CN113891744A - 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物 - Google Patents

用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了吡啶和吡嗪衍生物，所述吡啶和吡嗪衍生物恢复或增强突变型和/或野生型CFTR治疗支气管扩张、囊性纤维化、原发性睫状运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥症和干燥性角膜结膜炎、或便秘(例如，IBS、IBD、阿片样物质引起的)的功能。还包括包含此类衍生物的药物组合物。

Description

用于治疗CF、COPD和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月10日提交的美国临时申请号62/859,442以及2020年5月15日提交的美国临时申请号63/025,567的优先权权益，将其披露内容通过援引以其全文并入本文。
2.技术领域
本发明涉及吡啶和吡嗪化合物、其制备和作为药物的用途。本发明还涉及其作为用于治疗支气管扩张、慢性阻塞性肺障碍(COPD)、囊性纤维化(CF)、慢性支气管炎、原发性睫状运动障碍、呼吸道感染或哮喘的药剂的用途。
3.背景技术
囊性纤维化(CF)是由编码CF跨膜传导调节蛋白(CFTR)的基因中的突变引起的致命的遗传性疾病，CFTR是参与多个器官(包括肺)中盐和流体运输的蛋白激酶A(PKA)激活的上皮细胞阴离子通道。大多数CF突变减少细胞表面的CFTR通道的数量(例如合成或加工突变)或者损害通道功能(例如门控或传导突变)或者两者。本发明披露了化合物，所述化合物恢复或增强突变型和/或野生型CFTR治疗支气管扩张、囊性纤维化、原发性睫状运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥症和干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)、或便秘(例如，IBS、IBD、阿片样物质引起的)的功能。
支气管扩张是一种慢性疾病，其特征在于支气管的异常和永久性扩张，导致慢性咳嗽、痰液产生、和气道的复发性细菌感染(Martinez-Garcia等人,Chest.[美国胸科医师学会]2005年8月；128(2):739-45；Wilson等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]1997年8月；10(8):1754-60)。支气管扩张一般分类为囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张(King等人,Intern Med J.[内科医学期刊]2006 36(11):729-737)。患有支气管扩张的患者由于频繁的病情加重而遭受高的发病率，损害了生活质量并且促进了对抗生素的耐受性，导致肺功能下降。通过频繁使用初级和次级医疗保健也存在高的社会经济影响，其中经济负担估计与COPD相似(Polverino等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]2017年9月9日；50(3))。与一般群体相比，患有支气管扩张的患者的年龄调整死亡率高大约两倍(Quint等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]2016年1月；47(1):186-93)。患有支气管扩张的患者与患有CF的那些患者具有一些相似性，诸如气道放射学扩张、支气管壁增厚、粘液堵塞、和过度膨胀。
对于治疗支气管扩张的医疗需求显著未满足，并且目前没有获批的用于减少病情加重的疗法。European Respiratory Society[欧洲呼吸学会](ERS)2017成人支气管扩张管理指南表明，除治疗急性病情加重的抗生素外，不推荐使用其他治疗(Polverino等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]2017年9月9日；50(3))。
自发性痰液中潜在致病微生物的集落形成单位相对于基线降低一个log单位与患有支气管扩张的患者的病情加重风险显著降低大约20％相关，这被认为是临床上相关的(Chalmers等人,Am J Respir Crit Care Med.[美国呼吸与重症护理医学期刊]2012年10月1日；186(7):657-65)。
最近的证据还表明，支气管扩张中粘液纤毛清除(MCC)降低的分子机制可能涉及野生型和突变CFTR的功能失调(Amaral等人,Trends Pharmacol Sci.[药理科学趋势]2007年7月；28(7):334-41；还参见
Figure BDA0003377390070000021
等人,BMC Pulm Med.[BMC肺医学]2018；18:79)。支气管扩张患者也可能具有离子通道功能失调组分，包括CFTR(Amaral,等人,TrendsPharmacol Sci.[药理科学趋势]2007年7月；28(7):334-41)。3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，在本文中称为化合物A，是有效的CFTR增效剂，已显示会降低MCC，导致COPD患者的细菌定植减少、小气道炎症减少、肺功能改善(FEV1)以及最终较少的病情加重。另外，数据表明化合物A通过降低COPD患者的纤维蛋白原水平来减少细菌定植和小气道炎症。化合物A还已显示患有CF的患者的肺功能(FEV1)在治疗两周后显著改善并且患有COPD的患者在治疗四周后显著改善。
本发明披露了化合物，所述化合物恢复或增强突变型和/或野生型CFTR治疗支气管扩张的功能。此外，本发明披露了化合物，所述化合物提供改善的MCC，导致细菌定植减少、小气道炎症减少、改善的一秒用力呼气容积(FEV1)以及最终较少的病情加重，从而治疗支气管扩张。
4.发明内容
在一个方面，本发明提供了治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003377390070000031
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R6是H，并且R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)并且R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
本文描述了本发明的各种实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供另外的实施例。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，A是N。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，A是CR4a。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1选自H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。例如，-CH3或CF3。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基。例如，-OCH3或-OCF3。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1是芳基，其中芳基是任选地被一个或多个Z取代基取代的苯基，特定实例是4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基、或2,4-二氯苯基。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1是6元杂环基，其中6元杂环基是任选地被一个或多个Z取代基取代的吡啶基，特定实例是1-甲基-4-吡啶基。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R1是Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基、或2,4-二氯苯基。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R2是CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CH3-CCl2-、CF3CFCClH-、CBr3、CBr2H-CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R2是CF3。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，R3是H或甲基。
在如在本文任何地方描述的本发明的另外实施例中，R4a是H。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中R5为杂原子提供了来自酰胺氮的两个碳，其中所述杂原子是氧或氮。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
R4是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或不存在；
R5是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR’,、或OH；
m是0、或1；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR’；或OH；
m是0、或1；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4a是H；
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)；并且
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR’；或OH；
m是0、或1；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR；或OH；
m是0、或1；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18；或OH；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18；或OH；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(I)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18；或OH；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，其中
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2、或卤素；
R19和R21各自独立地是H；C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基任选地被卤素取代。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，其中
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CN、或卤素；
R19是H；C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基任选地被卤素取代。
在如在本文任何地方描述的本发明的实施例中，其中
Z独立地是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有R构型的对映异构体的形式的式(I)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有S构型的对映异构体的形式的式(I)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。在某些实施例中，式(I)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。在某些实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在某些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了所述式(I)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mgb.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，式(I)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以约300mg b.i.d.的量施用于受试者。在又另一个实施例中，式(I)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)口服施用。在另一个实施例中，式(I)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)不经高脂肪餐食而施用于受试者。
本发明的另一个实施例提供了治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003377390070000131
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中A、R1、R2和R3具有式(I)的定义，并且
R101是
Figure BDA0003377390070000132
Figure BDA0003377390070000133
Figure BDA0003377390070000141
Figure BDA0003377390070000151
在如上描述的本发明的另外实施例中，提供了根据式(II)的化合物，其中A是CR4a，其中R4a是H。
在如上描述的本发明的另外实施例中，提供了根据式(II)的化合物，其中R1选自H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
在如上描述的本发明的另外实施例中，提供了根据式(II)的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；卤素；C6芳基；或6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
在如上描述的本发明的另外实施例中，提供了根据式(II)的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或卤素。
在如上描述的本发明的另外实施例中，提供了根据式(II)的化合物，其中R3是H或甲基。
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000161
Figure BDA0003377390070000162
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000163
Figure BDA0003377390070000164
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000165
Figure BDA0003377390070000166
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000171
Figure BDA0003377390070000172
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000173
Figure BDA0003377390070000174
如上定义的本发明的实施例提供了根据式(II)的化合物，其中
A是CR4a；
R1是卤素、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R3是H；
R4a是H；
R101是
Figure BDA0003377390070000181
Figure BDA0003377390070000182
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有R构型的对映异构体的形式的式(II)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有S构型的对映异构体的形式的式(II)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。在某些实施例中，式(II)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。在某些实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在某些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了所述式(II)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mgb.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述式(II)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以约300mg b.i.d.的量施用于受试者。在又另一个实施例中，所述式(II)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)口服施用。在另一个实施例中，所述式(II)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)不经高脂肪餐食而施用于受试者。
本发明的另一个实施例提供了治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种式(III)的化合物，
Figure BDA0003377390070000191
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
X是NRy或O；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5a是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
Ry是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5a和R6与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5a和Ry与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R11和R13各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R12、R14、和R15各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R11和R12以及R13和R14与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有R构型的对映异构体的形式的式(III)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈基本上纯的具有S构型的对映异构体的形式的式(III)的化合物。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。在某些实施例中，式(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。在某些实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在某些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了所述式(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述式(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以约300mg b.i.d.的量施用于受试者。在又另一个实施例中，所述式(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)口服施用。在另一个实施例中，所述式(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)不经高脂肪餐食而施用于受试者。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了一种治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种根据式(I)和/或式(II)的化合物施用于有需要的受试者，所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-3-氨基-6-溴-N-((4-甲基哌嗪-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-异丁基-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-苄基-6-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；和
3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；或
其药学上可接受的盐。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了一种治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种根据式(I)和/或式(II)的化合物施用于有需要的受试者，所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺基)丙酸甲酯；
3-氨基-N-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(噁唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
5-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)-2,4’-二吡啶-6-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-(2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；和
3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；或
其药学上可接受的盐。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者，任选地其中测量从所述受试者获得的痰液样品中至少一种病原细菌的水平，任选地其中通过16SrRNA PCR测量至少一种病原细菌的水平。在某些实施例中，所述病原细菌是非发酵革兰氏阴性细菌。在仍另外的实施例中，所述病原细菌选自由以下各项组成的组：卡他莫拉菌(M.catarrhalis)、金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonous Maltophilia)、副流感嗜血杆菌(Hemophilus parainfluenza)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、莫拉氏菌属(Moraxella)、和肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)。在其他实施例中，病原细菌的定殖水平降低至少一个log。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了一种用于降低有需要的受试者、例如支气管扩张受试者的血液中纤维蛋白原的水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
在具体的实施例中，所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述有需要的受试者是支气管扩张受试者。在其他实施例中，所述化合物是以在约300mgb.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。在其他实施例中，所述化合物口服施用。在一些实施例中，所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。在某些实施例中，所述化合物与另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。在其他实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在一些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
应当理解，本发明的任何和所有实施例均可以与任何其他实施例结合采用以描述本发明的另外的实施例。此外，实施例的任何要素意在与来自任何实施例的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施例。本领域技术人员应理解，在不可能的情况下取代基的组合不是本发明的方面。
式(I)或式(II)的尤其优选的特定化合物是下文实例中描述的那些。
5.附图说明
图1.COPD患者每次用化合物A治疗时，纤维蛋白原随时间相对于基线(SE)的平均变化。在图1中呈现的在每次访视时图例相邻的数字表示患者数目。
图2.描述了随机分配的、受试者和研究者设盲的、安慰剂对照的、平行组研究的流程图，其研究了患有支气管扩张的受试者口服施用化合物A12周的初步功效和安全性。
6.具体实施方式
6.1.定义
一般来讲，本文使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文使用的全部技术和科学术语通常具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
“化合物A”意指具有以下结构的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003377390070000281
“施用(administration、administering和administer)”是指将本文描述的化合物(例如，化合物A)呈递给受试者的方式。
“任选取代的”意指所提及的基团可以在一个或多个位置被在之后列出的基团中的任何一个或其组合取代。
“任选地被一个或多个Z基团取代的”是指相关基团可以包括一个或多个取代基，每个取代基独立地选自在Z的定义内所包括的基团。因此，在存在两个或更多个Z基团取代基的情况下，它们可以相同或不同。
如本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
如本文所用的“C1-C8-烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，诸如C6或C3，则相应地修改所述定义，诸如“C1-C4-烷基”将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用的“C1-C8-烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。如果指定不同的碳原子数，诸如C6或C3，则相应地修改所述定义，诸如“C1-C4-烷氧基”将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用的“C1-C4-卤代烷基”是指至少一个氢被卤素取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，诸如C6或C3，则相应地修改所述定义，诸如“C1-C4-卤代烷基”将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，它们具有至少一个氢被卤素取代，诸如其中所述卤素是氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
如本文所用的“C3-C15-环烷基”是指具有3至15个环碳原子的饱和或部分饱和的环烷基，诸如C3-C8-环烷基。C3-C15-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或双环基团，诸如双环辛基、双环壬基(包括茚满基和茚基)和双环癸基。如果指定不同的碳原子数，诸如C6，则相应地修改所述定义。
如本文所用的“芳基”或“C6-C15-芳族碳环基团”是指具有6至15个环碳原子的芳族基团。C6-C15-芳族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基、萘基、亚萘基、次萘基或亚蒽基。如果指定不同的碳原子数，诸如C10，则相应地修改所述定义。
“4至8元杂环基团”、“5至6元杂环基”、“3至10元杂环基团”、“3至14元杂环基团”、“4至14元杂环基团”和“5至14元杂环基团”分别是指含有至少一个选自由氮、氧和硫组成的组的环杂原子的4至8元、5至6元、3至10元、3至14元、4至14元和5至14元杂环的环，所述杂环的环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳族的)。所述杂环基团包括单环基团、稠环基团和桥连基团。此类杂环基团的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲唑、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷或噻唑。
“受试者”是指患有一种或多种本文描述的疾病或障碍(例如，支气管扩张、COPD、CF、慢性支气管炎、原发性睫状运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的活生物体，所述活生物体可以通过施用本文描述的药物组合物来治疗。受试者的实例包括哺乳动物(例如，人和动物，诸如狗、乳牛、马、猴、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物)。在某些实施例中，受试者是人，例如患有、处于患病风险、或潜在能够患有本文描述的疾病(例如，支气管扩张、COPD、CF、慢性支气管炎、原发性睫状运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的人。“治疗(treat、treating或treatment)”包括本文描述的疾病或障碍(例如，支气管扩张、COPD、CF、慢性支气管炎、原发性睫状运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的防预性(预防性)治疗和治疗性治疗以及其进展的延迟。如本文所用的术语“进展的延迟”意指将药物组合物施用于处于待治疗的本文描述的疾病或障碍(例如，支气管扩张、COPD、CF、慢性支气管炎、原发性睫状运动障碍、呼吸道感染或哮喘)的前期或早期的患者，其中患者例如被诊断出相应疾病的前形式或者患者在医学治疗期间处于一种状况，在所述状况下相应疾病将很可能发展。
除非上下文另有要求，否则贯穿本说明书和其后的权利要求书，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises或comprising)”的变型应理解为暗指包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性的并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、和磺基水杨酸。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物(碱性或酸性部分)合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。此类反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可见于例如：“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”,第20版,Mack Publishing Company[马克出版公司],Easton[伊斯顿],Pa.[宾夕法尼亚州],(1985)中；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]”(Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[韦因海姆],德国,2002)中。
此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。
本发明的化合物，即含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，可以能够与合适的共晶形成物形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成程序由式(I)、(II)或(III)的化合物来制备。此类程序包括在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或使具有式(I)、(II)或(III)的化合物与共晶形成物在溶液中接触，并且分离由此形成的共晶。合适的共晶形成物包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)、(II)或(III)的化合物的共晶。
术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。
“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应理解取代基可以附接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
“对映异构体”是彼此镜像不可重叠的一对立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当的情况下指定外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以指定(+)或(-)，取决于其在钠D线的波长处平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个非对称中心或轴，并且因此可以生成对映异构体、非对映异构体、以及可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还旨在包括所有互变异构形式。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明的化合物可以呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的一种的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何所得异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知方法被拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，所述光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
由于本发明的化合物旨在用于药物组合物，所以应容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式，例如至少60％纯、更合适地至少75％纯并且优选至少85％、尤其至少98％纯(％是基于重量/重量的)来提供。化合物的不纯制剂可以用于制备用于药物组合物的更纯形式；这些较不纯的化合物制剂应含有至少1％、更合适地至少5％并且优选从10％至59％的本发明化合物。
本发明的化合物以游离形式、以其盐的形式、或以其前药衍生物的形式来获得。本文披露的药物剂量使用式(I)、(II)、或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)的游离碱形式来计算，例如在约300mg每日两次(b.i.d.)与约450mg b.i.d.之间的量，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用。在具体的实施例中，式(I)、(II)、或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)以约300mg b.i.d.的量施用于受试者。在更具体的实施例中，化合物A以约300mg b.i.d.的量施用于受试者。
当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(诸如3H、13C、和14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定的检测或成像技术(诸如正电子发射断层成像(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT))，或可用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过进行下文描述的方案或实例和制备中所披露的程序通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即，2H或D)进行的取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)、(II)或(III)的化合物的取代基。此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来限定。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基是指氘，则此类化合物具有针对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
同位素标记的式(I)、(II)或(III)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如果所描绘的结构与给予所述结构的化学名称之间存在差异，则应使所描绘的结构具有更大的权重。另外，如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应解释为包括所述结构或所述结构的一部分的所有立体异构体。
“高脂肪餐食”是指美国食品药品监督管理局(the U.S.Food and DrugAdministration)在draft guidance on Assessing the Effects of Food on Drugs inINDs and NDAs[评估食品对IND和NDA中药物的影响的指南草案]中的定义(FDA 2019)(还参见Assessing the Effects of Food on Drugs in Investigational New DrugApplications and New Drug Applications-Clinical Pharmacology Considerations[在试验性新药应用和新药应用中评估食品对药物的影响-临床药理学注意事项]；DraftGuidance for Industry[工业指导草案]；Availability[可用性],84Fed.Reg.[联邦公报]6151(2019年2月26日))以及相应的EMA指南(EMA 2012)，其中高脂肪餐食含有至少1000kcal(4184kJ)并且所述能量含量的至少50％来源于脂肪。高脂肪餐食的实例可以是：
总营养能量值：1000kcal
·其中来自蛋白质：150kcal
·其中来自碳水化合物：250kcal
·其中来自脂肪：600kcal。
“不经高脂肪餐食”被定义为意指高脂肪餐食的食用不与式(I)的化合物或其药学上有效的盐(例如，化合物A或其药学上有效的盐)的施用一起的情况或者在施用式(I)的化合物或其药学上有效的盐前的一定时间内至在施用式(I)的化合物或其药学上有效的盐后的一定时间内不食用高脂肪餐食的情况。在一些实施例中，在施用式(I)的化合物或其药学上有效的盐前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟、或约1分钟内不食用高脂肪餐食。在一些实施例中，在施用式(I)的化合物或其药学上有效的盐后约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、约5分钟、或约1分钟内不食用高脂肪餐食。在其他实施例中，高脂肪餐食的食用不与式(I)的化合物或其药学上有效的盐的施用一起。在某些实施例中，在施用式(I)的化合物或其药学上有效的盐前约30分钟内不食用高脂肪餐食。
“一次或多次病情加重”是指以下关键症状中的三种或更多种恶化至少48小时：
·咳嗽
·痰液量和/或稠度；
·痰液化脓；
·呼吸急促和/或运动耐力；
·疲劳和/或不适；
·咯血
以及
·临床医生确定需要改变支气管扩张治疗(例如，需要全身性糖皮质类固醇治疗和/或全身性或吸入性抗生素)。
不符合以上症状定义但由研究者使用抗生素治疗的或者符合所述症状定义但不使用抗生素治疗的症状的恶化在研究中不认为是肺病情加重。
6.2.药物组合物和使用方法
6.2.1.炎性或过敏性病症
本发明的一个方面提供了如在本文任何地方定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用作药物。
本发明的另外的方面提供了一种治疗炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的方法，所述方法包括将有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用于有需要的受试者。
本发明的另外的方面提供了式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
本发明的仍另外的方面提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制造用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药剂中的用途。
本发明的仍另外的方面提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的用途。
本发明的仍另外的方面提供了一种包含呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
本发明的一个方面提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
本发明的另外的方面提供了一种治疗炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
本发明的另外的方面提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
本发明的仍另外的方面提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药剂的用途。
本发明的仍另外的方面提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的用途。
本发明的仍另外的方面提供了包含选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的炎性或过敏性病症或感染、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
在一些实施例中，所述化合物是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在具体的实施例中，所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。在某些实施例中，所述化合物与至少一种另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素(例如，大环内酯抗生素)；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。当组合施用时，两种或更多种药剂可以顺序或同时施用，并且可以以一种或多种组合物施用。在某些实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在某些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。如上描述的本发明的另一个实施例提供了所述化合物以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mgb.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。在又另一个实施例中，所述化合物口服施用。在另一个实施例中，所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
6.2.2.支气管扩张
本发明的实施例提供了一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用于有需要的受试者。
本发明的另外的实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制造用于治疗有需要的受试者的支气管扩张的药剂中的用途。
本发明的另外的实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)用于治疗有需要的受试者的支气管扩张的用途。
本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于治疗有需要的受试者的支气管扩张。
本发明的另一个实施例提供了包含式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的支气管扩张。
如上描述的本发明的另一个具体实施例提供了一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者的支气管扩张中的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的受试者的支气管扩张的药剂中的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者的支气管扩张。
本发明的另一个实施例提供了包含选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的支气管扩张。
在一些实施例中，所述化合物是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在具体的实施例中，所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。在其他实施例中，所述化合物与至少一种另外的疗法组合施用。在一些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素(例如，大环内酯抗生素)；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。当组合施用时，两种或更多种药剂可以顺序或同时施用，并且可以以一种或多种组合物施用。在一些实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在一些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在其他实施例中，所述化合物是以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。在又另一个实施例中，所述化合物口服施用。在另一个实施例中，所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
6.2.3.抑制/减少病原细菌的定殖
本发明的实施例提供了一种用于抑制或降低受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用于有需要的受试者。
本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制造用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的药剂中的用途。
本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平。
本发明的另一个实施例提供了包含式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)的药物组合物，其用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平。
如上描述的本发明的具体实施例提供了一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的药剂中的用途。
本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的用途。
本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平。
本发明的另一个实施例提供了包含选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平。
在一些实施例中，所述化合物是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在具体的实施例中，所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，测量从受试者获得的痰液样品中至少一种病原细菌的水平。在一些实施例中，通过16S rRNA PCR测量至少一种病原细菌的水平。在某些实施例中，所述病原细菌是非发酵革兰氏阴性细菌。在某些实施例中，所述病原细菌选自由以下各项组成的组：卡他莫拉菌(M.catarrhalis)、金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonous Maltophilia)、副流感嗜血杆菌(Hemophilus parainfluenza)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、莫拉氏菌属(Moraxella)、和肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)。在某些实施例中，将病原细菌的定殖水平降低至所希望的水平(例如，至少一个log、至少两个log、至少三个log、至少四个log、至少五个log、或更多)。在具体的实施例中，病原细菌的定殖水平降低至少一个log。在其他实施例中，所述化合物与至少一种另外的疗法组合施用。在一些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素(例如，大环内酯抗生素)；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。当组合施用时，两种或更多种药剂可以顺序或同时施用，并且可以以一种或多种组合物施用。在某些实施例中，所述有需要的受试者是支气管扩张受试者。在其他实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在一些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在其他实施例中，所述化合物是以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。在其他实施例中，所述化合物口服施用。在一些实施例中，所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
6.2.4.纤维蛋白原
如上定义的本发明的实施例提供了一种用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的方法，所述方法包括将有效量的呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用于受试者。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)在制造用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的药剂中的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了包含呈游离或药学上可接受的盐形式的如在任何前述实施例中定义的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平。
如上描述的本发明的具体实施例提供了一种用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的药剂中的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平的用途。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐，其用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平。
如上描述的本发明的另一个实施例提供了包含选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于降低有需要的受试者的血液中纤维蛋白原的水平。
在一些实施例中，所述化合物是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在具体的实施例中，所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述有需要的受试者是支气管扩张受试者。在其他实施例中，所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。在一些实施例中，所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。在其他实施例中，所述化合物是以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用于受试者。在具体的实施例中，所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。在其他实施例中，所述化合物口服施用。在一些实施例中，所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。在某些实施例中，所述化合物与至少一种另外的疗法组合施用。在某些实施例中，所述另外的疗法包括：a)长效β激动剂(LABA)；b)长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；c)吸入性皮质类固醇(ICS)；d)大环内酯；e)抗生素(例如，大环内酯抗生素)；f)短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或g)其任何组合。当组合施用时，两种或更多种药剂可以顺序或同时施用，并且可以以一种或多种组合物施用。在某些实施例中，所述方法进一步包括：a)当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；b)当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；c)当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或d)其任何组合。
6.3.化合物的制备
通常，根据式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)可以通过方案1、2和3和实例中描述的途径来合成。
当A是CH时，吡啶基部分可以根据以下所示的通用方案1来合成。
方案1
Figure BDA0003377390070000491
或
Figure BDA0003377390070000501
当A是氮时，吡嗪部分可以根据以下所示的通用方案2来合成。
方案2
Figure BDA0003377390070000502
所述部分的右手侧典型地通过如下通用方案3所示的酰胺形成反应来添加。
方案3
Figure BDA0003377390070000503
HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲铵)是肽偶联剂。技术人员应理解，其他偶联剂可能起作用。通过选择适当的亲核试剂和催化剂，以上方案中的卤素基团可以被其他基团替代。可能需要保护芳基NH2基团，并且用P表示。以下方案4-7是一些代表性实例。
方案4
Figure BDA0003377390070000511
方案5
Figure BDA0003377390070000512
方案6
Figure BDA0003377390070000513
方案7
Figure BDA0003377390070000514
技术人员应理解，以上详述的通用合成途径显示了根据需要转化起始材料的常用反应。未提供特定的反应条件，但是它们是本领域技术人员熟知的并且适当的条件被认为属于本领域技术人员的公知常识。
起始材料是可商购的化合物或是已知化合物，并且可以通过有机化学领域中描述的程序来制备。
呈游离形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)可以以本领域技术人员所理解的常规方式转化为盐形式，并且反之亦然。可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式获得呈游离或盐形式的化合物。在一个实施例中，化合物以苯磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、或硫酸盐的形式存在。在优选的实施例中，化合物以苯磺酸盐的形式存在。可以从反应混合物中回收式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)并且以常规的方式进行纯化。异构体(诸如立体异构体)可以以常规方式获得，例如通过从相应的非对称取代的(例如光学活性的)起始材料进行分级结晶或不对称合成。
式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)可以例如使用下文和实例中描述的反应和技术来制备。反应可以在适于所用试剂和材料并且适合于进行转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的过程方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。
在以下反应方案中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完全精制的形式存在，并且根据需要而具有如本领域技术人员所理解的合适的保护基团，或者可以以前体形式存在，所述前体形式随后可以通过本领域技术人员熟悉的方法精制成其最终形式。也可以在整个合成序列的各个阶段或在合成序列完成之后添加取代基。在许多情况下，可以使用常用的官能团操纵以将一种中间体转化为另一种中间体或者将一种式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)转化为另一种式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。此类操纵的实例是酯或酮转化为醇；酯转化为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及很多其他。也可以使用诸如烷基化、酰化、卤化或氧化的常见反应来添加取代基。此类操纵是本领域中熟知的，并且许多参考著作总结了用于此类操纵的程序和方法。针对用于许多官能团操纵的有机合成以及有机合成领域中常用的其他转化的一次文献给出实例和参考的一些参考著作是March’s Organic Chemistry[马奇的有机化学],第5版,Wiley和Chichester编辑(2001)；Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],Larock编辑,VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations[综合有机官能团转化],Katritzky等人(系列编辑者),佩加蒙(Pergamon)(1995)；和ComprehensiveOrganic Synthesis[综合有机合成],Trost和Fleming(系列编辑者),佩加蒙(1991)。还应认识到，在本领域中任何合成途径的规划中另一个主要考虑因素是对用于保护本发明描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团的明智选择。同一分子内可以选择多个保护基团，使得可以将这些保护基团中的每一个在不除去同一分子中的其他保护基团的情况下除去，或者可以使用相同的反应步骤除去多个保护基团，取决于所希望的结果。针对受训从业者描述了许多替代方案的权威报道是Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],Wiley和Sons(1999)。
6.4.药理学活性
考虑到其CFTR活性的调节，呈游离或药学上可接受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)可用于治疗对CFTR活性的调节有反应的病症、特别是受益于粘膜水化的病症，诸如囊性纤维化。呈游离或药学上可接受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)还可用于治疗支气管扩张，其中所述支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
由CFTR活性的调节介导的疾病包括与跨越上皮细胞膜的流体体积的调节相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘液纤毛清除和维持肺健康的关键调节剂。CFTR活性的调节将促进气道上皮细胞粘膜侧的流体累积，从而促进粘液清除并且防止粘液和痰液在呼吸组织(包括肺气道)中累积。此类疾病包括呼吸疾病，诸如支气管扩张、囊性纤维化、原发性睫状运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和细菌)和肺癌。由CFTR活性的调节介导的疾病还包括除与跨越上皮细胞的异常流体调节相关的呼吸疾病以外的疾病，也许涉及在其表面上的保护性表面液体的异常生理，例如干燥综合征(
Figure BDA0003377390070000541
Syndrome)、口腔干燥症(口干)或干燥性角膜结膜炎(干眼)。此外，肾脏中CFTR活性的调节可以用于促进利尿并且从而诱导降压作用。
根据本发明的治疗可以是对症的或防预性的。
哮喘包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱导性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖对例如年龄小于4或5岁的展现出喘息症状并且被诊断或可诊断为“喘息婴儿”的受试者的治疗，所述受试者是已确立的主要医学关注患者类别并且现在经常被鉴定为初期或早期哮喘患者。为了方便起见，将这种特定的哮喘病症被称为“喘息婴儿综合征”。
哮喘治疗的防预性功效将通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性降低、肺功能改善或气道高敏性改善来证明。它可以进一步通过对其他症状疗法的需要降低来证明，所述其他症状疗法即用于或旨在当其发作时限制或中止症状发作的疗法，例如抗炎药(例如，皮质类固醇)或支气管扩张药。哮喘的防预性益处特别地在倾向于“晨降”的受试者中明显。“晨降”是公认的哮喘性综合征，在显著百分比的哮喘患者中常见并且特征在于哮喘发作，例如在约4-6am的小时之间，即在通常显著远离任何先前施用的症状性哮喘疗法的时间。
慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难，肺气肿，以及由于其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法而导致的气道高敏性的病情加重。本发明还可适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。
干眼疾病的特征在于泪水产生减少以及异常的泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白特征。干眼的原因有很多，其中一些包括年龄、激光眼手术、关节炎、药物、化学/热灼伤、过敏和疾病，诸如囊性纤维化和干燥综合征。通过CFTR增加阴离子分泌将增强从角膜内皮细胞和在眼睛周围的分泌腺的流体运输以增加角膜水化。这将有助于缓解与干眼疾病相关的症状。
干燥综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击在整个身体(包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝脏、阴道和肠道)中产生水分的腺体。症状包括干眼、口干和阴道干燥、以及疾病。所述疾病还与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多肌炎/皮肌炎相关。据信有缺陷的蛋白质运输引起所述疾病，对于所述疾病的治疗选择是有限的。CFTR活性调节剂可以水化受所述疾病影响的各个器官，并且有助于缓解相关症状。
CFTR活性调节剂作为受益于粘膜水化的疾病的治疗的适用性可以通过在合适的基于细胞的测定中确定氯离子的运动来测试。例如，内源性表达或经工程改造以过度表达CFTR的单细胞或融合上皮细胞可以用于通过使用电生理学技术或离子通量研究评估通道功能。参见在Hirsh等人,J Pharm Exp Ther[药理学和实验治疗学期刊](2004)；Moody等人,Am J Physiol Cell Physiol[美国细胞生理学期刊](2005)中描述的方法。
CFTR活性调节剂(包括式(I)、(II)或(III)的化合物)也可用作共治疗剂，用于与诸如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的其他药物物质组合，特别是在治疗支气管扩张、囊性纤维化或阻塞性或炎性气道疾病(诸如上文中提及的那些)中，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂或作为降低此类药物的剂量或潜在副作用的手段。
可以将式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)与其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开地、在其之前、与其同时或在其之后施用。
因此，作为另外的方面，本发明包括CFTR活性调节剂与渗透剂(高渗盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)，ENaC阻滞剂，抗炎、支气管扩张、抗组胺、止咳、抗生素和/或DNase药物物质的组合，其中所述CFTR活性调节剂和所述另外的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。
合适的抗生素包括大环内酯抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
合适的DNase药物物质包括阿法链道酶(dornase alfa)(PulmozymeTM)，一种高度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液，其选择性地切割DNA。阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。
CFTR活性调节剂与抗炎药物的其他有用组合是与以下的那些：趋化因子受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂，诸如先灵葆雅(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；武田(Takeda)拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-胺鎓氯化物(TAK-770)；以及USP 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中描述的CCR-5拮抗剂。
合适的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、环索奈德或莫美他松糠酸酯，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的类固醇；非甾体类糖皮质激素受体激动剂，诸如DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248中描述的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(
Figure BDA0003377390070000561
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(百克顿公司(Byk Gulden))、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(艾美罗医用药物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(爱斯达制药公司(Asta Medica))、CDC-801(新基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(新基公司)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))，以及WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO04/045607和WO 04/037805中披露的那些；腺苷A2B受体拮抗剂，诸如WO 02/42298中描述的那些；以及β-2肾上腺素能受体激动剂，诸如舒喘宁(沙丁胺醇)、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗及其药学上可接受的盐，以及WO0075114(将所述文件通过引用并入本文)的式(I)的化合物(呈游离或盐或溶剂化物形式)，优选其实例的化合物，尤其是茚达特罗及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式(I)的化合物(呈游离或盐或溶剂化物形式)，以及还有EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676的化合物。
合适的支气管扩张药物包括胆碱剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(凯西公司(Chiesi))和格隆溴铵，而且还有EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中描述的那些。
合适的双重抗炎和支气管扩张药物包括双重β-2肾上腺素能受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，诸如USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中披露的那些。
合适的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中披露的那些。
根据前述内容，作为另外的方面，本发明还提供了一种用于治疗对CFTR活性的调节有反应的病症(例如与跨越上皮细胞膜的流体体积的调节相关的疾病、特别是阻塞性气道疾病)的方法，所述方法包括向有需要的受试者、特别是人类受试者施用呈游离形式或呈药学上可接受的盐的形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)。
在另一个方面，本发明提供了呈游离形式或呈药学上可接受的盐的形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)，其用于制造用于治疗对CFTR活性的调节有反应的病症、特别是阻塞性气道疾病(例如支气管扩张、囊性纤维化和COPD)的药剂。
式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)可以通过任何适当的途径施用，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式；肠胃外，例如静脉注射；通过吸入，例如在阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内，例如在过敏性鼻炎的治疗中；外用于皮肤；或直肠地。在另外的方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐的形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A)，任选地与用于它的药学上可接受的稀释剂或载体一起。所述组合物可以含有共治疗剂，诸如上文描述的抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物。此类组合物可以使用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。用于外用施用的配制品可以采取乳膏、软膏、凝胶或透皮递送系统(例如贴剂)的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或其他可雾化配制品或干粉配制品。
当组合物包含气雾剂配制品时，其优选含有例如氢氟烷(HFA)推进剂，诸如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有本领域已知的一种或多种共溶剂(诸如乙醇)(按重量计最多20％)和/或一种或多种表面活性剂(诸如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯)和/或一种或多种增量剂(诸如乳糖)。当组合物包含干粉配制品时，其优选含有例如具有最多10微米的粒径的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，任选地与所希望的粒度分布的稀释剂或载体(诸如乳糖)和有助于保护免受由于水分导致的产品性能劣化的化合物(例如硬脂酸镁)一起。当组合物包含雾状配制品时，其优选含有例如式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，所述化合物溶解或悬浮在含有水、共溶剂(诸如乙醇或丙二醇)和稳定剂(可以是表面活性剂)的媒介物中。
本发明的另外方面包括用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用至少以下至少一种：
(a)式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，呈可吸入形式，例如呈气雾剂或其他可雾化组合物的形式或呈可吸入微粒(例如微粉化)形式；
(b)呈可吸入形式的可吸入药剂，所述可吸入药剂包含式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)；
(c)呈与吸入装置关联的可吸入形式的药物产品，所述药物产品包含式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)；或
(d)吸入装置，所述吸入装置含有呈可吸入形式的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
6.5.药物用途和测定
式(I)、(II)或(III)的化合物(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)及其药学上可接受的盐可用作药物。特别地，所述化合物是合适的CFTR活性调节剂，并且可以在以下测定中进行测试。
6.5.1.膜电位测定
CFTR活性可以通过测量跨膜电位来定量。用于测量生物系统中跨膜电位的装置可以采用许多方法，包括基于电生理学和光学荧光的膜电位测定。
光学膜电位测定利用带负电荷的电位测定染料，诸如FLIPR膜电位染料(FMP)(参见Baxter DF,Kirk M,Garcia AF,Raimondi A,Holmqvist MH,Flint KK,Bojanic D,Distefano PS,Curtis R,Xie Y.‘A novel membrane potential-sensitive fluorescentdye improves cell-based assays for ion channels.[一种新型膜电位敏感性荧光染料改进基于细胞的离子通道测定]’J Biomol Screen.2002年2月；7(1):79-85)，所述染料当在细胞外时与淬灭剂结合。在细胞去极化时，带负电荷的染料重新分布到细胞内区室，与不渗透膜的淬灭剂脱结合，产生荧光增加。这种荧光变化与可能由CFTR活性导致的跨膜电位变化成正比。荧光变化可以通过适当配备的荧光检测器(诸如FLIPR(荧光测定成像板读取器)在96或384孔微量滴定板中进行实时监测。
细胞培养：
稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用于膜电位实验。将细胞维持在37℃下在5％v/v CO2中在100％湿度下在补充有8％v/v胎牛血清、100μg/ml甲氨蝶呤和100U/ml盘尼西林/链霉素的改良伊格尔培养基(MEM)中。使细胞在225cm2组织培养烧瓶中生长。对于膜电位测定，将细胞以40,000个细胞/孔接种到96孔板中，允许粘附，并且然后维持在26℃下48h以促进通道插入。
6.5.2.增效剂测定
膜电位筛选测定利用含有低氯离子的细胞外溶液(约5mM)与双重添加方案的组合。第一添加含或不含测试化合物的缓冲液，然后5分钟后添加毛喉素(1-20μM)-此方案有利于对ΔF508-CFTR活化的反应而产生的最大氯离子流出。ΔF508-CFTR介导的氯离子流出导致膜去极化，所述去极化由FMP染料进行光学监测。
溶液：
低氯离子细胞外(mM)：120葡糖酸Na、1.2CaCl2、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2MgCl2、10.0D-葡萄糖、20.0HEPES，pH 7.4(用NaOH)
FMP染料：按照制造商的说明在上面详述的低氯离子细胞外液中制造，10x最终浓度，并且以1mL等分试样的形式在-20℃下储存。
6.5.3.IonWorks Quattro测定
也可以使用膜片钳技术的全细胞配置对CFTR活性进行电生理学定量(Hamill等人Pflugers Acrhive[弗鲁格档案]1981)。这种测定直接测量与流经CFTR通道的氯离子相关的电流，同时维持或调节跨膜电压。这种测定可以使用单玻璃微量移液器或平行平面阵列来测量天然或重组细胞系统的CFTR活性。可以使用适当配备的仪器(诸如IonWorksQuattro(分子装置)或Qpatch(Sophion))对使用平行平面阵列测量的电流进行定量。TheQuattro系统可以从单个细胞/记录孔(HT配置)或可替代地从64个细胞的群体/孔(群体膜片钳PPC)测量CFTR电流(Finkel A,Wittel A,Yang N,Handran S,Hughes J,Costantin J.‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in themeasurement of ionic currents.[群体膜片钳改进离子电流测量中的数据一致性和成功率]’J Biomol Screen.[生物分子筛选期刊]2006年8月；11(5):488-96)。
细胞培养：
稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用于IonWorks Quattro实验。将细胞维持在37℃下在5％v/v CO2中在100％湿度下在补充有10％(v/v)FCS、100U/mL盘尼西林/链霉素、1％(v/v)NEAA、1mg/ml博莱霉素(Zeocin)和500ug/ml潮霉素B的D-MEM中。对于实验，使细胞在225cm2组织培养烧瓶中生长直到接近融合，并且然后在26℃下培养48-72h以促进通道插入。将细胞从烧瓶中取出并且重悬于细胞外记录溶液中以进行立即实验或者重悬于补充有10％v/v DMSO的生长培养基中并且以1-2mL等分试样的形式冷冻至-80℃，以备日后使用。
6.5.4.增效剂测定
将细胞以150-300万/mL的密度放置在Quattro系统上，添加到平面膜片阵列中并且密封允许建立5-10min。评估密封电阻(通常>50MΩ)后，通过用100μg/mL两性霉素B穿孔获得全细胞进入。由通过施加从-100至+100mV的电压斜坡获得的化合物前扫描测量基线电流。在此之后，将缓冲液或稀释在补充有20μM毛喉素的细胞外溶液中的测试化合物添加到平面烘烤阵列的384个孔的每一个中。在孵育步骤(5-20分钟)后，通过施加从-100至+100mV的电压斜坡再次测量化合物后电流。化合物前扫描与化合物后扫描之间的电流差定义CFTR增效的功效。
溶液：
细胞外溶液(ECS)：145mM NaCl、4mM CsCl、5mM D-葡萄糖、10mM TES、1mM CaCl2、1mM MgCl2，pH 7.4NaOH
细胞内缓冲液(ICS)：113mM L-天冬氨酸、113mM CsOH、27mM CsCl、1mM NaCl、1mMMgCl2、1mM EGTA、10mM TES。pH 7.2，用CsOH。在使用前将过滤器灭菌。
6.5.5.离子运输测定
测量CFTR功能的另一种方法是Ussing室短路电流测量。使工程改造的上皮细胞或天然上皮细胞在半渗透过滤器上生长成融合单层，并且将其夹在两个有机玻璃块之间。氯离子经由CFTR从上皮细胞的一侧到另一侧的流动可以通过测量电流同时将跨上皮细胞电位维持在0mV来定量。这可以使用KCl填充的琼脂基电极来夹住细胞单层并且测量电流来实现。
细胞培养：
将稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞在塑料上在补充有32mM NaHCO3、10％v/v胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL盘尼西林、100μg/mL链霉素和30μg/mL潮霉素B的Coon改良F-12培养基作为生长培养基中培养。对于Ussing室实验，使细胞以极化上皮细胞的形式在Snapwell渗透性支持插入物上生长(在生长培养基中500000个细胞/插入物)，并且培养7至9天。每48小时以及在Ussing室实验之前24小时，向插入物中进料新鲜的Coon改良F-12生长培养基。为了增加在细胞表面上的ΔF508 CFTR蛋白表达，将板在27℃下孵育48h，然后进行Ussing室实验。
6.5.6.增效剂测定
稳定表达人ΔF508-CFTR的Fischer大鼠甲状腺(FRT)上皮细胞用作在可渗透支持物上的单层培养物。使用短路电流技术在Ussing室中在强加的基低侧至顶点Cl-梯度下测量Cl-电流。为了测量稳定的Cl-电流，将FRT细胞在27℃下培养48h以促进ΔF508 CFTR插入到质膜中。Ussing室研究同样在27℃下进行。在这些条件下，可以用效力和功效端点两者来定量测试化合物的累积添加对ΔF508 CFTR电流的作用。在添加10μM毛喉素后，将化合物添加到顶点侧和基底侧两者。将化合物的功效与已知增效剂(如染料木素(gensitein))进行比较。
溶液：
基底侧林格氏溶液(mM)：126NaCl、24NaHCO3、0.38KH2PO4、2.13K2HPO4、1MgSO4、1CaCl2和10葡萄糖。
顶点林格氏溶液(mM)：140葡糖酸Na、1MgSO4、2CaCl2、1HCl、10葡萄糖和24NaHCO3。
还可以使用以上测定测试化合物的其刺激ΔF508 CFTR插入细胞膜的能力。对于这些测定，方案是相同的，不同的是不在低温(26℃或27℃)下培养细胞，而替代地在测定前与测试化合物孵育12-24h。
在以上描述的数据测量中，下文中的实例化合物通常具有低于10μM的EC50值。表1提供了代表性化合物及其EC50值的列表。
表1.代表性化合物
实例编号 EC<sub>50</sub>μM 实例编号 EC<sub>50</sub>
2 0.015 9 0.090
3 0.055 10 0.112
4 0.076 11 0.037
5 0.05 12 0.035
6 0.426 14 0.115
7 0.040 15 0.051
8 0.060 16 0.008
17 0.010
以下列出的化合物在最广泛的权利要求的范围内，并且以上描述的数据测量中的CFTR EC50值大于5μM：
3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺基)乙酸；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
(R)-3-氨基-6-溴-N-((4-甲基哌嗪-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-异丁基-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-溴-3-(甲基氨基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3,4-二甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-苄基-6-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-羟基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-羟基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-3-氨基-6-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；和
3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。
7.实例
通过以下实例说明本发明。
7.1.化合物的合成
通用条件：
在LC-MS系统上使用电喷雾电离运行质谱。这些是Agilent 1100HPLC/微质量平台质谱仪组合或带有SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC。[M+H]+是指单同位素分子量。
NMR光谱在开放进入(open access)Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上使用ICON-NMR运行。光谱在298K下测量并且使用溶剂峰来参考。
使用旋光性AA-1000旋光仪在21℃下在589nm和546nm处测量旋光度。
以下实例旨在说明本发明，而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下、优选在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间进行。终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、和NMR))来确认。所使用的缩写是本领域常规的那些缩写。如果未定义，则术语具有其通常接受的含义。
缩写：
app 明显的
ATP 5'-三磷酸腺苷
BINAP 外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BOC 叔丁基羧基
br 宽
d 双重峰
dd 双双重峰
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙基异丙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
eq 当量
h 小时
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱法
IR 红外光谱法
LCMS 液相色谱法和质谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱法
MW 微波
m 多重峰
min 分钟
ml 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
PS 聚合物支持的
rac 外消旋的
RT 室温
Rt 保留时间
s 单峰
SCX-2 强阳离子交换(例如，来自拜泰齐公司(Biotage)的
Figure BDA0003377390070000681
SCX-2柱)
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
参考以下实例，使用本文描述的方法或本领域已知的其他方法合成优选实施例的化合物。
适当时，可以使用常规技术(诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、和色谱法)分离和纯化优选实施例的各种起始材料、中间体、和化合物。除非另有规定，否则所有起始材料均从商业供应商获得并且不经进一步纯化而使用。盐可以通过已知的成盐程序由化合物制备。
应当理解，根据优选实施例的有机化合物可以展现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构只能表示可能的互变异构形式之一，因此应理解，优选实施例包括所绘制结构的任何互变异构形式。
如果没有另外指示，则分析型HPLC条件如下：
方法10minLC_v001
柱 Waters BEH C18 100x2.1mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA
流速 0.7ml/min
梯度 0.25min 5％B；在7.75min内5％至95％B，1.00min 95％B
方法10minLC_v002
柱 Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：甲醇，均含有0.1％TFA
流速 0.8ml/min
梯度 0.20min 5％B；在7.80min内5％至95％B，1.00min 95％B
方法10minLC_v003
柱 Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA
流速 0.8ml/min
梯度 0.20min 5％B；在7.80min内5％至95％B，1.00min 95％B
方法2minLC_v001
柱 Waters BEH C18 100x2.1 mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA
流速 0.7ml/min
梯度 0.25min 5％B；在1.00min内5％至95％B，0.25min 95％B
方法2minLC_v002
柱 Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：甲醇，均含有0.1％TFA
流速 0.8ml/min
梯度 0.20min 5％B；在1.30min内5％至95％B，0.25min 95％B
方法2minLC_v003
柱 Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm
柱温 50℃
洗脱液A：H2O，B：乙腈，均含有0.1％TFA
流速 0.8ml/min
梯度 0.20min 5％B；在1.30min内5％至95％B，0.25min 95％B
方法10minC18
柱： Gemini C18 100x3mm，3微米
柱温 50℃
洗脱液：A：H2O，B：甲醇，0.1％甲酸
流速：1ml/min
梯度：0.00min 0％B，10.00min 95％B
方法AD25IPA_DEA
流动相：25％异丙醇+0.1％v/v DEA/75％CO2
柱：Chiralpak AD-H，250x10mm id，5μm
检测：UV@220nm
流速：10ml/min
实例1：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000701
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体A)(397mg，1.392mmol)、3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-醇盐酸盐(250mg，1.392mmol)和HATU(529mg，1.392mmol)溶解在DMF(10ml)中并且在室温搅拌2min。添加4-甲基吗啉(0.413ml，4.18mmol)并且在室温下继续搅拌3h。将反应混合物倒在冰/水(100ml)上并且用EtOAc(250ml)萃取。将有机萃取物用饱和NH4Cl溶液(约50ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以给出浅棕色油状物。将油状物溶解在CHCl3(约3ml)中并且负载到24g ISCO(二氧化硅)柱上，用异己烷:EtOAc洗脱以得到标题产物；LC-MS Rt＝1.46min；[M+H]+410.1，方法2minLC_v002。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(NH,t),7.72(1H,s),7.29(NH2,b s),6.28(OH,s),3.68(1H,dd),3.47(1H,dd),1.24(3H,s)。19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-62.71(CF3,s),-80.48(CF3,s)。
通过与实例1的方法类似的方法从适当的起始化合物和胺制备以下制成表的实例的化合物(表2)。通过使用手性胺或通过超临界流体色谱法分离产物来制备单一对映异构体。除非起始化合物和胺可商购，否则其制备描述在中间体部分中。在一些反应中，可以使用DIPEA或TEA替代4-甲基吗啉。
表2.示例性化合物
Figure BDA0003377390070000711
Figure BDA0003377390070000721
Figure BDA0003377390070000731
Figure BDA0003377390070000741
Figure BDA0003377390070000751
Figure BDA0003377390070000761
Figure BDA0003377390070000771
Figure BDA0003377390070000781
Figure BDA0003377390070000791
Figure BDA0003377390070000801
Figure BDA0003377390070000811
Figure BDA0003377390070000821
Figure BDA0003377390070000831
实例2和3：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺和3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
实例2：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000841
通过使用超临界流体色谱法在以下条件下手性分离3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例1)来制备：
流动相：12％异丙醇+0.1％DEA/88％CO2
柱：Chiralpak OJ-H，250x10mm id，5μm
检测：UV@220nm
流速：10ml/min
样品浓度：在5ml EtOH中347mg。
注射体积：50μl
第一洗脱峰：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
LC-MS：Rt＝4.97min[M+H]+410.1/412.2(方法10minLC_v002)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(NH,t),7.72(1H,s),7.29(NH2,b s),6.28(OH,s),3.68(1H,dd),3.47(1H,dd),1.24(3H,s)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)d-62.70(CF3,s),-80.47(CF3,s)
在589nm处的旋光度[α]21 D+14.4°(c＝0.522，MeOH)。
实例3：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000842
通过使用超临界流体色谱法在以下条件下手性分离3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例1)来制备：
流动相：12％异丙醇+0.1％DEA/88％CO2
柱：Chiralpak OJ-H，250x10mm id，5μm
检测：UV@220nm
流速：10ml/min
样品浓度：在5ml EtOH中347mg。
注射体积：50μl
第二洗脱峰：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
LC-MS Rt＝4.94min[M+H]+412.1(方法10minLC_v002)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(NH,t),7.72(1H,s),7.29(NH2,b s),6.28(OH,s),3.68(1H,dd),3.47(1H,dd),1.24(3H,s)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)d-62.70(CF3,s),-80.48(CF3,s)。
此化合物的立体化学通过X射线晶体学证实。
实例4、5和6：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺及其对映异构体
实例4：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000851
根据以下程序来制备：
将包含3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D)(4g，16.94mmol)和3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(中间体R)(3.04g，16.94mmol)在NMP(188ml)中的溶液用HATU(7.73g，20.33mmol)处理，然后经1小时逐滴添加(2ml份)DIPEA(8.88ml，50.8mmol)。搅拌另外一小时后，将反应混合物倒入水(450ml)和EtOAc(450ml)中。将水相用5M HCl(50ml)酸化，并且分离各层。将有机部分用2MNaOH(200ml)、水(4x200ml)、盐水(2x100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到棕色固体。通过色谱法在二氧化硅(220g预填充二氧化硅小柱)上用在异己烷中的0-50％EtOAc洗脱进行固体的纯化得到呈黄色固体的外消旋体3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例4)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,t),7.7(1H,s),6.7(2H,s),6.2(1H,s),3.9(3H,s),3.7(1H,m),3.5(1H,m),1.2(3H,s)。
LC-MS：Rt 1.24min；MS m/z 362.4[M+H]+；方法2minLC_v003。
通过超临界流体色谱法使用以下条件进行外消旋体的手性分离以得到下文列出的化合物：
流动相：12％2-丙醇+0.1％DEA/50％CO2
柱：Chiralcel OD-H，250x10mm id，5μm(串联连接的2个柱)
检测：UV@220nm
流速：10ml/min
样品浓度：在30ml EtOH中3.5g
注射体积：100μl
实例5和6是对映异构体。
实例5：第一洗脱峰Rt＝7.30分钟。3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(“化合物A”)：
Figure BDA0003377390070000871
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,t),7.6(1H,s),6.6(2H,宽),6.2(1H,s),3.9(3H,s),3.6(1H,m),3.5(1H,m),1.3(3H,s)；
LC-MS Rt＝1.15min，[M+H]+362.4(方法2minLC_v003)。
在589nm处的旋光度[α]21 D-20.83°(c＝0.513，MeOH)。
此化合物的立体化学通过X射线晶体学证实。
实例6：第二洗脱峰Rt＝8.29分钟。3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000872
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,t),7.6(1H,s),6.6(2H,宽),6.2(1H,s),3.9(3H,s),3.6(1H,m),3.5(1H,m),1.3(3H,s)；
LC-MS Rt＝1.15min[M+H]+362.4(方法2minLC_v003)。
可替代地，实例5可以根据以下方法来制备：
向3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D)(10g，42.3mmol)和(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(中间体RA)(7.60g，42.3mmol)在NMP(400ml)中的溶液中添加HATU(19.3g，50.8mmol)，然后经约1h逐滴添加DIPEA(22.19ml，127mmol)。在室温下搅拌30min后，将混合物添加到EtOAc(2L)中，用1M NaOH(2x1L)、水(1L)、盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)并且在减压下蒸发以给出呈深棕色油状物的粗产物。通过色谱法在二氧化硅上用在异己烷中1％至-25％的EtOAc的梯度洗脱进行纯化得到黄色油状物。将所述油状物异己烷/DCM中重结晶得到呈结晶固体的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,t),7.66(1H,s),6.67(2H,s),6.27(1H,s),3.91(3H,s),3.65(1H,m),3.45(1H,m),1.24(3H,s)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)-62.58ppm(s),-80.43ppm(s)
实例7：3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
Figure BDA0003377390070000881
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例3)(100mg，0.244mmol)、4-氟苯基硼酸(37.5mg，0.268mmol)和1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(19.90mg，0.024mmol)的混合物悬浮在THF(2ml)和1M Cs2CO3(0.667ml)中。将小瓶用N2冲洗，密封并且使用微波辐射在160℃下加热15分钟。将混合物分配在EtOAc(50ml)与水(50ml)之间。将有机部分分离并且用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，通过
Figure BDA0003377390070000882
(过滤材料)过滤并且在真空下浓缩。将粗残余物溶解在DMSO(2ml)中，并且通过质量导向的LCMS使用MeCN/水/0.1％TFA洗脱液进行纯化以得到清洁产物。将以MeCN/水/0.1％TFA溶液的形式获得的产物级分倒入EtOAc(50ml)中并且用饱和NaHCO3(50ml)洗涤成游离碱产物。将有机部分合并，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈浅橙色结晶固体的标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(1H,m),7.7(1H,s),7.49(2H,m),7.29(2H,t),7.2(2H,br s),6.22(1H,s),3.68(1H,m),3.44(1H,m),1.22(3H,s)；LC-MS Rt 4.41min[M+H]+426(方法10minLC_v003)。
实例8：3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
Figure BDA0003377390070000891
与实例8类似地从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例2)制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H,m),7.7(1H,s),7.5(2H,m),7.3(2H,t),7.21(2H,br s),6.24(1H,s),3.68(1H,m),3.44(1H,m),1.22(3H,s)；LC-MS Rt＝4.39min[M+H]+426(方法10minLC_v003)。
实例9和10：3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映异构体
与实例1类似地从3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体H)和3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐制备3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映异构体并且通过使用超临界流体色谱法进行手性分离来分离：
实例9：第一洗脱峰。3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映异构体1：
Figure BDA0003377390070000892
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.39(br s,2H),6.25(br s,1H)。3.71(dd,1H),3.48(dd,1H),1.26(s,3H)；LC-MS Rt＝1.65min[M+H]+476(方法2minLC_v002)。
实例10：第二洗脱峰。3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映异构体2。
Figure BDA0003377390070000901
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(t,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.39(br s,2H),6.25(br s,1H)。3.71(dd,1H),3.48(dd,1H),1.26(s,3H)；LC-MS Rt 1.65min[M+H]+＝476.1(方法2minLC_v002)。
实例11：3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000902
在氮气下向3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例1.10)(180mg，0.505mmol)和4-氟苯基硼酸(106mg，0.758mmol)在甲苯:EtOH(12ml)的2:1混合物中的搅拌悬浮液中添加2M Na2CO3(水溶液)(1.011ml，2.022mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2加合物(41mg，0.051mmol)。将反应混合物使用微波辐射在140℃下加热1小时并且然后允许冷却至室温。将混合物用EtOAc(100ml)稀释并且用水(100ml)洗涤。分离有机相，通过
Figure BDA0003377390070000903
(过滤材料)过滤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以产生棕色油状物/固体。通过色谱法在二氧化硅上用MeOH/DCM洗脱进行纯化产生黄色油状物/固体。使其通过500mg
Figure BDA0003377390070000912
Si-TMT小柱(2,4,6-三巯基三嗪二氧化硅，将其用DCM预润湿的)，用30％MeOH/DCM(50ml)洗脱以得到黄色油状物/固体。将粗产物在真空下干燥，并且在约0.5ml DCM中制浆。将所得悬浮液通过过滤除去并且将滤液蒸发以产生呈淡黄色/棕色泡沫状固体的标题化合物；LC-MS Rt＝5.30min[M+H]+372(方法10minLC_v002)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.29(1H,t),7.69(1H,s),7.49(2H,t),7.29(2H,t),7.22(2H,s),4.63(1H,s),3.24(2H,d),1.08(6H,s)。
实例12：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000911
步骤1：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
与实例1类似地从3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D2)和3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇制备此化合物；LC-MS Rt＝1.50min[M+H]+426(方法2minLC_v002)。
步骤2：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-
三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
将3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(350mg，0.823mmol)溶解在EtOH(14ml)和水(7ml)中。添加羟胺盐酸盐(572mg，8.23mmol)，然后添加TEA(167mg，1.646mmol)，并且将混合物在回流下加热过夜。冷却室温后，将混合物通过反相色谱法纯化，用MeOH；水(0.1％TFA)洗脱以得到呈浅黄色固体的标题化合物；LC-MS Rt＝4.20min[M+H]+348.2(方法10minLC_v002)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(NH,t),7.66(1H,s),6.68(NH2,b s),6.51(OH,d),4.27-4.20(1H,m),3.93(3H,s),3.64-3.58(1H,m),3.44-3.37(1H,m)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)d-62.67(CF3,s),-77.05(CF3,s)，痕量TFA。
实例14：5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000921
与实例8类似地从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)-酰胺(实例1.28)和2-甲基吡啶-5-硼酸制备此化合物。LC-MS Rt1.28min；477[M+H]+；(方法2minLC_v002)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(1H,s),7.85(1H,dd),7.69(1H,s),7.40(1H,d),4.00(2H,s),2.62(3H,s)。
实例15：5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000922
通过使用超临界流体色谱法手性分离5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实例1.29)来制备此化合物；LC-MSRt 3.15min[M+H]+423；(方法10minLC_v002)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(1H,s),8.49(1H,t),7.75(1H,d),7.71(1H,s),7.35(1H,d),7.25(2H,s),6.22(1H,s),3.69(1H,dd),3.42(1H,dd),2.54(3H,s),1.22(3H,s)。SFC保留时间：4.87min。
实例16和17：3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺和3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000931
步骤1：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体M)(1.16g，3.29mmol)在NMP(32ml)中的搅拌溶液中添加3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-醇盐酸盐(可商购)(591mg，3.29mmol)，然后添加HATU(1.25g，3.29mmol)和NEt3(918ul，6.59mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌。1h后，添加另外0.2当量NEt3。15min后，添加另外0.4当量NEt3和0.2当量胺。30min后，添加另外0.1当量HATU。30min后，大部分起始材料已被消耗。将反应混合物添加到EtOAc(50ml)中，用0.1M NaOH洗涤，并且将水层用EtOAc(2x50ml)反萃取。将合并的有机萃取物用水(2x150ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以给出呈橙色油状物的粗产物。
将粗材料通过色谱法在二氧化硅上用在异己烷中的0-15％EtOAc洗脱进行纯化以得到呈黄色固体的标题产物；LC-MS Rt 1.32min；MS m/z478.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤2：3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(985mg，2.064mmol)在2:1EtOH/H2O(7.5ml)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(1.43g，20.64mmol)，然后添加NEt3(575ml，4.13mmol)。将反应混合物加热至回流(约98℃)11.5小时并且然后允许冷却至室温。在真空下除去溶剂并且将所得残余物分配在EtOAc(25ml)与水(25ml)之间。将水层分离并且用EtOAc(2x25ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩。将粗材料通过色谱法在二氧化硅上用在异己烷中的0-25％EtOAc洗脱进行纯化以得到呈浅黄色固体的标题产物；LC-MS：Rt 1.24min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3：3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺和3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA0003377390070000941
通过手性分离3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺制备这些化合物；
对映异构体1：LC-MS Rt 1.23min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法2minLC_v003。SFC保留时间5.07min。
对映异构体2：LC-MS Rt 1.23min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法2minLC_v003。SFC保留时间5.13min。
实例18：3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003377390070000951
与实例1类似地从3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D)和3,3,3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺(中间体N)制备标题化合物。在此反应中使用DIPEA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,m),7.68(1H,s),7.25(2H,d),6.83(2H,d),6.70(2H,s),3.85(3H,s),3.75(2H,m),3.72(3H,s),3.70(1H,m),3.47(1H,m),2.80(1H,t),1.24(3H,s)
实例19：3-氨基-N-(2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003377390070000952
将包含3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(实例18)(0.9g，1.873mmo)在TFA(50ml)中混合物加热至50℃持续2h。冷却至室温后，使用2M NaOH将pH调节至pH 12。将产物用DCM萃取，并且将有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物负载到SCX-2小柱上，用MeOH、然后在MeOH中的2M NH3洗脱。将甲醇氨级分在真空中浓缩并且在真空下干燥以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(1H,m),7.67(1H,s),6.67(2H,s),3.93(3H,s),3.58(1H,m),3.40(1H,m),2.22(2H,s),1.14(3H,s)。LC-MS Rt 0.94min；MS m/z 361.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
实例20：3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003377390070000961
步骤1：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
与实例1类似地从中间体DA制备标题化合物；LC-MS Rt 1.42min；MS m/z 479.3[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤2：3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
与中间体D(最终步骤)类似地从3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺制备此化合物。将所得外消旋体通过SFC分离以得到标题化合物；第一洗脱峰：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(1H,m),7.6(1H,s),6.4(2H,br s),6.32(1H,s),3.64(1H,m),3.48(1H,m),3.35(4H),1.88(4H,m),1.25(3H,s)；
LC-MS Rt 3.87min；MS m/z 401.3[M+H]+；方法10minLC_v003。
实例21：(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003377390070000971
与实例20类似地从中间体DB和中间体R制备标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,t),7.7(1H,s),6.6(2H,宽),6.3(1H,s),4.4(2H,q),3.6(1H,mult),3.5(1H,mult),1.3(3H,t),1.2(3H,s)。
LC-MS Rt 1.20min；MS m/z 376.2[M+H]+；方法2minLC_v003。
实例22：3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003377390070000972
向3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C)(250mg，0.874mmol)在NMP(8ml)中的搅拌溶液中添加4-(2-氨基乙基)吗啉(138ul，1.049mmol)，然后添加DIPEA(763ul，4.37mmol)。然后向此溶液中分批添加HATU(499mg，1.311mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加另外的1当量4-(2-氨基乙基)吗啉。另外1.5h后，添加0.5当量HATU(166mg，0.425mmol)并且将RM搅拌另外30min。将混合物添加到EtOAc(50ml)中并且用0.1M NaOH(50ml)洗涤。将水层用EtOAc(50ml)反萃取。将合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发以给出棕色油状物(418mg)。粗产物通过色谱法纯化(拜泰齐-二氧化硅20g/70ml柱，3:1EtOAc/异己烷)。将所得黄色残余物负载到已用MeOH预润湿的SCX-2小柱(10g)上。将小柱用MeOH(140ml)洗涤并且用在甲醇溶液(70ml)中的3.5M氨洗脱。将适当的级分在减压下蒸发以给出固体。将此固体溶解在EtOAc中并且在真空下过滤。将滤液在减压下蒸发并且然后在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物；LC-MS：Rt 2.61min；MS m/z 398.2[M+H]+；方法10minLC_v002；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(1H,s),8.10(2H,s),3.58(4H.t),3.40(2H,q),2.45(2H,m),2.40(4H,s)。
实例23：N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003377390070000981
从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C)和2-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺(根据Steffens,Robert；Schunack,Walter.Histamine analogs[组胺类似物],XXVI.Racemic histamine H1-agonists[外消旋组胺H1-激动剂].Archiv der Pharmazie[药学档案](魏因海姆，德国)(1984),317(9),771-6的程序制备的)制备标题化合物；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.8(1H,s),9.0(1H,t),8.1(2H,s),7.0(1H,s),6.8(1H,s),3.55(2H,m),3.15(1H,m),1.2(3H,d)。LC-MS[M+H]+393.0/395.1
实例24a和24b：3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的对映异构体
Figure BDA0003377390070000982
与实例4类似地从中间体BA和3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。通过超临界流体色谱法手性分离外消旋体得到标题化合物。
实例24a：第一洗脱峰：3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的对映异构体1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.74(1H,宽驼峰),8.5-8.61(1H,宽驼峰),8.46(1H,t),6.3(1H,s),3.69(1H,m),3.5(1H,m),1.29(3H,s)
LC-MS：Rt 4.23min；MS m/z 401.2[M+H]+；方法10minLC_v003。
实例24b：第二洗脱峰：3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的对映异构体2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.76(1H,宽驼峰),8.5-8.60(1H,宽驼峰),8.46(1H,t),6.3(1H,s),3.69(1H,m),3.5(1H,m),1.29(3H,s)；LC-MS：Rt 4.24min；MS m/z 401.2[M+H]+；方法10minLC_v003。在589nm处的旋光度[α]21 D+22.0°(c＝0.517，MeOH)。
实例25：3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0003377390070000991
步骤1：3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
将在N2下的在THF(12ml)中的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(500mg，1.672mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(205mg，0.251mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-基)-1H-吡唑(383mg，1.839mmol)和Cs2CO3(6.69ml，6.69mmol)使用微波辐射在150℃下加热10分钟。添加2M NaOH(5ml)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA0003377390070000992
(过滤材料)过滤并且除去有机溶剂。将所得水层用EtOAc洗涤并且酸化至pH1。将产物用DCM萃取，并且在真空中浓缩以得到标题化合物。
步骤2：3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
与实例4类似地从3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸和3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(1H,s),7.85(1H,s),7.60(1H,s),3.97(3H,s),3.77(1H,m),3.56(1H,m),1.37(3H,s)；LC-MS：Rt3.22min；MS m/z412.3[M+H]+；方法10minLC_v003。
实例26：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BDA0003377390070001001
从3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体PA)和适当的胺制备标题化合物；MS m/z 406.93[M+H]+
中间体的制备
中间体A：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001002
中间体A1：2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶
将3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(31.00g，149mmol)溶解在乙腈(250ml)中以给出深棕色溶液。添加溴氧化磷(V)(85g，298mmol)并且将混合物在回流下加热4.5小时并且然后在室温下搅拌过夜。通过倒入含有碳酸氢钠(110g)的剧烈搅拌的水(600ml)中将反应混合物淬灭。将深棕色混合物用DCM(3x200ml)萃取并且将有机相用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈棕色油状物的标题产物。1H-NMR:[400MHz,CDCl3,δH 8.87(1H,d,J＝1.4Hz,ArH),8.39(1H,d,J＝1.9Hz,ArH)。
中间体A2：3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲腈
将2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶(10.00g，36.87mmol)溶解在甲苯(250ml)中同时搅拌以给出浅黄色溶液。添加四丁基溴化铵(11.90g，36.9mmol)，然后添加氰化铜(I)(9.92g，111mmol)并且将混合物在回流下加热10h。冷却至室温后，将反应混合物分配在水(750ml)与EtOAc(750ml)之间。将有机级分合并，用水(2x250ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到标题产物。1H-NMR:[400MHz,DMSO-d6δH 9.55(1H,m,ArH),9.24(1H,m,ArH)。
中间体A3：3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(6.5g，29.9mmol)溶解在EtOAc(150ml)中以给出浅黄色溶液并且放置在氮气气氛下。添加在活性炭上的10％钯(3.19g，2.99mmol)并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤并且在真空下浓缩。将粗残余物溶解在浓HCl(45ml)中并且加热至回流24小时。允许将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将固体溶解在MeOH(300ml)中并且添加硫酸(14.4ml)。将所得溶液在回流下加热48小时。允许将反应冷却至室温，然后通过添加10％NaHCO3(水溶液)(600ml)中和。将产物萃取到DCM(3x200ml)中并且将合并的有机相用水(200ml)、盐水(50ml)洗涤，(MgSO4)并且在真空下浓缩。将所得固体通过色谱法在二氧化硅上：洗脱液梯度：异己烷(500ml)、在异己烷中的10％EtOAc(1000ml)，在异己烷中的20％EtOAc(1500ml)进行纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物，1H-NMR:[400MHz,DMSO-d6,δH 8.13(1H,d,J＝1.7Hz,ArH),7.60(1H,d,J＝1.3Hz,ArH),7.01(2H,br,NH2),3.85(3H,s,ArOCH3),m/z 221.1[M+H]+
中间体A4：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(9.49g，43.16mmol)悬浮在水(300ml)中。添加硫酸(4.60ml，86mmol)，然后经30分钟逐滴添加溴(2.222ml，43.1mmol)在乙酸(29.6ml，517mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加另外100ml水，然后添加另外0.25当量溴/AcOH混合物(在7.4ml AcOH中的550μL溴)，并且将反应混合物在室温下搅拌另外90分钟。将反应混合物用500ml水稀释并且通过添加固体NaHCO3(约85g)中和。将悬浮液用DCM(3x300ml)萃取并且将合并的有机相用饱和NaHCO3(水溶液)(250ml)、水(250ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩。将粗材料从沸腾的MeOH(约300ml)重结晶以给出呈浅橙色固体的标题产物m/z 301.0[M+H]+1H-NMR:[400MHz,DMSO-d6δH 7.77(1H,s,ArH),7.17(2H,s,NH2),3.86(3H,s,ArCO2CH3)。
中间体A：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，4.68mmol)悬浮在MeOH(15ml)中；添加氢氧化钠(2.0M水溶液)(14.04ml，28.1mmol)并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并且将所得残余物溶解在水(100ml)中并且然后通过添加5.0MHCl(水溶液)酸化。将产物萃取到乙酸乙酯(2x75ml)中并且将合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈黄色固体的标题产物。1H-NMR:[400MHz,DMSO-d6,δH 13.24(1H,br s,CO2H),7.74(1H,s,ArH),7.17 92H,br sArNH2)。m/z285.1,287.1[M+H]+
中间体B：3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003377390070001021
中间体B1：甲脒基-亚硝基-乙酸乙酯
经30分钟向0℃至5℃的2M氨在乙醇(152ml，0.304mmol)中的溶液中添加乙氧基羰基乙酰亚胺酸乙酯HCl(25g，0.127mmol)。将反应在此温度下剧烈搅拌3小时，之后以单份添加亚硝酸钠在水中的溶液(9.63g，0.139mmol)。通过添加5N HCl将混合物的pH调节至pH6。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所形成的黄色沉淀物在真空下过滤，用水洗涤并且干燥以给出标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(2H,br s),7.6(2H,br s),4.3(2H,q),1.3(3H,t)。
中间体B2：氨基-甲脒基-乙酸乙酯
向甲脒基-亚硝基-乙酸乙酯(5.5g，31.4mmol)在乙醇/5M HCl(1:1比率，250ml)中的溶液中添加10％Pd/C(1.3g)。将反应混合物在低压力下经2夜氢化(H2(g))。将Pd/C通过
Figure BDA0003377390070001032
(过滤材料)过滤并且将滤液在真空下还原以给出呈白色固体的标题化合物。将其以粗品的形式进行下一个步骤。
中间体B：3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
向氨基-甲脒基-乙酸乙酯(2g，9.22mmol)和水(50ml)的混合物中添加三氟丙酮醛(2.32g，18.43mmol)的20％水溶液。向此混合物中添加乙酸钠(5.29g，64.52mmol)(反应混合物的pH为pH 5)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得沉淀物在真空下过滤，通过色谱法在二氧化硅上用异己烷:EtOAc(0至10％EtOAc的梯度)洗脱进行纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(1H,s),7.8(2H,br s),4.4(2H,q),1.4(3H,t)。
中间体BA：3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001031
步骤1：3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯
与中间体B类似地从氨基-甲脒基-乙酸乙酯(中间体B2)和1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二酮制备标题化合物；10LCMS Rt＝4.72分钟，[M+H]+304.2/326.1，方法10minLC_v002。
步骤2：3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
经1分钟向3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯(300mg，0.990mmol)在EtOH(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加2M NaOH(0.495ml，0.990mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水(30ml)中并且通过添加1M HCl将pH调节至pH 4。将混合物用EtOAc(2x50ml)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4(5g)干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到呈灰白色结晶固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.6-9.2(2H,宽驼峰),7.8-8.3(2H,宽驼峰),4.4(2H,q),1.32(3H,t)。
中间体C：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001041
中间体C1：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
向3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体B)(30mg，0.13mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中添加碳酸钠(15mg，0.14mmol)。向此混合物中添加一半含量的溴(7μL,0.13mmol)在乙酸(5ml)中的溶液，然后添加碳酸钠((15mg，0.14mmol)。添加剩余的溴在乙酸中的溶液并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释并且将所得黄色沉淀物在真空下过滤以得到标题化合物。
中间体C：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(10g，31.8mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(20ml，31.8mmol)。
将所得溶液在室温下搅拌5分钟并且倒入水(50ml)中。通过添加1M HCl将pH调节至pH 6。将所得悬浮液在真空下过滤，用水(20ml)洗涤并且干燥以得到标题化合物。MS m/z287[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(2H,s)。
中间体D：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001051
中间体D1：6-溴-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003377390070001052
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(2g，6.69mmol)悬浮在甲苯(8ml)中，并且用对甲苯磺酸(TsOH)(0.115g，0.669mmol)和丙酮基丙酮(0.941ml，8.03mmol)处理。将反应混合物在回流下加热2小时(使用迪安-斯达克(Dean-Stark)设备)并且允许冷却至室温过夜。将所得深红色/黑色溶液在真空中浓缩以除去甲苯，并且将粗残余物用EtOAc(200ml)稀释，用NaHCO3(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以给出棕色固体。通过色谱法在二氧化硅上用EtOAc/异己烷洗脱进行固体的纯化得到标题化合物；LC-MS Rt＝5.58min[M+H]+377/379(方法10minLC_v002)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(1H,s),7.77(2H,s),5.83(3H,s),1.90(6H,s)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-62.26(CF3,s)。
中间体D2：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001053
将6-溴-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2g，5.30mmol)溶解在MeOH(40ml)中并且用2M NaOH(20ml)处理以给出悬浮液，将其在室温下搅拌1h以得到澄清溶液。在真空下除去溶剂并且用5M HCl将所得残余物酸化至pH 1。将混合物用EtOAc(200ml)萃取并且将有机萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈深棕色固体的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步骤；LC-MS Rt＝1.50min[M+H]+315.2.1/316.2(方法2minLC_v002)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42-12.61(COOH,b),8.25(1H,s),5.84(2H,s),4.13(3H,s),1.97(6H,s)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-62.43(CF3,s)。
中间体D：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2.1g，6.68mmol)溶解在EtOH(40ml)和水(20ml)中。向混合物中添加TEA(2.79ml，20.05mmol)，然后添加羟胺盐酸盐(4.64g，66.8mmol)。将所得混合物在回流下加热5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(100ml)稀释并且用HCl水溶液(1M，100ml)洗涤。将水相用EtOAc(100ml)反萃取并且将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈橙色固体的产物。所述材料可以粗品使用或从异己烷-EtOAc(10:1)重结晶使用，LC-MS Rt＝1.0min[M+H]+237(方法2minLC_v003)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.5(NH2,b),7.70(1H,s),3.89(3H,s)。
中间体DA：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003377390070001061
步骤1：6-溴-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
将在THF(10ml)中的6-溴-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.9g，5.04mmol)和2M NaOH(2.52ml，5.04mmol)在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50ml)中并且通过添加1MHCl将pH调节至pH 4。将混合物用EtOAc(2x50ml)萃取并且将有机部分用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4(5g)干燥，过滤并且浓缩以给出呈结晶橙色固体的标题化合物；LC_MS Rt＝1.21min[M+H]+363.1(方法2minLC_v003)。
步骤2：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
向6-溴-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(300mg，0.826mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(0.136ml，1.652mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配在0.5MHCl(30ml)与EtOAc(30ml)之间并且摇动。将有机部分分离并且用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出红色油状物。将粗产物在二氧化硅上用在异己烷中的0-40％EtOAc洗脱进行纯化以得到标题产物。1HNMR(400MHz,DMSO d6)δ13.45(1H,br s),7.88(1H,s),5.74(2H,s),3.58(5H,br s),1.88-2.0(11H,未分离的峰)。
中间体DB：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003377390070001071
步骤1：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
将在甲醇(15.91ml)中的3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D2)(500mg，1.591mmol)用H2SO4(0.0424ml，0.795mmol)处理，并且将溶液在回流下加热过夜。
在真空下除去除去的溶剂，并且使用饱和碳酸氢钠将所得棕色油状物中和至pH7。将混合物用EtOAc(20ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过相分离器并且在真空下浓缩。通过色谱法在二氧化硅上用异己烷:EtOAc(0至10％EtOAc的梯度)洗脱进行粗产物的纯化得到呈灰白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,s),5.8(2H,s),4.1(3H,s),3.6(3H,s),1.9(6H,s)。
步骤2：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-羟基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
将在乙腈(3.05ml)中的3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(100mg，0.305mmol)用KI(202mg，1.218mmol)和TMS-氯化物(0.156ml，1.221mmol)处理并且在回流下加热6小时。在真空下除去溶剂，并且将粗产物溶解在EtOAc(20ml)中并且用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤，经相分离器干燥并且在真空下浓缩。通过色谱法在二氧化硅上用异己烷:EtOAc(0至30％EtOAc的梯度)洗脱进行粗产物的纯化得到呈黄色粉末的标题化合物。LC-MS Rt＝1.11min[M+H]+315.4(方法2minLC_v003)。
步骤3：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
将在1,4-二噁烷(1.5ml)(干)中的3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-羟基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(62mg，0.168mmol)用EtOH(0.020ml，0.335mmol)和三苯基膦(88mg，0.335mmol)处理并且搅拌溶液。逐滴添加DEAD(0.053ml，0.335mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂并且通过色谱法在二氧化硅上用异己烷:EtOAc(0至10％EtOAc的梯度)洗脱进行粗产物的纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(1H,s),5.8(2H,s),4.5(2H,q),3.6(3H,s),1.9(6H,s),1.4(3H,t)。
步骤4：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
将3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(140mg，0.409mmol)溶解在THF(2.045ml)中。添加NaOH(0.613ml，1.226mmol)并且在回流下加热6小时。在真空下除去溶剂并且将所得混合物用EtOAc(25ml)稀释，使用HCl(5M)酸化至pH 1。将有机部分用盐水洗涤，使用相分离器干燥并且在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物。LC-MS Rt＝1.26min[M+H]+329.2，方法2minLC_v003。
中间体E：3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001091
向3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A3)(1g，4.54mmol)在MeOH(20ml)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(0.182g，4.54mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌1分钟并且然后进入水(10ml)中。通过添加1M HCl将溶液酸化至pH 1并且将产物用EtOAc(150ml)萃取。将有机部分合并，用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以得到呈橙色固体的标题化合物；LC-MS Rt＝0.82min[M+H]+207.1(方法2minLC_v002)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(1H,宽驼峰),8.11(1H,s),7.59(1H,s),7.08(2H,宽驼峰)(存在痕量EtOAc但与提出的结构相关)。
中间体G：3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001092
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体A)(1g，3.51mmol)、4-氟苯基硼酸(0.736g，5.26mmol)和1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.286g，0.351mmol)和1.0M Cs2CO3(3.3ml)在THF(10ml)中的混合物加热至回流10小时。冷却至室温后，将混合物分配在DCM(100ml)与1M NaOH(2x100ml)之间。将水相用5M HCl酸化并且将所得乳白色溶液萃取到DCM(2x100ml)中。将有机部分分离，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈粗油状物的产物。将粗材料通过快速色谱法在二氧化硅小柱上用从0％至10％MeOH的DCM:MeOH梯度洗脱进行纯化以得到呈浅黄色固体的标题产物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.9(1H,brs,COOH),7.7(1H,s,CH,Ar-H),7.4(2H,m,Ar-H),7.25(2H,m,Ar-H),7.1(2H,br s,NH2)。
中间体GA：3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003377390070001101
步骤1：3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
向微波小瓶中装入氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(0.5g，1.754mmol)、环丙基硼酸(0.753g，8.77mmol)、和1,1'双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.143g，0.175mmol)。将混合物以溶液的形式吸收在THF(6ml)中并且用N2冲扫，密封并且使用微波辐射在150℃下加热20分钟。将反应混合物通过
Figure BDA0003377390070001102
(过滤材料)过滤并且通过EtOAc(20ml)洗涤。将滤液分配在EtOAc(30ml)与水(50ml)之间。分离各相，并且将有机部分用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。
将粗材料吸收在EtOAc(20ml)中并且干负载在二氧化硅(2-3g)上。然后将材料在Combiflash Rf Teledyne ISCO系统上100％异己烷至60％EtOAc:异己烷进行纯化以得到半纯材料，将其不经进一步纯化使用。
步骤2：3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
向3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(472mg，1.814mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(10ml，20.00mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入水(30ml)中并且通过添加1M HCl将pH调节至pH 6。将产物用EtOAc(50ml)萃取并且将有机部分经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出呈红色/橙色油状物的标题化合物。LC-MS Rt＝1.10min[M+H]+247.1(方法2minLC_v003)；
中间体H：3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001111
中间体H1：3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(3g，10.03mmol)、2,4-二氯苯基硼酸(2.297g，12.04mmol)、磷酸钾(4.26g，20.06mmol)和
Figure BDA0003377390070001112
1034A(Johnson Matthey，聚合物负载的钯络合物)(500mg，10.03mmol)悬浮在甲苯(50ml)和水(15ml)中。将反应混合物在剧烈搅拌下加热至110℃持续3小时。允许将混合物冷却至室温并且添加EtOAc(100ml)。将有机层分离，并且用盐水(15ml)洗涤。添加MP-TMT(大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，3g，聚合物实验室(Polymern labs))并且在室温下搅拌1小时。添加MgSO4并且滤出悬浮液。将滤液在真空中浓缩并且通过反相色谱法(130g C18柱)用水/MeOH洗脱进行残余物的纯化得到呈白色固体的标题化合物；LS-MS Rt＝1.55min[M+H]+365(方法2minLC_v002)。
中间体H：3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，2.465mmol)悬浮在MeOH(15ml)中并且在搅拌下添加NaOH 2M(2.465ml，4.93mmol)。添加1,4-二噁烷(15.00ml)并且将溶液在室温下静置过夜。在真空下除去溶剂并且将所得残余物溶解在水(10ml)中并且通过缓慢添加2M HCl(2ml)同时搅拌小心酸化至pH 4。将混合物用EtOAc(20ml)萃取并且将有机部分用盐水洗涤并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(130g C18柱)用水/MeOH洗脱进行纯化以得到标题化合物；LS-MS Rt＝1.57min[M+H]+351.0(方法2minLC_v002)。
中间体I：3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003377390070001121
与中间体H类似地从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)和4-氯-2-甲基苯基硼酸制备此化合物；LC-MS Rt＝1.53min，[M+H]+331(方法2minLC_v002)。
中间体J：2-氨基甲基-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇
向35％铵溶液(1ml)和乙醚(1ml)的搅拌混合物中逐滴添加3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-1,2-环氧丙烷(500mg，2.78mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分离，并且将水层用乙醚(2x3ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以给出白色结晶固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.20(宽),3.30(宽),3.15(s),3.02(s),2.50(s,DMSO)。19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-85(CF3),-84.5(CF3)。
中间体K：5-氨基-6'-甲基-3-(三氟甲基)-2,3'-二吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003377390070001122
中间体K1：5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸甲酯
与3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体G)类似地从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)和2-甲基吡啶-5-硼酸制备此化合物；LC-MS Rt 0.96min[M+H]+312(方法2minLC_v002)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(1H,s),7.79(1H,s),7.69(1H,dd),7.32(1H,d),7.10(2H,s),3.82(3H,s),2.52(3H,s)。
中间体K：5-氨基-6'-甲基-3-(三氟甲基)-2,3'-二吡啶-6-甲酸
与3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体I)类似地从5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸甲酯制备此化合物；LC-MS Rt0.90min；[M+H]+298(方法2minLC_v002)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(1H,宽),8.45(1H,s),7.72(2H),7.32(1H,d),7.12(2H,宽),2.51(3H)。
中间体KA：5-氨基-3-(三氟甲基)-2,4'-二吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003377390070001131
与中间体K类似地在步骤1中使用适当的硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(1H,宽),8.65(2H,d),7.65(1H,s),7.43(2H,d),7.18(2H,宽)。
中间体M：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001132
中间体M1：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将KF(2.12g，5.62mmol)和CuI(0.490g，8.43mmol)的搅拌混合物在密封的10.0-20.0ml微波小瓶中在真空下加热直到开始出现微绿色。然后将小瓶放置在氮气下冷却。添加6-溴-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体D)(2.64ml，16.86mmol)在1:1干DMF/干NMP(14ml)中的溶液，然后添加TMS-CF3(2.64ml，16.86mmol)。然后使用新的隔膜将小瓶密封，并且将反应混合物使用微波辐射在搅拌下在100℃下加热3h并且允许冷却。将混合物添加到5M NH3溶液(50ml)中并且然后用乙醚(4x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用5M NH3溶液(3x20ml)、1M HCl(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以给出棕色油状物。将粗材料通过色谱法在二氧化硅上用异己烷/EtOAc0-10％洗脱进行纯化以得到呈橙色固体的标题化合物。LC-MS Rt1.37min；MS m/z 367.1[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体M：3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.28g，3.49mmol)在甲醇(25ml)中的搅拌溶液中添加1M NaOH(7ml，6.99mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌30min。在真空下除去溶剂并且将水(20ml)添加到剩余的残余物中。通过添加1M HCl将pH调节至pH 4/5。将混合物用EtOAc(3x20ml)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩并且在真空烘箱(50℃)中干燥过夜以给出呈橙色固体的粗标题产物，将其不经进一步纯化使用；LC-MS：Rt 1.23min；MS m/z 353.1[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体N：3,3,3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0003377390070001141
步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)甲胺
向-40℃的三氟丙酮(7.75g，69.2mmol)在乙醚(60ml)中的搅拌溶液中添加在乙醚(40ml)中的4-甲氧基苄基胺(9.49g，69.2mmol)和三乙胺(14g，138mmol)。经10分钟逐滴添加TiCl4(6.56g，34.6mmol)在己烷(40ml)中的冷却的(0℃)混合物，并且允许经20min将所得混合物温热至环境温度并且在50℃下搅拌2.5h。通过过滤除去无机沉淀物，并且将其用乙醚洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到黄色油状物。通过色谱法在二氧化硅上用在异己烷中的0％至25％EtOAc洗脱进行粗产物的纯化得到标题产物。
步骤2：3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙腈
向1-(4-甲氧基苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)甲胺(4.41g，19.07mmol)在DCM(100ml)中的冷却的(0℃)溶液中添加氰基三甲基硅烷(2.84g，28.6mmol)和溴化镁。将混合物在室温下搅拌90h并且然后用饱和NaHCO3(200ml)稀释。在室温下搅拌1h，分离有机相，用另外一份饱和NaHCO3(100ml)洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以得到标题化合物。
步骤3：3,3,3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
向3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙腈(1.5g，5.81mmol)在干乙醚(50ml)中的冷却的(0℃)溶液中添加LiAlH4(11.62ml在THF中的2M溶液)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过依次添加水15％KOH和水将反应混合物水解。将所得沉淀物在
Figure BDA0003377390070001152
(过滤材料)上过滤，并且将有机部分用水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以得到标题产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(1H,s),7.85(1H,s),7.60(1H,s),3.97(3H,s),3.77(1H,m),3.56(1H,m),1.37(3H,s)。LC-MS：Rt 3.22min；MS m/z 412.3[M+H]+；方法10minLC_v003。
中间体O：苯并[d]异噁唑-3-基甲胺
Figure BDA0003377390070001151
根据Pigini,Maria；Giannella,Mario；Gualtieri,Fulvio；Melchiorre,Carlo；Bolle,Paola；Angelucci,Luciano.Analogs with a 1,2-benzisoxazole nucleus ofbiologically active indole derivatives[生物学活性的吲唑衍生物的1,2-苯异噁唑核的类似物]III.Tryptamine and gramine isosteres.[色胺和芦竹碱等排物]EuropeanJournal of Medicinal Chemistry[欧洲药物化学期刊](1975),10(1),29-32(化合物11，第31-32页)的程序制备标题化合物。
中间体P：3-氨基-6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(500mg，1.672mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.704ml，3.34mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(193mg，0.167mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液在回流下加热13小时。经8小时冷却至室温后，蒸发溶剂并且将所得残余物与热甲醇一起磨碎以除去黄色固体杂质。不经进一步纯化使用剩余的粗材料。LC-MS：Rt 0.95min；MS m/z 288[M+H]+；方法2minLC_v003。
中间体PA：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003377390070001161
步骤1：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
与3-氨基-6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(中间体P)类似地从3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体C1)和三丁基锡-2-呋喃基锡烷制备标题化合物
步骤2：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
与3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C，最终步骤)类似地从3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸和6M NaOH制备标题化合物。
中间体Q：2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁-1-氯化铵
Figure BDA0003377390070001171
步骤1：1,1,1-三氟-3-甲基-2-(硝基甲基)丁-2-醇
将氢氧化锂(0.048g，2.015mmol)在水(20ml)中的冷却的(0℃)溶液搅拌并且用硝基甲烷(1.23g，20.15mmol)、1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-酮(3.11g，22.17mmol)、鲸蜡基三甲基氯化铵(0.871g，2.72mmol)和MgSO4(0.485g，4.03mmol)处理。将白色悬浮液在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌2天。将所得两相混合物分离，并且收集较稠密的下层并且将其溶解在乙醚(30ml)中。将混合物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出浅黄色油状物。将油状物溶解在乙醚(10ml)中，并且通过预填充的SCX-2小柱用，用100％乙醚洗脱。将滤液在真空中浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ4.74(1H,d),4.59(1H,d),4.29(1H,s),2.29(1H,m),1.1(6H,两组未分离的双重峰)
步骤2：2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁-1-氯化铵
向在N2下25ml中压玻璃氢化容器中的1,1,1-三氟-3-甲基-2-(硝基甲基)丁-2-醇(753mg，3.74mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加在炭上的10％Pd(39.8mg，0.374mmol)。将容器用N2冲扫，然后用5巴压力的H2(22.64mg，11.23mmol)冲扫，并且在室温下搅拌6天。将混合物通过
Figure BDA0003377390070001172
过滤并且用EtOH(30ml)、然后DCM(10ml)洗涤。将滤液在真空下浓缩以给出无色油状物。将粗产物吸收在甲醇(20ml)中并且用在甲醇溶液中的1.25M HCl处理。将所得无色溶液在室温下搅拌1小时并且在真空下浓缩以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(3H,宽峰),6.74(1H,s),3.58(宽峰),3.6(2H,m),2.12(1H,m),0.99(6H)。
中间体R：3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
Figure BDA0003377390070001181
步骤1：1,1,1-三氟-2-甲基-3-硝基丙-2-醇
向在3颈圆底烧瓶中的LiOH(0.193g，8.06mmol)中添加水(25ml)、硝基甲烷(3.76ml，81mmol)和三氟丙酮(7.95ml，89mmol)。添加鲸蜡基三甲基氯化铵(3.8g，10.88mmol)和MgSO4(1.9g，16.12mmol)并且将所得黄色溶液在20℃-25℃下搅拌2天。将反应混合物倒入乙醚(120ml)中并且用水(3x200ml)和盐水(1x100ml)洗涤。将有机部分经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以得到呈黄色液体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.7(1H d),δ4.5(1H,d),δ3.7(1H,宽),δ1.6(3H,s)。
步骤2：3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
将Pd/C(1g)添加到200ml玻璃容器中。在CO2的气氛下谨慎地添加乙醇(50ml，干)。将1,1,1-三氟-2-甲基-3-硝基丙-2-醇(10g，57.8mmol)溶解在乙醇(50ml，干)中并且添加到玻璃容器中。将反应混合物置于正氢气压力(5巴)下在室温下并且氢化2天。将反应混合物通过
Figure BDA0003377390070001182
(过滤材料)过滤并且用过量乙醇洗涤。在真空下除去溶剂以产生无色油状物。将所述油状物溶解在MeOH(50ml)中并且用在MeOH(30ml)中的HCl(1M)逐滴处理。将溶液搅拌30分钟并且在真空中浓缩，与MeCN共沸以得到呈蜡状白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.3(3H,宽s),6.9(1H,宽),3.0(2H,q),1.4(3H,s)。
中间体RA：(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
Figure BDA0003377390070001183
步骤1：3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯
向氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(中间体R)(1.5g，8.35mmol)在DCM(50ml)中的搅拌悬浮液中添加TEA 93.54g，35.0mmol)，然后添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(1.983g，7.96mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时并且然后用水稀释。使用相分离器分离有机部分并且在真空下浓缩。通过色谱法在二氧化硅上用在异己烷中的0-70％EtOAc洗脱进行纯化得到标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(6H,m),5.98(1H,s),5.05(2H,s),3.31(1H,m),3.18(1H,m),1.21(3H.s)LC-MS:Rt 1.05min；MS m/z 278.1[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤2：3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯的对映异构体的分离
将3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(1.7g)溶解在2-丙醇(10ml)中并且使用以下色谱条件进行纯化：
流动相：10％2-丙醇/90％CO2
柱：2xChiralcel OJ-H，250x10mm id，5μm(串联偶联的柱)
检测：UV@220nm
流速：10ml/min
样品浓度：在10ml 2-丙醇中1.7g
注射体积：75μl
第一洗脱峰：Rt＝6.94分钟(R)-苄基3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸酯
第二洗脱峰：Rt＝8.04分钟(S)-苄基3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸酯(通过随后的步骤制备的最终化合物的分析确定立体化学)
步骤3：(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
使用在炭上的10％钯催化剂小柱将包含(S)-苄基3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸酯在EtOH(165ml)中的混合物泵送通过H-Cube(氢化反应器，1-2ml/min，1巴压力，室温)持续8小时。添加在甲醇(130ml)中的1.25M HCl，将混合物搅拌30min。在真空下除去溶剂，与MeCN共沸以得到呈白色粉末的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(3H,宽),6.8(1H,s),3.0(2H,s),1.5(3H,s)。
可替代地，可以通过用在异丙醇或乙醇中的(S)-扁桃酸或L-酒石酸重结晶将外消旋3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇拆分成单独的对映异构体。
中间体S：2-氨基甲基-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇
将3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-1,2-环氧丙烷(1g，5.55mmol)添加到氨水溶液(0.88g/ml，3ml)和乙醚(3ml)的搅拌溶液中。将所得无色溶液在室温下搅拌3小时。将两相混合物分离并且将水性部分进一步用乙醚(2x5ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在真空中浓缩(不加热)以得到呈白色结晶固体的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)信号未指定δ4.20(宽),3.15(s)。
中间体T：3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺
Figure BDA0003377390070001201
步骤1：2-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
将包含3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基-铵(0.9g)、邻苯二甲酸酐(1.039g)和DIPEA(2.188ml)在氯仿(30ml)中的混合物在70℃下加热5小时。冷却至室温后，将混合物用水洗涤并且通过相分离器。将有机相减少至干燥。将粗产物通过色谱法在二氧化硅上纯化，在0％至30％异己烷:EtOAc中洗脱除去以给出标题产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(2H,m),7.85(2H,m),3.95(2H,m),1.36(3H,s)。
步骤2：2-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
向在0℃下的2-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.915mmol))在THF(8ml)中的搅拌溶液中添加NaH(80mg，2mmol)。30分钟后，添加碘甲烷(1.299，9.15mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌，并且允许经3.5小时温热至25℃。将反应用饱和NH4Cl淬灭并且将混合物用DCM萃取。使用相分离器分离有机萃取物并且通过色谱法在二氧化硅上在0％至30％异己烷:EtOAc中洗脱进行纯化得到标题产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(2H,m),7.85(2H,m),3.97(2H,m),3.44(3H,s),1.42(3H,s)。LC-MS：Rt1.17min；MS m/z 288.10[M+H]+；方法2minLC_v003。
步骤3：3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺
将包含2-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(272mg，0.95mmol)和肼(0.033ml，1.045mmol)的混合物在75℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到标题产物，将其不经进一步纯化使用(无可用表征数据)。
从前述内容应理解，尽管本文出于说明的目的描述了本发明的特定实施例，但是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，除了所附权利要求书外，本发明不受限制。
7.2.化合物A的II期研究
对COPD患者进行化合物A的双盲、随机分配的、安慰剂对照的、非确认性的和多中心固定剂量研究以评估功效、安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。通过吸烟状况(前吸烟者与现吸烟者)，将患者随机分配并且分级。双盲安慰剂对照的治疗期为28天(第1天至第28天)并且包括在第1、14和28天访视。将有资格的患者以2:1比率随机分配以接受300mg b.i.d.化合物A或匹配的安慰剂连续28天。值得注意的是，在此研究中随机分配入选的前4名患者在修改降低剂量之前接受450mg b.i.d.化合物A或安慰剂，并且之后将剂量降低至300mg b.i.d.化合物A。单盲安慰剂对照的随访期为28天。随访期包括在第29天进行访视以进行关键的主要和次要目标功效评估，每周通过电话进行随访，并且在第56天进行研究结束(EOS)访视。患者数目(计划的和分析的)：将九十二(92)名患者随机分配到研究中。大多数患者(N＝78，84.8％)按计划完成了研究。总共14名患者中止了研究(安慰剂组为N＝2，并且化合物A组为N＝12)。中止的原因包括不良事件、方案偏差(在基线时未能符合纳入/排除)、患者决定、实验室值异常(阳性药物筛选)和管理问题(患者无法返回访视站点)。
7.2.1.纤维蛋白原水平
从患者收集血液样品以分析纤维蛋白原。纤维蛋白原水平的降低指示改善，并且表明小气道炎症的减少。每次用化合物A治疗时，纤维蛋白原随时间相对于基线(SE)的平均变化在图1中示出。曲线图显示在治疗期内第14天和第29天纤维蛋白原水平降低，指示了改善。
表3总结了患者的纤维蛋白原水平的总结。在第29天，相对于基线纤维蛋白原的平均变化的估计差异(化合物A与安慰剂)为-0.40g/L(90％CI：-0.65，-0.14；p-值＝0.006)，指示了改善。如与安慰剂相比，化合物A的治疗效果是统计学上显著的。第29天的纤维蛋白原显示出相对于安慰剂平均40mg/dL的改善，这是统计学上显著的(p值＝0.006)。纤维蛋白原已被批准作为处于高的病情加重和/或全因死亡率的风险中的COPD患者的预后生物标志物。对于化合物A的作用机理，纤维蛋白原的变化支持潜在的间接抗炎作用。
表3.纤维蛋白原水平的总结.1
Figure BDA0003377390070001221
Figure BDA0003377390070001231
1括号中的结果指示相对于基线的变化。两名受试者接受450mg b.i.d.剂量的化合物A。仅将第29天的评估从分析中排除，因为对接近用安慰剂给药的一名受试者和用化合物A治疗的两名受试者的评估的给药缺失。
7.2.2.痰液微生物学
从患者中收集自发痰液，并且用于定量集落形成单位(CFU)作为潜在功效指标。培养收集的痰液样品中的以下特定细菌：副流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓假单胞菌、莫拉氏菌属、和肺炎链球菌。如果以上五种病原体中的一种或多种发生细菌生长，则报告检测结果，包括定量生长。为了包括在痰液分析中，患者必须在基线和至少一次其他访视(第14天、第29天或EOS)时提供足够的痰液样品。
如痰液中检测到的气道细菌定植的减少被认为是改善。表4中呈现了痰液分析中包括的所有患者的痰液微生物学数据的总结。在表4中，通过用化合物A的治疗和细菌类型来报告患者的频率(n，％)。在每个治疗组中，百分比计算为具有细菌定植的患者的数目除以在所述时间点产生痰液样品的患者的总数目。
表4.痰液微生物学的类别总结.2
Figure BDA0003377390070001241
2为被包括在痰液分析中，受试者必须具有足够的痰液样品用于在基线和至少一次其他访视时测试。N＝每次访视时分析的受试者数目。仅将第29天的评估从分析中排除，因为对接近用安慰剂给药的一名受试者和用化合物A治疗的两名受试者的评估的给药缺失。
表5中呈现了具有阳性基线痰液结果的患者的痰液微生物学数据的总结。对于治疗作用的总结表，每种治疗报告具有阳性培养物的患者的频率(n，％)。此分析仅包括在基线时具有阳性培养物的患者。百分比的计算为：定植患者(即，具有至少一种培养物结果)的数目除以在每次访视时产生痰液样品的患者的总数目(按治疗)。
表5.在基线时具有病原体的受试者的痰液微生物学的类别总结.3
Figure BDA0003377390070001251
3为被包括在痰液分析中，受试者必须具有足够的痰液样品用于在基线和至少一次其他访视时测试。N＝在每次访视时分析的在基线时具有病原体的受试者的数目。仅将第29天的评估从分析中排除，因为对接近用安慰剂给药的一名受试者和用化合物A治疗的两名受试者的评估的给药缺失。
在基线时，表4中总结的痰液分析组(N＝68)中60％的患者(N＝41)具有阳性的痰液培养物结果，具有所调查的五种病原体中的至少一种。将基线细菌定植在化合物A(58％)组与安慰剂(65％)组之间平衡。对于痰液分析组中包括的所有患者，对于随机分配到化合物A与安慰剂的患者，在第29天和EOS存在定植降低的数字趋势。在第29天，用化合物A治疗的患者中的55％是定植的，而用安慰剂给药的患者中为70％。在EOS时，用化合物A治疗的患者中的41％是定植的，而用安慰剂给药的患者中为74％。
在41名在基线时具有培养物阳性痰液的患者中，用化合物A治疗的患者在EOS时存在定植清除增加的数字趋势。在第29天，用化合物A治疗的患者中的25％清除了定植，而用安慰剂给药的患者中为15％。在EOS时，用化合物A治疗的患者中的42％清除了定植，而用安慰剂治疗的患者中为23％。
7.3.评估患有支气管扩张的患者中化合物A的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机分配的、受试者和研究者设盲的、安慰剂对照的平行组研究
7.3.1.研究设计
这是随机分配的、受试者和研究者设盲的、安慰剂对照的、平行组研究，所述研究研究了患有支气管扩张的受试者口服施用化合物A12周的初步功效和安全性。研究由以下时期组成：筛选、基线/第1天、治疗期、和研究结束评估(EOS)访视，然后是通过电话进行的另外的治疗后安全性随访。研究中每位患者的总持续时间最多大约18周。研究设计描述在图2中。表6中描述了研究目标的总结。
表6.研究目标的总结
Figure BDA0003377390070001261
Figure BDA0003377390070001271
筛选访视(第-35天至第-1天)：
筛选评估可以进行最多的5周的时期(最多35天)。将检查纳入标准和排除标准以确认患者的资格。此检查包括病史、LABA/ICS或LABA/LAMA或LABA/LAMA/ICS和/或大环内酯的维持疗法、体检、ECG、生命体征、氧饱和度、和临床实验室评价(血液学、血液化学、尿液分析)。将在筛选窗口内收集一次痰液，以确认至少一种潜在致病细菌菌株的细菌载量(参见纳入标准)。在筛选时的痰液微生物学结果将需要在随机分配之前是可获得的。
在筛选时，将为所有受试者提供电子日记(eDiary)，并且培训其如何记录关于其救援药物(沙丁胺醇/舒喘宁)的信息、其他伴随药物的使用、如何完成问卷、如何记录症状以及研究药物的摄入的用途(从第1天开始)。
在筛选时将进行HRCT评估。对于具有验证支气管扩张诊断的历史HRCT报告的患者，不需要等到结果可用于资格检查。
基线/随机分配第1天：
在随机分配之前，符合资格标准的受试者将获准进行基线/第1天的安全性和功效评价。在基线期间，将在这天的同一时间收集痰液样品(痰液收集程序和时间将在SOM和实验室手册中详述)，以进行生物标志物评估(细菌载量和定植)。还将要求受试者完成各种量表和问卷。
在筛选与基线之间不允许有抗生素干预，除了在入选前使用大环内酯的受试者使用这种药物。在这种情况下，在研究期间以相同的剂量和方案继续使用大环内酯。
一旦完成所有基线评估并且再次确认受试者有资格进行研究，可以在同一天(基线/随机分配第1天)将他们随机分配。如果由于各种原因在基准访视时无法收集痰液样品或无法完成其他评估，则站点不得在同一天对受试者进行随机分配。在随机分配和治疗分配之前，需要安排计划外的访视以进行痰液收集。一旦收集痰液并且完成所需的评估，可以在计划外的访视的同一天将受试者随机分配
治疗期(第1天至第84天)：
治疗期将为84天(第1天至第84天)，其中在第1天至第84天进行给药，并且将包括第1天访视、第14天访视(通过电话检查)、第28天访视、第56天访视、和第84天访视。在所有给药前评估完成后的第1天，有资格的受试者将以1:1的比率随机分配，以接受化合物A300mg b.i.d.或匹配的安慰剂连续84天。
在随机分配时，将根据大环内酯使用的情况和地理区域(中国的站点/中国境外的站点)进行分级，以便平衡治疗组和安慰剂组中的患者分布。应在第1天早晨在诊室在给药前药代动力学血液样品收集后施用用于此治疗期的第一研究药物(注意：所有PK采样时间均相对于治疗日的第一剂量)。
在治疗期内，受试者将返回站点进行安排的访视，以进行生物标志物血液/痰液样品收集、PK、安全性和功效评估，包括完成问卷。在访视日，受试者将在给药前评估完成后在诊室服用其早晨剂量。
在安排的痰液收集访视中，应在早晨在给药前时间点和早餐前收集痰液样本。如果受试者在单独的安排的访视时无法产生足够的痰液，他们可以在安排的访视后最多3天返回站点以尝试产生痰液样品。如果两次自发性痰液收集尝试仍不令人满意，研究者可以决定在通过吸入盐水进行诱导后收集痰液样品。
在第14天，站点将致电受试者以评价依从性并且检查患者的康乐。药代动力学血液采样(给药前和给药后3h)将在第1天、第28天、第56天和第84天访视时进行。另外，大约30-40名受试者的子集将在第1天和第28天在给药前和给药后最多8小时经受连续PK采样。
由于尚未完成对化合物A的正式全面QT评估，因此将在第1天、第28天、第56天和第84天(治疗结束)访视时，在给药前和给药后T最大时进行一式三份ECG。将在第1天、第28天、第56天和第84天访视时，在匹配的时间点通过PK采样(谷和C最大)补充这些评估。
第84天的早晨剂量将是此治疗期的最终剂量施用。将在第84天进行治疗结束评估(例如安全性评估、肺功能评估和PRO)。如果在第84天无法进行自发性痰液收集，则站点需要在第84天后3天内重新安排访视，并且受试者必须继续服用研究药物。在第84天已完成的其他评估无需重复。
将在站点在第84天在研究药物的早晨剂量后进行第二HRCT。如果由于任何原因无法在第84天进行HRCT，则需要在接下来的3天内计划评估，并且患者必须继续服用研究药物。
在症状恶化(通过e-Diary提醒)的情况下，受试者必须前往研究中心以确定是否符合病情加重标准，并且可能需要立即进行抗生素治疗(CRP增加超过正常实验室水平)。另外，将采用血液中的其他炎症标志物(诸如纤维蛋白原)来获取关于全身炎症和痰液样品收集的更多信息以便确定可能导致病情加重的病原体或细菌载量是否存在变化。在治疗期内经历病情加重的受试者将继续进行研究治疗以及用于病情加重的护理标准(SOC)疗法(即抗生素)。
研究结束(EoS)访视(第91天)：
在治疗期完成后大约一周，受试者将被邀请到中心进行研究访视完成(EOS)评估。
安全性随访电话(第114天)：
在最后一次剂量施用后30天，将进行安全性跟进电话。安全性随访包括不良事件安全性监测。
7.3.2.基本原理
研究设计的基本原理：
这是非确认性、多中心、随机分配、安慰剂对照的、受试者和研究者设盲的平行组，治疗期为12周。在研究期间，将随时间评价关键功效端点。
此研究的设计解决了评估施用84天的化合物A与安慰剂相比对痰液细菌定植的作用的主要目标。自发性痰液中潜在致病微生物的集落形成单位相对于基线降低一个log单位与患有支气管扩张的患者的病情加重风险显著降低大约20％相关，这被认为是在临床上相关的(Chalmers JD,Smith MP,McHugh BJ等人(2012)Short-and Long-Term AntibioticTreatment Reduces Airway and Systemic Inflammation in Non-Cystic FibrosisBronchiectasis.[短期和长期抗生素治疗减少非囊性纤维化支气管扩张的气道和全身炎症]Am J Respir Crit Care Med[美国呼吸与特级护理医学期刊]；186(7):657-665)。
为了优化研究的严谨性和完整性并且使偏差最小化，使用了随机分配的、受试者和研究者设盲的平行小组。所述设计在呼吸临床试验中已得到充分确立，并且使研究治疗能够在适当且实际的时间长度内进行，以评估治疗的功效和安全性。选择平行研究设计的原因是，交叉设计假设患者在每个时期都将恢复到他们自己的基线CFU水平，而在研究中可能并非如此。它更通用，因为稳定的疾病状态不是先决条件，这是有益的，因为还可以包括新诊断的患有支气管扩张的患者。
化合物A(有效的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)增效剂)被假定在患有支气管扩张的患者中是有效的，基于改善的粘液纤毛清除(MCC)，导致细菌定植减少、小气道炎症减少、改善的FEV1和最终更少的病情加重。最近的证据表明，支气管扩张中粘液纤毛清除降低的分子机制可能涉及野生型和CFTR突变CFTR的功能失调。支气管扩张患者也可能具有离子通道功能失调的组分，包括CFTR。COPD数据表明，化合物A可以减少细菌定植和小气道炎症(纤维蛋白原减少)。另外，化合物A证明在治疗2周后在囊性纤维化(CF)中以及在治疗4周后在COPD中肺功能(FEV1)的统计学上重要的改善。
因此，除主要端点外，此研究还将使用若干个补充端点来评估功效，包括肺活量测定和患者报告的结果(PRO)以及药代动力学参数。除了安全性和耐受性评价外，这些评价还提供了对气道结构和功能的全面了解以及对患者康乐的评估。所述研究还将包括可溶性生物标志物的测量，以提供与端点有关的另外信息。
剂量/方案的基本原理和治疗的持续时间：
没有临床前体内CFTR增效模型。因此，作出以下假设：维持与针对野生型CTFR通道的体外EC50(72nM)相称的稳态未结合谷浓度将足以增效CFTR。
在临床研究1(150和450mg b.i.d.)和研究2(300mg b.i.d.4周)中在CF和COPD患者中分别观察到临床活性。COPD PoC研究(研究2)提供了300mg b.i.d.方案的功效(FEV1改善)的证据。在患有COPD的患者中化合物A 300mg bid 28天后，在第29天相对于基线的平均变化的差(化合物A-安慰剂)如下：
·相对于基线LCI的平均变化的后验差为0.28(90％CrI：-0.24，0.79)，并且化合物A治疗作用优于安慰剂的概率为19％。
·相对于基线支气管扩张剂前FEV1的平均变化的后验差为0.05L(90％CrI：-0.03，0.13)，并且化合物A治疗作用优于安慰剂的概率为84％。
·相对于基线支气管扩张剂后FEV1的平均变化的估计差为0.06L(90％CI：-0.02，0.14；p-值＝0.100)，与安慰剂相比，化合物A组具有在统计学上显著的改善。
·相对于基线汗液氯化物的平均变化的估计差为-5.19mmol/L(90％CI：-11.6，1.25；p-值＝0.091)，与安慰剂相比，化合物A组具有在统计学上显著的改善。此端点表明化合物A与CFTR靶标接合。
·相对于基线纤维蛋白原的平均变化的估计差为-0.40g/L(90％CI：-0.65，-0.14；p-值＝0.006)，与安慰剂相比，化合物A组具有在统计学上显著的改善。此端点表明化合物A可能具有间接的抗炎作用。
·其他肺活量测定以及肺容量次要和探索性功效端点(包括支气管扩张剂前和支气管扩张剂后用力肺活量(FVC)、IC、和％FEF25-75)提供了与安慰剂相比用化合物A的改善的支持性证据。
·子组分析表明，与现吸烟者相比，前吸烟者用化合物A可以具有更大的改善。然而，必须谨慎解释子组分析，因为在28天的治疗期内，前吸烟者和现吸烟者安慰剂群体表现得不相似。
除第29天外，还在第14天和EOS评估功效结果：
·在第14天，LCI、支气管扩张剂前FEV1和支气管扩张剂后FEV1证明了相对于基线的平均变化改善的证据。
·在第29天和EOS，随机分配到化合物A的患者与安慰剂相比存在定植减少的数字趋势(在EOS时41％对74％)。在基线时痰液培养物阳性的患者中，用化合物A的患者与安慰剂相比存在定植清除增加的数字趋势(在EOS时42％对23％)。
·在EOS时，对于FEV1、汗液氯化物、纤维蛋白原以及另外的次要和探索性肺活量测定和肺容量测量的功效结果已返回到基线，与上一次化合物A给药后28天进行的EOS评估一致。
实施PK监测计划以确保患者的暴露总体上与暴露阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)一致，所述暴露阈值是基于慢性猴毒理学研究中的NOAEL(未观察到不良事件的水平)暴露建立的。预先指定统计学停止规则以中止化合物A 400mg b.i.d.组群，因为所述治疗组群中高于预期比例的患者证明了替代态每日暴露高于阈值(AUC>91’700ng*h/ml)。
基于化合物A的半衰期(10-16小时)和对离子通道具有持续作用的意图来选择每日两次的给药方案。另外，与每日一次给药相比，每日两次的方案预期提供降低的C最大/C谷波动。与设计用于达到相同谷浓度的单一给药方案相比，提出的每日两次的给药方案预期在给药间隔期间产生更高的平均浓度。因此，选择每日两次的方案以使观察化合物A在支气管扩张患者中的功效的机会最大化。
预期12周的研究持续时间提供临床上显著的粘液纤毛清除变化，从而允许评估安全性和耐受性。此外，至少3个月的足够研究持续时间对于患者报告的结果(诸如生活质量)以获得显著的治疗作用尤其重要。
7.3.3.群体
纳入标准：
1.男性或女性患者，在筛选时的年龄≥18岁。
2.通过胸部HRCT证明的支气管扩张诊断
3.在筛选时，≥106CFU/mL的痰液细菌载量的证据，具有至少一种潜在病原微生物(流感嗜血杆菌(H.Influenzae)、卡他莫拉菌(Mcatarrhalis)、金黄色酿脓葡萄球菌(Saureus)、肺炎链球菌(Spneumoniae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、绿脓假单胞菌(Paeruginosa)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonous maltophilia)、或任何潜在病原非发酵革兰氏阴性细菌，通过稀释/长出测量的。)待纳入并且不包括在7种方案定义的病原体列表中的任何生物体均需要与诺华公司(Novartis)合作的指导委员会批准纳入
4.在筛选前12个月内至少一次支气管扩张病情加重的记载历史
5.患有支气管分泌过多的患者，支气管分泌过多被定义为在筛选之前的12个月内至少连续三个月中在大多数天数(定义为>50％的天数)出现排痰液性咳嗽，如通过患者回忆(既往症)的记载评估的或患者记录中记载的。
6.如果患者在筛选前最后3个月内以稳定的剂量用LABA/LAMA或LABA/ICS或LABA/LAMA/ICS的固定或自由组合治疗，则允许他们继续使用它们作为维持疗法。如果患者在筛选前3个月以稳定的剂量用大环内酯治疗，则也允许他们继续使用大环内酯作为维持疗法。如果开出处方，则将在筛选之前至少4周胸部物理疗法不变的患者纳入研究中。
7.研究者认为临床上稳定的肺状态，并且在研究过程中不太可能需要对标准护理方案进行任何改变。
8.在筛选时能够根据American Thoracic Society/European RespiratorySociety[美国胸科学会/欧洲呼吸学会](ATS/ERS)指南进行可靠、可再现的肺功能测试操控。在筛选时，未能符合ATS/ERS的用于肺活量测定的可接受性和可再现性要求的患者将允许在筛选期内进行一个另外的重复测试阶段。
排除标准：
符合任何以下标准的受试者不具有纳入此研究的资格。
1.在入选时、或入选前5个半衰期内或30天内(以较长者为准)或如果当地法规允许的话更久使用其他研究药物。此研究期间当前或计划参加的另一项临床试验。
2.对研究药物或类似化学分类的药物或赋形剂具有超敏反应史。
3.具有长QT综合征史或QTcF间隔在筛选或基线时延长(男性QTcF>450ms，女性QTcF>460ms)的患者。
4.在随机分配前具有临床上显著的ECG异常的患者
注意：临床上显著的异常可以包括但不限于以下：左束支传导阻滞、预激(Wolff-Parkinson-White)综合征、临床上显著的心律不齐(例如心房颤动、室性心动过速)。
5.在筛选时具有肝病的历史或当前进行治疗的患者，所述肝病包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭或大于1.5xULN的天冬氨酸转氨酶(AST)与丙氨酸转氨酶(ALT)的比率(AST/ALT)或凝血酶原时间国际标准化比率(PT/INR)。
6.在过去的5年内，无论是否有局部复发或转移的证据(局部皮肤基底细胞癌例外)，肺移植或任何器官系统的恶性肿瘤(除了局部皮肤基底细胞癌)(经治疗或未经治疗的)史。由于除癌症以外的其他原因经节段切除术的患者允许纳入研究。经诺华医学监测者(Novartis Medical Monitor)视具体情况同意，可以将具有癌症史和5年或更久的无病生存时间的患者纳入研究。
7.孕妇或哺乳(哺乳期)妇女，其中妊娠被定义为女性受孕后并且直到妊娠期终止的状态，如通过阳性hCG实验室血液测试证实。
8.有生育潜能的妇女，定义为在生理上能够怀孕的所有妇女，除非她们在研究参与期间使用可接受的有效避孕方法。可接受的有效避孕方法包括：
·完全禁欲(当这与受试者的优选和日常生活方式一致时)。周期禁欲(例如按日历、按排卵期、按体温、排卵期后方法)和体外射精不是可被接受的避孕法。
·女性绝育(已行双侧卵巢切除术，进行或未进行子宫切除术)，在服用研究药物前至少六周进行全子宫切除术或输卵管结扎术。在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时。
·男性绝育(筛选前至少6个月)。对于研究中的女性受试者，经输精管切除术的男性伴侣应为所述受试者的唯一伴侣
·屏障避孕法：避孕套或闭塞帽(隔膜或子宫颈/穹窿帽(vault cap))。对于大不列颠及北爱尔兰联合王国(UK)：用杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
·放置宫内节育装置(IUD)或节育系统(IUS)
注意全身性激素避孕(例如口服避孕或激素阴道环)不是可接受的避孕手段，因为化合物A具有降低这些激素的全身水平并且因此使其无效的潜在影响。
如果妇女有12个月自然(自发)闭经并且具有适当的临床概况(例如年龄适当的血管舒缩症状史)或在至少6周之前进行了外科双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎时，则她们被认为是停经后且无生育潜能的。在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当妇女的生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时，她被认为没有生育潜能。
9.第1天前1周内禁止使用处方药物。
10.在筛选时研究者认为临床上显著的实验室值异常(包括G-GT、AST、ALT、总胆红素或肌酸酐)。关于肝参数的另外指导，参见排除标准#5
11.针对慢性低氧血症需要长期氧疗的患者。这典型地是需要通过家用氧气瓶或浓缩器递送进行氧疗>12h/天的患者。
注意：允许在睡眠期间进行针对瞬时氧饱和度下降的夜间氧疗。
12.已经过肺病情加重的患有支气管扩张的患者，其中以下关键症状中的三种或更多种恶化至少48h：
·咳嗽；
·痰液量和/或稠度；
·痰液化脓；
·呼吸急促和/或运动耐力；
·疲劳和/或不适；
·咯血
以及
临床医生确定在筛选之前4周内需要改变支气管扩张治疗(例如，需要全身性糖皮质类固醇治疗和/或全身性或吸入性抗生素)。
在筛选前4周或在筛选与基线(请参见上面的定义)之间出现病情加重的情况下，患者不得入选。病情加重消退后4周，可以对患者进行重新筛选。
13.咯血，需要在筛选之前4周内的任何时间进行医学干预。
14.支气管扩张，主要特征在于孤立的空洞性肺部病变。
15.如下需要可能干扰化合物A效率的评估或不太可能对化合物A有反应的疗法的患有支气管扩张的患者：
·具有怀疑的活动性肺结核或目前正接受活动性肺结核治疗的患者是不允许的。注意：有肺结核史的患者如果他们符合以下条件，则可以入选：适当药物治疗史，然后在基线访视之前12个月内成像结果阴性，表明活动性结核复发概率低
·初步诊断为活动性过敏性支气管肺曲霉病和哮喘的患者。
·患有囊性纤维化的患者
16.患有严重肺气肿的现吸烟者或前吸烟者。
生烟卷(Bidi)或其他类似的非过滤香烟可以被认为可适用于吸烟史。其计数应与标准香烟相同。偶尔抽雪茄、烟斗、电子烟或吸入的尼古丁产品与吸烟史无关(Dinakar C,O'Connor GT(2016)The Health Effects of Electronic Cigarettes.[电子香烟的健康影响]N Engl J Med[新英格兰医学期刊]；375(14):1372-1381)。
注意：前吸烟者可以被定义为在筛选时或在评估时已未吸烟≥6个月的受试者。
17.根据国际ERS/ATS指南的定义患有另一种伴随的肺疾病的患者，所述并发肺疾病包括但不限于COPD、哮喘、间质性肺纤维化(IPF)、结节病或其他肉芽肿性或传染性过程。伴随的COPD和特征为气道高反应性的哮喘以及COPD-哮喘重叠综合征是允许的，只要它不是主要的初步诊断。
18.当前正在接受非结核分枝杆菌(NTM)肺疾病治疗的患者。如果进行，则为在最后12个月对于鸟型分支杆菌复合群(M.aviumcomplex)、脓肿分枝杆菌复合群(M.abscessuscomplex)、堪萨斯分支杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、蟾蜍分枝杆菌(M.xenopi)、猿猴分枝杆菌(M.simiae)或龟分枝杆菌(M.chelonae)具有一种或多种阳性培养物的患者，除非所有随后的NTM培养物(至少两个)为阴性并且研究者认为患者不符合NTM-肺疾病的ATS标准。在筛选之前4周内接受可能影响对治疗的反应的任何药物的患者，所述药物包括全身性或吸入性类固醇(仅ICS)、其他全身免疫调节剂、粘液溶解剂或高渗剂、重组人DNA酶、任何全身性或吸入性抗生素。在筛选时身体质量指数(BMI)大于40kg/m2的患者
19.自主神经功能失调的近期(在筛选的三年内)和/或复发史(例如，昏厥、心悸等的复发性发作)。
20.在筛选访视之前6个月内经过大血管手术的患者。
21.具有可能干扰研究治疗的功效和安全性的评估的临床上显著的肾脏、心血管(诸如但不限于不稳定的缺血性心脏病、NYHA III/IV级左心室衰竭、心肌梗塞)、神经、内分泌、免疫、精神、胃肠道、或血液学异常的患者或者患有I型糖尿病或受控制的II型糖尿病的患者。
注意：临床上显著的被定义为研究者认为在参与中可能使患者的安全性处于风险中，或如果疾病/病症在研究过程中病情加重将影响功效或安全性分析，或将损害患者的依从性或妨碍研究的完成的任何疾病。
22.已知或怀疑的持续、慢性或复发性的HIV、乙型/丙型肝炎的传染性疾病史。
7.3.4.治疗
研究治疗包括：
·300mg的研究药物化合物A剂量
·匹配的安慰剂
研究治疗物的储存和管理要求的细节以及受试者编号、开处方/分配和服用研究治疗物所依据的说明书在SOM中进行了概述。
研究药物和对照药物
表7呈现了研究药物及其对照的细节。
表7.研究药物和对照药物1
Figure BDA0003377390070001381
1所有胶囊的外观均相同以确保设盲
救援药物
允许用于肺病情加重的救援药物(包括全身性抗生素)。还向所有受试者提供短效β激动剂(SABA)(沙丁胺醇100μg或舒喘宁90μg或等效剂量)。将指导患者在整个研究过程中“按需”使用它(研究期间不允许使用其他救援药物)。将指导站点在eDiary中记录短效β激动剂救援药物的分配。
治疗组(Arms/Group)
在第1天，受试者将以1:1的比率随机分配到以下2个治疗组之一
·化合物A 300mg b.i.d.
·化合物A b.i.d.匹配的安慰剂
所有受试者将接受其各自的化合物A或安慰剂胶囊持续12周(从第1天至第84天)。
7.3.5.其他治疗
需要谨慎和/或采取行动的允许的伴随疗法
表8提供了在某些条件下允许的药物(包括支气管扩张剂药物)的概述以及关于针对抗生素待采取的行动的概述，所述药物需要在访视日进行肺活量测定评估之前的一定时间框架内停用。
表8.在某些条件下允许的药物
Figure BDA0003377390070001391
Figure BDA0003377390070001401
在整个研究期间，允许患者以稳定的剂量服用作为维持疗法的大环内酯。如果患者经历肺病情加重和/或疾病状况的恶化，他/她将被如研究者视为适当的方式治疗。抗生素(全身性或吸入性)允许用于治疗肺病情加重，如由患者状况决定。
化合物A可以抑制主要由CYP1A2代谢的共药物的代谢清除或诱导主要由CYP2B6代谢的那些。因此，作为CYP1A2的敏感底物的药物可能具有被化合物A增加暴露的潜力，并且作为CYP2B6的敏感底物的药物的暴露可能降低。另外，化合物A是CYP3A4/5的时间依赖性抑制剂和诱导剂。基于导致底物暴露降低的口服避孕药研究的结果，预期化合物A对CYP3A4/5的净作用是诱导。
还观察到对BCRP、OAT1/3、OATP1B1、OATP1B3、UGT1A1和UGT2B7的体外抑制弱。化合物A可以增加作为转运蛋白或酶的底物的药物的暴露。上述药物在下表9中列出，并且可以在被指示并且无可用替代治疗时使用。应相应地监测药物的安全性和功效。以下列表不被认为是穷举的，并且应参考单独的药物的标签。
表9.可以与化合物A共施用的药物(如果无可以替代治疗)
Figure BDA0003377390070001411
Figure BDA0003377390070001421
Figure BDA0003377390070001431
Figure BDA0003377390070001441
基于体内或体外数据，此表中的药物被鉴定为底物。
1也被认为是敏感的CYP3A底物。布地奈德和氟替卡松也是CYP3A的敏感底物，但未在此处列出，因为它们是禁止的药物)。此外，由于作为CYP3A的抑制剂敏感底物的成分，应指导患者在给药前14天、治疗期间以及直到最后一次给药后7天内不要服用。
禁止的药物
在禁止期开始后，不允许使用下表中显示的治疗物，如表10和表11所指示。如果需要在治疗期内使用这些药物之一，则应中止研究治疗。表10和表11不被认为是包括一切的。应评估药物的对适应症和其他纳入/排除标准的顺应性。如果针对其他适应症施用，则也禁止这些药物。
表10.禁止的药物
Figure BDA0003377390070001442
表11.禁止的呼吸相关药物以及在第1天之前的清除期
Figure BDA0003377390070001451
救援药物
允许用于肺病情加重的救援药物(包括全身性抗生素)和用于支气管痉挛的救援药物。在筛选时以及此后任何需要的时间，将在整个支气管痉挛研究中根据需要为患者提供短效β激动剂(沙丁胺醇100μg或舒喘宁90μg)吸入剂以用作救援药物。在整个试验中，雾状沙丁胺醇/舒喘宁不允许作为救援药物。不禁止用于支气管痉挛的其他救援药物。
饮食限制
以下是针对研究药物(化合物A/安慰剂)的说明：
·建议不要将研究药物与高脂肪餐食一起服用(关于细节，参见SOM)。高脂肪餐食的定义遵循FDA在draft guidance on Assessing the Effects of Food on Drugs inINDs and NDAs[评估食品对IND和NDA中药物的影响的指南草案](FDA 2019)中建议的定义：含有至少1000kcal(4184kJ)和至少50％的来自脂肪的所述能量含量的餐食。
高脂肪餐食的实例将是总营养能量值为1000kcal的：
-其中来自蛋白质：150kcal
-其中来自碳水化合物：250kcal
-其中来自脂肪：600kcal。
·患者可以根据需要饮水。
·应指导患者在给药前14天、治疗期间以及直到最后一次给药后7天内不要服用葡萄柚、塞维利亚橙或其汁液，因为这些产品被认为是CYP3A的抑制剂。
吸烟和其他限制
研究期间禁止吸烟。在将进行肺活量测定的研究日，患者应节制以下：
·在进行肺活量测定之前4个小时内使用咖啡、茶、巧克力、可乐和含有咖啡因的其他饮料和食品以及冰冷饮料
·在肺活量测定之前4小时内饮酒
·在肺活量测定之前12小时内剧烈运动
·暴露于环境烟雾、灰尘或有强烈气味的区域中
7.3.6.剂量递增和剂量改变
剂量中断
除非研究者认为暂时性中断对于治疗不良事件是必要的，否则不允许中断研究药物。如果不良事件等级严重并且怀疑与研究的研究药物有关，则应永久中止研究的研究药物。在治疗期内连续多于5天的研究药物的任何中断应与当地的诺华医学监测者进行讨论，以审查患者是否有资格继续进行试验。
剂量改变(程序范围的数据水平)
出于以下考虑，研究数据(来自剂量范围发现研究(研究2)、作用方式研究(研究3)和支气管扩张研究(研究4))将被提交至数据监测委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)：
1.预计具有暴露或显示出高于阈值(AUC0-24h＝159,000ng*h/ml)的暴露的受试者比例。如果多于一名患者展现出高于单独的动物(猴)暴露的上限(159,000ng×h/mL)的预测AUC0-24h，则治疗将被永久中止。
2.预计具有暴露或显示出高于阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)的暴露的受试者比例。
实际AUC0-24h将在第1天和第28天得出。另外，将在整个研究期间在研究访视时收集谷浓度数据。针对AUC0-24h,ss的C最小,ss回归显示，谷浓度＝3000ng/ml对应于AUC0-24h＝91,700ng*h/ml。如果在研究的任何时候，受试者被预计或具有显示AUC0-24h高于此临界值(cutoff)的数据，则此受试者将计入高于此临界值的受试者的比例中。
剂量改变(单独的数据水平)
通过永久中止研究药物在单独的水平处的安全性数据监测应遵循以下条件：
1.怀疑与研究药物有关并且被归类为严重和/或危急的所有AE患者将永久中止研究药物。
2.对于报告任何危急不良事件(SAE)的所有患者，将在尽可能接近所述事件的时间取得PK样品。如果由于某种原因而无法收集此PK样品，则将对收集到的最新可用PK样品进行分析。如果PK结果显示暴露高于NOAEL阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)，则患者将永久中止研究药物。
3.如果患者呈现的经验证的暴露AUC0-24h≥159,000ng*h/ml，则研究者必须在收到PK结果后尽快永久中止研究药物。
针对QTcF延长的剂量调整
在QTcF>500ms的情况下，(或从基线/第1天起QTcF延长>60ms)
·评估ECG记录的质量和QT值，并且如果需要的话进行重复
·中断研究的研究治疗
·确定血清电解质水平(特别是低血钾症、低血镁症)。如果异常，纠正异常
·如果可能，在所述访视时收集时间匹配的PK样品，并且记录上一次研究治疗物摄入的时间和日期
如果确认QTcF间隔>500ms：
·永久中止所述研究治疗物。
·取得血液样品进行PK分析。时间点应尽可能接近所讨论的ECG记录
·咨询心脏病专家(或合格的专家)
·根据指示增加心脏监测，直到QTcF返回至≤480ms
·对于QT延长的其他原因(参见http://www.qtdrugs.org，以了解已知QT延长药物)以及对于具有增加药物暴露相关的QT延长风险的潜力的药物，审查伴随的药物使用
·检查给药安排和治疗依从性
开处方并且服用研究药物的说明
以下是针对研究药物(化合物A/安慰剂)的说明：
·化合物A/安慰剂是口服胶囊。
·每日应在大约相同的时间一天两次服用一粒胶囊，其中每次给药之间约12小时(大约在早晨7与10a.m.之间以及夜晚在8与11p.m.之间)
·如果在治疗过程中出现呕吐，应指导患者在下一个安排的给药之前不要再次服用研究药物。
·应该指导患者不要弥补漏服的剂量。
·应该指导受试者吞咽整个胶囊，而不咀嚼或打开它们。
针对维持治疗和救援药物的说明应根据各自的产品标签。
在研究访视日，应提醒患者在站点访视之前不要服用研究药物(化合物A/安慰剂)或维持疗法剂量，以确保符合给药前PK采样程序和肺活量测定给药前测量。访视日的早晨剂量应在给药前PK采样和肺活量测定评估完成后在大约15min内服用。
值得注意的是，应在访视日进行肺活量测定：
·对于b.i.d.药物，在前一天夜晚的上一次摄入研究药物后10-14小时，以及
·对于o.d药物，在前一天早晨的上一次吸入每日维持药物后22-26小时。
7.3.7.功效
将在以下时间点收集并且评估所有患者的血液和痰液样品：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(基线)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。
微生物评估
将收集自发性痰液(如果可能)以分析病原细菌定植(CFU/mL)(例如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎链球菌、肠杆菌科、绿脓假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、或任何潜在病原非发酵革兰氏阴性细菌)。另外，将进行16S rRNA PCR以测量细菌载量。将从收集的用于微生物学评估的剩余痰液样品中进行分析。
自发性痰液收集：在安排的痰液收集访视中，应在早晨在给药前时间点和早餐(包括饮料)前收集至少一个痰液样本。如果患者在单独的安排的访视时无法产生足够的痰液，他们可以在安排的访视后3天内回来以尝试产生痰液样品。如果两次自发性痰液收集尝试仍不令人满意，研究者可以决定在通过吸入盐水进行诱导后收集痰液样品。
在所有访视时将确定治疗中出现的病原体。将在合格的微生物实验室集中进行微生物分析，包括细菌定植和细菌载量剖析。此外，具有病情加重的所有患者将必须来到研究中心，在研究中心将收集另外的痰液样品。此样品的分析将有助于确定细菌载量和/或细菌定植是否可以随着病情加重而变化。
最后，所有痰液样品必须质量良好。如果确定样品是次优的，则应联系站点的工作人员，并且应立即请求提供新样品。
肺活量测定
肺活量测定测试将在筛选时根据ATS/ERS指南(Miller M.R,Hankinson J.等人(2005)a Standardisation of spirometry.[肺活量测定的标准化]Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]26(2):319-38；Miller M.R,Crapo R.J.等人(2005)b General considerationsfor lung function testing.[肺功能测试的一般注意事项]Eur Respir J.[欧洲呼吸期刊]26:153-161)用MasterScope系统(由eResearch Technology GmbH制造)进行以评估患者进入研究的资格并且在以下访视时间点进行：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。
肺活量测定评价应在站点在早晨的研究药物摄入和作为支气管扩张剂前和支气管扩张剂后的每日维持疗法(诸如LABA、LAMA、LABA/LAMA)之前进行。特别地，在访视日的肺活量测定应对于bid药物在前一天夜晚上一次摄入研究药物后10-14小时以及对于每日一次药物在前一天早晨上一次吸入每日维持药物后22-26小时进行。
在试验期间使用的肺活量测定设备必须符合或超过如在卖方提供的指南中定义的针对诊断肺活量测定设备的最低ATS/ERS建议。肺活量测定设备的校准在所有访视日是强制的并且必须在评估第一个患者肺活量测定测试之前进行。
对于受试者进行的所有评估，应使用相同的肺活量测定设备。由研究者指定的有限数目的合格工作人员将在整个试验中的所有访视中评价所有患者。在可能的情况下，同一技术人员应执行针对单独的受试者的所有操控。进行肺活量测定测试的所有工作人员都必须接受过适当的培训，这是必须被记载的。
所有肺活量测定评估将经受中央通读者(overreader)的审查。肺活量测定评估尝试的可接受性取决于通读者根据ATS/ERS标准对依从性和可接受性的判断。
纤维蛋白原
纤维蛋白原是作为血浆中最丰富的凝血因子的糖蛋白。
它与支气管扩张的疾病严重性和生活质量相关(Saleh AD,Chalmers JD,SoyzaDA等人(2017)The heterogeneity of systemic inflammation in bronchiectasis.[支气管扩张中全身炎症的异质性]Respir Med[呼吸医学]；127:33-39)。血浆纤维蛋白原将通过光度测定凝块检测技术(克劳斯(Clauss)法)进行测量。将在以下时间点在访视时收集样品：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。
高分辨率计算机断层成像(HRCT)
高分辨率计算机断层成像(HRCT)将在筛选期/基线时以及在第84天(12周)进行。在以下时间点，将获取在没有造影剂的情况下进行的肺HRCT扫描：第-35天至第-1天(筛选)、第84±3天(给药前)。所述获取将包括在两个评估时间点的吸气和呼气图像集。在所有受试者中，在可能的情况下，应在同一台扫描仪上进行基线和后续HRCT扫描。
总之，对HRCT扫描的评价将用于评估以下各项的程度：
·气道结构和功能，用于评价与第12周HRCT相比相对于基线的变化
·对粘液载量的探索性评估和12周相对于基线的变化
7.3.8.安全性
安全性评估指定在表12中。
表12.评估和规格
Figure BDA0003377390070001521
实验室评价
将使用中央实验室进行所有收集的标本的分析。必须评价所有异常实验室结果以确定定义不良事件的标准，并且如果符合标准，则按原样报告。对于那些实验室不良事件，强制进行重复评价，直到一种或多种结果的标准化或直到不再认为所述结果是临床上显著的。实验室评估描述在表13中，并且将在以下时间点进行：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。妊娠测试也将在第91±3天(研究结束)实施。
表13.实验室评价
Figure BDA0003377390070001531
心电图(ECG)
将评估PR间隔、QRS持续时间、心率、RR间隔、QT间隔、QTcF。必须使用FridericiaQT校正公式(QTcF)进行临床决策。除非由ECG机器自动计算，否则研究者必须在筛选时计算QTcF以评估资格。临床上显著的异常必须报告为不良事件。
妊娠和生育能力评估
非手术性不育的所有绝经期前妇女(有生育潜能的妇女)都将接受妊娠测试。在研究期间的任何时间的阳性妊娠测试都要求患者中止研究治疗。如果当地要求允许，可以进行另外的妊娠测试。将在以下时间点进行血清或尿液妊娠测试：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3(给药前)、第91±3天(研究结束)。
支气管扩张病情加重
支气管扩张病情加重被定义为以下关键症状中的三种或更多种恶化至少48小时：
·咳嗽
·痰液量和/或稠度；
·痰液化脓；
·呼吸急促和/或运动耐力；
·疲劳和/或不适；
·咯血
以及
·临床医生确定需要改变支气管扩张治疗(例如，需要全身性糖皮质类固醇治疗和/或全身性或吸入性抗生素)。
不符合以上症状定义但由研究者使用抗生素治疗的或者符合所述症状定义但不使用抗生素治疗的症状的恶化在研究中不认为是肺病情加重。
对于以上报告的体征和症状，将收集另外的信息以记载报告的体征和症状是否持续超过48小时。
当经历肺病情加重时，患者应联系站点。除非患者住院并且因此无法前往站点，否则应在事件的2个工作日内进行非安排的访视以确认诊断。应捕获AE/SAE、伴随的药物、和安全性实验室检查(视情况而定)。
如上所定义，CRF中记录的肺病情加重的开始日期应为用抗生素的治疗的第一天。肺病情加重发作结束的标志是用抗生素的治疗的结束。在一些情况下，病情加重可能导致一个或多个错失的或重新安排的访视以及错失相关的CRF数据。在筛选与治疗前之间出现肺病情加重的患者将无法被筛选，但是一旦符合纳入/排除标准，将被允许重新筛选。
7.3.9.另外的评估
患者报告的结果
支气管扩张对受试者的健康状况的影响将通过以下患者报告的问卷(PRO)进行评估：
·圣乔治(St.George)呼吸问卷(SGRQ)，提供健康状况测量
·支气管扩张的生活质量问卷(QOL-B)(呼吸症状域)，用于评估患有支气管扩张的患者的症状
·欧洲生活质量-5维-3级(EQ-5D-3L)，测量整体健康状况
·COPD病情加重工具-患者报告的结果(EXACT-PRO)，评价病情加重的频率、严重性和持续时间。
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)
在此研究中，将使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)来提供健康状况测量(Jones PW,Quirk FH,Baveystock CM等人(1992)A self-complete measure of health status forchronic airflow limitation.[自我完成的对于慢性气流限制的健康状况测量]TheSt.George's Respiratory Questionnaire.[圣乔治呼吸问卷]Am Rev Respir Dis.[美国呼吸疾病综述]145(6):1321-7)。患者将在以下时间点在研究者的站点以电子方式完成SGRQ：第1天(基线)、第84±3天(给药前)。
SGRQ问卷应始终在完成任何其他评估(包括任何其他问卷)之前完成，以避免影响回答。SGRQ含有50个项目，分为两部分，涵盖与支气管扩张有关的健康的三个方面：部分I涵盖“症状”，并且涉及呼吸症状、其频率和严重性；部分II涵盖“活动”，并且涉及导致或限于呼吸急促的活动；部分II还涉及“影响”，所述影响涵盖与由气道疾病引起的社会功能和心理障碍有关的一系列方面。将为这三个子量表中的每一个计算出得分，并且还将计算出“总”得分。在每种情况下，最低的可能值为零，并且最高为100。较高的值对应于对健康状况的较大损害。
支气管扩张的生活质量问卷(QOL-B)(呼吸症状)
此研究将使用支气管扩张的生活质量问卷(QOL-B)(呼吸症状量表)来评估患者的呼吸症状(Quittner AL,O’Donnell AE,Salathe MA等人(2015)Quality of LifeQuestionnaire-Bronchiectasis:final psychometric analyses and determination ofminimal important difference scores.[生活质量问卷-支气管扩张：最终心理计量学分析和确定最小重要差异得分]Thorax[胸腔]；70:12-20)。它是自我管理的患者报告的结果(PRO)测量。患者将在以下时间点在研究者的站点以电子方式完成QOL-B：第1天(基线)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。
患者将在研究者的站点以电子方式完成QOL-B。它应始终在完成任何其他评估(包括任何其他问卷)之前完成，以避免影响回答。呼吸症状量表含有9个项目。
欧洲生活质量-5维-3级(EQ-5D-3L)
由EuroQol集团开发的欧洲生活质量-5维-3级(EQ-5D-3L)提供了标准化的自我报告的整体健康状况测量。它是简单的通用的用于临床和经济评定的健康测量(EuroQol集团(1990)EuroQol-a new facility for the measurement of health-related quality oflife.[EuroQol-用于测量与健康相关的生活质量的新设施]Health Policy[健康政策]；16:199-208)。EQ-5D-3L由两页-描述性体系和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)-组成。描述性体系包括五个维度(活动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适、和焦虑/抑郁)，每个维度具有三个级别：没有问题、一些问题、和极端问题。要求患者根据针对五个维度中每一个的最适当的陈述来指示他/她当前的健康状况。EQ VAS在端点标记为“您可以想象的最佳健康”和“您可以想象的最糟糕的健康”的20cm竖直目视模拟量表上记录患者的自评健康状况。没有回忆期，并且患者回答当前的健康状况。患者将在以下时间点在研究者的站点以电子方式完成EQ-5D-3L：第1天(基线)、第28±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。患者将在以下时间点在研究者的站点以电子方式完成EXACT PRO：第1天(基线)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)。
将在每个参与国家使用适当语言版本的问卷。受试者问卷将以受试者最熟悉的语言来完成。在整个研究过程中，特定患者应使用相同的语言。管理问卷的站点人员应熟悉测量以及所提供的相关用户指南和培训材料。患者应在安静的地方完成问卷，并且允许提出问题；然而，站点人员应注意不要影响患者的回答。将指导患者为其提供最真实且最佳的回答。
受试者拒绝完成PRO测量中的全部或任何部分均应记载在研究EDC系统中，并且将不被认为是方案偏差。站点人员应检查PRO测量的完整性，并且要求受试者完成所有遗漏的回答。以电子方式存储在e-Diary中的回答将被认为是源文件。
在任何临床研究检查前，研究者应对由受试者完成的测量和写出的任何主动提供的评论进行评审和评估，以了解可能指示潜在AE或SAE的回答。此评估应记载在患者的源记录中。如果确认AE或SAE，则所述研究的研究者不应鼓励受试者更改在已完成的问卷中报告的回答。研究的研究者必须遵循研究方案EXACT问卷中概述的报告说明。
EXACT-PRO是经校验的14个项目的电子问卷，所述电子问卷被设计用于检测病情加重的频率、严重性和持续时间。它应由患者在每日结束时在就寝时间来完成，以便测量潜在的疾病的逐日变化性，并且检测病情加重的恶化迹象。
在14个项目的EXACT-PRO工具中，评估呼吸症状(E-RSTM)量表基于11个呼吸症状项目。这11个项目产生总得分，量化了呼吸症状的总体严重性，并且3个子量表得分评估呼吸急促、咳嗽和痰液、以及胸部症状。单个问卷将用于两个功能：使用E-RS总得分和子量表得分进行呼吸症状的定量以及使用整个EXACT-PRO用具进行急性病情加重的评估。
电子日记(eDiary)
在筛选时，将为所有患者提供电子日记(eDiary)。eDiary将记录救援药物、随机分配后的药物摄入(剂量)、以及在预定时间点的研究问卷。将指导患者每日两次在早晨和夜晚相同时间(在服用研究药物前)(相隔大约12小时)在eDiary中例行完成救援药物信息。在每次诊室访视时都应审查eDiary，直到研究完成：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3(给药前)、第91±3天(研究结束)。站点和患者将接受关于使用eDiary装置的适当培训和指导
药代动力学
将在治疗访视时收集PK样品：第1天(给药前)、第1天(给药后1h、2h、3h、4h、6h、8h)、第28±3天(给药前)、第28±3天(给药后1h、2h、3h、4h、6h、8h)、第56±3天(给药前)、第56±3天(给药后3h)、第84±3(给药前)、和第84±3(给药后3h)。应当遵循实验室手册中概述的有关样品收集、编号、处理和装运的说明。
将在第1、28、56和84天(治疗结束)对所有受试者进行PK采样(给药前和给药后3小时)并且进行评价。从中国站点入选的所有患者和来自欧洲选定站点的大约10-20名患者的子集将在第1天和第28天访视后最多8个小时经受连续PK采样以进一步表征支气管扩张患者中化合物A的PK特征曲线，这将提供对支气管扩张患者的450mg b.i.d.剂量(或如果450mg治疗被中止，为300mg b.i.d.)的重要理解。
此外，在可能的情况下，将从经历治疗中出现SAE的患者中收集另外的PK样品。如果患者过早中止治疗但继续参与研究，则中止后的第一次访视应进行PK谷评估，并且之后应暂停随后的PK采样。仅在已施用化合物A的受试者中评价血浆PK样品。化合物A的浓度将通过经校验的LC-MS/MS方法来确定，其中预期的定量下限(LLOQ)为1ng/mL的化合物A。低于LLOQ的浓度将被报告为零，并且缺失的数据将在生物分析报告中按原样标记。
将用Phoenix WinNonlin(版本8或更高版本)使用实际记录的采样时间和一种或多种非隔室方法确定以下药代动力学参数：C最大、T最大、AUC最后、AUC0-12h、T1/2,eff。在化合物A的确定后剩余的残留血浆样品可以用于代谢物或其他生物分析目的的探索性评估(例如，不同站点之间的交叉检查、稳定性评估)。
7.3.10.研究的中止和完成
中止
当研究治疗早于方案计划的持续时间停止并且可以由受试者或研究者发起时，进行受试者的研究治疗的中止。受试者可以在任何时间出于任何原因自愿中止研究治疗。如果研究者认为继续进行将对受试者的康乐产生负面影响，则他/她必须中止针对给定受试者的研究治疗。在以下情况下，必须中止研究治疗：
·受试者/监护人的决定
·妊娠：在开始研究药物后尿液妊娠测试阳性需要立即中断研究药物，直到进行血清hCG并且发现呈阴性。如果呈阳性，则受试者必须中止研究药物。
·使用禁止的治疗。
·参与研究可能对受试者造成安全性风险的任何情况。
·遵循紧急破盲
·报告为严重且怀疑与研究药物有关的不良事件(AE)的出现或者报告并且怀疑与研究药物有关的SAE的出现。
·在经验证的暴露高于阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)的患者中，未被怀疑与研究药物有关的SAE的出现。研究者必须在收到PK结果后尽快永久中止研究药物。
·经验证的暴露高于单独的动物(猴)模型暴露的上限(AUC0-24h＝159,000ng*h/mL)的患者。研究者在收到PK结果后尽快必须立即停止研究药物并且必须将研究的研究药物永久减少至300mg b.i.d.。
·在研究者判断下(考虑到受试者的整体状况)阻止受试者继续参与研究的任何实验室异常。
·需要立即中止研究治疗的任何肝脏事件(即潜在的海氏定律(Hy’sLaw)情况下，>8×ULN，>3×ULN以及INR>1.5，>5至≤8×ULN(如果持续升高超过2周，则立即中止)，>3×ULN，伴随症状，>2×ULN(在不存在已知吉尔伯特综合征的情况下)(如果持续升高，应立即中止)，黄疸，潜在指示肝脏毒性的任何AE)
·与基线相比，单独的血清肌酸酐增加≥50％(必须确认)
·可以暂时中断研究药物，作为对发生不良事件的反应，所述不良事件不满足上面针对永久中止描述的要求
在以下情况下，研究者将自行决定是研究治疗的中止：
·对受试者安全性造成显著风险的任何其他方案偏差。
·在研究者的判断下(考虑到受试者的整体状况)阻止受试者继续参与研究的一种或多种不良事件或实验室异常的出现。
来自站点和诺华公司的适当人员将评估是否应对其治疗密码被无意破坏的任何受试者中止研究治疗。出于紧急原因的破盲需要中止研究药物。如果研究治疗的中止发生，研究者应做出合理的努力来了解受试者过早中止研究治疗的主要原因并且记录此信息。
剂量减少
PK监测计划的特征是确保患者的暴露总体上与暴露阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)一致，所述暴露阈值是基于猴数据建立的。
应考虑以下情况，并且治疗组可以在以下情况下被永久中止：在预限定的安全性临时读数下，观察到的高于阈值(AUC0-24h＝91,700ng*h/ml)的患者的比例显著大于预期(预期基于保守的情况，<5％的用300mg或450mg b.i.d.的患者将超过阈值)和/或展现了高于单独的猴暴露的上限(159,000ng*h/ml)的预测AUC0-24h。
由于未经验证的采样(无法确认采样时间)或分析或者意外超剂量的结果而导致的高于阈值的PK暴露值将不包括在是否停止450mg b.i.d.治疗组的确定中。如果剂量降低至300mg b.i.d.，则将在第一周300mg b.i.d.施用后收集计划外的C谷样品以确保PK暴露降低至预期的水平。
研究的完成
研究的完成被定义为当最后一名受试者完成其研究完成访视并且与这次访视相关的任何重复评估均已被记载并且经研究者适当随访时，或者在提前终止研究的决定的情况下为所述决定的日期(例如，将要求每个受试者完整地完成研究并且之后不再为他们提供可用的进一步研究治疗)。应在最后一次施用研究治疗物后30天对所有随机分配和/或治疗的受试者进行安全性电话随访。收集的信息将保留为源文档。
7.3.11.安全性监测
肝脏安全性监测
为了确保受试者安全性并且增强确定研究药物的肝毒性潜力的可靠性，必须遵循用于鉴定、监测和评价肝脏事件的标准化过程。
在研究过程中必须考虑以下两类异常/不良事件(无论是否归类/报告为AE/SAE)，并且进一步描述在表14中。
·肝脏实验室触发因素，这将需要反复评估异常实验室参数
·肝脏事件，这将需要密切观察，跟踪监测并且在适当的CRF上记录影响因素
肝脏事件和肝脏触发因素详述在表13中。重复肝脏化学测试(即ALT、AST、TBL、PT/INR、ALP和G-GT)以确认升高。
·将使用中央实验室来进行这些肝脏化学重复。如果从中央实验室无法获得可用结果，那么也可以在当地实验室进行重复以监测受试者的安全性。如果随后报告了肝脏事件，则先前进行的与此事件相关的任何局部肝脏化学测试都应将结果记录在适当的CRF中
·如果确认了初始升高，将开始对受试者进行密切观察，包括在认为适当的情况下考虑中断治疗。
·在适当情况下将研究药物中止
·在适当情况下使受试者住院
·对肝脏事件进行因果关系评估
·对肝脏事件的全面随访应包括：血清学测试、成像和病理学评估、肝病专家的咨询；获得更详细的症状和既往或并发疾病史，伴随药物使用史，潜在的肝脏疾病的排除，以及成像，诸如腹部超声、计算机断层成像(CT)或磁共振成像(MRI)(视情况而定)。
表14.肝脏事件和实验室触发因素定义
Figure BDA0003377390070001621
*这些事件涵盖以下：肝衰竭、纤维化和肝硬化以及其他肝脏伤害相关疾病；非传染性肝炎；良性、恶性和未指定的肝脏肿瘤TBL：总胆红素；ULN：正常上限
肾脏安全性监测
将在研究中进行研究药物的肾脏安全性监测。这包括血清肌酸酐、钙、钾和尿液试纸的基线测量，并且在随后的访视中在以下时间点进行：第-35天至第-1天(筛选)、第1天(给药前)、第28±3天(给药前)、第56±3天(给药前)、第84±3天(给药前)。具体的肾脏警报标准包括：
·确认的血清肌酸酐增加25％-49％、血清肌酸酐增加50％+或如果<18岁，eGFR<35mL/min/1.73m2
·新出现的试纸尿蛋白≥3+或蛋白-肌酸酐比率(PCR)≥1g/g Cr(或如经测量实验室换算的mg/mmol等效值)
·在尿液试纸上新出现的血尿≥3+
7.3.12.数据分析和统计方法
将在试验结束时对所有受试者数据进行分析。
分析集
对于所有分析集，将根据所接受的一种或多种研究治疗物对受试者进行分析。安全性集包括接受至少一次研究治疗物给药的所有受试者，无论是否被随机分配。安全性集将用于所有安全性变量的分析。PD分析集将包括在基线和至少一个基线后评估两者中均具有不受任何方案偏差影响的可用PD数据的所有受试者。PK分析集将包括具有至少一个可用的有效的(即，未记为排除)PK浓度测量的所有受试者，所述受试者接受了任何研究药物并且没有对PK数据有影响的方案偏差。
受试者人员统计和其他基线特征
治疗组将对于全分析集列出人员统计数据和其他基线数据(包括疾病特征)并且进行描述性总结。类别数据将呈现为频率和百分比。对于连续数据，将呈现平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。在基线时的相关病史和当前医学状况将按系统器官分类和优选术语进行总结(按治疗组)。
治疗
安全性集将用于以下分析。类别数据将总结为频率和百分比。对于连续数据，将呈现平均值、标准偏差、中值、第25和75百分位数、最小值和最大值。将使用安全性集借助描述性统计来总结每个治疗组(化合物A剂量或安慰剂)以天计的暴露持续时间。将列出在研究治疗开始之前和之后的伴随药物和显著的非药物疗法并且根据解剖治疗化学(ATC)分类体系进行总结(按治疗组)。
对一个或多个主要端点的分析
研究的主要目标是评估在治疗12周后对于所有菌株中的细菌总数目，与安慰剂相比，化合物A的相对于基线的变化。除非另有指定，否则PD分析集将用于主要变量的分析。
主要估计量(estimand)针对假设的作用，如同所有患者都坚持治疗12周并且如同除大环内酯外的抗生素不可用。
·群体：患者由研究纳入标准和排除标准来定义。方案定义了针对此目标群体允许的维持疗法的使用以及禁止的药物。
·变量：细菌载量的相对于基线的变化，如通过在第12周痰液中的潜在致病微生物的集落形成单位的数目(CFU/ml)测量。将log10转换应用于CFU计数，然后形成相对于基线的变化的计算，因此得到细菌载量与基线的log比率。
·感兴趣的干预作用：
о除大环内酯外的抗生素的摄入以及救援药物的摄入
о中止治疗或参与研究：对治疗CFU计数的假设
·概括测量：变量平均值的差异(化合物A与安慰剂比较)
自发性痰液中潜在致病微生物的基线CFU被定义为在基线时细菌载量评估的平均值(在log10-转换尺度上)以及在筛选时的痰液微生物学结果。如果缺少任何一项评估，则来自另一项评估的结果将被认为是基线。在肺病情加重后2-4周或者在上一次抗生素给药期间或之后评估的CFU计数将不包括在主要估计量中。在主要分析中考虑在第4周、第8周和第12周的重复CFU测量。
统计模型、假设和分析方法
将使用贝叶斯重复测量模型分析主要端点，使用CFU计数的相对于基线的变化作为反应、针对治疗*访视相互作用的调整、在筛选时大环内酯的使用状态作为因素、基线CFU计数、以及认为适当的任何另外的协变量。在缺乏信息性数据的情况下，将使用模型参数的非信息性先验。如果有新的相关数据可用，则可以在统计分析计划中将安慰剂的先验更新为弱信息性先验。
化合物A与安慰剂的比较是主要感兴趣的。基于针对重复测量的拟合贝叶斯模型，将计算出化合物A的作用log10CFU高于安慰剂的后验概率。如果高于安慰剂的真实作用log10CFU>0的概率为90％，那么将得出统计证据。功效的后验概率将根据以下标准进行评估：
·在最后的继续/成功(Go/success)标准：好于安慰剂，置信度高(化合物Alog10CFU的相对于基线的变化好于安慰剂的概率为至少90％，即后验概率(δ>0)>0.90)
由于此研究的非确认性性质，将不应用多重性调整。为了评估结果的鲁棒性，还将评价PoC标准，考虑了对安慰剂的非信息性先验。另外，将呈现在后验分布中化合物A与安慰剂的差异的平均和相应的两侧80％可信区间。
处理缺失值/删失/中止
由于主要估计量与抗生素摄入以外的作用有关，因此在肺病情加重后2-4周内或者在最后一次抗生素给药期间或之后评估的CFU计数将不包括在主要估计量中，因为预期由抗生素的使用产生的潜在混杂作用。因此，来自所述访视的相应CFU计数将设置为缺失。然而，在随后的访视中(如果未使用抗生素并且没有肺病情加重)的CFU计数被假设为是非混淆的并且将被包括在感兴趣的主要估计量中。
对于主要分析，仅将治疗中数据(从第一个随机分配的剂量的日期起至最后一个随机分配的剂量的日期后的一天)用作估计量，指定关于治疗作用的假设。将不明确地估算与主要端点相关的缺失的治疗中数据。重复测量分析包括所有关于在所有时间的测量的可用信息。如果端点测量随机缺失，则对可用数据的分析提供一致的模型参数估计值。
敏感性和支持性分析
通过两个补充估计量来补充主要估计量。这将允许评估在有和没有将被认为影响感兴趣的结果的抗生素使用/肺病情加重的情况下化合物A对细菌载量下降的治疗作用的鲁棒性。
1.在没有由于抗生素使用而导致的潜在混淆的情况下估计研究药物与安慰剂的作用。在接受除大环内酯外的抗生素后的所有访视将不包括在CFU分析中(它们将被设置为缺失)。注意，这种方法将导致所使用的数据少于主要估计量。
2.无论是否使用抗生素，都评估作用。此估计量遵循治疗政策策略，其中如在临床实践中，除研究治疗外，根据需要使用抗生素。因此，在摄入抗生素期间收集的CFU测量将包括在分析中。在此上下文中，治疗的估计实际上意指(治疗+任何抗生素)。
次要端点的分析
将使用逻辑回归分析在第12周不存在任何CFU或CFU计数低于定量限的患者的比例。模型将包括治疗、基线大环内酯使用(作为固定的分类作用)以及在筛选前12个月内支气管扩张病情加重的数目(作为类别变量)。将显示估计的优势比连同相关的80％置信区间。
假定纤维蛋白原的相对于基线的变化呈正态分布。将MMRM拟合于在直到第84天访视的所有时间点的纤维蛋白原的相对于基线的变化，包括以下固定因素：治疗组、访视、按访视相互作用的治疗组、基线大环内酯使用、和按时间相互作用的基线纤维蛋白原值。
将针对每个受试者计算出平均夜间/日间救援药物喷药(puff)数目，用于每个访视间隔。将救援药物喷药总数目除以非缺失救援数据的总(全天或半天)天数以得出在每个给定的访视间隔中为患者提供的平均每日救援药物喷药数目。如果一天的一部分(早晨或夜晚)的喷药数目缺失，则将使用半天作为分母。在日记数据中将“未使用救援药物的日期”定义为患者未进行救援药物喷药的任何日期。将在每个给定访视间隔中“未使用救援”的总天数除以已进行日记记录的总天数，从而得出未使用救援药物的天数的比例。还将通过将夜间/日间救援药物喷药数目两者的记录组合来对每个访视间隔、针对每个受试者计算出平均每日救援药物喷药数目和‘未使用救援药物的天数比例。
通过肺活量测定变量测量的支气管扩张剂前和支气管扩张剂后FEV1、FVC的每个基线的描述性统计将按治疗提供。将使用类似的统计方法用针对次要功效端点描述的相同的感兴趣的因素来分析FEV1和FVC的相对于基线的变化。将相应地在统计模型中处理MMRM。
所有安全性端点将基于安全性集进行分析，并且将按实际接受的治疗组进行总结。安全性总结(表、图)仅包括治疗期的数据，基线数据除外，所述基线数据也将被总结在适当的地方(例如相对于基线的变化的总结)。另外，将提供单独的死亡(包括治疗中和治疗后(最后一次实际施用研究治疗物后30天)的死亡)总结。特别地，不良事件(AE)的总结表将仅总结治疗中事件，其开始日期在治疗期内(治疗中出现的AE)。治疗期从第一次施用研究治疗物的日期持续至最后一次实际施用任何研究治疗物的日期后的一周。
PK分析集将用于所有药代动力学参数的分析。化合物A血浆浓度数据的描述性统计将按治疗和访视/采样时间点来提供，包括低于定量下限(LLOQ)的浓度的频率(n，％)。化合物A血浆浓度数据和PK参数的概括统计将包括平均值(算术和几何)、SD、CV(算术和几何)、中值、最小值和最大值。对此的例外是T最大，其中将呈现中值、最小值和最大值。在概括统计中以及对于PK参数计算，低于LLOQ的浓度将被处理为零。将从血液浓度时间数据确定的PK参数包括(但不限于)在可能的情况下：C最大、C最小、T最大、AUC最后、AUC0-12h、和T1/2,eff。药代动力学参数将使用WinNonlin Phoenix(版本8或更高版本)来确定。如果数据测量允许，则可以使用基于模型的方法对药代动力学测量与药效学测量之间的关系进行探索性分析。
探索性端点的分析
将使用与用于纤维蛋白原血浆浓度的功效端点的模型相同的模型来分析气道壁和内腔参数的相对于基线的变化。将总结整体和区域空气滞留的变化。将提供治疗差异的对比以及两侧80％置信区间。将探索空气滞留变化与通过肺活量测定测量的肺功能参数之间的任何相关性。
支气管扩张病情加重
将进行以下分析以探索化合物A与安慰剂发生的支气管扩张病情加重事件的任何差异：
将仅在研究期间发生的足够数目的病情加重事件后进行第一次支气管扩张病情加重的时间的分析，以估计任一治疗组中的中值。第一次治疗中支气管扩张病情加重(事件)的时间被定义为支气管扩张病情加重的最早开始日期减去随机分配日期+1。未经历病情加重或在没有病情加重的情况下提前中止的患者将在治疗期结束时出于分析目的被认为是删失的。分析中将包括在随机分配后以及在治疗期内发生的事件。将使用Kaplan-Meier方法计算化合物A与安慰剂相比的危险比及其相应的80％置信区间。分级因素可以包括在最近12个月中病情加重的数目，为＝1和>1。将绘制每个治疗的生存功能的Kaplan-Meier估计值。
将使用假设负二项式分布的广义线性模型来分析支气管扩张病情加重的数目。患者处于风险中的时间被定义为患者处于治疗中的时间长度，并且在模型中，log(时间长度)将用作偏移变量。模型将包括治疗、基线大环内酯使用、以及在筛选前12个月内支气管扩张病情加重的数目(作为类别变量)。将呈现速率比的估计值以及80％置信区间和相应的p-值。
设计探索性DNA研究以研究遗传因素(基因型)与在临床试验期间收集的临床评估(表型)之间的关联。在没有强关联的先验证据的情况下，将通过探索性分析评价许多可能的关联。将一系列统计检验用于分析。通常需要来自其他临床试验的另外数据来确认关联。可替代地，如果入选研究的受试者的数目太少而无法完成适当的统计分析，则可以视情况将数据与来自其他研究的数据组合以扩大用于分析的数据集。
样品量计算
此研究将入选大约72名患者，所述患者将以1:1的比率随机分配以接受化合物A450mg(或如果450mg治疗被中止的话，为化合物A 300mg)或安慰剂，以便基于16％退出率的假设达到60名完成治疗期的患者。将有大约79％的能力证明化合物A在降低细菌载量方面优于安慰剂，显着性水平为10％，假设对于从基线至第84天的变化在log10尺度上1.5log10CFU计数的真差和2.8的标准偏差。关于细菌载量的相对于基线的变化的标准偏差(log10尺度)的假设，以保守的观点，这是从支气管扩张和COPD患者的历史试验中得出的。错误声明阳性PoC(类型1错误)的机率将为约10％。当大约14位患者完成治疗期时，将以盲法方式审查样品量假设。如果认为适当，则在高于假设的退出率或任一区域中主要端点差异较大的情况下，或者如果预见欧洲站点与中国站点之间显著失衡，可以随机分配最多108名受试者以便达到足够数目的完成者。
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8.通过引用并入
出于所有的目的，将本文引用的每一篇专利文件和科学论文的完整披露内容通过引用并入。
9.实施例/组成条款
实施例1.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括：将至少一种根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003377390070001711
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3、R4和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5和R6各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-NR17R18；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-OR4；或
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成5至8元碳环环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R4、R5和R6不能完全相同；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例2.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种式(I)的化合物
Figure BDA0003377390070001741
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R6是H，并且R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)并且R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例3.根据实施例1或实施例2所述的方法，其中R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-NR11R12，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施例4.根据实施例1至实施例3之一所述的方法，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施例5.根据实施例1至实施例4之一所述的方法，其中R1是-CH3或CF3。
实施例6.根据实施例1至实施例3之一所述的方法，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基。
实施例7.根据实施例1至实施例3或实施例6中任一项所述的方法，其中R1是-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
实施例8.根据实施例1至实施例3之一所述的方法，其中R1是芳基，其中芳基是任选地被一个或多个Z取代基取代的苯基，
实施例9.根据实施例1至实施例3或实施例8中任一项所述的方法，其中R1是4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基、或2,4-二氯苯基。
实施例10.根据实施例1至实施例3之一所述的方法，其中R1是吡啶基、噁唑、吡咯烷或吡唑，并且任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施例11.根据实施例1至实施例3或实施例10中任一项所述的方法，其中R1是1-甲基-4-吡啶基、噁唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或吡咯烷-1基。
实施例12.实施例12：根据实施例1至实施例11之一所述的方法，其中R1是Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、1-甲基-4-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、或吡咯烷-1基。
实施例13.根据实施例1至实施例12之一所述的方法，其中R5为杂原子提供了来自酰胺氮的两个碳，其中所述杂原子是氧或氮。
实施例14.根据实施例1至实施例13之一所述的方法，其中
R4是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
R5是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR’,、或OH；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
m是0、1或2；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施例15.根据任一项前述实施例所述的方法，其中
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-(CH2)m-NR17R18；-(CH2)m-OR’；或OH；
m是0、或1；
R’是H；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施例16.根据任一项前述实施例所述的方法，其中
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18；或OH；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施例17.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中
R3是H；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18；或OH；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；并且
R17和R18各自独立地是H；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施例18.根据实施例1至实施例13之一所述的方法，其中
R3是H；
R4a是H；
R4和R5形成氧代基团；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；苯基；或5至6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述苯基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施例19.根据实施例1至实施例13或实施例18中任一项所述的方法，其中
R3是H；
R4a是H；
R4和R5形成氧代基团；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个Z取代基取代；
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CN、或卤素；
R19是H；C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基任选地被卤素取代。
实施例20.根据实施例1至实施例13或实施例18至实施例19中任一项所述的方法，其中
R3是H；
R4a是H；
R4和R5形成氧代基团；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个Z取代基取代；
Z独立地是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。
实施例21.根据实施例1至实施例13之一所述的方法，其中所述化合物由式(II)表示，
Figure BDA0003377390070001811
或其药学上可接受的盐，其中
R101选自以下：
Figure BDA0003377390070001812
Figure BDA0003377390070001821
Figure BDA0003377390070001831
Figure BDA0003377390070001841
实施例22.根据实施例21所述的方法，其中
R3是H；
R101是
Figure BDA0003377390070001842
Figure BDA0003377390070001843
实施例23.根据实施例21所述的方法，其中
R3是H；
R101是
Figure BDA0003377390070001844
Figure BDA0003377390070001851
实施例24.根据实施例21所述的方法，其中
R3是H；
R101是
Figure BDA0003377390070001852
Figure BDA0003377390070001853
Figure BDA0003377390070001861
Figure BDA0003377390070001871
实施例25.根据实施例21所述的方法，其中
R3是H；
R101是
Figure BDA0003377390070001872
Figure BDA0003377390070001873
实施例26.根据实施例1至实施例13之一所述的方法，其中
R3是H；
R101是-(C1-C2烷基)-5至10元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施例27.根据实施例21至实施例26之一所述的方法，其中
R3是H；
R101是
Figure BDA0003377390070001881
实施例28.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将至少一种式(III)的化合物
Figure BDA0003377390070001882
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
X是NRy或O；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5a是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
Ry是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5a和R6与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5a和Ry与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R11和R13各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R12、R14、和R15各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R11和R12以及R13和R14与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例29.根据实施例28所述的方法，其中
A是N或CR4a；
X是NRy或O；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；卤素；-(C0-C4烷基)-C6芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a是H；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R5a是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、-(C0-C4烷基)-C6芳基或-5至8元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6芳基和-5至8元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
Ry是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、-(C0-C4烷基)-C6芳基或-5至8元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6芳基和-5至8元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；-(C0-C4烷基)-C6芳基；或-5至8元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-C6芳基和-5至8元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5a和R6与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环基，其中所述杂环基团任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5a和Ry与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或5至8元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述杂环基团任选地被以下基团取代：卤素、任选地被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CN；
R18是H或C1-C4烷基；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例30.根据实施例28或实施例29所述的方法，其中
A是N或CR4a；
X是NRy或O；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或卤素；
R2是CF3；
R3和R4a是H；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R5a是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
Ry是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至6元碳环环系；或
R5a和R6与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环基，其中所述杂环基团任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5a和Ry与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、或卤素；
R19是H；C1-C8烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至6元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例31.根据之一所述的方法实施例28至实施例30，其中
A是N或CR4a；
X是NRy或O；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或卤素；
R2是CF3；
R3和R4a是H；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R5a是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
Ry是H、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；或
R5a和R6与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环基，其中所述杂环基团任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5a和Ry与它们所键合的原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、氧代、CN、NO2、或卤素；
实施例32.根据前述实施例中任一项所述的方法，A是N。
实施例33.根据实施例1至实施例31之一所述的方法，其中A是CR4a。
实施例34.根据实施例33所述的方法，其中A是CR4a和R4a是H。
实施例35.根据任一项前述实施例所述的方法，其中R2是CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CH3-CCl2-、CF3CFCClH-、CBr3、CBr2H-CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
实施例36.根据任一项前述实施例所述的方法，其中R2是CF3。
实施例37.根据任一项前述实施例所述的方法，其中所述化合物基本上纯的具有S构型的对映异构体。
实施例38.根据实施例1至实施例36之一所述的方法，其中所述化合物是基本上纯的具有R构型的对映异构体。
实施例39.根据实施例2、实施例21或实施例28中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸([1,3]二氧戊环-2-基甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-2-哌啶-1-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)-酰胺；
5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)-酰胺；
5-氨基-6'-甲基-3-三氟甲基-[2,3']联吡啶基-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺基)丙酸甲酯；
3-氨基-N-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(噁唑-2-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
5-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)-2,4’-二吡啶-6-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺；
3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-N-(2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；和
3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；或
其药学上可接受的盐。
实施例40.根据实施例39所述的方法，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸([1,3]二氧戊环-2-基甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；和
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺；或
其药学上可接受的盐。
实施例41.根据实施例2、实施例21或实施例28中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-吗啉-4-基-丁基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(1-吗啉-4-基-环己基甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-N-(2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；和
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；或
其药学上可接受的盐。
实施例42.根据实施例2、实施例21或实施例28中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-吗啉-4-基-丁基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(1-吗啉-4-基-环己基甲基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；和
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；或
其药学上可接受的盐。
实施例43.根据实施例39所述的方法，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；和
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；或
其药学上可接受的盐。
实施例44.根据实施例1至实施例43之一所述的方法，其中支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
实施例45.根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003377390070002021
或其药学上可接受的盐，用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3、R4和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5和R6各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-NR17R18；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-OR4；或
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成5至8元碳环环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R4、R5和R6不能完全相同；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代，
在制造用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药剂中的用途。
实施例46.根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003377390070002051
或其药学上可接受的盐，用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3、R4和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5和R6各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-NR17R18；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-OR4；或
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成5至8元碳环环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R4、R5和R6不能完全相同；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代，
在制造用于治疗由CFTR介导的疾病的药剂中的用途。
实施例47.根据实施例46所述的化合物在制造用于治疗由CFTR介导的疾病的药剂中的用途，其中所述疾病是CF、COPD、或支气管扩张。
实施例48.根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003377390070002081
或其药学上可接受的盐，用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3、R4和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5和R6各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-NR17R18；或
R5和R6各自独立地是下式的基团：
-(CH2)m-OR4；或
R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成5至8元碳环环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R4、R5和R6不能完全相同；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代，
在制造用于治疗支气管扩张的药剂中的用途。
实施例49.一种用于治疗由CFTR介导的疾病或障碍的药物组合物，所述药物组合物包含根据实施例1至实施例44之一所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例50.根据实施例49所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是囊性纤维化、COPD、或支气管扩张。
实施例51.根据实施例49或实施例50所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是支气管扩张。
实施例52.根据实施例49至实施例51之一所述的药物组合物，其中支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
实施例53.一种药物组合，所述药物组合包含：
第一活性物，所述第一活性物包含根据实施例1至实施例44所述的化合物，和
第二活性物，所述第二活性物选自渗透剂、ENaC阻滞剂、抗炎剂、支气管扩张药剂、抗组胺剂、止咳剂、抗生素剂和DNA酶药物物质，其中所述第一活性物和第二活性物可以在相同或不同的物组合物中。
实施例54.根据实施例53所述的药物组合，其中所述第二个活性是EnaC阻滞剂。
实施例55.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
实施例56.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
实施例57.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
实施例58.根据实施例55至实施例57之一所述的用于治疗支气管扩张的方法，其中支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
实施例59.一种化合物，所述化合物用于治疗支气管扩张，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例60.一种化合物，所述化合物用于治疗支气管扩张，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例61.一种化合物，所述化合物用于治疗支气管扩张，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例62.化合物用于治疗支气管扩张的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例63.化合物用于治疗支气管扩张的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例64.化合物用于治疗支气管扩张的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例65.化合物在制造用于治疗支气管扩张的药剂中的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
实施例66.化合物在制造用于治疗支气管扩张的药剂中的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、或其药学上可接受的盐。
实施例67.化合物在制造用于治疗支气管扩张的药剂中的用途，所述治疗包括将有效量的所述化合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、或其药学上可接受的盐。
实施例68.一种用于抑制或降低受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将式(I)的化合物，
Figure BDA0003377390070002131
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R6是H，并且R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)并且R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施例69.一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
实施例70.一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
实施例71.一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将有效量的3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
实施例72.根据实施例68至实施例71之一所述的方法，其中所述病原细菌选自由以下各项组成的组副流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓假单胞菌、莫拉氏菌属、和肺炎链球菌。
实施例73.根据实施例68至实施例72之一所述的方法，其中病原细菌的定殖水平降低至少一个log。

Claims (29)

1.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括：
将有效量的至少一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003377390060000011
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R6是H，并且R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)并且R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中A是CR4a。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；NR11R12、C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
4.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或卤素。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1是芳基，其中芳基是任选地被一个或多个Z取代基取代的苯基。
6.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中R2是CF3。
7.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中
R4是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
R5是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基杂环基任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；或-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至6元碳环环系；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
m是0或1；
R17和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
A是CR4a；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；
R2是CF3；
R3是H、CH3或CF3；
R4是H或Me；
R4a是H；
R5是-NR17R18或OH，并且
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是由(II)表示的，
Figure FDA0003377390060000051
或药学上可接受的盐；
其中
A是N或CR4a；
Ra是H或C1-C4烷基；
R1是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；NR11R12、C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R3是H或CH3；
R101是
Figure FDA0003377390060000061
Figure FDA0003377390060000062
Figure FDA0003377390060000071
Figure FDA0003377390060000081
Figure FDA0003377390060000091
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
11.一种用于治疗支气管扩张的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物是3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述支气管扩张是囊性纤维化支气管扩张或非囊性纤维化支气管扩张。
14.一种用于抑制或降低受试者的肺中至少一种病原细菌的定殖水平的方法，所述方法包括将式(I)的化合物，
Figure FDA0003377390060000092
或其药学上可接受的盐施用于有需要的受试者，其中：
A是N或CR4a；
R1是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选地被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R2是C1-C4卤代烷基；
R3和R4a各自独立地是H或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R4是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述环烷基、环烯基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R6是H，并且R5是-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR’、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R6与它们所键合的碳原子一起形成3至8元碳环环系；或
R4和R5一起形成氧代基团(C＝O)并且R6是任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R5和R6与它们所键合的碳原子一起含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R4和R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环环系，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；
R’是H、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基；
m是0、1、2或3；
R8、R11、R13和R17各自独立地是H、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地是H；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14、以及R17和R18与它们所附接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的一个或多个基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3至14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的一个或多个基团取代；其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与他们所附接的氮原子一起形成5至10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环基团；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环取代基本身任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
15.一种用于抑制或降低有需要的受试者的肺中至少一种病原细菌的定植水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者，任选地其中测量从所述受试者获得的痰液样品中至少一种病原细菌的水平，任选地其中通过16S rRNA PCR测量至少一种病原细菌的水平。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述病原细菌是非发酵革兰氏阴性细菌。
17.根据权利要求14至权利要求16中任一项所述的方法，其中所述病原细菌选自由以下各项组成的组：卡他莫拉菌(M.catarrhalis)、金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonous Maltophilia)、副流感嗜血杆菌(Hemophilus parainfluenza)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、莫拉氏菌属(Moraxella)、和肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)。
18.根据权利要求14至权利要求17中任一项所述的方法，其中病原细菌的定植水平降低至少一个log。
19.一种用于降低有需要的受试者、例如支气管扩张受试者的血液中纤维蛋白原的水平的方法，所述方法包括将有效量的选自由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺、和3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺组成的组的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：
a.当与未施用所述化合物的受试者相比时，减少受试者的救援药物(例如，沙丁胺醇/舒喘宁或全身性抗生素)的使用；
b.当与未施用所述化合物的受试者相比时，降低受试者的病情加重的严重性；
c.当与未施用所述化合物的患者相比时，增加受试者的改善的肺功能或用力肺活量中的一项或多项，例如如通过肺活量测定测量的；或
d.其任何组合。
21.根据权利要求14至权利要求20中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是支气管扩张受试者。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是以在约300mg b.i.d.与约450mg b.i.d.之间的量施用，例如以300mg b.i.d.或450mg b.i.d.的量施用。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物以约300mg b.i.d.的量施用于所述受试者。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物不经高脂肪餐食而施用于受试者。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物与至少一种另外的疗法组合施用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述另外的疗法包括：
a.长效β激动剂(LABA)；
b.长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)；
c.吸入性皮质类固醇(ICS)；
d.大环内酯；
e.抗生素；
f.短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)；或
g.其任何组合。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述支气管扩张的特征在于三种或更多种症状恶化至少持续48小时。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述症状选自由以下各项组成的组：咳嗽、痰液量和/或稠度、痰液化脓、呼吸急促和/或运动耐力、疲劳和/或不适、和咯血。
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