PT100441A - Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do invento O presente invento refere-se a novas pirrolidinonas, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias e na inibição da produção do Factor de Necrose Tumoral (TNF).

Antecedentes do invento A asma brônquica é uma doença complexa, devida a múltiplos factores, caracterizada pelo estreitamento reversível da via aérea e pela hiper-reactividade do tracto respiratório a estímulos externos.

Sabe-se agora que os sistemas da asma crónica são manifestações de três processos distintos: 1) uma resposta prematura ao antígeno? 2) uma resposta atrasada ou tardia ao antígeno, e 3) inflamação crónica e hiper-reactividade na ventilação. Cockcroft, Ann. Allergy 55:857-862, 1985; Larsen, Hosp. Practice 22:113-127, 1987.

Os agentes correntemente disponíveis (agonistas /3-adreno-ceptores, esteróides, metilxantinas, cromoglicato dissódico) são inadequados para controlar a doença; nenhum deles modifica todas as três fases da asma e quase todos acarretam consigo efeitos secundários limitantes. Mais importante, nenhum dos agentes, com a possível excepção dos esteróides, altera o curso da progressão da asma crónica. A identificação de novos agentes terapêuticos para a asma, torna-se difícil pelo facto de múltiplos intermediários serem responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Assim, parece improvável que eliminando os efeitos de um único mediador se consiga um efeito substancial em todos os três componentes da asma crónica. Uma alternativa à "abordagem pelo intermediário" é a de regular a actividade das células responsáveis pela pato-fisiologia da doença.

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Uma tal viaf é através da elevação dos níveis de cAMP (ade-nosina-3',5'-monofosfato cíclica). Tem-se mostrado que o AMP cíclico é um segundo mensageiro de mediação das respostas biológicas a uma vasta gama de hormonas, neurotransmissores e drogas (Robinson et al.. CycIíc AMP Academic Press, New York, p. 17-47, 1971; Krebs Endocrinolocrv Proceedinas of the 4^1 International Conaress Excerota Medica, p. 17-29, 1973). Quando o ago-nista apropriado se liga a receptores específicos da superfície da célula, a adenilato ciclase é activada, o que converte Mg2+-ATP em cAMP com uma velocidade acelerada. As acções do cAMP são terminadas por nucleótido cíclico fosfodiesterases (PDE), que hidrolizam a ligação 3/-fosfodiéster para formar o 5'-AMP, um metabolito inactivo. 0 AMP cíclico regula a actividade da maior parte, se não de todas, as células que contribuem para a patofisiologia da asma extrínseca (alérgica). Assim sendo, uma elevação do cAMP produziria efeitos benéficos incluindo: 1) relaxamento do músculo liso das vias respiratórias; 2) inibição da libertação do mediador de mastócitos, 3) supressão da desgranulação de neutrófilos, 4) inibição da desgranulação de basófilos, e 5) inibição da activação de monócitos e macrófagos.

Por conseguinte, os compostos que activam a adenilato ciclase ou inibem o PDE, devem ser eficazes na supressão da activação inapropriada do músculo liso das vias aéreas e de uma larga variedade de células inflamatórias. 0 principal mecanismo celular para a inactivação da cAMP é a hidrólise da ligação 3'-fosfodiéster por uma ou mais de uma família de isozimas, designadas por nucleótido cíclico fosfodiesterases (PDE).

Verificou-se agora que um isozima nucleótido cíclico fosfodiesterase (PDE) distinto, PDE IV, é responsável pela decomposição do AMP cíclico no músculo liso das vias aéreas e nas células inflamatórias. Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" em New Druos for Asthma. Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989). A investigação indica que a inibição deste enzima, não só produz o 73 908 SBC CASE P50014—1 -5-

relaxamento do músculo liso das vias aéreas, mas também suprime a desgranulação dos mastócitos, basófilos e neutrófilos, conjuntamente com a inibição da activação de monócitos e neutrófilos. Além disso, os efeitos benéficos dos inibidores do PDE IV, são notoriamente potenciados quando a actividade da adenilato ciclase das células-alvo é elevada por hormonas apropriadas ou autocóides, como seria no caso in vivo. Deste modo, os inibidores do PDE IV, serão eficazes no pulmão asmático, onde os níveis da prostaglandina E2 e prostaciclina (activadores da adenilato ciclase) são elevados. Tais compostos deverão oferecer uma aproximação única no que respeita à farmacoterapia da asma brônquica e possuir vantagens terapêuticas significativas sobre os agentes correntemente no mercado.

Os compostos deste invento também inibem a produção do Factor de Necrose Tumoral (TNF), uma glieoproteína do soro. A produção excessiva ou não regulada de TNF, está implicada na mediação ou exacerbação de várias doenças incluindo artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram-negativos, síndroma do choque tóxico, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sacroidose pulmonar, doenças de ressorção óssea, danos de reperfusão, reacção enxerto-hospedeiro, rejeições de homoenxertos, febre e mialgias devidas a infecção, tais como gripe, caquexia secundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária ao síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA), formação de quelóides, formação de escaras do tecido, doença de Crohn, colite ulcerativa ou pirese. O TNF tem sido implicado de vários modos com o síndroma de imunodeficiência adquirida humano (SIDA). A SIDA resulta da infecção dos linfócitos T com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Verificou-se agora que as monoquinas, especificamente o TNF, estão implicados na infecção dos linfócitos T com o HIV, ao desempenhando um papel na manutenção da activação dos linfócitos 73 908 SBC CASE P50014-1 -6-

T. Além disso, uma vez que um linfócito T activado esteja infectado com o HIV, o linfócito T deve continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão do gene do HIV e/ou a replicação do HIV. Também se verificou que as monoquinas, especificamente o TNF, estão implicados na expressão da proteína HIV, mediada pelas células T activadas, e/ou na replicação do vírus, desempenhando um papel na manutenção da activação do linfócito T. Deste modo, a interferência na actividade das monoquinas, tal como por inibição da produção de monoquinas, nomeadamente do TNF, num indivíduo infectado com o HIV, ajuda a limitar a manutenção da activação das células T, reduzindo assim a progressão da infectividade do HIV para células não infectadas previamente, o que resulta num abrandamento ou na eliminação da progressão da imunodisfunção causada pela infecção do HIV. Monócitos, macrófagos e células relacionadas, tais como células gliais e de Kuffer, também têm sido implicados na manutenção da infecção pelo HIV. Tal como as células T, estas células são alvos para a replicação virai e o nível da replicação virai é dependente do estado de activação das células. [Ver Rosenberg et al. . The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunoloay. Vol. 57, (1989)]. Verificou-se que as monoquinas, tal como o TNF, activam a replicação do HIV em monócitos e/ou macrófagos [Ver Poli, et al.. Proc. Natl. Acad. Sei.. 87:782-784 (1990)], e deste modo, a inibição da produção ou da actividade das monoquinas, ajuda a limitar a progressão do HIV, tal como referido acima, para as células T.

Verificou-se agora que as monoquinas estão implicadas em certos problemas associados a doenças, tais como a caquexia e degenerescência muscular. Assim, a interferência na actividade das monoquinas, tal como por inibição da produção de TNF, num indivíduo infectado com o HIV, ajuda a melhorar a qualidade de vida dos doentes infectados com o HIV, por redução da gravidade dos problemas associados a doenças mediadas por monoquinas, tais como a caquexia e a degenerescência muscular. 0 TNF está também associado a infecções por fungos e leveduras. Especificamente, verificou-se que a Candida albicans Λ

73 908 SBC CASE P50014-1 -7-induz a produção de TNF in vitro. em monócitos humanos e em células assassinas naturais. [Ver Riipi et al.. Infection and Immunity, Vol. 58, NB. 9, p. 2750-54 (1990); e Jafari et al.. Journal of Infections Diseases, Vol. 164, p. 389-95 (1991). Ver também Wasan et al.. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 35, Na. 10# p. 2046-48 (1991) e Luke et al.. Journal of Infections Diseases, Vol. 162, p. 211-214 (1990)]. A descoberta de uma classe de compostos que inibem a produção do TNF, providenciará uma abordagem terapêutica às doenças em que está implicada uma produção excessiva ou não regulada de TNF.

Sumário do Invento

Este invento compreende benzilpirrolidinonas, representadas pela Fórmula (I), e composições farmacêuticas contendo estes compostos.

Este invento constitui ainda um método para a inibição da fosfodiesterase IV num animal, incluindo os humanos, que compreende a administração, a um animal que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Os inibidores da fosfodiesterase IV são úteis no tratamento de uma variedade de doenças alérgicas e inflamatórias incluindo: asma, bronquite crónica, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjun-tivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofílico, psoríase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, danos de reperfusão do miocárdio e do cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico e síndroma da dificuldade respiratória do adulto. Adicionalmente, os inibidores da PDE IV, são úteis no tratamento de diabetes insípida, (Kidney Int. 37:362, 1990? Kidney Int. 35:494, 1989) e de desordens no sistema nervoso central, tais como depressão e demência multi--enfarte.

Este invento constitui ainda um método para a inibição da produção do TNF, num animal, incluindo os humanos, que compreende a administração, a tua animal que disso necessite, de

73 908 SBC CASE P50014—1 -8- uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I),

Este invento está também relacionado com um processo para o tratamento de um humano com um vírus da imunodeficiência humano (HIV), Complexo Relacionado com a SIDA (ARC), ou qualquer outro estado de doença associado a uma infecção pelo HIV, que compreende a administração a esse humano de uma quantidade inibidora de TNF eficaz, de um composto de Fórmula (I). 0 presente invento proporciona também um método de prevenção de um estado de doença mediado pelo TNF, num animal que disso necessite, incluindo os humanos, por administração profilática de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento de infecções virais adicionais, em que os tais vírus são sensíveis à regulação na gama superior pelo TNF ou irão provocar a produção de TNF in vivo. Os vírus aqui contemplados para tratamento, são aqueles que são sensíveis à inibição, tal como por diminuição da replicação, directa ou indirectamente, pelos inibidores de TNF de Fórmula (I). Estes vírus incluem, mas não estão limitados a HIV-1, HIV-2 e HIV-3, Citomegalovírus (CMV), gripe, adenovírus e os vírus do grupo Herpes, tais como o Herpes Zoster e o Herpes Simplex.

Os compostos de Fórmula (I) são também úteis no tratamento de infecções fúngicas e por leveduras, em que estas leveduras e fungos são sensíveis à regulação na gama superior pelo TNF ou irão provocar a produção do TNF in vivo.

Um estado de doença preferido para tratamento é a meningite fúngica. Adicionalmente, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em conjugação com outras drogas escolhidas, quer simultaneamente, quer de modo consecutivo, para infecções fúngicas e bacterianas sistémicas. As drogas seleccionadas para infecções fúngicas, incluem mas não se limitam, à classe de compostos denominados polimixinas, tais como a Polimicina B, à 73 908 SBC CASE P50014-1 -9-

classe de compostos denominados imidazolos, tais como clotrima-zolo, econazolo, miconazolo e cetoconazolo; à classe de compostos denominados triazolos, tais como fluconazolo, e itranazolo, e a classe de compostos denominados Amfotericinas, em particular a Amfotericina B e o Amfotericina B lipossomal. 0 organismo preferido para tratamento é o organismo Candi-da. Os compostos de Fórmula (I), podem ser co-administrados de modo similar com agentes anti-virais e anti-bacterianos.

Os compostos de Fórmula (I) podem também ser usados para inibir e/ou reduzir a toxicidade de um agente anti-fúngico, an-ti-bacteriano ou anti-viral, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um mamífero que necessite de tal tratamento. Preferencialmente, um composto de Fórmula (I) é administrado para a inibição ou redução da toxicidade dos compostos da classe da Amfotericina, em particular da Amfotericina B.

Descrição detalhada do invento

Os compostos deste invento são ilustrados pela fórmula (I)

‘3 na qual: 1*2 é alquilo C1_12 não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos, alquilo cíclico c3_6 não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos metilo ou por um grupo etilo; cicloalqui-lo C^_g contendo uma ou duas ligações insaturadas; policicloal- quilo C-7_1;L, (^14^14 )nC(0)-0-(CR<|_4R24)jft“Rio» (^14^14)nC(0) -0- -(CR14R14)r-Rii/ (CR14R14)xOH, (CRi4Ri4)s°(CR14R14)m-R10' (CR14R14)s°(CR14R14)r_Rll' íCR14R14)n“0)^14)“íCR14R14)m~R10' (CR14R14)n“C(°)nr14)“(CR14R14)r"Rll· (CR14R14)y“RH/ ou 73 908 SBC CASE P50014-1 10

(CR14R14)z-R10 X1 é O ou S; X2 é O ou NR14; X3 é hidrogénio ou X; X é YR2, halogéneo, nitro, NR14R14, ou formamida; Y é 0 ou S(0)m; R2 é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais podendo estar não substituído ou substituído por 1 a 5 fluores; R3 é hidrogénio, halogéneo, CN, alquilo Ci_4, alquilo C1-4 substituído com halo, ciclopropilo não substituído ou substituído por Rg, 0R5, -CH2OR5, -NR5R16, -CH2NR5R2.6/ -C(0)0R5, C(0)NR5R16, -CH=CR9R9, -CsCRg ou -C(=Z)H; R3' é hidrogénio, halogéneo, alquilo ε1-4, alquilo C1-4 substituído com halo, ciclopropilo não substituído ou substituído por Rg , — CH20R^ , ”CH2NR5R^g , — C(0)ORg, —C.( 0. )NRgR*^g ou

R

-C(=Z)H; A é (b) (a) (c) alquilo 01-3 não substituído ou substituído por um ou mais fluores ou um ou dois grupos R4; m é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 2; n é um número inteiro possuindo um valor de 1 a 4; q é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 1; r é um número inteiro possuindo um valor de 1 a 2; s é um número inteiro possuindo um valor de 2 a 4; x é um número inteiro possuindo um valor de 2 a 6; y é um número inteiro possuindo um valor de l a 6; z é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 6; R4 é, independentemente, hidrogénio, Br, F, Cl, -NRgRg, NRgRie, N02, -C(Z)R7, -S(0)mR12, CN, 0R16, -0C(0)NR5R16, 1 ou 2--imidazolilo, -C(=NR16)NR5R16, -C(=NR5)-SR12, -0C(0)CH3, -C(=NCN)NR5R16, -C(S)NR5R16, -NR16-C(0)-R15, C(0)R15, oxazolilo, 73 908 SBC "CASE P50014—1 -11- « tiazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; ou quando R5 e Rlg são como NR5R16/ podem formar em conjunto com o azoto um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado entre O, N ou S; R5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1_4 não substituído ou substituído por um a três fluores; R6 é H, R12, -C(0)R12, -C(0)C(0)R7, -C(0)NR5R16, -S(0)mR12, -S(0)mCF3, -C(=NCN)SR12, -C(=NCN)R12, -C(=NR16)R12, -c(=nr16)-SR12 ou -C(=NCN)NR5Ri6; R7 © ORg, —NRpjR-Lg, ou R^2;

Rg é hidrogénio, C(0)R7, (2-, 4- ou 5-imidazolilo), (3-,4-ou 5-pirazolilo), (4- ou 5-triazolil-[1,2,3]) , (3- ou

5-triazolil-[1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2-, 4- ou 5-oxazolilo), (3-, 4- ou 5-isoxazolilo), (3- ou 5-oxadiazolil-[1,2,4] ), (2-oxadiazolilo[l,3,4]), (2-tiadiazolil-[l,3,4]), (2-, 4- ou 5-tiazolilo), (2-4- ou 5-oxazolidinilo), (2-, 4- ou 5-tiazolidinilo), ou (2-, 4- ou 5-imidazolidinilo);

Rg é hidrogénio, F ou R12;

R10 é hidrogénio, metilo, hidroxilo, arilo, arilo substituído com halo, ariloxialquilo C-^g, ariloxialquilo substituído com halo, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7_n, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, cicloalquilo C3_6, ou um cicloalquilo C4_6, contendo uma ou duas ligações insaturadas, podendo as porções cicloalquilo e heterocíclica estar não substituídos ou substituídos por 1 a 3 grupos metilo ou um grupo etilo; R11 ® 2-tetra-hidropirano ou 2-tetra-hidrotiopirano, 2-te-tra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiofeno não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos metilo ou um grupo etilo; R12 é alquilo 01-4 não substituído ou substituído por um a três fluores; R14 é independentemente, hidrogénio ou um alquilo C1-2 não substituído ou substituído por fluor; R15 é alquilo (^_4 não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos; C(0)alquilo C1_4, não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos; oxazolidinilo, oxazolilo, tiazoli-lo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazoli-dinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,

SBC CASE P50014-1 morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, e cada um dos heterociclos podendo estar não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo C2.-2· r16 é or5 ou r5; Z é 0, ~NR12' "N°R5, NCN, -C(-CN)2/ -CR5N02, -CR5C(0)0R12, -CR5C(0)NR5R5, -C(-CN)N02, -C(-CN)C(0)0R12 ou -C(-CN)C(0)NR5R5; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de m ser 2 quando R-lq é OH em (CR14R14)n-C(0)0-(CR14R14)m-R10, (CR14R14)n-C(0)NR14)-(CR14R14)m-R10, C(R14R14)sO(CR14R14)mR10 e ainda desde que pelo menos um dos grupos R4 ou R14 em (a) ou (b) não seja hidrogénio quando q é 0, R3 / r3 ' / Rg e X3 são Η; X é 0R2, X2 é 0 e X·^ é 0 ou S.

Também estão incluídos neste invento complexos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento que podem formar sais.

Todos os grupos alquilo definidos, podem ser lineares ou ramificados.

Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, e podem existir em formas ra-cémicas e opticamente activas. Todos estes compostos são considerados como estando dentro do âmbito do presente invento. O termo "halogéneo", é usado para significar cloro, fluor, bromo ou iodo. Os grupos alquilo, podem ser substituídos por um ou mais halogéneos, até serem per-halogenados.

Pelo termo "cicloalquilo" como aqui usado, pretende-se incluir grupos de 3-6 átomos de carbono, tais como o ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Pelo termo "arilo" ou "aralquilo" como aqui usados, a menos que seja especificado de outro modo, pretende-se significar um anel ou um sistema de anel aromático de 6-10 átomos de carbono, tais como fenilo, benzilo, fenetilo e naftilo. Preferencialmente , o arilo é monocíclico, i.e., fenilo. 73 908 SBC CASE P50014-1 -13-

Exemplos de policicloalquilo C7_1;L são biciclo[2.2.1]--heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, triciclo--[5.2.1.02'6]decilo, etc., estando exemplos adicionais destes descritos em Saccamano et al.. W087/06576, publicado em 5 de Novembro de 1987, cuja descrição é aqui incorporada, como referência, na sua totalidade.

Exemplos de anéis, quando R5 e R16 na porção -NR5Rle, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional, seleccionado de 0/N/ e S incluem, mas não se limitam aos anéis 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo> tetrazolilo, 2-tetrazoílo, morfolinilo, piperazinilo, ou pirrolilo. 0 invento proporciona ainda novas composições farmacêuticas dos compostos de Fórmula I» 0 invento proporciona um processo para a inibição da PDE IV, que compreende a administração a um paciente que disso necessite, de um composto de Fórmula (I). O invento proporciona ainda um processo para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias, num paciente que disso necessite, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I). O invento também proporciona um processo para o tratamento de asma, que compreende a administração a um paciente que disso necessite, de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I).

Os compostos de Fórmula (I) são úteis para tratar, profi-laticamente ou terapeuticamente, estados de doença em humanos, que são exacerbados ou causados pela produção excessiva ou não regulada de TNF.

Assim, o presente invento também proporciona um processo para a inibição da produção do factor de necrose tumoral (TNF),

73 908 SBC CASE P50014-1 -14-num animal necessitado, incluindo humanos, que compreende a administração, ao animal necessitado de tal tratamento, de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula I.

Através do termo "inibição da produção do TNF" pretende-se significar a) uma diminuição dos níveis excessivos de TNF in vivo num humano, para valores normais ou abaixo do normal, por inibição da libertação in vivo do TNF por todas as células, incluindo mas não se limitando a, monócitos e macrófagos; b) uma regulação na gama inferior, ao nível da tradução ou da transcrição, dos níveis excessivos de TNF in vivo num humano, para níveis normais ou abaixo do normal; ou c) uma regulação na gama inferior, por inibição da síntese directa de TNF na forma de um evento pós-tradução.

Através do termo "estados de doença mediados pelo TNF" pretende-se significar qualquer um e todos os estados de doença em que o TNF desempenha um papel, quer pela produção do próprio TNF, quer porque o TNF causa a libertação de outra citoquina, tal como, mas não se limitando a, IL-1 ou IL-6. Um estado de doença em que o IL-1 é, por exemplo, o maior componente, e cuja produção ou acção é exacerbada, ou que é segregado em resposta ao TNF, deverá portanto ser considerada com um estado de doença mediado pelo TNF.

Através do termo "citoquina" tal como aqui usado, pretende--se significar qualquer polipéptido segregado que afecta as funções das outras células e é uma molécula que modula interacções entre as células na resposta imunológica ou inflamatória. Uma citoquina inclui, mas não está limitada a, monoquinas e linfoquinas indiferentemente das células que as produzem. Por exemplo, uma monoquina é geralmente referida como sendo produzida e segregada por uma célula mononuclear, tal como um macrófago e/ou monócito, mas muitas outras células produzem monoquinas, tais como as células assassinas naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos cerebrais, células estromais da medula óssea, 73 908 SBC CASE P50014-1 -15-

queratinócitos epiderais e jS-linfócitos.

As linfoguinas são geralmente referidas como sendo produzidas por células linfócitas. Exemplos de citoquinas para o presente invento incluem, mas não estão limitadas a, Interleuquina--1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), Factor Alfa de Necrose Tumo-ral (TNFa) e o Factor Beta de Necrose Tumoral (TNF/3).

Um sub-grupo preferido de fórmula I é a fórmula (Ib):

FUC

(Ib)

X na qual é alquilo cíclico C^-Cg, não substituído ou substituído por um a três grupos metilo ou etilo; alquilo C1_7, não substituído ou substituído por 1 a 3 fluores; -(CH2)sC(0)0-(CH2)mCH3; -(CH2)sO(CH2)mCH3; -(CH2)sOH; -CH2-ciclopentilo; -CH2-ciclopro-pilo ou 3-tetra-hidrofuranilo; s é 2 a 4; m é 0 a 2; X é -YR2# halogéneo, nitro, amina, dialquilamina V\-2· mo“ noalquilamina C1_2* ou formilamina; Y é O ou S(0)m; R2 é -CH3 ou -CH2CH3, podendo cada um ser não substituído ou substituído com 1 a 4 fluores; R3 é H, CH3, CN, F, OH, -C=CR9 ou CF3; é O ou S; q é 0 ou 1; R4 é, independentemente, hidrogénio, Br, F, Cl, -NRgR^g, N02, —C(Z)R7, —S(O)j|jalquiloC^_3, CN, OR^g, —0C(0)NRgR^g, 1 OU 2-imidazolilo, -C(=NR1g)NR5R1g, -C(=NR5)-SR12, - C(0)R15, -0C(0)CH3, -C(=NCN)NR5R16, -C(S)NR5R16, ou -NH-C(0)-R15;

S&s^- tf' 73 908 SBC CASE P50014-1 -16- R5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo não substituído ou substituído por um a três fluores; R6 é H, R12, -C(0)R12, -C(0)C(0)R7, -c(o)nr5r16, -S(0)mCR12, -S(0)mCF3, -C(=NCN)SR12, C(=NCN)NR5R16, -C(=NCN)R12, ou -C(=NR^6)R22;

Ry é ORg, “NRgR^g, ou R]_2'

Rg é H OU -C(0)R7? R9 é hidrogénio, F ou R12; R12 é alquilo C1-4 não substituído ou substituído por um a três fluores; R14 é H ou um alquilo C1-2 não substituído ou substituído por um ou mais fluores; r15 é alquilo C1-4 não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos; -C(0)alquilo C1-4, não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos; oxazolidinilo, oxazolilo, tia-zolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imida-zolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazo-lilo; morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou pirrolilo, e podendo cada um dos heterociclos ser não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo C1_2; R16 é 0R5 ou R5; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos preferidos, são aqueles em que R-j^ é CH2-ciclo-propilo, CH2-cicloalquilo C5_6, cicloalquilo C4_6, tetra-hidro-furano, ciclopentenilo, -alquilo C1-7, opcionalmente substituído por um ou mais fluores ou cloros e -(CH2)2_4OH; X^ e X2 são oxigénio, X é YR2 e Y é oxigénio; R2 é alquilo C^2 opcionalmen-te substituído por um ou mais halogéneos, preferencialmente flúor ou cloro; um R3 é hidrogénio e o outro R3 é hidrogénio, C=CR9, CN, C(=Z)H, CH20H, CH2F, CF2H, ou erg; Z é 0, NCN, ou N0R5; R3' é hidrogénio; X3 é hidrogénio; Aé (a); R4 éH, Br, 0R16, CN, NR5R6, N02, C(0)R7, S(0)mR12, 1- ou 2-imidazolilo, -0C(0)CH3 ou NHC(0)R15; Rg é C(0)0H, H ou C(0)0Et; R14 é hidrogénio, ch3, nh2 ou NHC(0)CH3.

Mais preferidos são os compostos em que R3 é alquilo C3_4, substituído por 1 ou mais fluores, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclopentilo, ciclopentilo ou ciclopentenilo; R2 é metil ou 73 908 & SBC CASE P50014—1 -17- í5S-S· <? alquilo Cj_2 substituído com fluor; R3 é hidrogénio, C=CH ou CN; e R4 é hidrogénio, Br, NH2, -NHC(0)CH3, C(0)0H, -NHC(NCN)SCH3, -NHC(0)NH2, -N(CH3)2, NHC(0)C(0)0CH3, —NHC(0)C(O)OH, -NHS(0)2CH3, -C(0)0CH3, S(0)2CH3, SCH3, -NHC(0)C(0)CH3, S(0)CH3, “NHC(0)C(0)NH2, CN, C(0)NH2, NHS(0)2CF3, C(NH)NH2, 0-C(0)CH3, -C(0)N(CH3)2, 1- ou 2-imidazolilo, -NHC(O)CH2C1, -NHC(0)-oxazolidinilo, -NHC(0)-4,4-dimetiloxazolidinilo ou OH.

Mais preferidos são os compostos em que é ciclopentilo, cf3, ch2f, chf2, cf2chf2, ch2cf3, ch2chf2, ch3, CH2-ciclopentilo, CH2-ciclopropilo ou ciclopentenilo; R2 é CF3, CHF2 ou CH2CHF2; um R3 é hidrogénio e o outro R3 é hidrogénio, C=CH ou CN e está na posição 4; um R4 é hidrogénio e o outro é NHC(0)CH3,'NH2, NH-C(=NCN)SCH3, NHC(0)C02CH3, C(0)0CH3, NHC(0)NH2, NHC(0)C(0)CH3, ou NHC(0)C(0)NH2; ou em que ambos os grupos R4 são NH2 ou NHC(0)CH3; R8 é hidrogénio e R14 é hidrogénio. São especialmente preferidos os seguintes compostos: 1-(4-Aminobenzil) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-pir-rolidinona; 1- (4-Acetamidobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--pirrolidona; 1-(4-0xamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona? 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diacetamidoben-zil)-2-pirrolidinona? 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2,4-diaminobenzil)--2-pirrolidinona? 1-(4-Carbometoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-pirrolidona? 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N1 -[Ν-2-ciano-S--metil-isotio-ureido ] benzil) -2-pirrolidona; l-(4-N-Carbometoxicarbamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidona ? 4- (3- (Ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -1-(4-N- [ureido] benzil-2 -pirrolidona; e 4- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -1- (4-piruvamidobenzil) -

73 908 SBC CASE P50014-1- -18--2-pirrolidinona.

Mais especialmente preferidos são: (S)-l-(4-Aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona; (R)-l-(4-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-pirrolidinona? (S)-1-(4-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidona. Síntese Geral

Os compostos de Fórmula (Ia)

(la) podem ser preparados por um processo que compreende: a) para compostos em que R3 é H, R12 ou ciclopropilo não substituído ou substituído por R9 e X e X3 são diferentes de S(0)mR2 (em que m=l ou 2), Br, I, N02 ou formilamina; fazendo reagir um composto de Fórmula (2) 0

(2) na qual X2Rl7 X e X3 representam respectivamente X2Ri, X e X3/ tal como definidos em relação à Fórmula (I) ou grupos convertíveis em X2Rl7 X e X3; e X^ é H, com um derivado éster do ácido malónico apropriado, tal como o malonato de dimetilo, num

73 908 SBC CASE P50014-1 -19-solvente adequado, tal como o benzeno ou o tolueno, sob refluxo, com ou sem um catalisador apropriado (p.e. tetracloreto de titânio ou uma base amina terciária, com ou sem ácido adicionado) e/ou com remoção azeotrópica da água, sob uma atmosfera inerte, para proporcionar um composto de Fórmula (3) na qual R17 é um grupo alquilo ou arilo e R18 é C00R17;

(3) A reacção de um tal composto de Fórmula (3) num solvente adequado, tal como um álcool aquoso, a 25-90°C, com uma fonte de cianeto, tais como os cianetos de sódio, potássio ou de tetra-alquilamónio, proporciona compostos de fórmula (4)

na qual R3/ é H ou C00R17, tipicamente sob a forma de uma mistura.

Alternativamente, a reacção de um composto de Fórmula (2) com, p.e., carboalcoxi- ou carboariloxi-metileno, trialquil- ou triarilfosforano, proporciona um composto de Fórmula (3) em que R18 é Η. A reacção de um tal composto de Fórmula (3), num solvente adequado, tal como um álcool aquoso, a 25-90“C, com uma fonte de cianeto, tal como o cianeto de sódio, potássio ou de tetra-alquilamónio, também proporciona compostos de Fórmula (4) na qual R3' é H.

Alternativamente, a reacção de um composto de Fórmula (3) 73 908 SBC CASE P50014—1 -20-

em que R18 é H, com o anião do nitrometano gerado a partir de uma base apropriada ou na presença de um catalisador apropriado, tal como um alcóxido, uma tetra-alquilguanidina ou um halogeneto de amónio quaternário, num solvente apropriado, tal como um álcool ou nitrometano, proporciona um composto éster de Fórmula (5)

(5) na qual R3' é COOR^, que pode ser hidrolisado e descarboxilado para dar um composto de Fórmula (5), em que R3' é H. Analogamente, os compostos de Fórmula (5) em que R3' é H, podem ser derivados do primeiro por 1) reacção de um composto de Fórmula (2) com nitrometano tal como descrito acima, para proporcionar um composto de Fórmula (6)

2 (6) seguida de 2) reacção adicional do tal composto de Fórmula (6), com um anião de acetato de alquilo ou de arilo, realizada a uma temperatura apropriada (p.e. -78°C) num solvente apropriado (p.e. tetra-hidrofurano), usando uma base apropriada (p.e. diisopropilamida de lítio ou hexametildissilazida de lítio).

Alternativamente, a reacção de um composto de Fórmula (9) (tal como descrito abaixo) na qual R2q é H e R3 é H, R12 ou ciclopropilo, não substituído ou substituído por R9 com uma base forte, seguida por reacção com um α-halocarboxilato de alquilo ou de arilo apropriado, tal como o α-bromoacetato de metilo, proporcionará também um composto de Fórmula (4) em que R3 é H, R12 ou ciclopropilo não substituído ou substituído por R9. A redução do grupo nitrilo de tais compostos da anterior Fórmula 73 908 SBC CASE P50014-1 -21-

(4) ou do grupo nitro dos compostos análogos anteriores de Fórmula (5) proporciona compostos de Fórmula (7) 0

or17 (7) na qual Rig é Η. A reacção de aminas de Fórmula (7) na qual Rig é H, com um aldeído num solvente adequado, tal como o clorofórmio, à temperatura de refluxo, seguida por redução da imina com, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio, na presença de um ácido, em metanol, proporciona compostos de Fórmula (7) em que Rlg é CH2 (CH2 )mA; a ciclização de tais compostos de Fórmula (7) proporciona então os compostos de Fórmula (Ia) correspondentes. Alternativamente, o tratamento de compostos de Fórmula (7) em que R^g é H, com ou sem catalisador, num solvente apropriado, com um agente de alquilação activado apropriado, tal como um ha-logeneto, mesilato ou tosilato, proporciona compostos de Fórmula (7) em que Rig é CHR8(0)g(CH2)mA, que pode ser ciclizado, tal como anteriormente, nos compostos de Fórmula (Ia) correspondentes. Adicionalmente, a ciclização dos compostos de Fórmula (7) anteriores, em que Rig é H, proporciona compostos de Fórmula (8) 0

(8) na qual Rig é H; a reacção dos compostos apropriados de Fórmula (8) em que Rig é H, com uma base forte, tal como o hidreto de sódio, seguida por reacção do anião amida gerado, com um agente de alquilação activado apropriado, tal como um halogeneto, mesi- 73 908 SBC CASE P50014-1 -22-

lato ou tosilato, também proporciona os compostos de Fórmula(Ia). b) para compostos em que R3 é CN e X e X3 são diferentes de S(0)mR2 (no qual m=l ou 2), Br, I, N02 ou formilamina, uma sequência começando com a reacção de um composto de Fórmula (2) em que R3 é H, com halogeneto de lítio e um halogeneto de sili-lo, num solvente apropriado, seguida por redução com um redutor apropriado, tal como um siloxano, proporciona compostos de Fórmula (9)

(9) em que X4 é cloro ou bromo e R3 e R20 são H; alternativamente, a redução de um composto de Fórmula (2) na qual R3 é H com, p.e. boro-hidreto de sódio em metanol, proporciona compostos de Fórmula (9) em que X4 é OH e R3 e R20 são H, os quais são feitos reagir com, p.e. tricloreto fosforoso, cloreto de tionilo, tri-brometo de fósforo, brometo de cobre ou tetrabrometo de carbono com trifenilfosfina, para proporcionar também compostos de Fórmula (9), e.m que X4 é cloro ou bromo e R3 e R2q são Η. A substituição do halogeneto por cianeto proporciona então compostos de Fórmula (9), na qual X4 é CN e R3 e R2q são H, os quais são postos a reagir com uma base forte, tal como o butil-lítio, a temperatura reduzida, sob atmosfera inerte, e então podem ser a) tratados com, p.e. brometo de magnésio anidro e então feitos reagir com, por exemplo, isocianato de trimetilsililo e tratamento apropriado, para produzir compostos de Fórmula (9) em que R3 é C0NH2, R20 é H e X4 é CN ou b) feitos reagir com, por exemplo um haloformato de alquilo ou de arilo, tal como o cloro-formato de metilo, para produzir compostos de Fórmula (9) em que R3 é C.00R17, R20 é H e X4 é CN; o grupo C00R17 de um tal composto, pode ser transformado, quer neste passo, quer num passo posterior, num grupo C0NH2 por qualquer das técnicas padrão conhecidas da arte, tal como por reacção com hidróxido de 73 908 SBC CASE P50014—1 -23-

aioónio concentrado.

Alternativamente, um composto de Fórmula (9) em que R3 é C00R17/ R20 é H e X4 é CN, pode também ser obtido por reacção de um composto de Fórmula (9), em que R3 e R2q são H e X4 é CN, com um hidreto de um metal, tal como o hidreto de sódio, na presença de um carbonato de dialquilo ou de diarilo, tal como o carbonato de dimetilo. Estes compostos podem também ser obtidos por homologação de um composto de Fórmula (2), na qual R3 é H, num composto de Fórmula (9) onde R3 é C00R17 e X4 e R20 são H, através de um qualquer número de processos conhecidos, tal como por reacção com metilsulfinilmetilsulfureto de metilo e uma base, p.e., hidróxido de sódio, seguida de tratamento com, p.e. ácido alcoólico. A produção de um anião destes compostos de Fórmula (9) com uma base adequada, seguida por uma reacção com, p.e., cloreto de cianogénio ou tiocianato de 2-clorobenzilo, proporciona compostos de Fórmula (9), na qual R3 é C00R17, R20 é H e X4 é CN. A produção de um anião dos compostos de Fórmula (9), na qual R20 é H, X4 é CN e R3 é C0NH2 ou COOR17, com a base apropriada, num solvente apropriado, seguida por reacção com um α-halocarboxilato de alquilo ou de arilo, proporciona um composto de Fórmula (4), na qual R3 é C0NH2 ou C00R17; a redução da porção nitrilo de tais compostos por, por exemplo, hidrogenação com um metal nobre ou catalisador de níquel Raney, proporciona compostos de Fórmula (7), na qual R^g é H e R3 é C0NH2 ou C00R17. A porção amina dos compostos de Fórmula (7), na qual Rig é H e R3 é C0NH2 é então protegida para proporcionar um composto de Fórmula (7), na qual R19 é um grupo protector, tal como um grupo t-butiloxicarbonilo, e R3 é C0NH2; a desidratação da amida com, por exemplo anidrido trifluoroacético, seguida pela remoção do grupo protector, proporciona então compostos de Fórmula (7), na qual R-^g é H e R3 é CN, que podem então ser transformados, tal como descrito acima para outros compostos de Fórmula (7), nos compostos de Fórmula (Ia) em que R3 é CN e X e X3 são diferentes de S(0)mR2 (onde m=l ou 2), Br, I, N02 ou formilamina,. c) compostos em que R3 da Fórmula (I) é 0R5 ou F e X e X3 SBC CASE P50014-1 -24-

são diferentes de S(0)mR2 (onde m=l ou 2), Brf I, N02 ou formilamina, são preparados empregando a sequência começando com uma cianidrina com o hidroxilo adequadamente protegido sob a forma de um éter silílico, um acetal, ou um éster tal como o t-BOC. 0 tratamento de um composto de Fórmula (2), na qual R3 é H, R12 ou ciclopropilo, não substituído ou substituído por Rg, com, por exemplo, um derivado do ácido cianídrico, proporciona as cianidrinas de Fórmula (9), nas quais R3 é H, R20 é OH e X4 é CN. 0 tratamento subsequente dos compostos de Fórmula (9), com um agente de protecção adequado, tal como cloreto de trimetilsi-lilo, dicarbonato de di-t-butilo e uma base adequada, ou um éter metilvinílico ou tratamento directo do composto de Fórmula (2), com cianeto de trimetilsililo e um ácido de Lewis, proporciona a cianidrina protegida da Fórmula (9), em que R3 é H, R2q é o hidroxilo protegido e X4 é CN. A cianidrina protegida, é tratada com uma base forte impedida tal como LDA, a temperatura reduzida, sob uma atmosfera inerte, seguida por uma reacção com, p.e., um éster do ácido bromoacético e pelo tratamento apropriado, para produzir um composto de Fórmula (4), na qual R3 é o hidroxilo protegido e R37 é Η. A redução da porção nitrilo de tais compostos através de, por exemplo, hidrogenação com um catalisador níquel Raney, proporciona compostos de Fórmula (7), em que Rlg é H e R3 é o hidroxilo protegido ou não protegido. Estes compostos de Fórmula,(7), podem ser alquilados, sobre azoto, e ciclizados tal como descrito acima, e então tratados com trifluoreto de dietilaminoenxofre, para proporcionar os compostos de Fórmula (la) em que R3 é F. d) compostos de Fórmula (Ia), na qual R3 representa os grupos R3 remanescentes da Fórmula (Ia), podem ser derivados a partir dos compostos de Fórmulas (8) ou (Ia) em que R3 é CN, por protecção da amida e de outras funcionalidades sensíveis, e manipulação da função CN com, por exemplo, redução da porção CN de R3 a CHO e transformação do grupo funcional de CHO, por qualquer das condições padrão bem conhecidas da arte.

Alguns compostos de Fórmula (Ia) são preparados a partir de outros compostos de Fórmula (Ia), por manipulação apropriada dos 73 908 SBC CASE P50014-1 -25-

grupos funcionais presentes em ou como as porções A, X, x1# X2R^, cu R3^·

Os compostos de Fórmula (Ia) em que R3 é CF3, CHF2 ou CH2F podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (2) correspondentes, utilizando os processos acima descritos.

Os compostos de Fórmula (2), em que R3 é CF3, são obtidos pelo método de Shono et al. . J. Org. Chem., Vol. 56, páginas 204 (1991), electroquimicamente, a partir dos compostos de Fórmula (2) em que R3 é H.

Os compostos de Fórmula (2), na qual R3 é CF3 ou CF2H, são obtidos por tratamento de compostos de Fórmula (10)

‘3

Brorl (10) com um agente de metalação ("metalling"), a -78°C, seguido por ácido trifluoroacético ou ácido difluoroacético, pelo processo de Nad et al.. Izvest (1959), página 71; Chem. Abstr. vol. 53, Ns. 14977; and Vol. 53, Na. 17933 (1959).

Os compostos de Fórmula (2) onde R3 é CH2F, são obtidos por tratamento dos compostos de Fórmula (2), onde R3 é CH3, de acordo com o processo de Rozen et al. . Synthesis (6) 665, (1985).

Para os compostos em que X é S(0)mR12, e m é 1 ou 2, o composto final é preparado a partir da porção -SR12, por oxidação do produto intermediário -SR12, sob condições bem conhecidas pelos peritos na arte, após a porção CONH2 apropriada na sequência sintética, ser desidratada na porção ciano. Para compostos em que X e/ou X3 são Br, I, nitro, amina ou formilami-na, a síntese destes compostos é conseguida através de qualquer dos passos acima descritos, utilizando uma amina adequadamente 73 908 SBC CASE P50014-1 -26-

protegida, como X e/ou X3. Tais grupos de protecção são conhecidos pelos peritos na arte e estão rapidamente descritos em Gre-ene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Publi-shers, NY (1981), cujo conteúdo é aqui incorporado como referência. A amina desprotegida é então adequadamente acilada na porção formílamina, oxidada na porção N02/ ou diazotada e substituída por processos bem conhecidos dos peritos na arte, para produzir a porção Br ou I desejada.

Com manipulação e protecção apropriadas de quaisquer funcionalidades químicas, a síntese dos compostos de Fórmula (I) remanescentes é conseguida por métodos análogos aos descritos acima e aos descritos na parte Experimental.

Para se usar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no tratamento de humanos e outros mamíferos, estes são normalmente formulados de acordo com a prática farmacêutica habitual, sob a forma de uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados de maneira corrente para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, pa-rentericamente, sublingualmente, transdermicamente, rectalmente, através da inalação ou por administração via bucal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são activos quando dados oralmente, podem ser formulados como xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação em xarope, consiste geralmente numa suspensão ou numa solução do composto ou sal num portador líquido, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água com um agente saborizante ou corante. Quando a composição estiver na forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer portador farmacêutico usado rotineiramente na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais portadores, incluem o estearato de magnésio, terra-alba, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose. Quando a composição

SBC CASE P50014-1 está na forma de uma cápsula, qualquer rotina de encapsulamento é adequada, utilizando por exemplo os portadores anteriormente mencionados numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer portador utilizado rotineiramente na preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e incorporado numa cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas, consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal, num portador estéril aquoso ou não-aquoso, contendo opcionalmente um óleo parentericamente aceitável, por exemplo, o polietilenoglicol, polivinil-pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim, ou óleo de sésamo..

As composições típicas para inalação são na forma de uma solução, suspensão ou emulsão, que podem ser administradas sob a forma de um pó seco ou na forma de um aerossol, utilizando um propulsor convencional, tal como o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano.

Uma formulação para supositórios típica, compreende um composto de fórmula (1), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, que seja activo quando administrado deste modo, com um agente de aglutinação e/ou lubrificante, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras vegetais de baixo ponto de fusão, ou gorduras ou os seus análogos sintéticos.

As formulações transdérmicas típicas, compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional, por exemplo um unguento, pomada, loção ou pasta ou estão sob a forma de um emplastro, gesso ou membrana medicadas.

Preferencialmente, a composição está numa forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou aerossol com sistema de dosagem, de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma única dose. 73 908 SBC CASE P50014-1 -28-

Cada unidade de dosagem para administração oral, contém adequadamente de 0,001 mg a 100 mg/kg, e preferencialmente de 0,01 mg a 30 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado na forma de base livre. Cada unidade de dosagem para administração intranasal ou para inalação oral contém adequadamente 1-400 mg, e preferencialmente 10 a 200 mg por pessoa. Uma formulação tópica, contém adequadamente 0,01 a 1,0% de um composto de fórmula (I). Cada unidade de dosagem para administração rectal contém adequadamente 0,01 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I). O regime de dosagem diária para administração oral é adequadamente de cerca de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado sob a forma de base livre. O regime de dosagem diária para administração parentérica, é adequadamente cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado sob a forma de base livre. 0 regime de dosagem diária para administração intranasal e inalação oral é adequadamente cerca de 10 a cerca 1200 mg/pessoa. 0 ingrediente activo, pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia, o suficiente para manifestar actividade anti-inflamatória, ou se for usado como inibidor do.TNF, o ingrediente activo é administrado numa quantidade suficiente para inibir a produção do TNF, de modo a serem conseguidos níveis normais ou sub-normais, que sejam suficientes para melhorar ou prevenir o estado da doença. A actividade biológica dos compostos de fórmula I como ini-bidores da PDE IV é demonstrada pelos seguintes testes:

Efeito inibidor dos compostos de Fórmula I sobre PDE IV

I.Isolamento dos isozimas de PDE A actividade inibidora da fosfodiesterase e a selectividade

73 908 SBC CASE P50014-1 „ -29-dos compostos, é determinada utilizando uma bateria de cinco isozimas PDE distintos. As características destas PDE estão na Tabela 1. Os tecidos usados como fontes para os diferentes isozimas são os seguintes: 1) PDE Ia, traqueia canina; 2) PDE Ib, aorta porcina; 3) PDE Ic, coração de cobaia; 4) PDE III, coração de cobaia; e 5) PDE IV, monócito humano. Os PDE Ia, Ib, Ic e III, são parcialmente purificadas usando técnicas cromotográficas correntes (Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol. J37.: 206-214, 1990). 0 PDE IV é purificado, até a homogeneidade cinética, por utilização sequencial de permuta aniónica, seguida de cromatografia em heparina-Sepharose (Torphy et al.. J. Biol. Chem., 267:1798-1804 (1992)).

Tabela 1 - Características das isozimas PDEa

Pico Isozima Km (mM)

cAMP cGMP

Ia específica para cGMP 135 4 Ib estimulado por Ca2+/calmodulina 50 5 Ic estimulado por Ca2+/valmodulina 1 2 III inibido por cGMP 0,4 8 IV inibido por Ro 20-17 4 38 a Os dados são de Torphy e Cieslinski, supra. b A nomenclatura é de Beavo, Adv. Second Messenger Phosfo-protein

Res. 22: 1-38, 1988.

II. Ensaio do PDE A actividade da fosfodiesterase, é ensaiada tal como descrito em Torphy e Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37.: 206-214, 1990. Os IC50 para os compostos deste invento, variam de 25 nM a 500 μΜ. III. Acumulação de cAMP em células U-937 A capacidade de inibidores seleccionados de PDE IV para aumentar a acumulação de cAMP em tecidos intactos, é avaliada por

SBC CASE P50014-1 utilização das células U-937, uma linha de células de monócitos humanos, que se verificou conter uma grande quantidade de PDE IV. Para avaliar a actividade de inibição do PDE IV em células intactas, foram incubadas células U-937 não diferenciadas (aproximadamente 105 células/tubo reaccional) com várias concentrações (0,01-100 μΜ) de inibidores de PDE, durante um minuto, e 1 μΜ de prostaglandina E2, durante quatro minutos adicionais. Cinco minutos após o início da reacção, as células foram lisadas, por adição de carbonato de potássio 1M, e o conteúdo de cAMP foi analisado por RIA. Um protocolo geral para a realização deste ensaio é descrito em Brooker et al.. Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotid Res., 10:1-33, 1979. Os dados são expressos ambos como ECg0 pelos aumentos na acumulação de cAMP, em percentagem da resposta máxima ao "rolipram" produzido por 10 mM do composto de ensaio. Os EC50 para os compostos deste invento variam de 0,030 μΜ a >10 μΜ.

Efeito inibidor dos compostos de Fórmula (1^ na produção de TNF I. Efeito inibidor dos compostos de Fórmula fl) na produção de TNF in vitro. oor Monócitos Humanos 0 efeito inibidor dos compostos de Fórmula (I) na produção de TNF in vitro, com Monócitos Humanos, pode ser determinado através do protocolo descrito em Badger et al. . pedido de patente EPO publicado 0 411 754 A2, 6 de Fevereiro, 1991, e em Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro, 1990. II. Actividade in vivo

Foram utilizados dois modelos de choque por endotoxina, para determinar a actividade do TNF in vivo, dos compostos de Fórmula (I). O protocolo usado nestes modelos é descrito em Bad-ger et al.. pedido de patente EPO publicado 0 411 754 A2, 6 de Fevereiro, 1991, e em Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro, 1990. Não se esperam efeitos toxicológicos inaceitáveis quando os compostos do invento são administrados de acordo com o presente invento.

limitantes, e não 73 908 SBC CASE P50014-1 -31-

Os exemplos seguintes são ilustrativos, dos compostos deste invento. EXEMPLO 1 R-(+)- e S-(-)-l-(4-bromobenzill-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona a) 3-Ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído. Uma mistura de 3-hidro-xi-4-metoxibenzaldeído (40 g; 0,26 mol), carbonato de potássio (40 g? 0,29 mol) e bromociclopentano (32 ml? 0,31 mol), em dime-tilformamida (0,25 1), foi aquecida sob uma atmosfera de argon, a 100“C. Após 4 h, foi adicionado bromociclopentano adicional (8 ml; 0,08 mol) e continuou-se o aquecimento durante 4 h. A mistura foi deixada a arrefecer e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre éter e uma solução aquosa de carbonato de sódio. O extracto orgânico foi lavado com carbonato de sódio aquoso e seco (carbonato de potássio). O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, com eluição por hexanos/éter 2:1, para proporcionar um óleo amarelo pálido de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (52 g; 89%).

Análise Cale. para C13H1603: C 70,89, H 7,32; determinado: C 70,71, H 7,33. b) (3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzilideno) malonato de dimetilo. Uma mistura de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (22,3 g; 101 mmol), malonato de dimetilo (17 ml? 101 mmol), piperidina (0,5 ml, 0,861 mmol), e ácido acético (0,3 ml, 0,861 mmol) numa solução de benzeno (50 ml), sob uma atmosfera de argon, foi agitada ao refluxo, com remoção azeotrópica de água. Após seis horas, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi submetido a partição entre éter e solução saturada de carbonato de sódio e extractado. Os extractos orgânicos foram secos (carbonato de potássio) e concentrados para proporcionar um óleo cor-de-laranja do composto do título (33,5 g, 100%), o qual foi usado sem purificação adicional.

73 908 SBC CASE P50014-1 -32- c) 3-ciano-3-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenill propionato de metilo. Foi dissolvido (3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzilideno) malonato de dimetilo (33,5 g; 101 mmol) em metanol (250 ml) e foi tratado com cianeto de potássio (6,7 g; 101 mmol) em água (5 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo. Após cinco horas, o solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi submetido a partição entre éter e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%), e extractado três vezes. Os extractos orgânicos foram secos (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. O óleo residual foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 25-40% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar um sólido branco do composto do título (13,2 g; 43%). d) 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenill butirato de meti-lo. Propionato de 3-ciano-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) me-tilo (6,0 g; 19,8 mmol) e ácido perclórico a 70% (1,95 ml), foram adicionados a uma suspensão de paládio a 10% carbono (0,9 g), em metanol (100 ml). A mistura foi hidrogenada a uma pressão de 344 000 Pa, durante 1,5 h, diluída com cloreto de metileno, filtrada através de celite e evaporada. 0 resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquosos diluído e extractado três vezes. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio). A evaporação do solvente proporcionou a amina (6,0 g; 100%) na forma de um óleo amarelo. e) 4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona. Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) butirato de metilo (6,0 g; 19,8 mmol) em tolueno (100 ml) e uma quantidade catalítica de cianeto de sódio, foram mantidos em refluxo durante 20 horas. 0 solvente foi removido in vacuo, para originar um resíduo que foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água e extractado duas vezes. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada num sólido. A purificação por cromatografia flash, eluindo com clorofórmio/metanol 95:5 proporcionou um sólido (3,7 g; 67%): p.f. 130 °C. 73 908 SBC CASE B50014-1 33

f) R-f + )- e S-(-)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-PÍrroli-dinona. A separação quiral da 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona foi conseguida por utilização de condições de HPLC preparativas com uma coluna de 8 cm x 55 cm, empacotada com 1,0 kg de triacetato de celulose E. Merck (15-25 m). A fase móvel de etanol/água 95:5, foi eluída com um caudal de 20 ml/min, com injecção de 1 g/30 ml à temperatura ambiente. A detecção por ultra-violeta do produto de eluição foi efectuada a 254 nm. Os tempos de retenção foram 68 min para o isómero S-(+) e 86 min para o isómero R-(-), com recuperação de 88% (>99% ee) e 87% (>98% ee), respectivamente. g) R-(+)- e S-(-)-l-f4-bromobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)2-pirrolidinona. Numa reacção de separação, uma solução da 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona quiral (510 mg; 1,85 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml), sob uma atmosfera de argon foi tratada com hidreto de sódio (62 mg de dispersão de 80%; 2,04 mmol), à temperatura ambiente, durante 45 minutos. Foi adicionado à mistura, brometo de p-bromobenzilo (509 mg/2,04 mmol), numa solução de dimetilformamida (1 ml), e agitou-se durante três horas. Adicionou-se água e a mistura foi extractada três vezes com éter. Os extractos combinados foram secos (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com éter/cloreto de metileno 9:1 para originar um sólido do composto do título (630 mg; 76,5% p.f. 100-102°C.

Análise calc. para C23H26N03Br: C 62,17; H 5,90; N 3,15; Br 17,98; determinado: R-(=) C 62,01; H 5,88; N 3,16; S-(-) C 62,14; H 5,96; N 3,16; Br 18,21.

[a]25D (cl, metanol) = +50,4° [a]25D (cl, metanol) - -48,1° EXEMPLO 2 1-(Benzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona Foi adicionada 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona (689 mg; 2,5 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (90 mg; 3,0 mmol de uma dispersão a 80%, lavada 3 vezes com hexanos) em dimetilformamida seca (12 ml), e agitou-se sob

73 908 SBC CASE P50014-1 -34-uma atmosfera de argon. Passadas 2,5 horas, foi adicionado brometo de benzilo (360 ml; 3,03 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional e esta foi extractada com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e concentrado. Purificação com cromatografia flash, eluindo com éter/cloreto de metileno 9:1, proporcionou um óleo amarelo pálido do composto do título (548 mg, 60,0%).

Análise Cale. para C23H27NO3.I/2H2O: C 73,77; H 7,54; N 3,74; determinado: C 73,52; H 7,18; N 3,72. EXEMPLO 3 1-(4-Carboxibenzil)-4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniH-2-PÍrro-lidinona 1-(4-Carboxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-PÍrro-lidinona. 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona (200 mg; 0,73 mmol), preparada tal como no Exemplo 1, foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (90 mg de uma dispersão a 80%, 3 mmol) em dimetilformamida seca (5 ml), contendo um éter 15 - coroa - 5 (100 ml). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de argon, à temperatura ambiente, até a libertação do gás ter abrandado, e então foi aquecida a 50°C durante 5 minutos para proporcionar uma solução do sal de sódio. Num balão separado foi dissolvido ácido clorometilbenzóico (183 mg; 1,08 mmol) em tetra-hidrofUrano seco (3 ml) e arrefecido a -78°C. Adicionou-se n-butil-lítio (440 ml de uma solução 2,5N; 1,08 mmol) gota a gota ao ácido, e a solução foi deixada a aquecer até 0°C. A solução do sal de sódio foi adicionada lentamente ao sal de lítio do ácido, e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a solução resultante em água gelada, acidificou-se com ácido clorídrico 3M e extractou-se com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram lavados duas vezes com água e secos (sulfato de sódio). O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com éter/cloreto de metileno 1:1, contendo ácido acético a 1%. 0 composto do título (94 mg; 32%), um sólido, foi recristalizado a partir de etanol/éter: p.f. 173,5- -175,5°C.

Análise Cale. para C24H27N05: C 70,40; H 6,65; N 3,42;

73 908 SBC CASE P50014-1 -35- determinado: C 70,26; H 7,63; N 3,40. EXEMPLO 4 S-(-)-1-(4-Aminobenzil)-4-Γ3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilY-2--pirrolidona a) S-(-)-l-f 4-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. S- (+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pir-rolidinona (1,8 g; 6,5 mmol) preparada como no Exemplo l, foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (196 mg; 6,53 mmol de uma dispersão a 80%), em dimetilformamida seca (65 ml), contendo um éter 15 - coroa - 5 (1,28 ml). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de argon, durante, a noite, à temperatura ambiente, e então aquecida a 50-60°C durante 90 minutos, para proporcionar uma solução do sal de sódio. 0 brometo de 4-nitrobenzilo (2,79 g; 12,9 mmol), foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (70 ml) e adicionou-se a solução do sal de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e o tetra-hidrofurano foi removido in vacuo. A solução resultante foi vertida em água gelada, acidificada com ácido clorídrico 3M e extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados seis vezes com água, secos (sulfato de sódio) e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado por duas cromatografias flash, eluindo primeiro com metanol/clorofórmio 1-2% e então eluindo com acetato de etilo/hexanos 3:1, para proporcionar uma resina amarela do composto do título (505 mg, 19%).

[a]25D (0,61; metanol) = -48,5°. b) S-(-)-1-(4-Aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirroíidinona. Uma solução de S-(-)-1-(4-nitrobenzil)-4-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (450 mg; 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (9 ml), foi tratada com formato de amónio (1,04 g; 16,4 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (127 mg), numa suspensão de metanol (25 ml). A suspensão foi agitada durante 3 horas. A reacção foi então filtrada através de celite e lavada com metanol. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e

73 908 SBC CASE P50014-1 -36- água. Após extracção, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca (carbonato de potássio) e concentrada in vacuo. A resina foi purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 50-75% de acetato de etilo/cloreto de metileno, para proporcionar uma resina incolor do composto do título (342 mg, 81%).

Análise Cale. para C23H23N2O3.I/5 H20: C 71,92; H 7,45; N 7,29; determinado: c 71,97; H 7,60; N 7,28.

[a]2^D (0,63; metanol) = -72,5°C. EXEMPLO 5 R-(+)-1-(4-Aminobenzil)-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. sb 201158 R-(+)-1-(4-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. R- (-)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona (1,81 mg; 6,57 mmol) preparada tal como no Exemplo 1, foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (202 mg de uma dispersão a 80%), em dimetilformamida seca (65 ml) contendo um éter 15 - coroa - 5 (1,28 ml). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de argon, durante a noite, à temperatura ambiente, e então aquecida a 50-60°C, durante 90 minutos, para proporcionar uma solução do sal de sódio. 0 brometo de 4-nitrobenzilo (2,79 g; 12,9 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (70 ml) e foi adicionada a solução do sal de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e o tetra-hidrofurano foi removido in vacuo. A solução resultante foi vertida em água gelada, acidificada com ácido clorídrico 3M e extíactada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados seis vezes com água, secos (sulfato de sódio) e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 1-3% de metanol/clorofórmio para proporcionar uma resina amarela (570 mg; 21%).

[a]25D (0,63; metanol) = +43,8°. R-f + V-l-f4-AminobenzilΪ-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. Uma solução de R-(+)-l-4-(nitrobenzilamino)-3--(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (503 mg; 1,23 73 908 SBC CASE P5 0,014—1 37

mmol), em tetra-hidrofurano anidro (6 ml), foi tratada com formato de amónio (1,2 g; 19 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (120 mg) numa suspensão de metanol (18 ml). A suspensão foi agitada durante duas horas sob argon. A reacção foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com água fria e extractado duas vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca (carbonato de potássio) e concentrada in vacuo. A resina foi purifiçada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 50-100% e acetato de etilo/cloreto de metileno, para proporcionar um óleo incolor do composto do título (396 mg; 82%).

Análise Cale. para ^23^28^2^3^/5 H20; C 71,92? H 7,45? N 7,29; determinado: C 71,99; H 7,54; N 7,31.

[a]25D (0,56? metanol) = +72,5°. EXEMPLO 6 l-f4-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pir-rolidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-butirato de metilo (650 mg; 2,12 mmol) e 4-acetamidobenzaldeído (346 mg; 2,12 mmol) em clorofórmio (35 ml), sob uma atmosfera de argon, foi aquecida sob refluxo durante 30 min. Foram destilados 10 ml do clorofórmio e substituídos com um solvente fresco. Este processo foi repetido após refluxo durante uma hora adicional. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e uma solução de ácido clorídrico anidro em éter foi adicionada (1,0M; 1,6 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (200 mg; 3,2 mmol) em metanol foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 2 h, submetida a partição entre 10% de acetato de etilo/éter e solução hidróxido de sódio a 5% gelada, e a fase orgânica seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água e extractado duas vezes. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, 73 908 SBC CASE P50014-1 -38-

eluindo com 0-1% metanol/acetato de etilo e cristalização a partir de acetato de etilo/éter etílico, proporcionou um sólido branco sujo, do composto do título (415 mg; 46%) : p.f. 116-118 eC.

Análise Cale. para C25H3QN2O4.I/8 H20: C 70,69; H 7,18; N 6,59; determinado: C 70,52; H 6,95; N 6,53. EXEMPLO 7 S- (-) -1- (4-Acetamidobenzil) -4-C 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) --2-pirrolidinona

Uma solução de S-(-)-l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada tal como no Exemplo 4 (77 mg; 0,2 mmol), em piridina seca (3 ml), a 0°C, foi tratada gota-a-gota com anidrido acético (90 ml; 0,95 mmol). A reacção foi agitada durante a noite, sob uma atmosfera de argon e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido clorídrico frio, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e novamente com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada in vacuo para originar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 0-2% de metanol/acetato de etilo, para proporcionar uma resina do composto do título (85,5 mg; 100%).

Análise Çalc. para C25H3qN204.1/H20: C 70,32; H 7,20; N 6,56; determinado: C 70,14; H 7,22; N 6,51.

[a]25D (0,49, metanol) =-56,8°. .. EXEMPLO 8 R-f+)-l-f 4-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-oirro1idinona

Uma solução de R-(+)-l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada como no Exemplo 5 (115 mg; 0,3 mmol) em piridina seca (3 ml) a 0°C, foi tratada gota-a-gota com anidrido acético (125 ml; 1,3 mmol). A reacção foi agitada durante a noite, sob uma atmosfera de argon e o solvente foi removido in vacuo. para originar o resíduo, que foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 0-2% de metanol/acetato de etilo, para proporcionar uma resina 73 908 SBC CASE P50014—1 -39-

do composto do título (59,5 mg; 47%).

Análise Cale. para C25H3QH2O4.I/4 H20: C 70,32; H 7,20; N 6,56; determinado: C 70,28; H 7,17; N 6,44.

[a]25D (0,46, metanol) = +56,9°. EXEMPLO 9 l-r4-N-(N/-Ciano-S-metil-isotioureido)benzin-4-f 3-ciclopentllo-xi-4-roetoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (219 mg; 0,59 mmol) e N-cianoditio-iminocarbonato de dimetilo (90%; 194 mg; 1,19 mmol), em piridina (2,5 ml), sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo o composto do título com 40-75% de acetato de etilo/cloreto de metileno, para proporcionar um óleo amarelo pálido (139 mg; 49%).

Análise Cale. para ¢26^0¾^8,1^2 H20: C 64,04; H 6,41; N 11,49; S 6,57; determinado: C 64,09; H 6,39; N llml5; S 6,57. EXEMPLO 10 l-r4-N-(N/-cianoauanidino)benzil1-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de l-[4-N-(N/-ciano-S-metil-isotioureido)ben-zil]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (100 mg; 0,21 mmol), em etanol, sob uma atmosfera de argon, foi saturada com amoníaco e aquecida a 95eC durante 24 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 5% de isopropanol/cloreto de metileno e adicionando 0-5% de metanol, para proporcionar um sólido vítreo do composto do título (48,5 mg; 51,7%).

Análise Cale. para C25H29N503.1/2 CDC13: C 62,39; H 5,99; N 14,36; determinado: C 62,48; H 6,06; N 14,26. 73 908 SBC CASE P50014-1 -40-1-Γ 4-N-(ureido)benzil1-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pi τ— rolidinona

Uma solução de 1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona (350 mg; 1,05 mmol), em ácido acético aquoso (ácido acético glacial/água 1:1), sob uma atmosfera de argon, foi tratada gota a gota com uma solução aquosa de cianato de sódio (223 mg; 3,4 mmol, em 4 ml de água). Após agitação à temperatura ambiente, durante 30 minutos, a reacção foi vertida sobre água gelada e extractada com cloreto de metileno, lavada três vezes com água e seca (sulfato de sódio). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 80% de acetato de etilo/cloreto de metileno contendo 7-10% de metanol para proporcionar um sólido do composto do título, que foi recristalizado em cloreto de metileno/éter (258 mg; 58%): p.f. 113-115,5°C.

Análise Cale, para C24H29N3°4: C 68,06; H 6,90; N 9,92; determinado: C 67,70; H 6,89; N 9,95. EXEMPLO 12 l-(4-Dimetilaminobenzil)-4-f 3.4-dimetoxifenil)-2-pirrolidinona

-\λ^μΛ· EXEMPLO 11 a) Uma mistura de 3,4-dimetoxibenzaldeído (20,0 g; 120 mmol), malonato de dimetilo (16,4 mg; 120 mmol), piperidina (0,3 ml; 0,517 mmol), e ácido acético (3,0 ml; 0,861 mmol), numa solução de tolueno (100 ml), sob uma atmosfera de argon, foi agitada sob refluxo com remoção azeotrópica de água. Após duas horas sob refluxo e passada a noite à temperatura ambiente, foi adicionado ciclo-hexano e a mistura foi arrefecida a 5°C e filtrada. A re-cristalização em clorofórmio/hexanos, proporcionou um sólido (11,9 g, 35%), que foi utilizado sem purificação adicional. b) 3-Ciano-3-f3.4-dimetoxifeniHpropionato de metilo

Foi dissolvido (3,4-dimetoxibenzilideno)malonato de dimetilo (11,7 g; 42 mmol) em metanol (70 ml) e foi tratado com cianeto de potássio (2,7 g; 42 mmol) e água (10 ml). A mistura foi agitada sob argon durante 18 h, O solvente foi removido in 73 908 SBC CASE P50014-1 -41- vacuo

o resíduo foi submetido a partição entre éter e bicarbonato de sódio (5%) e extractado seis vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar um óleo amarelo (3 g; 29%). c) 4-Amino-3-f3.4-dimetoxifenil)butirato de metilo

Foram adicionados 3-ciano-3-(3,4-dimetoxifenil) propionato de metilo (3,0 g; 12 mmol) e ácido perclórico 70% (1,9 g) a uma suspensão de paládio a 10% sobre carbono (0,6 g), em metanol (100 ml). A mistura foi hidrogenada a 344 000 Pa durante 1,25 h, diluída com cloreto de metileno, filtrada através de celite, e evaporada. O resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso diluído, com adição de carbonato de sódio para ajustar o pH acima de 9. A fase aquosa foi extractada três vezes com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas foram secas (carbonato de potássio). A evaporação do solvente proporcionou a amina (3,0 g; 100%), um óleo amarelo. d) 1-f 4-Dimetilaminobenzill-4-f 3.4-dimetoxifenilW2-pirrolidino-na

Uma solução de 4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil) butirato de metilo (1,0 g; 4,0 mmol) e 4-dimetilaminobenzaldeído (0,6 g; 4,0 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo, destilando quase todo o solvente,.Foi adicionado clorofórmio adicional e manteve-se novamente ao refluxo, destilando a maior parte do solvente. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 4,0 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e adicionou-se uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (0,5 g; 8,0 mmol). A mistura foi agitada a zero graus durante 1 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo submetido a partição entre 25% de acetato de etilo/éter e hidróxido de sódio diluído frio. A fase aquosa foi extractada, a fase orgânica combinada foi lavada com água e

73 908 SBC CASE P50014-1 42-seca (sulfato de sódio). 0 solvente foi removido in vácuo. e o resíduo foi dissolvido em tolueno com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e foi mantido em refluxo durante 7 h. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água duas vezes. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 75-100% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou uma resina do composto do título (572 mg; 40%).

Análise Cale. para 023^25^03.1/3 H20: C 69,98; H 7,46; N 7,77; determinado: C 70,08; H 7,34; N 7,72. EXEMPLO 13 1-(4-Acetamidobenzil^-4-f3.4-dimetoxifenil^-2-pirrolidinona Uma solução de 4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)butirato de metilo (1,01 g; 4,0 mmol) e 4-acetamidobenzaldeído (0,65 g; 4,0 mmol) em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 4,1 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,50 g; 8,0 mmol). A mistura foi agitada a zero graus durante 1 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo submetido a partição entre 10% de acetato de etilo/éter e hidróxido de sódio diluído frio. A. fase aquosa foi extractada, a fase orgânica combinada foi lavada com água e seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e foi refluxado durante 6 h. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 0,5-8% de metanol em acetato de etilo/clorofórmio 1:1, proporcionou um sólido do composto do título, que foi recristalizado em acetato de etilo/éter (445 mg; 30%): p.f. 88,5-90,5°.

Análise Cale. para: C2iH23N204.1/2 H20: C 67,01; H 6,43; N 7,44;

73 908 SBC CASE P50014-1 -43- determinado: C 67,20; H 6,59; N 7,53. EXEMPLO 14 1-f 4-Nitrobenzill-4-f3.4-dimetoxifenil)-2-pirrolidinona Uma solução de 4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)butirato de me-tilo (1,01 g; 4,0 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (0,60 g; 4,0 mmol) em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 4 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, i arrefecido num banho de gelo e foi adicionada uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (0,50 jj; 8,0 mmol) em metanol. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo submetido a partição entre 10% de acetato de etilo/éter e solução diluída de hidróxido de sódio, fria. A fase aquosa foi extractada, a fase orgânica combinada foi lavada com água e seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 40-80% de acetato de etilo/cloreto de metileno, proporcionando um sólido do composto do título (560 mg; 39%): p.f. 100-101°C.

Análise Cale. para: C19H20N205.N.7,86

EXEMPLO 15 N 1-f 4-Aminobenzil)-4-(3.4-dimetoxifenil)-2-pirrolidinona Uma solução de l-(4-nitrobenzil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2--pirrolidinona (500 mg; 1,40 mmol) em metanol (20 ml) e tetra--hidrofurano anidro (10 ml), foi tratada com formato de amónio (1,06 g; 16,8 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (140 mg). A suspensão foi agitada durante duas horas, sob argon. A mistura reaccional foi então filtrada através de celite e lavada com metanol. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água. Após extraeção, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. para proporcionar o composto do título (303 mg; 64%).

73 908 SBC CASE P50014-1 -44-

Análise Cale. para Ci9H22N203.5/8 H20: C 67,59; H 6,94; N 8,29; determinado; C 67,48; H 6,90; N 8,19. EXEMPLO 16 1-(4-Dimetilaminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) butirato de metilo (0,5 g; 1,5 mmol) e 4-dimetilaminobenzaldeído (0,27 g; 1,8 mmol) em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redis-solvido em tetra-hidrofurano arrefecido num banho de gelo e adi-cionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 3,8 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,43 g; 6,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°c durante 3 h, a 5°C durante 16 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre 10% de acetato de etilo/éter e solução de hidróxido de sódio fria e diluída. A fase aquosa foi extractada, a fase orgânica combinada foi lavada com água e seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e foi mantido em refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com água. A fase orgânica, foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 67-75% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou ima resina do composto do título (366 mg; 60%).

Análise Cale. para C25H32N203.l/4 H20: C 72,70; H 7,93; N 6,78; determinado; C 72,76; H 7,80; N 6,74. EXEMPLO 17 1-(4-N-Carbometioxicarbamamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxi-fenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxifenil)-2-pirrolidinona (0,2 g; 0,53 mmol) em cloreto de me-tileno seco e N-metilmorfolina (70 ml; 0,64 mmol) a zero graus,

73 908 SBC CASE P500J.4-1 -45- Kí1 foi tratada gota a gota com oxalilcloreto de metilo (54 ml; 0,58 mmol). Após agitação durante a noite., e adição de oxalilcloreto de metilo adicional (108 ml), a mistura reaccional foi submetida a partição entre uma solução aquosa gelada de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno, a fase orgânica foi lavada com água e concentrada in vacuo até se obter um sólido bruto do composto do título, que foi recristalizado em acetato de etilo/éter (210 mg; 85%); p.f. 134-136°C.

Análise Cale. para ^26^30^2^6 *-*-/8 H^O: C 66,62; H 6,50; N 5,98; determinado: C 66,54; H 6,57; N 5,95. EXEMPLO 18 1-M-Carboxicarbamidobenzil)-4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-pirrolidinona

Uma solução de 1-(4-N-carbometioxicarbamaidobenzil)-4-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (95 mg; 0,2 mmol), preparada como descrito no Exemplo 17, em metanol, foi tratada com mono-hidrato de hidróxido de lítio pulverizado (26 mg; 0,6 mmol) e agitada sob uma atmosfera de argon, durante 1,5 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi adicionado a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 3 N, para precipitar um sólido branco do composto do título (73 mg; 81%): p.f. 167,5-170°C (decomposto).

Análise Cale. para ¢25^28^2^ *5/8 H20: c 64»75» H 6,36; N 6,04; determinado: C 64,83; H 6,43; N 6,02. EXEMPLO 19 1-(4-Metanossulfonamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona

Uma solução de l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxifenil)-2-pirrolidinona (200 mg; 0,53 mmol), em piridina anidra (3 ml), sob uma atmosfera de argon, foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (60 ml; 0,79 mmol), gota a gota. A solução foi aquecida a 60°c durante 30 min e então mantida em refluxo durante duas horas. A mistura reaccional foi submetida a partição entre uma solução aquosa ácida gelada e acetato de etilo e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por

73 908 SBC CASE P50014-1 -46-cromatografia flash, eluindo com 75-90% de acetato de etilo/hexanos, para proporcionar uma espuma cremosa corada do composto do título (107 mg; 44%).

Análise Cale. para C24H30N2O2S.I/3 H20; C 62,05; H 6,65; N 6,03; determinado: C 62,11; H 6,62; N 6,04. EXEMPLO 20 l-(4-Carbometoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--uirrolidinona l-(4-Carbometoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- » butirato de metilo (1,57 g; 4,9 mmol·) e 4-carbometoxibenzaldeído (0,82 g; 5,0 mmol), em clorofórmio, j sob uma atmosfera de argon, foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente e aquecida ao refluxo durante 2 h no dia seguinte. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvi-do em tetra-hidrofurano e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 6,5 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e adicionou-se cianoboro-hidre-to de sódio (0,47 g; 7,4 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h, deixada a 5°C durante 16 h e aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo submetido a partição entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio diluído frio. A fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno e a fase orgânica combinada, foi lavada com água e seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e foi então mantido em refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 40-75% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou um sólido do composto do título (1,1 g; 53%): p.f. 98-99"C.

Análise Cale. para C25H29N05: C 70,90; H 6,90; N 3,31; determinado: C 70,69; H 6,89; N 3,35.

73 908 SBC CASE P50014-1 -47- EXBMPLO 21 1—(4-Metilsulfonilbenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de 1-(4-metiltiobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,5 g; 123 mmol), em cloreto de metileno, foi arrefecida a 0eC e tratada com ácido m-cloropero-xibenzóico (80%; 0,43 g; 2,4 mmol). A reacção foi deixada com agitação, sob uma atmosfera de argon, durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno e lavada três vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma vez com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e o solvente foi removido in vacuo. para proporcionar o composto do titulo (0,5 g; 92%), que se tornou numa espuma, in vacuo.

Análise Cale. para C24H29NO5S.I/2 HgO: C 63,69; H 6,68; N 3,09; S 7,08; determinado: C 63,69; H 6,42; N 3,12; S 6,91. EXEMPLO 22 1-(3.4-DimetoxibenzilV-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-PÍr-rolidinona

Uma solução de (4-amino-3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-butirato de metilo (1,5 g; 4,9 mmol) e 3,4-dimetoxibenzaldeído (0,85 g; 5,1 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante duas horas e depois deixada com agitação durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofu-rano e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 5 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,5 g; 8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 4,5 horas, submetida a partição entre acetato de etilo/éter 1:1 e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e foram adicionados ao óleo, tolueno e uma quantidade catalítica de cianeto de sódio. A reacção foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente e foi aquecida ao refluxo durante seis horas. 0 tolueno foi removido sob pressão reduzida e o óleo residual foi submetido a

73 908 SBC CASE P50014-1 -48-partição entre cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). Ò resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com clorofórmio/metanol 95:5, para proporcionar um óleo do composto do título (1,6 g; 75%).

Análise Cale. para C24H31N05.l/4 Si02: C 68,16; H 7,09; N 3,18; determinado: C 68,12; H 6,96? N 3,05. EXEMPLO 23 l-(4-Metiltiobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilV-2-PÍrro- lidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-butirato de metilo (1,5 g; 4,9 mmol) e 4-metiltiobenzaldeído (0,78 g; 51 mmol), em clorofórmio,isob uma atmosfera.de argon, foi aquecida ao refluxo durante duas horas e depois. deixada com agitação durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M? 5 ml). A. solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,5 g; 8,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h, submetida a partição entre acetato de etilo/éter 1:1 e solução de hidróxido de sódio a 5%, e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). 0 solvente foi removido in vacuo e foram adicionados ao óleo, tolueno e uma quantidade catalítica de cianeto de sódio. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo e foi então agitada à temperatura ambiente durante seis horas. O tolueno foi removido sob pressão reduzida e o óleo residual foi submetido a partição entre cloreto de metileno e ácido aquoso. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com clorofórmio/metanol 98:3 para proporcionar um óleo do composto do título (1,7 g; 85%).

Análise Cale. para C24H29NO3S.I/4 Si02: C 67,57; H 6,85; N 3,28? determinado: C 67,42; H 6,82; N 3,19.

73 908 SBC CASE P50014-1

St -49- EXEMPLO 24 l-(4-Metilsulfoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona A uma solução gelada de periodato de sódio (201 mg; 0,94 mmol) e água, sob uma atmosfera de argon, foi adicionada uma solução de l-(4-metiltiobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona (352 mg; 0,86 mmol) em metanol (8 ml). A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e então foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água e extractado três vezes. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e o solvente foi removido para proporcionar um óleo do composto do título (370; 71%).

Análise Cale. para C24H29N04S.l/4 Si02: C 65,13; H 6,60; N 3,16; determinado; C 65,26; H 6,66; N 3,14. EXEMPLO 25 l-( 2-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pir-rolidinona a) 1-f 2-Nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pir-rolidinona. Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)butirato de metilo (0,5 g; 1,65 mmol) e 2-nitrobenzaldeído (0,26 g; 1,72 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon/ foi aquecida ao refluxo durante 9 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se tuna solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 1,72 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e foi adicionada uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (0,21 g;3,3 mmol) em metanol. A mistura foi mantida a 5°C durante 18 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo submetido a partição entre éter contendo acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio diluída, fria, e a fase orgânica foi seca (carbonato de potássio). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica 73 908 /l/t SBC CASE P50014-1 -50- de cianeto de sódio e mantida em refluxo durante 15 horas. Ò solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi lavada com água duas vezes. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 1:1, para proporcionar o produto (468 mg; 69%). b) 1-f2-Aminobenzil)-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirro-lidinona. Uma solução de 1-(2-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,47 g; 1,14 mmol), em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano anidro (5 ml), foi tratada com formato de amónio (0,95 g; 15,1 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (110 mg). A suspensão foi agitada durante 18 h, sob argon, A reacção foi então filtrada através de celite e lavada com metanol. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água gelada. Após extracção, a fase orgânica foi lavada com água, seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. para proporcionar um óleo incolor (434 mg; 100%). c) 1-f 2-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. Uma solução de 1-(2-aminobenzil)-4-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,43 g; 1,14 mmol) em pi-ridina seca arrefecida a 0°c, foi tratada gota a gota com ani-drido acético (216 ml; 2,28 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura reaccional foi submetida a partição entre solução aquosa de ácido clorídrico gelada e acetato de etilo, a fase aquosa foi extractada, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido clorídrico, água, bicarbonato de sódio aquoso e secas (sulfato de sódio). A solução foi concentrada in vacuo para proporcionar uma espuma do composto do título (293 mg, 60%).

Análise Cale. para C25H30N2°4: C 70,07; H 7,21; N 6,54; determinado: C 70,07; H 7,02; N 6,40. 73 908 SBC CASE P50014-1 -51- EXEMPLO 26

0) 1-f 3-Acetamidobenzil)-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pir-rolidinona a) l-( 3-Nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-PÍrro-lidinona. Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)butirato de metilo (0,5 g; 1,65 mmol) e 3-nitrobenzaldeído (270 mg; 1,79 mmol), em clorofórmio, sob ima atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 9 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 1,65 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido ; em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e foi adicionada uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (0,24 g; 3,8 mmol) em metanol. Esta mistura foi mantida a 5°c durante 18 h, aquecida a 20°C, concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre éter contendo acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio fria, diluída, e a fase orgânica foi seca (carbonato de potássio). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e mantido em refluxo durante 40 h. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água e a fase orgânica foi lavada duas vezes. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 40-66% de acetato de etilo/hexanos, para proporcionar um óleo amarelo (0,44 g; 64%). b) l-(3-Aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirro-lidinona. Uma solução de l-(3-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,44 g; 1,06 mmol), em metanol (20 ml) em tetra-hidrofurano anidro (5 ml), foi tratada com formato de amónio (1,0 g) e paládio a 10% sobre carbono (110 mg). A suspensão foi agitada durante 2 h, sob argon. A mistura reaccional foi então filtrada através de celite e lavada com metanol. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água. Após

73 908 SBC CASE P50014—1 -52- extracção, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. para proporcionar um óleo incolor do composto do título (403 mg; 100%). c) l-O-Acetamldobenzil^-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona. Uma solução de 1-(3-aminobenzil)-4-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,40 g; 1,06 mmol) em pi-ridina seca, a 0°C, foi tratada gota a gota com anidrido acético (200 ml; 2,12 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura reaccional foi submetida a partição entre uma solução aquosa de ácido clorídrico gelada e acetato de etilo, a fase aquosa foi extractada, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio e secas (sulfato de sódio). A solução foi concentrada in vacuo. para proporcionar um sólido do composto do título (332 mg; 69%): p.f. 145-146,5°C.

Análise Cale. para C25H30N2O4.I/8 H20: C 70.69; H 7,18; N 6,59; determinado; C 70,72; H 7,27; N 6,49. EXEMPLO 27 l-(4-Trifluorometilsulfonamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxifènil)-2-pirrolidinona (224 mg; 0,57 mmol) e trietilamina (160 ml; 1,15 mmol), em cloreto de metileno anidro (4 ml), arrefecida a -78°C, foi tratada com anidrido triflico (106 ml; 0,63 mmol) adicionado gota-a-gota. Após cinco minutos, ainda existia algum material de partida, pelo que se adicionou mais anidrido triflico (35 ml; 0,21 mmol). 0 solvente foi removido in vacuo e a resina foi submetida a partição entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo e foi extractada. A fase orgânica foi lavada com um ácido aquoso diluído e frio, água e foi seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 75:25, para proporcionar uma espuma do composto do título (133 mg; 46%).

Análise Cale. para C24H27N2O5F3S: C 56,24; H 5,31; N 5,47; determinado: C 56,54; H 5,62; N 5,47. 73 908 SBC ÇASE P50014—1 -53-

EXEMPLO 28 l-( 4-CarboxiamidobenziH-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de l-(4-carbometoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada como no Exemplo 20 (300 mg; 0,71 mmol), em metanol, com cianeto de sódio (13 mg; 0,27 mmol) numa bomba de vidro selada, foi arrefecida a zero graus e saturada com o amoníaco. A reacção foi lentamente aquecida a 50-55°C durante um total de 6 dias. O solvente foi removido in vacuo para dar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 4-6% de metanol/cloreto de metileno, para proporcionar um sólido branco do composto do titulo (174 mg; 60%):! p.f. 164-165°C..

Análise Cale. para C24H28N2°4: iC 70'57; H N 6,86; determinado: C 70,47; H 6,81; N 6,90. EXEMPLO 29 1-(2.4-Diaminobenz i1)-4-Y 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-PÍr-rolidinona a) l-(2.4-Dinitrobenzil^-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--oirrolldinona. Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)butirato de metilo (1,52 g; 4,95 mmol) e de 2,4-dinitrobenzaldeído (0,98 g; 5,0 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 6,5 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, e a esta solução arrefecida num banho de gelo, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,44 g; 7,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h, concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre éter, contendo acetato de etilo e uma solução de hidróxido de sódio diluída, fria e a fase orgânica foi seca (carbonato de potássio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e mantido em refluxo durante 15 horas. O solvente foi

73 908 SBC CASE P50014-1 removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água duas vezes. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 40-60% de acetato de etilo/hexanos e recristalizado em acetato de etilo, para proporcionar um sólido acastanhado (1,09 g; 48%): p.f. 125,5-127°C. b) 1—(2.4-Diaminobenzil)-4-(,3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--oirrolidinona. Uma solução de l-(2,4-dinitrobenzil)-4-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,1 g; 0,22 mmol) em metanol (7 ml) e tetra-hidrofurano anidro (2,5 ml), foi tratada com formato de amónio (0,4 g) e paládio a 10% sobre carbono (40 mg). A suspensão foi agitada durante 2 h sob argon, A mistura reaccional foi então filtrada através de celite e lavada com metanol. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre clorofórmio e água. Após extracção, a fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-2% de metanol/âcetato de etilo, para proporcionar uma resina do composto do título (70 mg, 79%).

Análise Cale. para C23H29N3O3.0.29H2O: C 68,97? H 7,44; N 10,49; determinado: C 69,26? H 7,36; N 10,09. EXEMPLO 30 1-(4-oxamidobenzil)-4-Y 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilΥ-2-PÍrro-lidinona

Uma solução de l-(4-carboxicarbamidobenzil)-4-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (458 mg; 0,99 mmol), em dimetoxietilenoglicol e N-metilmorfolina (200 ml; 1,82 mmol), foi tratada com cloro formato de isobutilo (230 ml; 1,8 mmol). Foi condensado amoníaco líquido (5 ml) num balão separado, e adicionou-se a este dimetoxietilenoglicol (10 ml). Aproximadamente dez minutos após o cloroformato de isobutilo ter sido adicionado ao balão, foi adicionada parte da solução de amoníaco/éter dimetílico de etilenoglicol (aprox. 2-5 ml) ao balão reaccional. Passados 45 minutos, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado duas

73 908 SBC CASE P50014—1 -55-vezes com ácido aquoso frio e duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. para dar uma resina, que foi purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 70-100% de acetato de etilo/cloreto de metileno e finalmente com acetato de etilo/metanol 99:1. O composto do título (190 mg; 43%) era um sólido branco: p.f. 180-182°C.

Análise Cale. para C25H29N3°5: C 66,50; H 6,47; N 9,31; determinado: C 66,66; H 6,47; N 9,57. EXEMPLO 31 1-f2.4-Diacetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de l-(2,4-diaminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada como descrito no Exemplo 29 (0,22 g; 0,55 mmol), em piridina seca, a 0eC, foi tratada gota a gota com anidrido acético (209 ml; 2,20 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura reaccional foi submetida a partição entre uma solução aquosa de ácido clorídrico gelada e acetato de etilo, a fase aquosa foi extractada, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de ácido clorídrico, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio e secas (sulfato de sódio). A solução foi concentrada in vacuo. dando origem a uma resina que foi purificada por cromatografia flash, eluindo com metanol/acetato de etilo 1:99, para proporcionar uma resina do composto, do título (167 mg; 63%).

Análise Cale. para C27H33N3O5.I/4H2O: C 66,99; H 6,98; N 8,68; determinado: C 66,73; H 6,93; N 8,52. EXEMPLO 32 l-(4-cianobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentlloxi-4-metoxifenil)-butirato de metilo (2,1 g; 6,8 mmol) e 4-cianobenzaldeído (1,1 g; 8,2 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi agitada durante 72 h à temperatura ambiente e foi então aquecida ao refluxo durante 1,25 horas. A mistura foi arrefecida, o 73 908 SBC CASE P50014-1 -56-

solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M? 9,0 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto e a esta solução, arrefecida a 0°C, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,6 g; 9,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi submetida a partição entre cloreto de metileno e solução de hidróxido de sódio diluída e fria. A fase aquosa foi extractada, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas (carbonato de potássio). O solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) ©evaporada. A purificação por cromatografia flash,, eluindo com 75% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou um sólido do composto do título (1,4 g; 44%): p.f. 92--93°C.

Análises Cale. para C24H26N2°3: C 73,82; H 6,71; N 7,17; determinado: C 73,78, H 6,95; N 7,12. EXEMPLO 33 1-Γ 4-(l-Imidazo)benzil1-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona

Uma solução de 4-amin0-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -butirato de metilo (0,46 g; 1,4 mmol) e 4-(l-imidazo)benzaldeído (0 ,29 g; 1,7 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 2,0 mmol). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefecido num banho de gelo e adicionou-se uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (0,15 g; 2,3 mmol) em metanol. A mistura aqueceu até 20°C durante 1,5 h, foi mantida a 5°C durante 16 h e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e solução diluída de hidróxido de sódio fria. A fase orgânica foi lavada com água e seca (carbonato de potássio). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica de cianeto 73 908 SBC CASE P50014-1 -57-

de sódio e foi mantida em refluxo durante 24 h. O solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. Â purificação por cromatografias flash sucessivas, primeiro com um gradiente de 2-10% de metanol/clorofórmio e depois com um gradiente de 2% de metanol em clorofórmio (equilibrado com hidróxido de amónio e seco sob carbonato de potássio) proporcionou uma resina quebradiça do composto do título (159 mg; 26%).

Análise Cale. para C26H29N3°3.1/2H2O: C 70,89; H 6,86; N 9,53; determinado: C 70,91; H 7,12; N 9,29. EXEMPLO 34 1— (4-hidroxibenzil) -4-( 3-ciclopentil'oxi-4-metoxifenil) -2-pirro-lidinona

Uma solução de 4-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-butirato de metilo (2,1 g; 6,6 mmol) e 4-hidroxibenzaldeído (0,94 g; 7,5 mmol), em clorofórmio, sob uma atmosfera de argon, foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida, o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M; 7,4 ml). A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi redissolvido em metanol absoluto, arrefeceu-se num banho de gelo e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,55 g; 8,7 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante a noite, foi concentrada in vacuo. e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e solução diluída de hidróxido de sódio, fria. A fase orgânica foi lavada com água e seca (sulfato de sódio). 0 resíduo foi dissolvido em tolueno, com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e foi mantido em refluxo durante 1,5 h. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 50-90% de acetato de etilo/he-xanos, e a cristalização em éter etílico, proporcionaram um sólido do composto do título (934 mg, 37%): p.f. 118-120®C Análise Cale. para C23H27NO4: C 72,42; H 7,13; N 3,67;

73 908 SBC CASE P50014-1 -58- determinado: C 72,33; H 7,17; N 3,59. EXEMPLO 35 1- Γ 2-( 4-Aminofenil) acetato de etilo1-4-f3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona a) 4- ΓΝ-( 4-t-butoxicarbonilamino-l-carboetoxibenzil)amina'|--3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)butanoato de metilo. A uma solução de 3-ciano-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propionato de metilo (484 mg; 1,6 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido perclórico a 70% (155 ml; 1,7 mmol) e paládio a 10% sobre carbono (12 mg). A mistura resultante foi hidrogenada a 344 000 Pa, durante 2 h e foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado; in vacuo. 0 resíduo sólido foi submetido a partição entre cloreto de metileno e solução aquosa de carbonato de sódio, foi lavado mais uma vez com solução aquosa de bicarbonato de sódio e a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo. o resíduo dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e tratado com 2- cloro-2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil) acetato de etilo (503 mg; 1,6 mmol), iodeto de sódio (240 mg; 0,32 mmol) e trietilamina (225 ml; 1,6 mmol). Após agitação à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argon, durante 1 h, o resíduo foi submetido a partição entre éter e água e extractado várias vezes. O extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado. A purificação por cromatpgrafia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 3:7, proporcionou o produto (718 mg; 77%). b) 1-r2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)acetato de etilo1--4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona. Uma solução de 4-[N-(4-t-butoxicarbonilamino-l-carboetoxibenzil)amino]--3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)butanoato de metilo (1,8 g; 309 mmol), em dimetilformamida (30 ml) foi tratada com uma quantidade catalítica de cianeto de sódio e dimetilaminopiridina (378 mg; 3,1 mmol) e aquecida a 95-100°c durante 20 h. A mistura reaccional foi submetida a partição entre éter e água várias vezes, e os extractos orgânicos foram secos (sulfato de

73 908 SBC CASE P50014-1 -59-magnésio) e evaporados. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 4:6, proporcionou uma espuma amarela (840 mg; 49%). c) 1- Γ 2— ( 4-Aminofenil) acetato de etilo!-4~(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona. Uma solução de 1-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)acetato de etilo]-4-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (920 mg; 1,67 mmol) em cloreto de metileno (20 ml), foi arrefecida a 0°C e tratada com ácido trifluoroacético (20 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A reacção foi extinta por adição de bicarbonato de sódio sólido e a mistura reaccional foi submetida a partição entre cloreto de metileno e água. !0 extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e evaporado. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 4:6, proporcionou o produto (647 mg; 86%).

Análise Cale. para C26H32N2°5.IH2O: C 66,36; H 7,28; N 5,95: determinado: C 66,11; H 6,89; N 5,66. EXEMPLO 36 1-Γ2-(4-Acetamidofenil!acetato de etilo1-4-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de 1-[2-(4-aminofenil)acetato de etilo]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (53,4 mg; 0,12 mmol), em cloreto de metileno (0,25 ml), foi tratada gota a gota com uma solução de anidrido acético (35 ml; 0,36. mmol), em cloreto de metileno (1 ml) e piridina (3 gotas). Após agitação durante 3 h, sob uma atmosfera de argon, a mistura reaccional foi purificada por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 7:3, para proporcionar um óleo do composto do título (55,1 mg; 94%).

Análise CalC. para C28H34N2°6: c 68/00» H 6,93; N 5,66; determinado: C 67,91; H 7,18; N 5,54. EXEMPLO 37 l-TÁcido 2-(4-Acetamidofenil! acéticol-4-f3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução de 1-[2-(4-aminofenil)acetato de

73 908 SBC CASE P50014-1 -60-etilo]-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (212 mg; 0,43 mmol) em etanol (5 ml), foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (55 mg; 1,29 mmol) e agitada durante 1 h. 0 solvente foi removido in vacuo e a resina foi dissolvida em água e acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. O produto foi extractado com cloreto de metileno/metanol 95:5 e o extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado para proporcionar o composto do título (174 mg; 88%).

Análise Cale. para C26H3gN206.3/8H20: C 65,98; H 6,55; N 5,92; determinado: C 65,96; H 6,54; N 5,79. EXEMPLO 38 l-(4-Aminotiocarbonilbenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-pirrolidinona

Uma solução de l-(4-cianobenzil)-4-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada como no Exemplo 32 (850 mg; 2,18 mmol), em metanol (25 ml), num recipiente de pressão, foi tratado com sulfureto de amónio (15 ml; 53 mmol de uma solução a 23,9%). O recipiente foi selado e a reacção foi agitada durante lha 65-75°C. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo. adicionou-se água e a fase aquosa foi extractada três vezes com cloreto de metileno. Os extractos foram lavados duas vezes com água, secos (sulfato de sódio) e evaporados para originar um resíduo amarelo. 0 resíduo foi cristalizado em etanol/água. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 60- -75% de acetato de etilo/cloreto de metileno, seguida de cristalização em acetato de etilo/éter etílico, proporcionaram um sólido amarelo (682 mg; 74%); p.f. 85,5-87,5°C.

Análise Cale. para C24H28N2°3S: c 67 /907 H 6,65; N 6,60; determinado: C 67,63; H 6,81; N 6,38. EXEMPLO 39

Hidro-iodeto de 1-f4-metilmercaptocarbiminobenzil^-4-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma solução da 1-(4-aminotiocarbonilbenzil )-4-( 3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona do Exemplo 38 (290 mg; 0,68 mmol), em acetona (4 ml), foi tratada com iodeto de metilo 73 908 SBC CASE P50014-1 <*r

-61- (100 ml; 1,61 mmol). A mistura reaccional foi tapada e agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Foi adicionado éter etílico para completar a formação de um sólido cremoso corado, que foi removido por filtração e lavado com éter (336 mg; 87%): p.f. 170-172 °C.

Análise Cale. para C25H3QH2O3S.HI: C 53,01; H 5,52; N 4,95; determinado: C 52,99; H 5,51; N 4,68. EXEMPLO 40

Acetato de 1-f4-formamidiniobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-meto-xifenil)-2-pirrolidinona

Uma suspensão de hidro-iodeto de l-(4-metilmercaptocarbi-minobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-pirrolidinona, preparada como no Exemplo 39 (350 mg; 0,62 mmol) e acetato de amónio (151 mg; 1,95 mmol), em etanol (1,8 ml), foi aquecida a 90-95 °C sob uma atmosfera de argon, durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer, e os cristais brancos foram recolhidos e lavados sequencialmente com metanol e éter etílico (234 mg; 78%)í p.f. 186-188°C.

Análise: Cale. para C24H29N3O3.C2H4O.H2O: C 64,31; H 7,26; N 8,65; determinado C 64,63; H 7,32; N 8,56. EXEMPLO 41 1-Γ 4 — f2-Imidazolbenzill-4-í 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilΪ-2--nirrolidinona

Uma solução do acetato de 1-(4-formamidiniobenzil )-4-( 3-ci-^ clopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona do Exemplo 40 (183 mg; 0,38 mmol) em clorofórmio foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% e gelo. Esta mistura foi extractada com clorofórmio e a fase orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada para se obter um resíduo de formamidina. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio (20 ml) sob uma atmosfera de argon e foi tratado com cloroacetaldeído (113 ml; 0,28 mmol de uma solução aquosa a 50%) e trietilamina (119 ml; 0,86 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 h e foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 86 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash e eluído com 0,5-1% de metanol/clorofórmio. 0 resíduo foi 73 908 SBC CASE P50014-1 -62-

,«^pííés dissolvido em acetato de etilo/etanol e extractado com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%, fria. Os extractos ácidos foram lavados quatro vezes com acetato de etilo e a fase aquosa foi tornada alcalina com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extractada três vezes com cloreto de metileno. As fases de cloreto de metileno combinadas, foram secas (carbonato de potássio) e evaporadas para proporcionar uma resina quebradiça (44 mg; 27%).

Análise Cale. para C26H29N3°3 * C 70,89; H 6,86; N 9,54; determinado: C 70,95; H 6,75; N 9,21. EXEMPLO 42 l-(4-Dimetilaminocarbonilbenzil\-4-Y3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona 1

Uma solução de l-(4-carboxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona, do Exemplo 3 (225 mg; 0,62 mmol), em tetra-hidrofurano (15 ml), sob uma atmosfera de argon, foi tratada com a adição gota a gota de N-metilmorfolina (112 ml; 1,02 mmol). Num segundo balão, fez-se borbulhar dimetilamina (15 ml) numa solução de tetra-hidrofurano seco a -78°C (15 ml). A solução do ácido e da N-metilmorfolina foi então tratada com cloroformato de isobutilo (135 ml; 10,2 mmol) e deixada com agitação durante 7 min sob uma atmosfera de argon. A suspensão de anidrido misto, foi transferida através de uma cânula para o balão contendo a amina, e removeu-se o banho frio. Passados 15 minutos, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo e submetida a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa de carbonato de sódio. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (sulfato de sódio) e evaporados. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 4-6% de metanol em acetato de etilo, proporcionou uma resina (104 mg; 38%).

Análise Cale. para ¢^26^32^^4^/5¾^ C 70,95; H 7,42; N 6,36; determinado: C 70,94; H 7,26; N 6,31. 73 908 SBC CASE P50014-1 -63-

EXEMPLO 43 1-f 4-Acetoxibenzil)-4-(3-ciclopentlloxi-4-metoxifenil)-2-PÍrro-lidinona

Uma solução de 1-(4-hidroxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona, preparada como no Exemplo 34 (239 mg; 0,63 mmol), em piridina (2 ml) a 0°C, foi tratada com a adição gota a gota de anidrido acético (160 ml; 1,7 mmol) e deixada com agitação durante 72 h, sob uma atmosfera de argon. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa gelada de ácido clorídrico e extractada com acetato de etilo duas vezes. Os extractos orgânicos foram lavados com uma solução de ácido clorídrico diluída fria, água fria, e solução aquosa fria de i bicarbonato de sódio. Os extractos foram secos (sulfato de sódio) e evaporados. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 60% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou uma resina (148 mg; 55,5%).

Análise Cale. para C 70,90; H 6,90; N 3,31; determinado: C 70,71; H 7,00; N 3,25. EXEMPLO 44 l-f4-Acetamido-2-a:minobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona a) l-f4-Amino-2-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-pirrolidinona. e l-f2-amino-4-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona. Uma suspensão de l-(2,4-.dini-trobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona, do Exemplo 29 (426 mg; 0,94 mmol), em etanol (60 ml), foi tratada com três porções de sulfureto de amónio (1,67 g no total; solução em etanol a 23,9%; 5,9 mmol no total) e aquecida ao refluxo durante 10 min após cada adição e subsequentemente deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 h sob uma atmosfera de argon. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia flash. A eluição com 50-60% de acetato de etilo/hexanos deu o isómero 2-amino-4-nitro (140 mg; 35%), enquanto que a eluição continuada com 70-90% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou o isómero 4-amino-2-nitro (180 mg; 45%). 73 908 SBC CASE P50014-1 64

b) 1— (4-Acetamido-2-nitrobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-roetoxi-fenil) -2-pirrolidinona. Uma solução de l-(4-amino-2-nitroben-zilbenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (180 mg; 0,42 mmol), em piridina arrefecida a 0°c, foi tratada gota a gota com anidrido acético (105 ml; 1,1 mmol). A mistura reaccional foi deixada com agitação durante 18 h à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argon. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa gelada de ácido clorídrico, e duas vezes extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com ácido clorídrico diluído frio, água fria e solução aquosa fria de bicarbonato de sódio. Os extractos foram secos (sulfato de sódio) e evaporados. A purificação por cromatografia flash, eluindo | com 60% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou uma resina (200 mg; 100%)* c) 1- (4-Acetamido-2-aminobenzil) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona. Uma solução de l-(.2-nitro-4-acetamidoben— zil) -4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (814 mg; 0,42 mmol), em metanol (4 ml) e tetra-hidrofurano (3 ml), foi tratada com paládio a 10% sobre carbono (43 mg) e formato de amónio (400 mg; 6,35 mmol). A mistura reaccional foi deixada com agitação sob uma atmosfera de argon, durante 5 h, e depois foi filtrada através de celite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre solução aquosa fria de carbonato de sódio e clorofórmio. 0s extractos orgânicos foram lavados com água, secos (carbonato de potássio,) e evaporados. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 75-100% de acetato de etilo/cloreto de metileno, seguida por recristalização, em acetato de etilo quente e lavagem com éter proporcionou cristais cor-de-laranja (35 mg; 20%); p.f. 186-186 °C.

Análise Cale. para C25H33/T3O4.I/4H2O: C 67,93; H 7,18; N 9,51; determinado: C 68,08; H 7,13; N 9,22. EXEMPLO 45 1—(2-Acetamido-4-aminobenzil^-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona

Uma solução da l-(2-amino-4-nitrobenzil )-4-( 3-ciclopentilo-

73 908 SBC CASE P50014-3. -65-xi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona do exemplo 44 (140 mg; 0,33° mmol), em piridina arrefecida a 0°C, foi tratada gota a gota com anidrido acético (100 μΐ; 1,1 mmol). A mistura reaccional foi deixada com agitação durante 24 h à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argon e submetida a mais dois ciclos de tratamento com anidrido acético (200 ml; 2,2 mmol; 400 μΐ; 4,4 mmol). A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa fria de ácido clorídrico e duas vezes extractada com cloreto de metile-no. Os extractos orgânicos foram lavados com ácido clorídrico diluído frio, água fria e solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Os extractos foram secos (carbonato de potássio) e evaporados, para proporcionar um óleo (114 mg; 74%). l-(2-Acetamido--4-aminobenzil) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-pirrolidi-nona. Uma solução de 1-(4-nitro-2-acetamidobenzil)-4--(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (114 mg; 0,24 mmol) em metanol (10 ml) e tetra-hidrofurano (1,5 ml), foi tratada com paládio a 10% sobre carbono (32 mg) e formato de amónio (246 mg; 3,9 mmol). A mistura reaccional foi deixada com agitação, sob uma atmosfera de argon durante 4 h, e então filtrada através de celite. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa fria de carbonato de sódio e cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram lavados com água, secos (carbonato de potássio) e evaporados, para proporcionar um vidro (75 mg; 71%).

Análise Cale. para C25H31N3O4: C 68,63; H 7,14; N 9,60; determinado; C 68,63; H 7,25; N 9,40. EXEMPLO 46 1-Γ3-( 2-Cloroacetamido)benzin-4-r3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil^-2-pirrolidinona A uma mistura de l-(3-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,23 g; 0,6 mmol) e carbonato de sódio em pó (0,13 g; 1,21 mmol) em acetona seca (4 ml), sob uma atmosfera de argon à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota, cloreto de cloroacetilo (0,09 ml; 1,13 mmol). Após agitação durante 4 h, o solvente foi removido sob uma corrente de argon, e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água gelada contendo ácido clorídrico diluído. A fase 73 908 SBC CASE P50014-1 -66-

aquosa foi extractada três vezes com cloreto de metileno, os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. Metade do resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com éter/cloreto de metileno 1:1, e a outra metade foi purificada por cromatografia flash, eluindo com 45-60% de acetato de etilo/cloreto de metileno, para proporcionar uma espuma do composto do título (0,22 g; 80%).

Análise Cale. para C25H29C1N204: C 65,71; H 6,40; N 6,13; determinado: C 65,72; H 6,40; N 5,99. EXEMPLO 47 1— f 4— f2-Cloroacetamido)benzil1-4-(S-ciclopentiloxi^-metoxife-nil )-2-pirrolidinona : l-[4-(2-Cloroacetamido)benzil1-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-pirrolidinona. A uma mistura de 1-(4-aminobenzil)-4-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,35 g; 0,92 mmol) e carbonato de sódio em pó (0,195 g; 1,84 mmol), em acetona seca (8 ml), sob uma atmosfera de argon, à temperatura ambiente, foi adicionado, gota a gota, cloreto de cloroacetilo (0,132 ml; 1,66 mmol). Após agitação durante 1,5 h, o solvente foi removido e o resíduo foi submetido a partição entre cloreto de metileno e água gelada contendo ácido clorídrico diluído. 0 extracto orgânico foi lavado duas vezes, foi seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo., 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 45-60% de acetato de etilo/cloreto de metileno, e o produto foi triturado com éter, para proporcionar um sólido branco (0,35 g; 83%) do composto do título: p.f. 138-139°C.

Análise: Cale. para C25H2gClN204: C 65,71; H 6,40; N 6,13; determinado: C 65,74; H 6,36; N 6,06. EXEMPLO 48 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-r4-(4.4-dimetil-2-oxazolin--2-ilcarbonilamino)benzin-2-pirrolidinona 73 908 SBC CASE P50014-1 -67-

a) 4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-r4-fN-l-hidroxi-2-metil--2-propilcarbamidocarbamido^benzin-2-pirrolidinona. A uma solução de 1-(4-N-carbometoxicarbamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,125 g; 0,27 mmol), em clorofórmio tratado com alumina (10 ml), foi adicionado 2-amino-2-metilpropanol (0,051 ml; 0,54 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argon durante a noite. Foi adicionado mais 2-amino-2-metilpropanol (0,037 ml; 0,27 mmol) e continuou-se a agitação durante 8 h. o clorofórmio foi extractado com ácido clorídrico diluído, lavado com água e seco (sulfato de sódio). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 2% de metanol em clorofórmio, para proporcionar um óleo (0,106 g; 79%) b) 4-13-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-r4-f 4,4-dimetil-2-oxazo-lin-2-ilcarbonilamino)benzil1-2-pirrolidinona. A uma solução de trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,054 ml; 0,4 mmol) em cloreto de metileno seco (15 ml) a -45°C, sob uma atmosfera de argon, foi adicionada gota a gota, durante 40 minutos, uma solução de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-[4-(N-l-hi-droxi-2-metil-2-propilcarbamidocarbamido)benzil]-2-pirrolidinona (0,106 g; 0,2 mmol) em cloreto de metileno seco (2,5 ml e depois enxaguada com 6 ml). Passadas 0,75 h a -45°C, foi adicionada uma solução aquosa a 5% de carbonato de sódio (5 ml), a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente,.a fase orgânica foi separada, seca (carbonato de potássio) e evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 2% de metanol em clorofórmio, para proporcionar uma resina do composto do título (0,071 g; 70%).

Análise Cale. para C29H35N3O5: C 68,89; H 6,98; N 8,31; determinado; C 68,56; H 6,94; N 8,18. EXEMPLO 49 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil^-l-r4-f 2-oxazolin-2-ilcarboni-lamino)benzil1-2-pirrolidinona 73 908 SBC CASE P50014—1 68-

a) 4-( 3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1-Γ 4-fN-2-hidroxiet.il-carbamidocarbamidobenzill-2-pirrolidinona. A uma solução de 1-(4-N-carbometoxicarbamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-pirrolidinona (0fl85 g; 0,4 mmol), em clorofórmio tratado com alumina (10 ml) foi adicionada etanolamina (0,049 ml; 0,81 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de ar-gon durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 2-3% de metanol em clorofórmio, e o produto foi triturado com éter para proporcionar um sólido branco (0,175 g; 89%); p.f. 133-134eC. b) 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-r4-f 2-oxazolin-2-ilcar-bonilamino)benzil1 -2-pirrolidinona.; A uma solução de trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,052 ml; 0,39 mmol) em cloreto de metileno seco (15 ml) a -40°C, sob uma atmosfera de argon, foi adicionada gota a gota, durante 40 minutos, uma solução de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-[4-(N-2-hidroxietilcarbami-docarbamidobenzil]-2-pirrolidinona (0,13 g; 0,26 mmol), em cloreto de metileno seco (10 ml). Após lha -40°c, foi adicionado mais trifluoreto de dietilamino-enxofre (0,02 ml; 0,15 mmol). Passada 1 h, adicionou-se solução aquosa a 5% de carbonato de sódio (4 ml), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e a fase orgânica foi separada, seca (carbonato de potássio) e evaporada. O resíduo foi purificado por sucessivas cromatografias flash, eluindo na primeira com 20% de acetona em cloreto de metileno e na segunda com 2,5% de metanol em clorofórmio, para proporcionar um sólido branco (0,05 g; 40%) do composto do título; p.f. 164-165°C.

Análise Cale. para C27H31N305; C 67,91; H 6,54; N 8,80; determinado: C 67,75; H 6,53; N 8,62. EXEMPLO 50 4-f 3-Ciclooentiloxi-4-metoxifenil)-l-f 4-piruvamidobenzil) -2-PÍr-rolidinona A uma solução de 1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona (0,183 g; 0,48 mmol) em cloreto de metileno seco (7 ml), sob uma atmosfera de argon à temperatura ambiente, foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de -69- 73 908 SBC CASE P50014-1 piruvoílo (39,1% em tetracloreto de carbono; 0,1 ml; 0,48 mmol). Após agitação durante 4 h, a mistura foi vertida para uma solução aquosa gelada de bicarbonato de sódio a 5% e extractada três vezes com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi combinado com o produto de uma reacção similar conduzida com 1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirroli-dinona (54 mg; 0,12 mmol) e foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 20-25% de acetato de etilo/cloreto de metileno. 0 produto foi triturado com éter para proporcionar um sólido do composto do título (0,20 g; 72%): p.f. 95-97°C. Análise Cale. para C26H30N2°5: c 69/31' H 6,71; N 6,22; determinado: C 69,02; H 6,59; N 6,29.

Pelos processos acima apresentados, foram preparados os seguintes compostos. EXEMPLO 51 S-Y-)-1-(4-Amino-3,5-dimetoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-meto-xifenil)-2-pirrolidinona

Uma resina: Análise Cale. oara C25H32N2°3-1/2H20: C 71,91; H 7,97; N 6,71; determinado: C 71,88; H 7,92; N 6,57. EXEMPLO 52 S-(-)-!-(4-Acetamido-3.5-dimetoxibenzil^-4-f3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-pirrolidinona

Um sólido, p.f. 166-169"C: Análise Cale. para C27H34N2°4*1/4H20: c 71,26; H 7,64; N 6,16; determinado: C 71,27; H 7,54; N 6,04. EXEMPLO 53 1—(4-Aminobenzil^-4-(3.4-bis-difluorometoxifenil)-2-pirrolidinona

Uma resina: Análise Cale. para 019Η18Ρ4Ν2θ3.1/4H20: C 56,65; H 4,63; N 6,95; determinado: C 56,71; H 4,62; N 6,80. 73 908 SBC CASE P50014-1

-70- EXEMPLO 54 1—f 4-Acetamidobenzil Ϊ -4-f 3.4-bis-difluorometoxifenil Ϊ -2-pj r-rol i-dinona

Um sólido, p.f. 131-132"C: Análise Cale. para C21H20F4N2°4: C 57,27; H 4,58; N 6,36; determinado: C 57,15; H 4,64; N 6,21. EXEMPLO 55 1-f 4-Amino-3.5 -dimetox iben 2 i 1) -4-f 3,4-bis-difluorometoxifenil \ -2 -plrrolidinona

Uma resina: Análise Cale. oara C21H22F4N2°3·1/2Η20ί C 57,93; H 5,32; N 6,48; determinado: c 58,15; H 5,16; N 6,31. EXEMPLO 56

1-f 4-Acetamido-3.5-dimetoxibenzil)-4-f 3.4-bis-difluorometoxifenil )-2-pirrolidinona

Uma resina: Análise Cale. para C23H24F4N2°4*1/2H20: C 57,85; H 5,28; N 5,87; determinado: C 58,03; H 5,23; N 5,69. EXEMPLO 57

4- f 3 -Ciclopentiloxi-4-metoxif enil Y-l-metoximetil-2-pirrolidinona Um óleo: Análise Cale. para C 67,69; H 7,89; N 4,39; determinado: C 67,50; H 7,77; N 4,34. EXEMPLO 58

l-Benziloximetil-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniiy-2-pirrolidi-nona

Um óleo: Análise Cale. para C24H29NO4.1/4H20: C 72,07; H 7,43; N 3,50; determinado: C 71,93; H 7,28; N 3,40. EXEMPLO 59

As formulações para uso farmacêutico, incorporando compostos do presente invento, podem ser preparadas de várias formas e com numerosos excipientes. São dados abaixo exemplos de tais formulações.

Formulação para inalação

Um composto de fórmula I (1 /xg a 100 mg) é preparado em aerossol (vaporizado) a partir de um inalador com doseador, para

73 908 SBC CASE P50014-1 -71- administrar a quantidade de droga desejada por utilização.

Por comprimento 40 mg 20 mg 20 mg 20 mg 1,3 mg

Comprimidos/Ingredientes 1. Ingrediente activo (Comp. Fórm. I) 2. Amido de milho 3. Ácido algínico 4. Alginato de sódio 5. Estearato de magnésio 101,3 mg

Procedimento para comprimidos:

Passo 1. Combinação dos ingredientes Na. 1, Na. 2, Na. 3 e Ns. 4 num misturador/combinador adequado.

Passo 2. Adição de uma porção acertada de água e suficiente para a combinação do Passo 1, com mistura cuidadosa após cada adição. Repetem-se estas adições de água e as misturas até que a massa tenha uma consistência que permita a sua conversão em grânulos húmidos.

Passo 3. A massa húmida é convertida em grânulos por passagem através de um granulador oscilante, usando um peneiro com malha Na 8 (2/38 mm).

Passo 4. Os grânulos húmidos são então secos num forno a 60 °C (140eF) até estarem secos.

Passo 5. Os grânulos secos são lubrificados com o ingrediente Na. 5.

Passo 6. Os grânulos lubrificados são comprimidos numa prensa para comprimidos adequada.

Formulação parentérica

Uma composição farmacêutica para administração parentérica

73 908 SBC CASE P50014—1 -72- é preparada por dissolução de uma quantidade apropriada de um composto de fórmula I em polietilenoglicol com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para infecções Ph Eur. (até 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de uma membrana filtrante de 0,22 micron e selada em recipientes estéreis.

Claims (13)

1. 73 908 SBC CASE P50014-1 -73-

   REIVINDICACÔES 1 - Composto caraeterizado por possuir a fórmula:

   na qual: R-L é alquilo C^_^2 n^° substituído ou substituído por 1 ou mais halogéneos, alquilo ciclíco C3_6 não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos metilo ou por um grupo etilo; ciclo-alquilo C4_6 contendo uma ou duas ligações insaturadas; policicloalquilo C7_11# (CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)ia-R10/ (CR14R14) nc (0) -0- (cr14r14) r-Ru, (^14^14 (CR14R14)s0(CR14R14)m-Rio' (CR14R14)s° íCR14R14)r-Rll' (CR14R14)n~(C(0)NR14)-(CR14Ri4)m“Rio, (CR14R14)n-(C(0)NRi4)-(CR14R14)r-Rll7 (CR-j_4R14Jy-R^^ ou (CR14R14)z-R10' Χχ é 0 ou S; X2 é 0 ou NR14; X3 é hidrogénio ou X; X é YR2, halogéneo, nitro, NR14R14 ou formamida; Y é 0 ou S(0)m? R2 é -CH3, ou -CH2CH3, cada um dos quais pode estar não substituído ou substituído por 1 a 5 fluores? R3 é hidrogénio, halogéneo, CN, alquilo ΰ1-4, alquilo C1_4 substituído com halo, ciclopropilo não substituído ou substituído por Rg, ORg, -CH20R^, —NRgR^g / -CH2NRçjR-Lg, -C( O) OR5, C ( 0) NR^R-^g, -CH=CR9R9, -C=CRg ou -C(=Z)H; R3' é hidrogénio, halogéneo, alquilo C^_4, alquilo Ci_4 substituído com halo, ciclopropilo não substituído ou substituído por Rg, -CH20R5, -CH2NR5R16, -C(0)0R5, C(0)NR5R16 ou -C(=Z)H; A é (segue fórmula) * V 73 908 SBC CASE P50014—1 -74-

   '14 R '4

   R L +H14

   R '4 ou (a) (b) ou (c) alquilo não substituído ou substituído por um ou mais fluores ou um ou dois grupos R4; m é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 2; n é um número inteiro possuindo um valor de 1 a 4;

   q é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 1 r é um número inteiro possuindo um valor de 1 a 2; s é um número inteiro possuindo um valor de 2 a 4; x é um número inteiro possuindo um valor de 2 a 6; y é um número inteiro possuindo um valor de 1 a 6; z é um número inteiro possuindo um valor de 0 a 6;

   R4 é independentemente hidrogénio, Br, F, Cl, -NR5R6, NR6R16, N02, -Ç(Z)Ry, -S(0)mR12, CN, 0Rie, -0C(0)NR5R16, 1 OU 2-imidazolilo, -C(=NR16)NR5R16 , -C(=NRg)-SR12, “0C(0)CH3, -C(=NCN)NR5R16, -C(S)NR5R16, -NR16-C(0)-R15, -C(0)R15, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo ou tetrazolilo; ou quando R5 e R16 são como NR5R16, podem formar em conjunto com o azoto, um anel de 5 a 7 membros contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional seleccionado de entre O,J.ouS? R5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1_4 não substituído ou substituído por um a três fluores; R6 é H, R12, -C(0)R12, -C(0)C(0)R?, -C(0)NR5R16, -S(0)mR12, -S(0)mCF3, -C(=NCN)S(R12), -C(=HCN)R12, -C(=NR16)R12, -C(=NR16)SR12 ou -C(=NCN)NR5R16; R7 e ORg, ·—NRgR^g ou R^2 j Rg é hidrogénio, C(0)R7, (2, 4 ou 5-imidazolilo), (3, 4 ou 5-pirazolilo), (4 ou 5-triazolil-[1,2,3]), (3 ou 5-triazolil- [1.2.4] ), (5-tetrazolilo), (2, 4 ou 5-oxazolilo), (3, 4 ou 5--isoxazolilo) , (3 ou 5-oxadiazolil[l,2,4] ) , (2-oxadiazolil- [1.3.4] ), (2-tiadiazolil[l,3,4]), (2, 4 ou 5-tiazolilo), (2, 4 oii 5-oxazolidinilo), (2, 4 ou 5-tiazolidinilo) ou (2, 4 ou 5-

   SBC CASE P50014—1 -imidazolidinilo); Rg é hidrogénio, F ou R12? R10 é hidrogénio, metilo, hidroxilo, arilo, arilo substituído com halo, ariloxi(alquilo C1_3), ariloxi(alquilo 01- 3) substituído com halo, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7-11, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, cicloalquilo C3_6 ou um cicloalquilo C4_6 contendo uma ou duas ligações insaturadas, podendo as porções cicloalquilo e heter-ocíclica estar não substituídas ou substituídas por 1 a 3 grupos metilo ou por um grupo etilo; RH é 2-tetra-hidropirano ou 2-tetra-hidrotiopirano, 2- tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiofeno não substituído ou 1 substituído por 1 a 3 grupos metilo ou por um grupo etilo? r12 ® alquilo 01-4 não substituído ou substituído por um a três fluores? R14 é, independentemente, hidrogénio ou um alquilo C1_2 não substituído ou substituído por flúor? R15 é alquilo 01-4, não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, -C(0)alquilo C1-4, não substituído ou substituído por um ou mais halogéneos? oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo ou pirrolilo, e cada um dos heterocíclicos pode estar não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo C^_2 ? R16 é 0R5 ou R5; z é o, -nr12, -nor5, NCN, -C(-CN)2, -cr5no2, -CR5C(0)0R12, -CR5C(0)NR5R5, -C(-CN)-N02, -C(“CN)C(0)0R12 OU -C(-CN)C(0)NR5R5; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável? com a condição de m ser 2 quando R^0 é OH em (CR24R^4)n-C(0)0- (CR14R14)m-R10/ (CR14R14)n-(C(0)NR14), "(CR14R14)m“R10 ou (CR14R14)sO(CR14R14)mR1o e ainda desde que pelo menos um dos grupos R4 ou R14 em (a) ou (b) não seja hidrogénio quando q é 0, R3, R3', Rg e X3 são H? X é 0R2, X2 é O e X2 é O ou S.
2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X-l e X2 serem oxigénio? A ser (a), X ser YR2/ Y ser O e R]_ ser CH2-ciclopropilo, CH2-cicloalquilo C5_6, cicloalquilo C4-6,

   73 908 SBC CASE P50014-1

   tetra-hidrofurano, ciclopentenilo, -alquilo não substituído ou substituído por um ou mais fluores ou cloros, ou -(CH2)2_40H; R2 ser um alquilo C-l_2 opcionalmente substituído por um ou mais halogéneos, preferivelmente flúor ou cloro, um de R3 ser hidrogénio e o outro R3 ser hidrogénio, C=CR9, CN, C(=Z)H, CH20H, CH2F, CF2H ou CF3, R3' ser hidrogénio, Z ser O, NCN ou N0R5; X3 ser hidrogénio; R4 ser H, Br, 0R16, CN, NR5R6# N02, C(0)R7, S(0)mR12, 1 ou 2-imidazolilo, -0C(0)CH3 ou NHC(0)R15; Rg ser C(0)0H, H ou C(0)0Et e R14 ser hidrogénio, CH3, NH2 ou NHC(0)CH3.
3. 3 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R<l ser alquilo C1-4 substituído por 1 ou mais fluores, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclopentilo, ciclopentilo ou ciclopentenilo, R2 ser metilo ou alquilo Cli2 substituído por fluoro, R3 ser hidrogénio, C=CH ou CN, e R4 ser hidrogénio, Br, NH2/ NHC(0)CH3, C(0)0H, NHC(NCN)SCH3 , NHC(0)NH2, n(ch3)2, NHC(0)C(0)0CH3, NHC(0)C(0)0H, NHS(0)2CH3, C(0)0CH3, s(o)2ch3, SCH3, NHC(0)C(0)CH3, SOCH3, NHC(0)C(0)NH2, CN, C(0)NH2, NHS(0)2CF3, C(NH)NH2, 0-C(0)CH3, -C(0)N(CH3)2, 1 ou 2-imidazolilo, -NHC(0)CH2C1, -NHC(0)-oxazolidinilo, -NHC(0)-4,4--dimetil-oxazolidenilo ou OH.
4. 4 - Composto de acordo com a reivindicação l, caracterizado por R2 ser ciclopentilo, CF3, CH2F, CHF2, CF2CHF2, CH2CF3, CH2CHF2, CH3, CH2-ciclopentilo, CH2-ciclopropilo, ou ciclopentenilo t R2 ser CF3, CHF2, ou CH2CHF2 ,· um de R3 ser hidrogénio e o outro R3 ser hidrogénio, C^CH ou CN e estar na posição 4,, um de R4 ser hidrogénio e o outro ser NHC(0)CH3, NH2, NH-C(=NCN)SCH3 , NHC(0)C02CH3, C(0)0CH3, NHC(0)NH2 OU NHC(O)C(O)CH3, NHC(0)C(0)NH2? ou ambos os grupos R4 serem NH2 ou NHC(0)CH3; Rg ser hidrogénio e R14 ser hidrogénio.
5. 5 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: (S)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidinona; (R)“1-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-

   73 908 SBC CASE P50014-1 -77- -pirrolidinona; (S)-l-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidona; (R)-l-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidona; l-(4-oxamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirroli-dinona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diacetamidobenzil)-2--pirrolidinona; 4-(3-ciclopentiloxi—4-metoxifenil)-l-(2,4-diaminobenzil)-2--pirrolidinona; 1-(4-carbometoxibenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--pirrolidona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[Ν-2-ciano-S-metil--isotioureido]benzil)-2-pirrolidona; l-(4-N-carbometoxicarbamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4--etoxifenil)-2-pirrolidona; 4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N-[ureido]benzil)-2--pirrolidona; e 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-piruvamidobenzil)-2--pirrolidinona.
6. 6 - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com as reivindicações 1-5 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
7. 7 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso na inibição da produção de factor de necrose tumoral (TNF) ou na prevenção de um estado de doença mediado pelo TNF.
8. 8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso na inibição da fosfodiasterase IV.
9. 9 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias. SBC CASE P50014-1 78
10. 10 - Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, no fabrico de um medicamento para uso na inibição da produção de factor de necrose tumoral (TNF) ou na prevenção de um estado de doença mediado pelo TNF.
11. 11 - Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, no fabrico de um medicamento para uso na inibição da fosfodiasterase IV.
12. 12 - Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias.
13. 13 - Processo de produção de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) a reacção de um composto de fórmula 7

    na qual Rig é H, R1? é um grupo alquilo ou arilo, R3 / é H ou C(0)0R17, R3 é H; R12 ou ciclopropilo não.substituído ou substituído por Rg; Rlf X2, X e X3 são como definidos para a fórmula I ou São grupos convertíveis naqueles, com um aldeído apropriado, seguida pela redução da imina para proporcionar compostos de fórmula (7) em que R19 é CH2(CH2)mA, que são ainda ciclizados para proporcionar compostos de fórmula (I); ou (b) os compostos de fórmula (7) em que R19 é H serem tratados com os agentes de alquilação activados, apropriados, com ou sem um catalisador, para proporcionar compostos de fórmula (7) em que R19 é CHR8(0)g(CH2)mA que são ciclizados para proporcionar compostos de fórmula (I); ou (c) os compostos de fórmula (7) em que R19 é H serem ciclizados para proporcionar compostos de fórmula (8) -79- 73 908 SBC CASE P50014-1

    em que Rlg é H, que são ainda reagidos com uma base forte, seguida por reacção com um agente de alquilação activado apropriado para proporcionar compostos de fórmula (I); ou Φ (d) para compostos de fórmula (7) em que Rig é H e R3 é C(0)NH2; o composto ser primeiro protegido em Rig com um grupo protector adequado, em seguida desidratação da amida, em seguida remoção do grupo protector para proporcionar compostos de fórmula (7) em que Rig é H e R3 é CN que são em seguida ciclizados para proporcionar compostos de fórmula (I) em que R3 é CN e X e X3 são diferentes de S(0)mR2, Br, I, N02 ou formamida? ou (e) para compostos de fórmula (I) em que R3 é 0R5, um composto de fórmula (7) em que Rig é H e R3 é o hidroxilo protegido ou não protegido, ser alquilado em azoto e ciclizado; ou (f) para compostos em que R3 é F, os compostos de (e) serem ainda tratados com trifluoreto de dietilaminoenxofre para proporcionar o composto desejado; ou

    (g) compostos de fórmula (I) em que R3 representa os grupos R3 restantes da fórmula (I) poderem ser derivados a partir de composto de fórmula (I) ou (8) em que R3 é CN, por protecção da amida ou de outras funcionalidades sensíveis, seguida por redução do grupo R3 CN a CHO, seguida ainda por transformação do grupo CHO no grupo desejado para dar um composto de fórmula (I). Lisboa, 30. ÃBR. (992 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAIf=