剤。
2. 炎症性気道疾患が、気管支炎、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻過敏症、副鼻腔炎及び喉頭アレルギーから選ばれるものである請求項１記載の予防及び／又は治療剤。

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