ES2292604T5 - Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio - Google Patents

Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio Download PDF

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Description

Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17-beta-carbotioico como agente antiinflamatorio
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie de androstano y a procedimientos para su preparación. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas quecontienen el compuesto y a usos terapéuticos de las mismas, en particular para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Se conocen glucocorticoides que tienen propiedades antiinflamatorias y se emplean ampliamente en el tratamiento de trastornos o enfermedades antiinflamatorias como por ejemplo asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. 4335121 describe el éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-(1-oxopropoxi)-11β-hidroxi-16α-metil3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) yderivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, se ha limitado en algunos aspectos debido a los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con glucocorticoidesincluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en personas de avanzada edad, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides tienen también rutas de metabolismo complejas en las que laproducción de metabolitos activos puede hacer que sean difíciles de entender la farmacodinámica y la farmacocinética de tales compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente, permanece como objetivo de investigación producir nuevas moléculas que tengan excelentes propiedades antiinflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil atractivo de efectos secundarios, y con un régimen de tratamiento conveniente.
Los inventores han identificado actualmente un novedoso compuesto glucocorticoide que cumple de manera sustancial estos objetivos.
De modo que, según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
y solvatos del mismo.
El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-(1oxopropoxi)-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotioico.
Las referencias de aquí en adelante al compuesto según la invención incluyen el compuesto de fórmula (I) y solvatosdel mismo, en particular solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos, en particular tras administración tópica, demostrado, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y provocar una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) es útilen el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
El compuesto (I) sufre metabolismo hepático altamente eficiente dando el ácido 17-β carboxílico (X) como el único metabolito mayoritario en los sistemas in vitro de rata y humano. Este metabolito se ha sintetizado y se ha demostrado que es más de 1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos in vitro de glucocorticoides funcionales.
Este metabolismo hepático eficiente se refleja mediante datos in vivo en la rata, los cuales han demostrado aclaramiento plasmático a una velocidad próxima a la del flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, consecuente con una primera etapa extensiva del metabolismo.
Los estudios in vitro de metabolismo en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se metaboliza de un modo idéntico al propionato de fluticasona, pero esa conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo se da aproximadamente 5 veces más rápida que con propionato de fluticasona. Se esperaría esta inactivación hepática taneficiente a la hora de minimizar la exposición sistémica en el hombre, conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.
Los esteroides inhalados se absorben también a través del pulmón, y esta ruta de absorción conlleva una contribución significativa a la exposición sistémica. Una absorción pulmonar reducida podría proporcionar por lo tanto un perfil de seguridad mejorado. Estudios con el compuesto de fórmula (I) han mostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de fórmula (I) que con propionato de fluticasona después de administraciónde polvo seco en los pulmones de cerdos anestesiados.
Un perfil de seguridad mejorado se cree que permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. Se considera que una dosificación de una vez al díaes significativamente más conveniente para pacientes que un régimen de dosificación de dos veces al día, que se emplea habitualmente para propionato de fluticasona.
Ejemplos de estados patológicos en los que el compuesto de la invención tiene utilidad incluyen enfermedades de la piel como por ejemplo eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y reacciones hippersensibles; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones como por ejemplo asma (incluyendo reacciones asmáticasinducidas por alérgeno), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino como por ejemplo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes como por ejemplo artritis reumatoide.
El compuesto de la invención puede tener también uso en el tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis.
Los expertos en la materia apreciarán que la referencia al tratamiento en la presente memoria descriptiva se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) en la medicina humana y animal, en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.
Se proporciona de este modo como otro aspecto de la invención el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o animal, en particular en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamenteaceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.
En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, procedimiento el cual comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, especialmente para administración una vez al día.
El compuesto según la invención puede formularse para administración en cualquier modo conveniente, y la invención incluye también por lo tanto dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden elcompuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto con, si se desea, uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables formando una mezcla. Resultan de interés particular las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración una vez al día.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de tales composiciones farmacéuticas quecomprende mezclar los ingredientes.
El compuesto según la invención puede formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración local.
La administración local tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye administración por insuflado e
inhalación. Ejemplos de diversos tipos de preparación para administración local incluyen pomadas, lociones, cremas,geles, espumas, preparaciones para administración por parches transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas oculares o nasales), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos masticables
o chupables o bolitas (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas) o liposomas o preparaciones por microencapsulación.
Las composiciones para administración tópica en el pulmón incluyen de manera ventajosa composiciones a base de polvo seco y composiciones pulverizables.
Las composiciones a base de polvo seco para administración tópica en el pulmón pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base para polvoadecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 μg y 10 mg del compuesto de fórmula (I). Alternativamente, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envase de la formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria o múltiples dosis.En el caso de administración en múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como en Diskus, véase el documento GB 2242134, o en Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse una vez se está usando (por ejemplo como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira extensible formada a partir de una lámina base que tiene diversos orificios espaciados a lo largo de su longitud y una lámina superior sellada herméticamente pero despegable de la misma definiendo diversos contenedores, conteniendo cada contenedor dentro del mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) combinado preferiblemente con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para estar enrollada en un rollo. La lámina superior y la lámina base tendrán preferiblemente partes terminales sobrantes que no están selladas la una con la otra, y al menos una de dichas partes terminales sobrantes se construye para estar unida a un medio devanador. También, el sello hermético entrelas láminas base y superior se extiende preferiblemente sobre su total amplitud. La lámina superior puede despegarse preferiblemente de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.
Resultan de interés en particular las formulaciones farmacéuticas que no son presurizadas y están adaptadas para administrarse en forma de polvo seco por vía tópica en el pulmón a través de la cavidad bucal (especialmente aquellas que carecen de excipientes o que están formuladas con un diluyente o vehículo como por ejemplo lactosa oalmidón, del modo más especial lactosa).
Las composiciones pulverizables pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados de envases presurizados, como por ejemplo un inhalador de dosis medidas, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución, y generalmente contienen el compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado, como por ejemplo fluorocarbono o clorofluorocarbono con presencia de hidrógeno o mezclas de los mismos, hidrofluoroalcanos en particular, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales perfectamente conocidos en la materia como por ejemplo tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo etanol. Una formulación a modo de ejemplo carece de excipientes y consta esencialmente de (por ejemplo consta de) compuesto de fórmula (I) (preferiblemente en forma no solvatada, por ejemplo como Forma 1) (opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo) y un propulsor seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y una mezcla de los mismos. Otra formulación a modo de ejemplo comprende compuesto particulado de fórmula (I), un propulsor seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y una mezcla de los mismos y un agente en suspensión que es soluble en elpropulsor, por ejemplo un ácido oligoláctico o un derivado del mismo tal y como se describe en el documento WO 94/21229. El propulsor preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Tal y como se indica en otra parte en esta especificación, el compuesto de fórmula (I) no parece formar un solvato con 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones presurizadas se conservarán generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y equipado con un accionador proporcionado con una boquilla.
Las formulaciones presurizadas en aerosol preferiblemente no comprenden medicamento particulado, un propulsor yun estabilizador que comprenda una adición de agua ( es decir, agua añadida además de agua naciente de formulación). Las formulaciones presurizadas en aerosol preferiblemente tampoco comprenden medicamento particulado, un propulsor y un estabilizador que comprenda un aminoácido, un derivado del mismo o un mezcla de los mismos.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen convenientemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación dentro del sistema bronquial es habitualmente 1-10 μm, preferiblemente 2-5 μm. Las partículas que tienen un tamaño de partícula por encima de 20 μm resultan generalmente demasiado grandes a la hora de alcanzar las vías respiratorias pequeñas cuando se inhalan. Para lograr estos tamaños de partícula, las partículas del compuesto de fórmula (I), a medida que se producen, pueden reducirse en tamaño por medios convencionales, por ejemplo por micronización. La fracción sedeada puede separarse por clasificación aérea o por tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo mediante un procedimiento que comprende mezclar en una cubeta de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una solución que fluye de un compuesto de fórmula (I) como medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido que fluye para dicho medicamento (por ejemplo tal y como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368) o más, mediante un procedimiento que comprende admitir una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente dentro de una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un puerto de salida axial, de forma que, por lo tanto, dichas corrientes se mezclan íntimamente a través de la formación de un vórtice y, por lo tanto, se
provoca la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia (por ejemplo tal y como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB00/04237). Cuando se emplea un excipiente como por ejemplo lactosa, generalmente el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente típicamente como lactosa molida, en la que no más de un 85% de partículas de lactosa tendrán un DMM de 60-90 μm, y no menos de un 15% tendrá un DMM de menos de 15 μm.
Las formulaciones para administración por vía tópica en la nariz (por ejemplo para el tratamiento de rinitis), incluyen formulaciones presurizadas en aerosol y formulaciones acuosas administradas en la nariz por bomba presurizada. Resultan de interés en particular las formulaciones que no son presurizadas ni adaptadas para ser administradas por vía tópica en la cavidad nasal. La formulación contiene preferiblemente agua como diluyente o vehículo para este propósito. Las formulaciones acuosas para administración en el pulmón o en la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales como por ejemplo agentes tamponadores, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas pueden ser administradas también en la nariz por nebulización.
Otras posibles presentaciones incluyen las siguientes:
Pomadas, cremas y geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o grasa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o disolventes adecuados. Tales bases pueden incluir de esta forma, por ejemplo, agua y/o aceite como por ejemplo parafina líquida o un aceite vegetal como por ejemplo aceite de maní forrajero, ceite dericino, o un disolvente como por ejemplo polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o grasa y, en general, contendrán también uno o más agentesemulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes en suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes en suspensión o conservantes.
Cuando resulte apropiado, las formulaciones de la invención pueden estar tamponadas por la adición de agentes tamponadores adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula (I) en las composiciones locales según la invención depende del tipo exacto de formulación que se va a preparar, pero generalmente estará dentro del intervalo de un 0,001 a un 10% enpeso. Sin embargo, para la mayoría de los tipos de preparaciones la proporción usada estará generalmente de manera ventajosa dentro del intervalo de un 0,005 a un 1%, y preferiblemente de un 0,01 a un 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflado la proporción usada estará habitualmente dentro del intervalo de un 0,1 a un 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o “puf” de aerosol contiene 1 μg -2000 μg, por ejemplo 20 μg -2000 μg, preferiblemente aproximadamente 20 μg -500 μg de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Preferiblemente el compuesto de fórmula (I) se administra una vez o dos veces al día, más preferiblemente una vez al día. La dosis diaria total con un aerosol estará típicamente dentro del intervalo 10 μg -10 mg, por ejemplo 100 μg -10 mg, preferiblemente 200 μg -2000 μg
Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día en el área afectada; sobreregiones de piel pueden usarse de manera ventajosa revestimientos oclusivos. Puede lograrse un suministro continuo o prolongado mediante un sistema adhesivo de reserva.
Para administración interna, el compuesto según la invención puede formularse, por ejemplo, de un modo convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen típicamente excipientes convencionales como por ejemplo agentes aglomerantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes en suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y/oedulcorantes, tal y como resulte apropiado. Sin embargo, se prefieren las formas unitarias de dosificación tal y como se describe a continuación.
Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas unitarias de dosificación, es decir, comprimidos y cápsulas. Tales formas unitarias de dosificación contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg, del compuesto de la invención.
El compuesto según la invención puede ser proporcionado en general por administración interna en casos en los que sea indicada una terapia sistémica adreno-cortical.
En términos generales las preparaciones para administración interna pueden contener de un 0,05 a un 10% delingrediente activo dependiendo del tipo de preparación requerida. La dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo 5-30 mg, dependiendo de la afección que se vaya a tratar y la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones de liberación lenta o entéricas recubiertas pueden resultar ventajosas, en particular para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden usarse también en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de β2-adrenoreceptor, un antihistamínico o un antialérgico. La
invención proporciona de este modo, en un aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológimente aceptables junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de β2-adrenoreceptor, un antihistamínico o un antialérgico.
Ejemplos de agonistas de β2-adrenoreceptor incluyen salmeterol (por ejemplo como racemato, o un único enentiómero como por ejemplo el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Ejemplos de anti-histamínicos incluyen metapirileno o loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo NSAID (por ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de INOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a) o agentes anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).
Resulta de interés en particular el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se conozca que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, yque sean solamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia PDE así como PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga una relación de CI50 de aproximadamente 0,1
o mayor en lo que se refiere a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que une rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI50 para la forma que une rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta descripción, elsitio catalítico de AMPc que une rolipram R y S con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de “baja afinidad” (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que une rolipram con una elevada afinidad se denomina el sitio de unión de “elevada afinidad” (HPDE4). Este término “HPDE4” no debería confundirse con el término “hPDE4” que seusa para indicar la PDE4 humana. Se llevaron a cabo experimentos iniciales para establecer y validar un ensayo de unión de [3H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se proporcionan en los ensayos de unión descritos en detalle a continuación.
Los inhibidores preferidos de PDE4 de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiban preferentemente la actividad catalítica de AMPc, donde la enzima está en la forma que une rolipram con una baja afinidad, reduciendo por lo tanto los efectos secundarios que aparentemente van unidos a la inhibición de la forma que une rolipram con una elevada afinidad. Otro modo de establecer esto es que los compuestos preferidos tengan una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que se refiere a CI50 para la forma catalítica de PDE4 que une rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI50 para la forma que une rolipram con una baja afinidad.
Un perfeccionamiento adicional de este criterio es aquel en el que el inhibidor de PDE4 tiene una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor, siendo dicha relación la relación del valor de CI50 para competir con la unión de [3H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4 que une rolipram con una elevada afinidad sobre el valor de CI50 parainhibir la actividad catalítica PDE4 de una forma que une rolipram con una baja afinidad usando [3H]-AMPc 1 μM como sustrato.
Son ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N’-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+) [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo; y
(S)-(-) [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo.
Los más preferidos son aquellos inhibidores de PDE4 que tienen una relación de CI50 mayor que 0,5, y en particularaquellos compuestos que tienen una relación mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son ácido cis-4-ciano-4-(3ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de CI50 de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
compuestos recogidos en la patente de los EE.UU. 5.552.438, publicada el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. El compuesto de interés en particular, el cual se describe en la patente de los EE.UU. 5.552.438, esácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N. y cols., 15th EFMC int SympMed Chem (6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P. 98); un derivado del tipo 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 del tipobenzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado del tipo benzodioxolo Kyowa Hakko, descrito en el documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells,L. J. y cols. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28); Abst. P2393);
roflumilast (nº de referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y cols. J Pharmacol Exp Ther. 1998, 284(1): 162).
Ensayos de unión de fosfodiesterasa y rolipram
Procedimiento de ensayo 1A
Se determinó que existían PDE4 y PDEhr (PDE4 humana recombinante) de monocito humano aislado principalmente en la forma de baja afinidad. Por lo tanto, puede determinarse la actividad de los compuestos de ensayo frente a la forma de baja afinidad de PDE4 usando ensayos convencionales para actividad catalítica PDE4empleando [3H]-AMPc 1 μM como sustrato (Torphy y cols., J. of Biol. Chem., volumen 267, nº 3 páginas 1798-1804, 1992).
Se usaron sobrenadantes de cerebro de rata centrifugados a elevada velocidad como fuente de proteína y se prepararon ambos enantiómeros de [3H]-rolipram hasta una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Las condiciones del ensayo convencional se modificaron de las del procedimiento publicado para ser idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, excepto para la última del AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl2 5 mM, 5’-AMP 50 μM y [3H]rolipram 1 nM (Torphy y cols., J. of Biol. Chem., volumen 267, nº 3 páginas 1798-1804, 1992). El ensayo se llevó a cabo durante 1 hora a 30ºC. La reacción finalizó y el ligando unido se separó del ligando libre usando un recolectorde células Brandel. La competencia por el sitio de unión de elevada afinidad se determinó bajo condiciones que eran idénticas a aquellas usadas para medir actividad PDE de baja afinidad, excepto en que no estaba presente [3H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo 1B
Medida de actividad fosfodiesterasa
La actividad PDE se analizó usando un ensayo enzimático SPA [3H]-AMPc o SPA [3H]-GMPc tal y como describe el proveedor (Amersham Life Sciences). Las reacciones se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía (concentraciones finales): Tris HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [3H]-AMPc o [3H]-GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y varias concentraciones de los inhibidores. Se dejó transcurrir el ensayo durante 1 hora y se detuvo añadiendo 50 μl de perlas de SPA y silicato de itrio en presencia de sulfato de cinc. Se agitaron las placas y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La formación de producto marcado radiactivamente se determinó por espectrometría de centelleo.
Ensayo de unión de [3H]R-rolipram
El Ensayo de unión de [3H]R-rolipram se llevó a cabo por modificación del procedimiento de Schneider y colaboradores, véanse Nicholson y cols., Trends Pharmacol. Sci., volumen 12, páginas 19-27 (1991) y McHale ycols., Mol. Pharmacol., volumen 39, 109-113 (1991). R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase Torphy ycols., Mol. Pharmacol., volumen 39, páginas 376-384 (1991). En consecuencia, la competencia para la unión de [3H]R-rolipram proporciona una confirmación independiente de las potencias de inhibidores de PDE4 de competidores no marcados. El ensayo se llevó a cabo a 30ºC durante 1 hora en 0,5 μl de tampón que contenía (concentraciones finales): Tris HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, albúmina de suero bovino al 0,05%, [3H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 104 dpm/pmol) y varias concentraciones de inhibidores no marcados radiactivamente. La reacción se detuvo por adición de 2,5 ml de tampón de reacción enfriado con hielo (sin [3H]R-rolipram) y filtración a vacío rápida (recolector de células Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se habían empapado de polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío, se secaron y se realizó un recuento mediante una espectrometría de centelleo líquido.
La invención proporciona de esta forma, en un aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto defórmula (I), o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables, junto con un inhibidor de PDE4.
La combinación a la que se hace referencia anteriormente puede presentarse convenientemente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y, de esta forma, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal y como se define anteriormente junto con un diluyente o un vehículo fisiológicamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden ser administrados secuencialmente o simultáneamenteen formulaciones farmacéuticas por separado o combinadas.
Los expertos en la materia apreciarán con facilidad dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Sorprendentemente, el compuesto de fórmula (I) ha demostrado una propensión significativa a formar solvatos con disolventes orgánicos de uso común. Tales solvatos son esencialmente estequiométricos, así por ejemplo la relación de compuesto de fórmula (I) a disolvente está próxima a 1:1, por ejemplo según el análisis del solicitante se ha determinado que está en el intervalo de 0,95:1,05:1. Por ejemplo, se han preparado solvatos con disolventes como por ejemplo acetona, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), tetrahidrofurano (THF), N-metil-2pirrolidona, isopropanol y metiletilcetona. Sin embargo, la solvatación del compuesto de fórmula (I) no es predecible ya que se ha encontrado que aunque forma un solvato con isopropanol no parece formar un solvato con etanol o metanol. Además no parece formar un solvato con 1,1,1,2-tetrafluoroetano, acetato de etilo, acetato de metilo, tolueno, metilisobutilcetona, (MIBC) o incluso agua. Sin embargo, debida a la toxicidad de muchos disolventes orgánicos ha sido necesario desarrollar condiciones especiales de procesamiento en etapa final (discutidas con posterioridad) con el in de permitir que se produzca el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada. De esta forma, según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada.
Sorprendentemente se ha descubierto que el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada puede existir bajo una serie de formas polimórficas. Se han identificado de forma específica formas polimórficas que pueden ser distinguidas por medio de difracción de polvo por rayos X (XRPD, X-Ray Powder Diffraction), las cuales se han identificado como Forma 1, Forma 2 y Forma 3. La Forma 3 parece ser una modificación polimórfica menor inestablede la Forma 2. Hablando en general, las formas se caracterizan en sus perfiles de XRPD como sigue:
Forma 1: pico a aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
Forma 2: pico a aproximadamente 18,4 y 21,5 grados 2 Theta.
Forma 3: pico a aproximadamente 18,6 y 19,2 grados 2 Theta.
Dentro del intervalo 21-23 grados 2 Theta la Forma 3 muestra un único pico, mientras que la Forma 2 muestra un par de picos. Hay presente un pico a 7 grados 2 Theta en todos los casos, sin embargo está presente a una intensidad mucho más elevada en el caso de las Formas 2 y 3 que en el caso de la Forma 1.
Los modelos de XRPD de los polimorfos se muestran superpuestos en la Figura 1. En la Figura 2 se muestra la conversión de Forma 2 a Forma 1 en función del tiempo en una suspensión acuosa a temperatura ambiente. En la conversión de la Forma 2 en la Forma 1, son particularmente notables la pérdida de un pico característico de la forma 2 (marcado B) a aproximadamente 18,4 grados 2 Theta, una importante reducción en la intensidad en el picoa aproximadamente 7 grados 2 Theta (marcado A) y la aparición de un pico característico de la Forma 1 (marcado C) a aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
La dependencia de la temperatura de la Forma 3 se muestra en le Figura 4. La temperatura se varió según el perfil mostrado en la Figura 5. A partir de la Figura 4 se puede ver que la Forma 3 se convierte primero en la Forma 2 enel intervalo de temperaturas 30-170ºC, y después se convierte en el Forma 1 en el intervalo de temperaturas 170230ºC. En la conversión de la Forma 3 en la Forma 2 son particularmente notables la división de un pico en elintervalo 21-23 grados 2 Theta en dos picos dentro del mismo intervalo y el desplazamiento hacia la izquierda del pico a aproximadamente 18,6 grados 2 Theta a aproximadamente 18,4 grados 2 Theta. En la conversión de la Forma 2 en la Forma 1 pueden observarse cambios similares a aquellos recogidos en el párrafo anterior.
En la Figura 3 se muestran los perfiles de calorimetría de barrido diferencial (DSC, Differential Scanning Calorimetry)y análisis gravimétrico térmico (TGA, Thermal Gravimetric Analysis) de la Forma 1. Los perfiles se caracterizan por una transición a aproximadamente 280-300ºC (típicamente cerca de 298ºC) correspondiente a un suceso endotérminco en la DSC y degradación química en el TGA. Los perfiles de DSC de las Formas 2 y 3 no fueron materialmente diferentes bajo las condiciones de los experimentos llevados a cabo y, por lo tanto, la DSC no es una materia conveniente para hacer distinciones entre las Formas 3. En la Figura 3, la ausencia de actividad en los perfiles de DSC y TGA por debajo de aproximadamente 298ºC implica que la sustancia muestra una buena estabilidad física y química a temperaturas de operación normales.
Tal y como se muestra en los Ejemplos, la entalpía de disolución de las Formas 1 y 3 se ha determinado en ciertos disolventes orgánicos, y según esto se ha determinado una entalpía de transición desde la Forma 3 hasta la Forma 1 de 5,1-6,7 kJ/mol.
De esta forma se prefiere el compuesto de fórmula (I) en la Forma 1 no solvatada ya que esta forma parece ser la más estable desde el punto de vista termodinámico a temperatura ambiente, y también parece ser la menos susceptible de absorción de humedad no deseable (véanse los resultados en la sección de Ejemplos). No obstante, puede preferirse la Forma 2 (ola Forma 3) bajo otras condiciones.
Aunque no se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada, no obstante, sorprendentemente se ha encontrado que ciertas formas de solvato tienen propiedades fisicoquímicas particularmente atractivas que lashacen útiles como intermedios en la preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada (por ejemplo por eliminación del disolvente como etapa final). Por ejemplo, se ha descubierto que pueden aislarse ciertos solvatosestequiométricos como sólidos en forma altamente cristalina. De esta forma, se proporciona como otro aspecto de la invención:
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en metiletilcetona.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en isopropanol.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en tetrahidrofurano.
Compuesto de fórmula (I) como el solvato en acetona.
En particular se proporcionan los solvatos anteriormente mencionados como sólidos en forma cristalina. Una ventaja adicional en particular de estos solvatos es el hecho que la desolvatación del solvato (por ejemplo calentando) da lugar a la formación de la forma no solvatada como la Forma 1 preferida. Los solvatos anteriormente mencionados tienen una toxicidad relativamente baja y son adecuados para uso en la fabricación a escala industrial. El compuestode fórmula (I) en forma de solvato en DMF que puede aislarse también como sólido en forma cristalina es también interesante para su uso en un procesamiento hacia delante hacia la forma 1 no solvatada.
El compuesto de fórmula (I) y los solvatos del mismo pueden prepararse mediante la metodología descrita de aquí en adelante, constituyendo un aspecto adicional de la invención.
Un procedimiento según la invención para preparar un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos comprende laalquilación de un tioácido de fórmula (II)
o de una de sus sales.
En este procedimiento el compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula FCH2L,en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferiblemente, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano.
Tal y como se indica posteriormente, el compuesto de fórmula (II) se emplea preferiblemente como sal, en particular la sal con diisopropiletilamina.
En un procedimiento preferido para preparar el compuesto de fórmula (I), se trata el compuesto de fórmula (II) o unade sus sales con bromofluorometano opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Un disolvente preferido es el acetato de metilo, o más preferiblemente acetato de etilo, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua mejora a solubilidad del material de partida y del producto, y el uso de un catalizador detransferencia de fase da lugar a una mayor velocidad de reacción. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que pueden emplearse incluyen (pero no están restringidos a) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilmonio, cloruro de benciltributilmonio, bromuro de benciltrietilmonio, cloruro de metiltributilmonio y cloruro de metiltrioctilamonio. Se empleado con éxito también como disolvente el THF para la reacción en la que la presencia de un catalizador de transferencia de fase proporciona de nuevo una velocidad de reacción significativamente más rápida. Preferiblemente, el producto presente en una fase orgánica se lava primero con ácido acuoso, por ejemplo HCl diluido, con el fin de eliminar compuestos amino como por ejemplo trietilamina y diisopropiletilamina, y después con una base acuosa, por ejemplo bicarbonato sódico, con el fin de eliminar cualquiercompuesto precursor de fórmula (II) que no hubiera reaccionado. Tal y como se indica a continuación, si el compuesto de fórmula (I) así producido en solución en acetato de etilo se destila y se le añade tolueno, entonces la Forma 1 no solvatada cristaliza.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del derivado 17α-hidroxilo de fórmula (III)correspondiente:
usando por ejemplo la metodología descrita por G. H. Phillipps y cols., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para llevar a cabo la esterificación, por ejemplo un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado, o preferiblemente un haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo (empleado al menos dos veces en una cantidad molar relativa al compuesto de fórmula (III)) en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina. Elsegundo mol de cloruro de 2-furoílo reacciona con el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y necesita ser eliminado, por ejemplo por reacción con una amina como por ejemplo dietilamina.
Sin embargo, este procedimiento presenta desventajas en que el compuesto resultante de fórmula (II) no se purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto 2-fluorildietilamida. Se han inventado por lo tanto varios procedimientos mejorados para llevar a cabo esta conversión.
En un primer procedimiento mejorado tal se ha descubierto que usando una amina más polar como por ejemplo dietanolamina, se obtiene un subproducto más hidrosoluble (en este caso 2-furoildietanolamida) que permite la producción del compuesto de fórmula (II) o de una de sus sales con una elevada pureza, ya que el subproducto puede eliminarse de manera eficiente mediante lavado con agua.
De esta forma, según este aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA)
; y
(b) eliminación del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con una base de tipo amina orgánica primaria o secundaria capaza de formar una 2-furoilamida hidrosoluble.
En dos realizaciones particularmente convenientes de este procedimiento se proporcionan también procedimientos para la purificación eficiente del producto final que comprenden
(c1) cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto de tipo amina de la etapa (b) conun lavado acuoso, o
(c2) cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente miscible con agua, purificar el compuesto defórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio acuoso con el fin de retirar por precipitación elcompuesto de fórmula (II) o una de sus sales.
En la etapa (a), el derivado activado de ácido 2-furoico puede ser preferiblemente un éster activado de ácido 2furoico, pero es más preferible un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta reacción es acetato de etilo o acetato de metilo (preferiblemente acetato de metilo) (cuando se puede seguir la etapa (c1)) o acetona (cuando se puede seguir la etapa (c2)). Normalmente estará presente en la etapa (b)una base orgánica como por ejemplo trietilamina, siendo la base orgánica preferiblemente dietanolamina. La base puede disolverse convenientemente en un disolvente como por ejemplo metanol. Las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo generalmente a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y 5ºC. En la etapa (c1) el lavado acuoso puede ser con agua, sin embargo el uso de salmuera da lugar a rendimientos más elevados y por lo tanto se prefiere. En la etapa (c) el medio acuoso es, por ejemplo, un ácido acuoso diluido como por ejemplo HCl diluido.
Según un aspecto de la invención relacionado, se proporcionará un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (II) que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles de derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA); y
(b)
eliminación del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional de compuesto de fórmula (III) dando dos moles de compuesto de fórmula (II).
En la etapa (a), el derivado activado de ácido 2-furoico puede ser preferiblemente un éster activado de ácido 2furoico, pero es más preferible un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta etapa es acetona. Normalmente estará presente una base orgánica como por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) un disolvente adecuado es DMF o dimetilacetamida. Normalmente estará presente una base orgánica como por ejemplo trietilamina. Las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo generalmente a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y 5ºC. El producto puede aislarse por tratamiento con ácido y lavado con agua.
Este procedimiento anteriormente mencionado es muy eficiente a la hora de no producir ningún subproducto de tipo furoilamida (proporcionando de esta forma, entre otras cosas, ventajas medioambientales), ya que el mol de más de resto furoílo es aprovechado para reacción con un mol adicional de compuesto de fórmula (II) formando un mol adicional de compuesto de fórmula (II).
Los expertos en la materia tendrán un buen conocimiento de condiciones generales adicionales para la conversión
del compuesto de fórmula (III) en compuesto de fórmula (II) en los dos procesos que se acaban de describir.
Sin embargo, según un conjunto preferido de condiciones se ha encontrado que se puede aislar de forma provechosa el compuesto de fórmula (II) en forma de una sal sólida cristalina. La sal preferida es una sal formada con una base como por ejemplo trietilamina, 2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina o N-etilpiperidina. Tales formas salinas de compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y se secan con mayor facilidad y se pueden aislar con una pureza más elevada que el tioácido libre. La más preferida de las sales es la sal formada con diisopropiletilamina. La sal trietilamina también es interesante.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse según los procedimientos descritos en el documento GB 2088877B.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse también mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
La etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (V). Preferiblemente, la etapa (a) se llevará a cabo en presencia de un disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano odietilenglicol dimetiléter. Con el fin de aumentar el rendimiento y la materia procesada, los disolventes preferidos sonmetanol, agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como disolventes. El dioxano y el dietilenglicol dimetiléter son también disolventes preferidos que pueden emplearse opcionalmente (ypreferiblemente) junto con agua. Preferiblemente, el disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 volúmenes relativa a la cantidad del material de partida (1 en peso relativo), más preferiblemente entre 4 y 6 volúmenes, especialmente 5 volúmenes. Preferiblemente el agente oxidante está presente en una cantidad de 1-9 equivalentes molares relativa a la cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución acuosa al 50% peso/peso de ácido peryódico, el agente oxidante puede estar presente en una cantidad de entre 1,1y 10 en pesorelativo, relativa a la cantidad del material de partida (1 en peso relativo), más preferiblemente entre 1,1 y 3 en peso relativo, especialmente 1,3 en peso relativo. Preferiblemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente de oxidación químico. Más preferiblemente, el agente de oxidación será ácido peryódico o ácido yódico
o una sal de los mismos. De la forma más preferible, el agente oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. De manera alternativa (o además), se apreciará que la etapa de oxidación pueda comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo una que utilice aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente metanol. Preferiblemente, la etapa (a) requerirá incubar los reactivos a temperatura ambiente o a una temperatura un poco mayor, dígase por ejemplo a aproximadamente 25ºC durante 2 horas. El compuesto de fórmula (IV) puede aislarse por recristalización a partir de la mezcla de reacción de un antidisolvente. Un antidisolvente adecuado para el compuesto de fórmula (IV) es agua. Sorprendentemente se ha descubierto que resulta altamente deseable controlarlas condiciones bajo las cuales se hace precipitar el compuesto de fórmula (IV) por adición de antidisolvente, por ejemplo agua. Cuando la recristalización se lleva a cabo usando agua enfriada (por ejemplo mezcla de agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC), aunque pueden esperarse mejores propiedades del antidisolvente, se ha encontrado que el producto cristalino producido es muy voluminoso, recuerda a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin que la teoría suponga una limitación, se cree que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de disolvente solvatado dentro del reticulado cristalino. Por otro lado, cuando se usan condiciones de aproximadamente 10ºC o una temperatura más elevada (por ejemplo aproximadamente temperatura ambiente) se produce un productogranular de una consistencia similar arena que es muy fácil de filtrar. Bajo estas condiciones, la cristalización comienza típicamente después de aproximadamente 1 hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo 2 horas). Sin que la teoría suponga una limitación, se cree que este producto granular contiene muy poco o nada de disolvente solvatado dentro del reticulado cristalino.
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un ácido carbotioico usando por ejemplo gas sulfuro de hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo dimetilformamida.
Un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (II) comprende tratar un compuesto de fórmula
(X) con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un ácido carbotioico, usando por ejemplo gas sulfuro de hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado como por ejemplo CDI en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante una metodología análoga a aquella descrita en la presente memoria descriptiva.
Un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con una fuente de flúor.
Ejemplos de fuentes adecuadas de flúor incluyen fluoruro (por ejemplo fluoruro de sodio) o, más preferiblemente HF. El reactivo preferido es HF acuoso. Puede emplearse un disolvente como por ejemplo THF o DMF. Puede prepararse un compuesto de fórmula (VI) mediante un procedimiento que comprende
(a)
alquilar un compuesto de fórmula (VII)
o una de sus sales;
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
con un reactivo formador de epóxidos; o
(c) esterificar un compuesto de fórmula (IX)
En el procedimiento (a) pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por
5 ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
El procedimiento (b) se lleva a cabo preferiblemente en dos etapas: (i) formación de una halohidrina, especialmente una bromohidrina (por ejemplo por reacción con bromodan o un reactivo equivalente), seguido de (ii) tratamiento con base como por ejemplo hidróxido de sodio con el fin de cerrar el anillo. El producto de la etapa (i) es un compuesto
10 de fórmula (IXA), el cual es un intermedio novedoso que puede aislarse si se desea:
en la que X representa halógeno, especialmente Br.
En el procedimiento (c), sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base
15 orgánica, por ejemplo trietilamina. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente a 60ºC, o también a temperatura ambiente en presencia de un catalizador de acilación como por ejemplo dimetilaminopiridina (DMAP).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la esterificación deun compuesto de fórmula (XI)
20 Pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina. El compuesto de fórmula (XI) es conocido (J Labelled
25 Compd Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (VIII) mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XII)
o una de sus sales; o
(b) esterificar un compuesto de fórmula (XIII)
En el procedimiento (a), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por
10 ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
En el procedimiento (b), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2
15 furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) y (XIII) pueden prepararse alquilando los correspondientes tioácidos (XI) y (XIV) (definidos a continuación) usando una metodología análoga a aquella ya descrita (por ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El
20 reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano). El tioácido (XI) es un compuesto conocido (J.Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584).
El compuesto de fórmula (XII) puede prepararse mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIV)
25 o una de sus sales.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando una metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, seríaun reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico, por ejemplo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula
(IV) en un compuesto de fórmula (III). El ácido carboxílico anteriormente citado es conocido (Upjohn, documento WO90/15816).
Un procedimiento alternativo adicional para preparar un compuesto de fórmula (I), o uno de sus solvatos, comprende desproteger o desenmascarar un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo 11-β-hidroxi esté protegido o enmascarado. Un primer procedimiento de ese tipo comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV)
en la que P representa un grupo protector de hidroxilo.
Se describen ejemplos de grupos protectores de hidroxilo P en Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFWMcOmie (Plenum Press 1973) o en Protective Groups in Organic Synthesis por Teodora W Green (John Wiley and Sons, 1991).
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo P incluyen grupos seleccionados de carbonato, alquilo (por ejemplo tbutilo o metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), gruposheterocíclicos como por ejemplo tetrahidropiranilo, acilo (por ejemplo acetilo o bencilo) y grupos sililo como por ejemplo trialquilsililo (por ejemplo t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de hidroxi pueden retirarse por técnicas convencionales. De esta forma, por ejemplo, se puede retirar el carbonato por tratamiento con base, y alquilo, sililo, acilo y grupos heterocíclicos pueden retirarse por solvolisis, por ejemplo por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo como por ejemplo trifenilmetilo pueden ser retirados de manera similar por solvolisis, por ejemplo por hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos aralquilo como por ejemplo bencilo o p-nitrobencilo pueden escindirse por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de metal noble como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal. El p-nitrobencilo puede escindirse también por fotolisis.
El grupo 11-β-hidroxi puede estar enmascarado como un grupo carbonilo. De esta forma, un segundo procedimiento parecido comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI)
La reducción al compuesto de fórmula (I) puede lograrse, por ejemplo, por tratamiento con un agente reductor de tipo hidruro como por ejemplo borohidruro, por ejemplo borohidruro sódico.
La 11-cetona (XVI) puede estar también enmascarada. Ejemplos de derivados enmascarados del compuesto de fórmula (XVI) incluyen (i) derivados de tipo cetal, por ejemplo cetales formados por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o etan-1,2-diol, (ii) derivados de tipo ditiocetal, por ejemplo ditiocetales formados por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con un tiol, por ejemplo metanotiol, etanotiol o etan-1,2-ditiol, (iii) derivados de tipo monotiocetal, por ejemplo monotiocetales formados por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con, por ejemplo, 1-hidroxi-etano-2-tiol, (iv) derivados formados por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con una alcoholamina, por ejemplo efedrina, (v) iminas formadas por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con aminas, (vi) oximas formadas por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con hidroxilaminas. Se reivindican tales derivados del compuesto de fórmula (XVI) como un aspecto de la invención.
Estos derivados enmascarados pueden volver a convertirse en la cetona por medios convencionales, por ejemplo los cetales, iminas y oximas se convierten en carbonilo por tratamiento con ácido diluido, y los ditiocetales se convierten en la cetona mediante una serie de procedimientos tal y como se describen en P. C. Bulman Page y cols.(1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677, y referencias en la misma.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XVII)
o una de sus sales, en la que P representa un grupo protector de hidroxilolo; o
(b) esterificar un compuesto de fórmula (XVIII)
En la etapa (a), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones
15 estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
20 El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse por alquilación del correspondiente tioácido usando una metodología análoga a aquella ya descrita, por ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula FCH2L, en la queL representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo,un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano. Los correspondientes tioácidos son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante una
25 metodología convencional. El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse de manera alternativa por protección del correspondiente derivado hidroxi.
El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIX)
o una de sus sales, en la que P representa un grupo protector de hidroxilo.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando una metodología análoga a aquella ya descrita para la conversiónde compuestos de fórmula (III) en (II). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2
5 furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse protegiendo el correspondiente derivado hidroxi (III), habiendo protegido primero el tioácido que estuviera entonces desprotegido.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende
10 (a) alquilar un compuesto de fórmula (XX)
o una de sus sales o un derivado en los que el grupo 11-carbonilo esté enmascarado; o
(b) esterificar un compuesto de fórmula (XXI)
15 o un derivado en el que el grupo 11-carbonilo esté enmascarado.
En la etapa (a), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II). Típicamente se hará reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones
20 estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI). Por ejemplo, sería un reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XXI) o uno de sus derivados en los que el grupo 11-carbonilo está enmascarado puede prepararse por alquilación del correspondiente tioácido usando una metodología análoga a aquella ya descrita, por ejemplo por reacción con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. El reactivo haluro de fluorometilo es preferiblemente bromofluorometano. Los correspondientes tioácidos son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos mediante procedimientos análogos a aquellos descritos previamente.
El compuesto de fórmula (XX) puede prepararse mediante un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXII)
o uno de sus derivados, en los que el grupo 11-cetona está enmascarado.
Este procedimiento puede llevarse a cabo usando una metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, seríaun reactivo adecuado un derivado activado de ácido 2-furoico como por ejemplo un éster activado o preferiblemente haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XXII) y derivados de los mismos en los que el grupo 11-cetona está enmascarado, pueden prepararse por oxidación del correspondiente derivado hidroxi (IV) seguido de enmascaramiento de la cetona y posterior conversión del grupo ácido carboxílico en el tioácido (véase por ejemplo la conversión de los compuestos de fórmula (IV) en (III).
Un procedimiento alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) o de uno de sus solvatos comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXIII)
en el que L representa un grupo saliente (por ejemplo haluro diferente de fluoruro como por ejemplo cloruro, yoduro
o un éster sulfonato como por ejemplo mesilato, tosilato, triflato) con una fuente de flúor.
Preferiblemente la fuente de flúor es ión fluoruro, por ejemplo KF. Se pueden obtener detalles adicionales para esta conversión por referencia a G. H. Phillipps y cols., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 o a J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584.
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse por procedimientos análogos a aquellos descritos en la presente memoria descriptiva. Los correspondientes intermedios novedosos de fórmulas (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) y (XVI), en los que el resto -CH2F se sustituye con el resto -CH2L (en el que L representa un grupo saliente diferentede flúor), se reclaman como un aspecto de la invención.
Un procedimiento alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) o de uno de sus solvatos comprende la desprotección o desenmascaramiento de un derivado de un compuesto de fórmula (I) en el que elgrupo 3-carbonilo está protegido o enmascarado.
El grupo 3-carbonilo puede estar enmascarado de un modo análogo a aquel descrito anteriormente en relación al enmascaramiento de la posición 11-carbonilo. De esta forma, el grupo 3-carbonilo puede estar enmascarado por
ejemplo como un cetal, monotiocetal, ditiocetal, derivado con una alcoholamina, oxima o imina. El grupo carbonilo puede recuperarse por medios convencionales, por ejemplo los cetales se convierten en carbonilo por tratamiento con ácido diluido, y los ditiocetales se convierten en la cetona mediante una serie de procedimientos tales como los describe P. C. Bulman Page y cols. (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677, y referencias en la misma.
Ciertos compuestos intermedios son nuevos y se proporcionan estos, junto con sus sales y solvatos cuando resulte apropiado, como un aspecto de la invención.
Tal y como se recoge anteriormente, se proporciona como aspecto particular de la invención un procedimiento parapreparar un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada, que comprende:
(a)
Cristalizar el compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente no solvatante como por ejemplo etanol, metanol, agua, acetato de etilo, tolueno, metilisobutilcetona o mezclas de los mismos; o
(b)
Desolvatar un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada (por ejemplo en forma de un solvato con acetona, isopropanol, metiletilcetona, DMF o tetrahidrofurano), por ejemplo por calentamiento.
En la etapa (b) la desolvatación se llevará acabo generalmente a una temperatura que sobrepase los 50ºC, preferiblemente a una temperatura que sobrepase los 100ºC. Generalmente el calentamiento se llevará a cabo a vacío.
Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada obtenible mediante el procedimiento anteriormente mencionado.
Se proporciona también como aspecto particular de la invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en metilisobutilcetona, acetato de etilo o acetato de metilo, y producir un compuesto de fórmula (I) como Forma 1 no solvatada por adición de un antidisolvente no solvatante como por ejemplo iso-octano o tolueno.
Según una primera realización preferida de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en acetato de etilo, y el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 1 puede obtenerse por adición detolueno como antidisolvente. Con el fin de mejorar el rendimiento, la solución de acetato de etilo está preferiblemente caliente y, una vez se ha añadido el tolueno, la mezcla se destila para reducir el contenido de acetato de etilo.
Según una segunda realización preferida de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en metilisobutilcetona, y el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 1 puede obtenerse por adición de iso-octano como antidisolvente.
Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 1 obtenible mediante los procedimientos anteriormente mencionados.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 2 comprende disolver un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en metanol o en diclorometano seco y recristalizar elcompuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 2. El compuesto de fórmula (I) se disolverá típicamente en caliente en metanol o en diclorometano seco y se dejará enfriar.
Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 2 obtenible mediante el procedimiento anteriormente mencionado.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 3 comprende disolver un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos (en particular como el solvato de acetona) en diclorometano en presencia de agua (típicamente un 1-3% de agua en volumen) y recristalizar el compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 3.
Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) como polimorfo no solvatado Forma 3 obtenible mediante elprocedimiento anteriormente mencionado.
Las ventajas del compuesto de fórmula (I) y/o sus solvatos o polimorfos pueden incluir el hecho de que la sustancia parece demostrar excelentes propiedades antiinflamatorias, con un comportamiento farmacocinético yfarmacodinámico predecibles, con un perfil atractivo de efectos secundarios y que es compatible con un régimen detratamiento conveniente en pacientes humanos. Ventajas adicionales pueden incluir el hecho de que la sustancia tiene propiedades físicas y químicas deseables que permiten una fabricación y un almacenamiento sin dificultades.
Breve descripción de las figuras:
Figura 1: superposición de los perfiles de XRPD de los polimorfos Forma 1,Forma 2 y Forma 3 del compuesto defórmula (I) no solvatado.
Figura 2: superposición de los perfiles de XRPD de Forma 1 y Forma 2 y una mezcla 50:50 de los polimorfos Forma 1 y Forma 2 del compuesto de fórmula (I) no solvatado, junto con la dependencia con el tiempo del perfil de la mezcla 50:50 de Forma 1 y Forma 2.
Figura 3: perfiles de DSC y TGA del polimorfo Forma 1 del compuesto de fórmula (I) no solvatado.
Figura 4: dependencia con la temperatura del perfil de XRPD de la Forma 3 no solvatada del compuesto de fórmula (I) obtenida a 5 tiempos diferentes.
Figura 5: perfil de temperatura y tiempo para los experimentos de XRPD de la Figura 4.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención.
Ejemplos
General
Los espectros de 1H-RMN se registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación a tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se usan para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere a cartuchos preempaquetados de gel de sílice quecontienen KP-Sil, y se procesan en un módulo 12i de cromatografía ultrarrápida. CLEM se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO2H al 0,05% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO2H al 0,1%, agua en acetonitrilo al 5% (disolvente B), usando el siguiente gradiente deelución: 0-0,7 minutos 0% de B, 0,7-4,2 minutos 100% de B, 4,2-5,3 minutos 0% de B, 5,3-5,5 minutos 0% de B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando modos negativo y positivo de electronebulización (ES+vo y ES-vo).
Los perfiles de DSC y TGA se obtuvieron usando un analizador térmico simultáneo Netzsch ST449C, usando un recipiente sin sellar con flujo de gas nitrógeno y un gradiente térmico de 10ºC/min.
Las características de absorción de humedad se obtuvieron usando un microbalance de absorción de agua Hiden Igasorb. El programa proporciona un aumento escalonado de humedad relativa (HR) de un 0 a un 90% de HR y después un descenso a un 0% de HR, en saltos de un 10% de HR.
Los análisis de XRPD mostrados en la Figuras 1 y 2 se llevaron a cabo en un difractómetro de polvo Phillips X’pert MPD, con número de serie DY667. El procedimiento transcurre de 2 a 45 grados 2 Theta con un tamaño de salto de0,02 grados Theta y un tiempo de recopilación de 1 segundo en cada salto. Los análisis de XRPD mostrados en la Figura 4 emplearon el mismo instrumento con un accesorio térmico TTK Anton Parr usando un procedimiento que transcurre de 2 a 35 grados 2 Theta con un tamaño de salto de 0,04 grados Theta y un tiempo de recopilación de 1 segundo en cada paso.
Intermedios
Intermedio 1: ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βcarbotioico
Una solución de ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) a < 5ºC se trató con una solución de cloruro de 2-furoílo (11,24 ml, 114 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40 minutos. La solución se agitó a < 5ºC durante 30 minutos. El sólido resultante se recuperó por filtración, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 3,5%, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua, y se secó a vacío a 60ºC dando un sólido de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 3,5%, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó dando un sólido de color crema que se combinó con aquel aislado anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se suspendieron en acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina (16,8 ml, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla se concentró y el precipitado se recuperó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona. Los lavados y el filtrado se combinaron, se concentraron y se cargaron en una columna de gel de sílice Biotage que se eluyó con una mezcla 24:1 de cloroformo:metanol. Las fracciones que contenían el componente máspolar se combinaron y se evaporaron dando un sólido de color crema. Éste se combinó con un sólido aislado anteriormente y se secó a vacío dando un sólido de color beige claro (19,7 g). Éste se disolvió en agua templada, se ajustó el pH a 2 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó dando, después de secar a 50ºC, el compuesto del título en forma de un sólido de colorcrema (18.081 g, 82%): CLEM tiempo de retención 3,88 minutos, m/z 507 MH+, RMN δ (CDCl3) incluye 7,61 (1H, m),7,18-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, d a, J = 9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J= 7 Hz).
Intermedio 1: ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βcarbotioico (primer procedimiento alternativo)
Una suspensión agitada de ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (1 en peso relativo, 49,5 g) en acetona (10 volúmenes) se enfría a 0-5ºC y se trata con trietilamina (0,51 en peso relativo, 2,1 equivalentes), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, y se agita durante 5 minutos a 0-5ºC. Se añade entonces cloruro de 2-furoílo (0,65 en peso relativo, 2,05 equivalentes) durante un mínimo de 20 minutos, manteniendo una temperatura de reacción a 0-5ºC. La reacción se agita durante 30 minutos a 0-5ºC y después se utilizó como muestra para análisis por HPLC. Se añade una solución de dietanolamina (1,02 en peso relativo, 4 equivalentes) en metanol (0,8 volúmenes) duranteaproximadamente 15 minutos seguido de un lavado en línea de metanol (0,2 vol) y la reacción se agitó a 0-5ºC durante 1 hora. La reacción se utilizó de nuevo como muestra para análisis por HPLC, después se calienta hasta aproximadamente 20ºC y se trata con agua (1,1 en peso relativo). La mezcla de reacción se trata entonces con unasolución de HCl (SG 1,18 (11,5 M), 1 volumen) en agua (10 volúmenes) durante aproximadamente 20 minutos, manteniendo una temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La suspensión se agita a 20-23ºC durante al menos 30 minutos y después se filtra. La torta de filtrado se lava con agua (3 x 2 volúmenes). El producto se seca a vacío a aproximadamente 60ºC durante una noche dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (58,7 g, 96,5%).
Intermedio 1: ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βcarbotioico (segundo procedimiento alternativo)
Una suspensión agitada de ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico(preparada según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (1 en peso relativo, 49,5 g) en acetona(10 volúmenes) se enfría a 0-5ºC y se trata con trietilamina (0,51 en peso relativo, 2,1 equivalentes), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, y se agita durante 5 minutos a 0-5ºC. Se añade entonces cloruro de 2-furoílo (0,65 en peso relativo, 2,05 equivalentes) durante un mínimo de 20 minutos, manteniendo una temperatura de reacción a 0-5ºC. La mezcla de reacción se agita durante almenos 30 minutos y se diluye con agua (10 volúmenes) manteniendo una temperatura de reacción en el intervalo de 0-5ºC. El precipitado resultante se recupera por filtración y se lava de manera secuencial con acetona/agua (50/50 2 volúmenes) y agua (2 x 2 volúmenes). El producto se seca a vacío a aproximadamente 55ºC durante una noche dando S-(2-furanilcarbonil)tioanhídrido de 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-ilo en forma de un sólido blanco 70,8 g, 98,2%).
(RMN δ (CD3CN) 0,99 (3H, d) (J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, s), 1,38 (1H, m) (J = 3,9 Hz), 1,54 (3H, s), 1,67 (1H, m), 1,89 (1H, a) (J = 15,2 Hz), 1,9-2,0 (1H, m), 2,29-2,45 (3H, m), 3,39 (1H, m) 4,33 (1H,m), 4,93 (1H, s a), 5,53 (1H, ddd) (J = 6,9, 1,9 Hz; JHF = 50, 9 Hz), 6,24 (1H, m), 6,29 (1H, dd) (J = 10,3, 2,0 Hz), 6,63 (2H, m), 7,24-7,31 (3H,m), 7,79 (1H, dd) (J = < 1 Hz), 7,86 ( 1H, dd) (J = < 1 Hz)). Una parte del producto (0,56 g) se mexcla con ácido 6α,9α-difluoro11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (0,41 g) en una relación molar 1:1 en DMF (entrada de esteroide total en peso relativo a 10 volúmenes). La mezcla de reacción se trata con trietilamina (aproximadamente 2,1 equivalentes) y la mezcla se agita a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 6 horas. Se añade a la mezcla de reacción agua (50 volúmenes) que contiene HCl concentrado en exceso (0,5 volúmenes), y el precipitado resultante se recupera por filtración. El sólido se lava con agua (2 x 5 volúmenes) y se seca a vacío a aproximadamente 55ºC durante una noche dando l compuesto del título en forma de un sólido blanco(0,99 g, 102%).
Intermedio 1A: sal diisopropiletilamina del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico
Una suspensión agitada de ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada según el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con trietilamina (35 ml), manteniendo una temperatura de reacción en el intervalo de 0-5ºC. Se añade cloruro de 2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante 1 hora. Se añade una solución de dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante al menos 2 horas. Se añade ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 1M, 550 ml) manteniendo una temperatura de reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a 15ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se recupera por extracción con acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases orgánicas se combinan, se lavan de manera secuencial con salmuera (5 x 250 ml) y se tratan con diisopropiletilamina (30 ml). La mezcla de reacción se concentra por destilación a presión atmosférica hasta un volumen aproximado de 250 ml y se enfría a 25-30ºC (la cristalización del producto deseado se da normalmente durante la destilación / enfriamiento posterior). Se añade butilmetiléter terciario (TMBE) (500 ml), se enfría adicionalmente la suspensión y se deja envejecer a 0-5ºC durante al menos 10 minutos. El producto se extrae por filtración, se lava con TMBE enfriado (2 x 200 ml) y se seca a vacío a aproximadamente 40-50ºC (75,3 g, 98,7%). RMN (CDCl3) δ: 7,54-7,46 (1H, m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99 (1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m), 6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H, dddd2 JHF 50 Hz), 4,45-4,33 (1H, d a), 3,92-3,73 (3H, m a), 3,27-3,14 (2H, c), 2,64-2,12 (5H, m), 1,881,71 (2H, m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38 (15H, m), 1,32-1,23 (1H, m), 1,23-1,15 (3H, s), 1,09-0,99 (3H, d).
Intermedio 1B: sal de trietilamina del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico
Una suspensión agitada del Intermedio 1 (30 g) en acetato de etilo (900 ml) se trata con trietilamina (1,05 equivalentes molares, 8,6 ml) y la mezcla se agita a aproximadamente 20ºC durante una hora y media. El precipitado se retira por filtración, se lava con acetato de etilo (2 x 2 volúmenes) y se seca a vacío a 45ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28,8 g, 80%). RMN (CDCl3) δ: 7,59-7,47 (1H, m), 7,23-7,13 (1H, dd), 7,08-6,99 (1H, d), 6,54-6,42 (2H, m), 6,42-6,32 (1H, dd), 5,55-5,26 (1H, dddd2 JHF 50 Hz), 4,47-4,33 (1H, d a), 3,88-3,70 (3H, m a), 3,31-3,09 (6H, c), 2,66-2,14 (5H, m), 1,93-1,69 (2H, m), 1,61-1,48 (3H, s), 1,43-1,33 (9H, t), 1,33-1,26 (1H, m), 1,26-1,15 (3H, s), 1,11-0,97 (3H, d).
Ejemplos
Ejemplo 1: éster S-fluorometílico del ácido ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Forma no solvatada 1
Una suspensión del intermedio 1 (2,5 g, 4,94 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y se añadió hidrogenocarbonato sódico (465 mg, 5,53 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC y se añadió bromofluorometano (0,77 ml, 6,37 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 horas. Se añadió dietilamina (2,57 ml, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos. La mezcla se añadió a ácido clorhídrico 2M (93 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (300 ml) y el precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC dando un sólido blanco que se recristalizó en acetona/agua (dando el solvato en acetona de éster Sfluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-(1-oxopropoxi)-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17βcarbotioico) y se secó a vacío a 50ºC dando el compueto del título (2,351 g, 88%): CLEM tiempo de retención 3,66 minutos, m/z 539 MH+, RMN δ (CDCl3) incluye 7,60 (1H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H, dd, J = 51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J= 7 Hz).
Actividad farmacológica
Actividad farmacológica in vitro
La actividad farmacológica se determinó en un ensayo funcional in vitro de actividad agonista glucocorticoide, la cualgeneralmente predice actividad antiinflamatoria o antialérgica in vivo.
Para los experimentos en esta sección, el compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada.
El ensayo funcional estaba basado en aquel descrito por K. P. Ray y cols., Biochem J. (1997), 328,707-715. Las células A549 transfectadas de manera estable con un gen reportero que contenía los elementos de respuesta NF-KB del promotor de gen ELAM acoplado a PAPs (fosfatasa alcalina secretada) fueron tratadas con compuestos de ensayo en dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Se estimularon entonces las células con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, tiempo al que se midió la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico convencional. Se construyeron las curvas dosis-respuesta, a partir de las cuales se estimaron los valores de CE50.
En este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 mostró un valor de CE50 de < 1 nM.
El receptor de glucocorticoides (RG) puede funcionar con al menos dos mecanismos distintos, regulando al alza la expresión de genes a través de la unión directa del RG a secuencias específicas en promotores génicos, y regulando a la baja la expresión génica que están llevando a cabo otros factores de transcripción (como por ejemplo NF-KB o AP-1) a través de su interacción directa con RG.
En una variante del procedimiento anterior, con el fin de controlar estas funciones, se han generado e introducido dos plásmidos reporteros por separado en células epiteliales de pulmón humano A549 para transfección. La primera línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor sintético que responde de manera específica a la activación del factor de transcripción NF-KB cuando se estimula con TNFα. La segunda línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de renilla bajo el control de un promotor sintético que comprende tres copias del elemento de respuesta a glucocorticoides consensuado, y que responde a estimulación directa por glucocorticoides. La medida simultánea de transactivación y transrepresión se llevó a cabo mezclando lasdos líneas celulares en una relación 1:1 en placa de 96 pocillos (40.000 células por pocillo) y cultivando células durante una noche a 37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron DMSO y se añadieron a las células a una concentración final de DMSO de un 0,7%. Después de incubación durante una hora, se añadió TNFα a razón de 0,5 ng/ml (R&D Systems) y después de 15 horas más a 37ºC, se midieron los niveles de luciferasa de luciérnaga y de renilla usando el kit Packard Firelite siguiendo las directrices de los fabricantes. Las curvas dosis-respuesta se construyeron a partir de los valores de CE50 que se determinaron.
Transactivación (RG)
Transrepresión (NF-KB)
DE50 (nM)
DE50 (nM)
Compuesto de fórmula (I)
0,06 0,20
Metabolito (X)
> 250 > 1000
Propionato de fluticasona
0,07 0,16
Actividad farmacológica in vivo
La actividad farmacológica in vivo se determinó en un modelo de eosinofilia en rata Brown Norway sensibilizada conovoalbúmina. Este modelo se diseña para imitar laeosinofilia en pulmón inducida por alérgeno, un componente importante de la inflamación pulmonar en el asma.
Para los experimentos en esta sección, el compuesto de fórmula (I) se usó como Forma 1 no solvatada.
El compuesto (I) produjo inhibición dependiente de la dosis de eosinofilia en pulmón después de administrar una dosis en forma de suspensión intratraqueal (IT) en solución salina 30 minutos antes del desafío con ovoalbúmina. Se logra una inhibición significativa después de una única dosis de 30 μg de compuesto (I), y la respuesta fue significativamente mayor (p = 0,016) que la vista con una dosis equivalente de propionato de fluticasona en elmismo estudio (inhibición de un 69% con el compuesto (I) frente inhibición de un 41% con propionato de fluticasona).
En un modelo de rata de involución del timo, dosis intratraqueales de 100 μg de compuesto (I) 3 veces al día indujeron reducciones significativamente menores en peso de timo (p = 0,004) que una dosis equivalentes de propionato de fluticasona en el mismo estudio (reducción de un 67% del peso de timo con el compuesto (I) frente areducción de un 78% con propionato de fluticasona).
Tomados juntos estos resultados indican un índice terapéutico superior para el compuesto (I) en comparación con el propionato de fluticasona.
Metabolismo in vitro en hepatocitos de rata y de ser humano
La incubación de compuesto (I) con hepatocitos de rata o de ser humano muestra el compuesto que se va a
metabolizar de un modo idéntico al de propionato de fluticasona con el ácido 17β-carboxílico (X), siendo el único metabolito significativo producido. La investigación de la tasa de aparición de este metabolito en la incubación del compuesto (I) con hepatocitos humanos (37ºC, concentración del fármaco de 10 μM, hepatocitos de tres sujetos, 0,2 y 0,7 millones de células/ml) muestra que el compuesto (I) tiene que metabolizarse 5 veces más rápido que elpropionato de fluticasona:
Número de sujeto
Densidad celular (millones decélulas/ml) Producción del 17β (pmol/hora)metabolito ácido
Compuesto (I)
Propionato de fluticasona
1
0,2 48,9 18,8
1
0,7 73,3 35,4
2
0,2 118 9,7
2
0,7 903 23,7
3
0,2 102 6,6
3
0,7 580 23,9
La producción media de metabolito es de 102-118 pmol/hora para el compuesto (I) y 18,8-23,0 pmol/hora para propionato de fluticasona.
Farmacocinética después de dosificación intravenosa (IV) y oral en ratas
Se administraron dosis por vía oral e intravenosa del compuesto (I) (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se determinaron los parámetros farmacocinéticos. El compuesto (I) mostró una biodisponibilidad oral despreciable (0,9%) y un aclaramiento plasmático de 47,3 ml/minuto/kg, acercándose en elflujo sanguíneo en hígado(aclaramiento plasmático de propionato de fluticasona = 45,2 ml/minuto/kg).
Farmacocinética después de dosificación intratraqueal d polvo seco en el cerdo
Se administraron dosis por vía intratraqueal a cerdos anestesiados (2) con una mezcla homogénea de compuesto (I) (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de una mezcla de polvo seco en lactosa (10% peso/peso). Se tomaron muestran sanguíneas en serie durante hasta 8 horas después de la administración de las dosis. Los niveles en plasma de compuesto (I) y de propionato de fluticasona se determinaron tras la extracción y usando metodología de análisis CL-EM/EM, los límites inferiores de cuantificación de los procedimientos fueron 10 y 20 pg/ml de compuesto (I) y propionato de fluticasona respectivamente. Usando estos procedimientos, el compuesto (I) fue cuantificable hasta 2 horas después de ser administrado, y el propionato de fluticasona fue cuantificable hasta 8 horas después de ser administrado. Las concentraciones máximas en plasma se observaron para ambos compuestos en los 15 minutos inmediatamente después del administración de las dosis. Los datos de vida media enplasma obtenidos de la administración intravenosa de la dosis (0,1 mg/kg) se usó para calcular los valores AUC (0infinito) para el compuesto (I). Esto compensa por el perfil en plasma del compuesto (I) definiéndose solamente hasta 2 horas después de una dosis intratraqueal y elimina cualquier sesgo debido a la limitación de datos entre el compuesto (I) y el propionato de fluticasona.
Los valores de Cmax y AUC (0-infinito) muestran una exposición sistémica marcadamente reducida al compuesto (I) en comparación con el propionato de fluticasona:
Cmax (pg/ml) AUC (0-inf) (h.pg/ml)
Cerdo 1 Cerdo 2 Cerdo 1 Cerdo 2
Compuesto de fórmula (I) 117 81 254 221
Propionato de fluticasona 277 218 455 495
Los parámetros farmacocinéticos para el compuesto (I) y el propionato de fluticasona fueron los mismos en los cerdos anestesiados tras la administración intravenosa de una mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. El aclaramiento de estos dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental con cerdos.
Ejemplo 1: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico (primer procedimiento alternativo).
Forma 1 no solvatada
Una suspensión móvil del intermedio 1A (12,61 g, 19,8 mmol; equivalente a 10 g de intermedio 1) en acetato de etilo(230 ml) y agua (50 ml) se trata con un catalizador de transferencia de fase (cloruro de benciltributilamonio, 10% molar), se enfría a 3ºC y se trata con bromofluorometano (1,10ml, 19,5 mmol, 0,98 equivalentes), lavando con acetato de etilo (EtOAc) enfriado previamente (0ºC) (20 ml). La suspensión se agita durante una noche, dejándola calentar hasta 17ºC. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava de modo secuencial con HCl 1M (50 ml), solución de NaHCO3 al 1% peso/volumen (3 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La solución de acetato de etilo se destila a presión atmosférica hasta que el destilado alcanza una temperatura de aproximadamente 73ºC, momento en el que se añade tolueno (150 ml). Se continúa con la destilación a presión atmosférica hasta que todo el EtOAc sobrante sehaya eliminado (temperatura aproximadamente de destilación 103ºC). La suspensión resultante se enfría y se envejece a < 10ºC y se retira por filtración. El sólido se lava con tolueno (2 x 30 ml) y el producto se seca en estufa avacío a 60ºC hasta peso constante dando el compuesto del título (8,77 g,82%).
Ejemplo 1: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico (segundo procedimiento alternativo).
Forma 1 no solvatada
Se calentó a reflujo una suspensión de solvato en acetona éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparado según el Ejemplo 11) (50,0 g) en acetona (1500 ml) y agua (75 ml). La mezcla resultante se clarificó por filtración caliente (papel de filtro Whatman 54), tiempo durante el cual algo de sólido cristalizó en el filtrado. Se añadió más acetona (200 ml) al filtrado dando una solución brillante a reflujo. La solución se destiló a presión atmosférica hasta que se percibió turbidez mientras se mantenía el reflujo (aproximadamente 750 ml de disolvente recuperado). Se añadió tolueno (1000 ml) a la solución caliente y se continuó con la destilación a presión atmosférica dando cristalización a la temperatura de aproximadamente 98ºC. Se continuó con la destilación del disolvente hasta que se alcanzó una temperatura de reacción de 105ºC (aproximadamente 945 ml de disolvente recuperado). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió aún más y se envejeció a < 10ºC durante 10 minutos. El producto se retiró por filtración, se lavó con tolueno (150 ml) y se aspiró en seco. El producto se secó a aproximadamente 60ºC a vacío durante 16 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco denso (37,8 g, 83,7%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 1 se muestra en la Figura 1. Los perfiles de DSC y TGA se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 2: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Forma 2 no solvatada
Una suspensión de éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparado para el según el Ejemplo 1, primer procedimiento) (6,0g) en diclorometano (180 ml) se calentó a reflujo dando una solución brillante. La solución se clarificó por filtración caliente(papel de filtro Whatman 54) y la solución se destiló a presión atmosférica (aproximadamente 100 ml de disolvente recuperado) dando cristalización a relujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 30 minutos y seenfrió lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió aún más y se envejeció a 10-20ºC durante 2 horas. La suspensión se enfrió por debajo de 10ºC y el producto se retiró por filtración, se aspiró en seco y se secó aaproximadamente 60ºC a vacío durante una noche dando un sólido blanco (4,34 g, 71%).
Se obtuvo una muestra más pura de Forma 2 no solvatada S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico mediante una crsitalización porenfriamiento de S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparado para el según el Ejemplo 1, primer procedimiento) en metanol (60 volúmenes, destilado a presión atmosférica hasta aproximadamente 37,5 volúmenes). El producto se aisló por filtración y se secó en estufa a 60ºC a vacío durante 16 horas dando un sólido blanco electrostático (4,34 g, 71%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 2 se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 3: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Forma 3 no solvatada
Una suspensión de solvato en acetona éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada por ejemplo según el Ejemplo 11) (20,0 g) en diclorometano (800 ml, 40 volúmenes) y agua (10 ml, 0,5 volúmenes) se calentó a reflujo dando una solución brillante. La solución se clarificó por filtración caliente (papel de filtro Whatman 54), tiempo durante el cual algo de sólido cristalizó en el filtrado que se disolvió completamente tras calentar a reflujo. La solución se destiló a presión atmosférica (aproximadamente 400 ml de disolvente recuperado) y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió adicionalmente y se envejeció a < 10ºC durante 10 minutos. El producto se retiró por filtración, se aspiró en seco y se secó a aproximadamente 60ºC a vacío durante una noche dando un sólido blanco (12,7 g, 70%).
El modelo de XRPD del producto del Ejemplo 3 se muestra en la Figura 1 y en la Figura 4.
Ejemplo 4: interconversión de Formas 1, 2 y 3 del éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico no solvatado
La puesta en suspensión de una mezcla de Forma 1 y Forma 2 en agua a temperatura ambiente reveló que los componentes se transforman completamente en la Forma 1 con el tiempo.
Los resultado de XRPD se muestran en la Figura 2. Se obtienen resultados similares poniendo en suspensión una mezcla de Forma 1 y Forma 2 en etanol a temperatura ambiente.
A partir de estos resultados se puede concluir que la Forma 1 es la forma polimórfica más estable termodinámicamente respecto a las dos formas.
Los estudios térmicos de XRPD sobre la Forma 3 se llevaron a cabo tal y como se muestra en la Figura 4. El perfil de temperatura y tiempo se muestra en la Figura 5 y las 5 señales mostradas en la Figura 4 se obtuvieron en los puntos de equilibrio mostrados en la Figura 5. Los resultados indican que la Forma 3 se convierte primero en la Forma 2 y después en la Forma 1 a medida que sube la temperatura.
Ejemplo 5: absorción de humedad de la Formas 1, 2 y 3 del éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico no solvatado
Las características de absorción de humedad de las tres formas se determinaron siguiendo el cambio en peso del sólido cuando se exponía a una humedad aumentada y disminuida paso a paso. Los resultados obtenidos son como sigue:
Forma 1: absorción de un 0,18% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
Forma 2: absorción de un 1,1-2,4% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
Forma 3: absorción de un 1,2-2,5% peso/peso de humedad sobre el intervalo de un 0-90% de humedad relativa a 25ºC.
Ejemplo 6: entalpía de disolución de las Formas 1 y 3 del éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico no solvatado
Las entalpías de disolución en DMSO y acetonitrilo se determinaron a 25ºC. Los resultados fueron como sigue:
Forma 1 Forma 3
Acetonitrilo +13,74 +8,62
DMSO +1,46 -5,21
(Resultados en kJ/mol).
A partir de estos resultados se puede determinar que la entalpía de transición de la Forma 3 a la Forma 1 es aproximadamente 5,1-6,7 kJ/mol. Asumiendo que la entalpía de transición es pequeña, como ambas formas no están solvatadas, la entalpía de transición puede ser equiparada a la energía libre de transición. De esta forma, los datos sugieren que la Forma 1 es la forma más estable termodinámicamente a 25ºC.
Ejemplo 7: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en metiletilcetona
Una suspensión de éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (400 mg) en metiletilcetona (3,2 ml) se calienta a reflujo dando una solución transparente. Una porción del disolvente se elimina por destilación a presión atmosférica (aproximadamente 1 ml) y la mezcla se enfría a aproximadamente 20ºC. El producto cristalizado se retira por filtración, se seca a aproximadamente 20ºC a vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (310 mg, 68%). RMN δ (CDCl3) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del disolvente: 2,45 (2H, c), 2,14 (3H, s), 1,06 (3H, t).
Ejemplo 8: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en isopropanol
Se deja cristalizar lentamente una solución de éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (150 mg) en isopropanol (15 ml) durante un período de aproximadamente 8 semanas. Los cristales gruesos resultantes se aislan por filtración para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN δ (CDCl3) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del disolvente: 4,03 (1H, m), 1,20 (6H, d).
Ejemplo 9: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en tetrahidrofurano
Una suspensión de éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada por ejemplo según el Ejemplo 1) (150 mg) en THF (20 volúmenes) se calienta dando una solución transparente. Se deja evaporar el disolvente lentamente durante un período de 6 días dando el compuesto del título en forma de sólido blanco. De forma alternativa, la solución de THF se añade gota a gota a una solución de bicarbonato potásico (2% peso/peso) en agua (50 volúmenes) y el producto precipitado se recupera por filtración dando el compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN δ (CDCl3)incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales deldisolvente: 3,74 (4H, m), 1,85 (4H, m).
Ejemplo 9: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en tetrahidrofurano (procedimiento alternativo)
Una suspensión móvil de éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16αmetil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (preparada por ejemplo según el Intermedio 1B) (1,2 g) en THF (10 ml) se trata con un catalizador de transferencia de fase (bromuro de tetrabutilamonio, típicamente entre un 8 y un 14% molar), se enfría hasta aproximadamente 3ºC y de trata con bromofluorometano (0,98 equivalentes). La suspensión se agita durante entre 2 y 5 horas, dejando calentarse hasta 17ºC. La mezcla de reacción se vierte en agua (30 volúmenes), se agita a aproximadamente 10ºC durante 30 minutos y se retira por filtración.El sólido recuperado se lava con agua (4 x 3 volúmenes) y el producto se seca en estufa a vacío a 60ºC durante una noche dando el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,85 g, 87%).
Ejemplo 10: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en DMF
Una mezcla de Intermedio 1 (4,5 g, 8,88 mmol) en DMF (31 ml) se trata con bocarbonato potásico (0,89 g, 8,88 mmol) y la mezcla se enfría -20ºC. Se añade una solución de bromofluorometano (0,95 g, 8,50 mmol, 0,98 equivalentes) en DMF (4,8 ml) a 0ºC y la mezcla se agita a -20ºC durante 4 horas. La mezcla se agita entonces a 20ºC drante otros 30 minutos, se añade ácido clorhídrico 2M (100 ml) y se agita durante otros 30 minutos a 0-5ºC. El precipitado recuperado por filtración a vacío se lava con agua y se seca a 50ºC dando el compuesto del título (4,47 g, 82%). RMN δ (CD3OD) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del disolvente: 7,98 (1H, s a), 2,99 (3H, s), 2,86 (3H, s).
Ejemplo 11: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbotioico.
Solvato en acetona
Una solución de Intermedio 1 (530,1 g, 1 en peso relativo) en dimetilformamida (8 volúmenes) se trata con hidrogenocarbonato potásico (0,202 en peso relativo, 1,02 equivalentes) y la mezcla se enfría hasta -17 ± 3ºC con agitación. se añade entonces bromofluorometano (BFM) (0,22 en peso relativo, 0,99 equivalentes) y la reacción se agita a -17 ± 3ºC durante al menos 2 horas. La mezcla dereacción se añade entonces a agua (17 volúmenes) a 5 ± 3ºC durante aproximadamente 10 minutos seguido de un lavado en línea con agua (1 volumen). La suspensión se agita a 5-10ºC durante al menos 30 minutos y después se filtra. La torta de filtrado (el solvato en DMF de éster Sfluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βcarbotioico) se lava con agua (4 x 4 volúmenes) y el producto se coloca seco en el filtro. La torta húmeda se devuelve al recipiente, se añade acetona (5,75 volúmenes) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría hasta 52 ± 3ºC y se añade agua (5,75 volúmenes), manteniendo la temperatura a 52 ± 3ºC. La mezcla se enfría entonces a 20 ± 3ºC, se filtra y se seca a vacío a 60 ± 5ºC durante una noche dando el compuesto del título en forma de sólido blanco (556,5 g, 89%). RMN δ (CDCl3) incluye los picos descritos en el Ejemplo 1 para el compuesto precursor y los siguientes picos adicionales del disolvente: 2,17 (6H, s).
Ejemplo 12: composición en polvo seco que contiene éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada
Se preparó una formulación en polvo seco como sigue:
éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer procedimiento alternativo y micronizado a un DMM de 3 μm): 0,20 mg
lactosa molida (en la que no más de un 85% de las partículas tienen un DMM de 60-90 μm, y no menos de un 15% de las partículas tienen un DMM de menos de 15 μm): 12 mg
Una tira deplegable de ampollas que contiene 60 cada uno lleno con una formulación que se preparó tal y como se acaba de describir.
Ejemplo 13: formulación en aerosol que contiene éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada
Se cargó un bote de aluminio con una formulación como sigue:
éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer procedimiento alternativo y
micronizado a un DMM de 3 μm): 250 μg 1,1,1,2-tetrafluoroetano: hasta 50 μl (cantidades por accionamiento) en una cantidad total adecuada para 120 accionamientos, y el bote se equipó con una válvula dosificadora adaptada
5 a dispersar 50 μl por actuación.
Ejemplo 14: formulación nasalque contiene éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada Se preparó una formulación para administración intranasal como sigue: éster S-fluorometílico del ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4
10 dien-17β-carbotioico, Forma 1 no solvatada (preparado según el Ejemplo 1, primer procedimiento alternativo, micronizado): 10 mg polisorbato 20: 0,8 mg monolaurato de sorbitán: 0,09 mg hidrogenofosfato de sodio dihidratado: 94 mg 15 fosfato de sodio dibásico anhidro: 17,5 mg cloruro de sodio: 48 mg
agua desmineralizada: hasta 10 ml La formulación se equipó en el interior de una bomba de pulverización capaz de suministrar varias dosis medidas (Valois).

Claims (73)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    y solvatos del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 en forma no solvatada.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 1, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 2, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,4 y a 21,5 grados 2 Theta.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 3, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,6 y a 19,2 grados 2 Theta.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con acetona.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con tetrahidrofurano.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con isopropanol.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con metiletilcetona.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con dimetilformamida.
  11. 11.
    Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en medicina veterinaria o humana.
  12. 12.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
  13. 13.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12 para el tratamiento de una afección inflamatoria de la nariz.
  14. 14.
    Uso según la reivindicación 13, en el que la afección inflamatoria de la nariz es rinitis.
  15. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12 para el tratamiento de conjuntivitis.
  16. 16.
    Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración por inhalación.
  17. 17.
    Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración local.
  18. 18.
    Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración por vía tópica.
  19. 19.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, formando una mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
  20. 20.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2.
  21. 21.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 3.
  22. 22.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 4.
  23. 23.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 5.
  24. 24.
    Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que la composiciónes para pulverización.
  25. 25.
    Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que dicho compuestode fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables está presente en la cantidad de un 0,001 a un 10% en peso de dicha composición.
  26. 26.
    Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables que no está presurizada y adaptada para ser administrada por vía tópica en la cavidad nasal.
  27. 27.
    Una formulación farmacéutica según la reivindicación 26 que contiene agua como diluyente o vehículo.
  28. 28.
    Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contenga hidrógeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente.
  29. 29.
    Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 28 que comprende un compuesto de fórmula (I)
    o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 yun fluorocarbono o clorofluorocarbono que contenga hidrógeno como propulsor, y un agente de suspensión que es soluble en el propulsor.
  30. 30.
    Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 29, en la que el agente de suspensión es un ácido oligoláctico o uno de sus derivados.
  31. 31.
    Una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en la que elpropulsor es seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
  32. 32.
    Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 28 que consiste esencialmente en un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 3, opcionalmente en combinación con otro agente terapéuticamente activo y un propulsor seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
  33. 33.
    Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 32 que comprende además otro agente terapéuticamente activo.
  34. 34.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un agente antihistamínico, antiinflamatorio o un agente antiinfeccioso.
  35. 35.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 34, en la que dicho agente antihistamínico es metapirileno
    o loratadina, dicho agente antiinflamatorio es un AINE y dicho agente antiinfeccioso es un antibiótico o un antiviral.
  36. 36.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un inhibidor de PDE4.
  37. 37.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 36, en la que el inhibidor de PDE4 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona; 3(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N’-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona; ácido cis-4-ciano-4-(3ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; (R)-(+) [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo; (S)-(-) [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de etilo; y 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona.
  38. 38.
    Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria y/o alérgica.
  39. 39.
    Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o uno de sus solvatos que comprende la alquilación del grupo 17β-carbotioico de un compuesto de fórmula (II)
    o una de sus sales con un compuesto de fórmula FCH2L, en la que L representa un grupo saliente.
  40. 40. Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que la alquilación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) o una de sus sales con un haluro de fluorometilo.
    5 41. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1 según la reivindicación 3, que comprende:
    (a)
    Cristalizar el compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente no solvatante; o
    (b)
    Desolvatar un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada.
  41. 42. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 1 10 según la reivindicación 3, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en metilsiobutilcetona, acetato de etilo
    o acetato de metilo, y producir el compuesto de fórmula (I) como Forma 1 no solvatada por adición de un antidisolvente no solvatante.
  42. 43. Un compuesto de fórmula (II)
    15 o una de sus sales.
  43. 44.
    Un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 43 en forma de una sal cristalina sólida.
  44. 45.
    Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 44 en forma de la sal diisopropiletilamina.
  45. 46.
    Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 43, que comprende:
    20 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
    con un derivado activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos dos moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA)
    y
    5 (b) retirada del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con una base de tipo amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una 2-furoilamida hidrosoluble.
  46. 47. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 46, que comprende además las etapas de:
    10 (c1) cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con agua, purificar el compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto de amina de la etapa (b) con un lavado acuoso, o (c2) cuando el producto de la etapa (b) se disuelve en un disolvente miscible con agua, purificar el compuesto defórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio acuoso con el fin de retirar por precipitación el
    15 compuesto de fórmula (II) o una de sus sales.
  47. 48. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 43, que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se define en la reivindicación 46 con un derivado
    activado de ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol de compuesto de 20 fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 46; y
    (b) retirada del resto 2-furoílico unido por azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional de compuesto de fórmula (III) dando dos moles de compuesto de fórmula (II).
  48. 49. Un compuesto de fórmula (IIA)
    25 50. Un compuesto de fórmula (VI)
  49. 51. Un compuesto de fórmula (VII)
    o una de sus sales.
  50. 52.
    Un compuesto de fórmula (VIII)
  51. 53.
    Un compuesto de fórmula (IXA)
    en la que X representa halógeno.
  52. 54. Un compuesto de fórmula (IXA) según la reivindicación 53
    en la que X representa Br.
  53. 55. Un compuesto de fórmula (XII)
    o una de sus sales.
  54. 56. Un compuesto de fórmula (XV)
    10 en la que P representa un grupo protector de hidroxilo.
  55. 57. Un compuesto de fórmula (XVI)
  56. 58. Un compuesto de fórmula (XVII)
    o una de sus sales, en la que P representa un grupo protector de hidroxilo.
  57. 59. Un compuesto de fórmula (XX)
    o una de sus sales o un derivado, en la que el grupo 11-carbonilo está enmascarado.
  58. 60. Un compuesto de fórmula (XXIII)
    en la que L representa un grupo saliente diferente de flúor.
  59. 61. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 2 según la reivindicación 4, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en metanol o en diclorometano seco, y recristalizar el compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 2.
    5 62. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatado Forma 3 según la reivindicación 5, que comprende disolver el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos en diclorometano en presencia de agua, y recristalizar el compuesto de fórmula (I) en forma de polimorfo no solvatadoForma 3.
  60. 63. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o uno de 10 sus solvatos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
    con una fuente de flúor.
  61. 64. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos como se define en la reivindicación 1 o uno de sus solvatos, que comprende proporcionar un compuesto de fórmula (I) en el que el grupo
    15 11-β-hidroxi esté protegido o enmascarado, desprotegiendo o desenmascarando el compuesto para dar el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos.
  62. 65. Un procedimiento según la reivindicación 64, en el que el grupo 11-β-hidroxi está protegido, que comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV)
    20 en la que P representa un grupo protector de hidroxilo.
  63. 66. Un procedimiento según la reivindicación 64, en el que el grupo 11-β-hidroxi está enmascarado, que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI)
    o un derivado, en el que el grupo 11-carbonilo está enmascarado.
  64. 67. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o uno de sus solvatos, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXIII)
    en la que L representa un grupo saliente con una fuente de flúor.
  65. 68. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o uno de sus solvatos, que comprende la desprotección o desenmascaramiento de un derivado de un compuesto de fórmula (I), en el que el grupo 3-carbonilo está protegido o enmascarado.
    10 69. Un compuesto de fórmula (X)
  66. 70. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 43, que comprende tratar un compuesto de fórmula (X) como se define en la reivindicación 69 con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en el ácido carbotioico.
    15 71. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) como se define en la reivindicación 50, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (IX)
    con un derivado activado del ácido 2-furoico.
  67. 72. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII) como se define en la reivindicación 52, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIII)
    con un derivado activado del ácido 2-furoico.
  68. 73. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (XII) como se define en la reivindicación 55, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIV)
    10 o una de sus sales, con un derivado activado del ácido 2-furoico.
  69. 74. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (XVI) como se define en la reivindicación 57, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXI)
    o un derivado, en el que el grupo 11-carbonilo está enmascarado, con un derivado activado del ácido 2-furoico.
  70. 75. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (XX) como se define en la reivindicación 59, que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XXII)
    5 o un derivado, en el que el grupo 11-cetona está enmascarado, con un derivado activado del ácido 2-furoico.
  71. 76. Un inhalador de dosis medidas que comprende una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación
  72. 28.
  73. 77. Un inhalador de dosis medidas según la reivindicación 76, en el que dicha formulación farmacéutica en aerosol es retienida en un bote presurizado cerrado con una válvula.
    10 78. Un inhalador de dosis medidas de las reivindicaciones 76 o 77, en el que dicha formulación farmacéutica en aerosol tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 10 μm.
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Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6494079B1 (en) 2001-03-07 2002-12-17 Symyx Technologies, Inc. Method and apparatus for characterizing materials by using a mechanical resonator
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) * 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
PT1305329E (pt) * 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858593B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
MY137522A (en) * 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
WO2002099414A1 (en) 2001-06-06 2002-12-12 Symyx Technologies, Inc. Flow detectors having mechanical oscillators, and use thereof in flow characterization systems
ES2307751T3 (es) * 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
GB0202216D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003066655A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-14 Glaxo Group Limited Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form
GB0202564D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Process
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
JP2005523268A (ja) * 2002-02-04 2005-08-04 グラクソ　グループ　リミテッド グルココルチコイドおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む吸入用製剤
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US6928877B2 (en) 2002-05-24 2005-08-16 Symyx Technologies, Inc. High throughput microbalance and methods of using same
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004036207A2 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Symyx Technologies, Inc. Environmental control system fluid sensing system and method comprising a sesnsor with a mechanical resonator
US7043969B2 (en) 2002-10-18 2006-05-16 Symyx Technologies, Inc. Machine fluid sensor and method
IL153462A0 (en) * 2002-12-16 2003-07-06 Chemagis Ltd Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same
EP1644717A2 (en) 2003-03-21 2006-04-12 Symyx Technologies, Inc. Mechanical resonator
CA2530680A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Alpharma Aps Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060263350A1 (en) * 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
KR101486397B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
GB0521563D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
US20090123391A1 (en) * 2006-03-22 2009-05-14 3M Innovative Properties Company Novel Formulations
CN101415428A (zh) * 2006-03-22 2009-04-22 葛兰素集团有限公司 新型制剂
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0612027D0 (en) * 2006-06-16 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
CA2659539A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20100239551A1 (en) 2007-02-09 2010-09-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
TW200944540A (en) * 2007-12-21 2009-11-01 Schering Corp C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
MX2010014240A (es) 2008-06-20 2011-03-25 Mankind Corp Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
WO2010016931A2 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Plus Chemicals Sa Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8642069B2 (en) * 2008-08-27 2014-02-04 Alexander D. Goldin Composition and method for treating colds
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2379507B1 (en) 2008-12-30 2013-10-16 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
ES2433109T3 (es) 2009-01-13 2013-12-09 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
PL3578169T3 (pl) 2009-02-26 2024-09-02 Glaxo Group Limited Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US20100240629A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Adrienne Kovacsne-Mezei Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
RU2676686C2 (ru) 2009-04-23 2019-01-10 Тереванс Рэспирэйтори Кампани Эл Эл Си ДИАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И АКТИВНОСТЬЮ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
SG175738A1 (en) 2009-05-29 2011-12-29 Pfizer Ltd Novel glucocorticoid receptor agonists
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT105139B (pt) 2010-06-01 2013-01-29 Hovione Farmaciencia S A Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos
PT105138B (pt) * 2010-06-01 2012-11-06 Hovione Farmaciencia S A Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
US9290698B2 (en) 2010-07-15 2016-03-22 Battelle Memorial Institute Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications
WO2012025474A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Glaxo Group Limited Indazole compounds
WO2012025473A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Glaxo Group Limited Cc.chemokine receptor 4 antagonists
AU2014200770B2 (en) * 2010-08-31 2015-11-12 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
AU2011298315B2 (en) 2010-08-31 2014-08-28 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
AU2011298409B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-21 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
JP2013536835A (ja) * 2010-09-01 2013-09-26 カディラ・ヘルスケア・リミテッド プロピオン酸／フロ酸フルチカゾンを調製するための方法
JP5965402B2 (ja) 2010-09-08 2016-08-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２ｒ，６ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの多形体および塩
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
AR083115A1 (es) 2010-09-30 2013-01-30 Theravance Inc Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
CN102558273B (zh) * 2010-12-14 2014-07-02 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 氟替卡松糠酸酯的制备方法
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
PT105723B (pt) * 2011-05-26 2014-03-24 Hovione Farmaci Ncia S A Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos
BR112013031570A2 (pt) 2011-06-08 2017-03-21 Glaxo Group Ltd inalador de pó seco.
WO2012168161A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Glaxo Group Limited Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
BR112014025518B1 (pt) 2012-04-13 2022-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
KR102246914B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-30 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
EP3007697B1 (en) 2013-06-14 2020-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3057587A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
US10987363B2 (en) 2014-05-28 2021-04-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of COPD
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CN108066329B (zh) * 2016-11-11 2021-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
TWI679279B (zh) * 2018-05-09 2019-12-11 臺中榮民總醫院 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法
US12102645B2 (en) 2018-06-08 2024-10-01 Toko Yakuhin Kogyo Co., Ltd. Fluticasone furoate nasal preparation composition
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
CN111662353A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 上海谷森医药有限公司 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
CA3145900A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 The Procter & Gamble Company Freshening compositions and methods of atomizing freshening compositions with a thermally-actuated microfluidic cartridge
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
CN112823009A (zh) 2019-08-28 2021-05-18 上海谷森医药有限公司 糠酸氟替卡松脂质体制剂及其制备方法
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
JP2026501523A (ja) * 2023-01-10 2026-01-16 シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのコンジュゲート
CN117088932A (zh) * 2023-08-22 2023-11-21 黄冈人福药业有限责任公司 一种丙酸氟替卡松母液的处理方法
IT202300022716A1 (it) * 2023-10-30 2025-04-30 Ind Chimica Srl Processo di condizionamento di fluticasone furoato micronizzato
WO2025105347A1 (ja) * 2023-11-16 2025-05-22 アルプス薬品工業株式会社 組成物、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの製造方法、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの精製方法及び標識化合物の製造方法
WO2025191309A1 (en) * 2024-03-14 2025-09-18 Sterling S.P.A. Process for the controlled precipitation of fluticasone furoate

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR580494A (fr) 1923-07-10 1924-11-07 Const Metalliques Schiltigheim Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux
US2169265A (en) 1939-05-02 1939-08-15 City Novelty Corp Linked ornamental chain
US2837464A (en) * 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
DE1059906B (de) 1954-10-05 1959-06-25 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen
US2816902A (en) † 1957-01-14 1957-12-17 Schering Corp Hydroxylated steroids
US3067197A (en) * 1961-04-26 1962-12-04 Pfizer & Co C 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1158492A (en) * 1966-02-09 1969-07-16 Boots Pure Drug Co Ltd Improvements in Acylated Steroids
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
IT1061787B (it) 1967-03-01 1983-04-30 Vismara Francesco Spa Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone
GB1227992A (es) 1968-01-23 1971-04-15 Koninklijke Gist Spiritus
IT1034011B (it) 1969-06-26 1979-09-10 Vister Vismara Terapeutici S P Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato
GB1384372A (en) 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
BE788444A (fr) * 1971-09-06 1973-01-02 Sumitomo Chemical Co Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
US3808080A (en) * 1972-06-08 1974-04-30 Bronson Instr Inc Ultrasonic seaming apparatus
US3989686A (en) * 1972-06-15 1976-11-02 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
GB1440063A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids
DE2336693A1 (de) 1973-07-19 1975-02-06 Nassheuer Ind Ofenbau Jean Strahlheizrohr
GB1517278A (en) 1974-08-30 1978-07-12 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates
US4093721A (en) * 1974-08-30 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof
YU54476A (en) * 1975-03-31 1982-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane
DE2538569A1 (de) 1975-08-29 1977-03-03 Siemens Ag Verfahren zur metallisierung von duroplasten
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
US4221787A (en) 1978-03-28 1980-09-09 Interx Research Corporation Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids
US4198403A (en) * 1978-04-05 1980-04-15 Syntex (U.S.A.) Inc. 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes
US4187301A (en) * 1978-04-05 1980-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes
US4188385A (en) * 1978-04-05 1980-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Thioetianic acid derivatives
US4261984A (en) * 1978-04-05 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes
US4263289A (en) * 1978-04-05 1981-04-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Thio etianic acid derivatives
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
US4310466A (en) * 1979-08-31 1982-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Thio etianic acid derivatives
US4267173A (en) * 1979-11-05 1981-05-12 Schering Corporation Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CA1201114A (en) * 1980-02-15 1986-02-25 Gordon H. Phillipps Androstane carbothioates
CY1291A (en) 1980-02-15 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Androstane 17 beta carbothioates
SE449106B (sv) 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
ZA814440B (en) 1980-07-10 1982-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) * 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
ATE8790T1 (de) * 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ES286422Y (es) 1982-10-08 1986-09-16 Glaxo Group Limited Dispositivo para administrar medicamentos a pacientes
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4607028A (en) 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US4861765A (en) * 1985-06-26 1989-08-29 Jouveinal 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them
PT83094B (pt) 1985-07-30 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes
ZA872389B (en) 1987-04-02 1987-11-25 Advanced Polymer Systems Inc Composition and method for delivering a steroid active ingredient
EP0334853B1 (en) 1987-10-13 1993-06-09 BODOR, Nicholas S. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
FR2644788B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2644787B1 (fr) 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5202316A (en) * 1989-03-22 1993-04-13 Roussel Uclaf N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines
JPH07116215B2 (ja) * 1989-04-19 1995-12-13 エスエス製薬株式会社 新規なステロイド化合物
WO1990015816A1 (en) 1989-06-16 1990-12-27 The Upjohn Company Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
GB9103764D0 (en) 1991-02-22 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Compositions
US5250293A (en) * 1991-04-22 1993-10-05 Gleich Gerald J Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers
TW247878B (es) 1991-07-02 1995-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6127353A (en) * 1991-09-06 2000-10-03 Schering Corporation Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
CA2133439C (en) 1992-04-02 2005-07-26 Siegfried Benjamin Christensen, Iv Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
DE4328819A1 (de) 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
IL109656A (en) 1994-05-15 1998-02-22 Chemagis Ltd Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
GB9419536D0 (en) * 1994-09-28 1994-11-16 Glaxo Inc Medicaments
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
JPH08291073A (ja) 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法
JPH08291072A (ja) 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
GB9521696D0 (en) 1995-10-23 1996-01-03 Bayer Ag Combination of LTD4 receptor antagonists with glucocorticosteriods
US5707984A (en) 1995-12-08 1998-01-13 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5792758A (en) 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
NZ324373A (en) * 1995-12-29 1999-10-28 Glaxo Group Ltd Lactone derivatives of 17-beta-carboxy, carbonyl-thio and amide androstane derivatives
US5985862A (en) 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
EP0954318A1 (en) 1996-06-04 1999-11-10 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
GB9622173D0 (en) 1996-10-24 1996-12-18 Glaxo Group Ltd Particulate Products
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
DK1493439T3 (da) 1997-04-02 2012-01-30 Brigham & Womens Hospital Middel til fastlæggelse af en persons risikoprofil for aterosklerotisk sygdom
AU8439998A (en) 1997-06-30 1999-01-25 Glaxo Group Limited Compounds
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
SE9704833D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New formulation
US5972920A (en) * 1998-02-12 1999-10-26 Dermalogix Partners, Inc. Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
US6261539B1 (en) 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
WO2000049993A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders
WO2000057401A1 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Glenayre Electronics, Inc. Computation and quantization of voiced excitation pulse shapes in linear predictive coding of speech
AP1542A (en) 1999-04-30 2006-01-31 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid receptor modulators.
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20020081266A1 (en) 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
AU782386C (en) 1999-08-31 2006-08-10 Brigham And Women's Hospital Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1212619B1 (en) 1999-09-14 2007-05-23 Xenoport, Inc. Substrates and screening methods for transport proteins
US6596261B1 (en) 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
CN1441790A (zh) 2000-01-28 2003-09-10 罗姆和哈斯公司 增强性质的药物
US20020133032A1 (en) 2000-02-25 2002-09-19 Jufang Barkalow Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods
GB0009591D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0016040D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0017988D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Glaxo Group Ltd Novel process
WO2002007767A2 (en) 2000-07-26 2002-01-31 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent
PT1305329E (pt) * 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) * 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
AR032362A1 (es) 2000-08-14 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion
CA2423305A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
CA2436540C (en) 2000-10-31 2008-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
ATE396733T1 (de) * 2000-12-22 2008-06-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Prophylaktische/therapeutische mittel für entzündliche atemwegserkrankungen
US20020132803A1 (en) 2001-01-05 2002-09-19 Mahendra Dedhiya Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
WO2002085296A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
MY137522A (en) 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
WO2003013427A2 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Smithkline Beecham Corporation A method for preparing fluticasone derivatives
GB0124523D0 (en) 2001-10-12 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1613012A (zh) 2001-11-05 2005-05-04 布赖汉姆妇女医院 可溶的cd40l(cd154)作为动脉粥样硬化的疾病的先兆标记
GB0127160D0 (en) 2001-11-12 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042229A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Glaxo Group Limited Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP3691459B2 (ja) * 2002-06-14 2005-09-07 久光メディカル株式会社 粉末状吸入剤組成物
GB0217504D0 (en) 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
DE10237739A1 (de) 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika

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