JPH06507405A - ピロリジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリジノン類 発明の分野 本発明は新規ピロリジノン、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびアレ ルギー性および炎症性疾患の治療における、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産 生を抑制するためのそれらの化合物および組成物の使用に関する。

発明の背景 気管支喘息は可逆性の気道狭窄および外部刺激に対する気道の過敏反応により特 徴付けられる複合条因子疾患である。

今日、慢性喘息の症状は、以下の： １）抗原に対する初期応答、２）抗原に対する遅延または末期応答、および３） 慢性炎症および気道過敏反応の３つの明瞭なプロセスの発現であると認識されて いる。コツククロフト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ）　、アン・アレルギー（＾ｎｎ、 Ａｌｌｅｒｇｙ）　５５　：８５７−８６２．１９８５；シーセン（Ｌａｒｓｅ ｎ）　、ホスブ・プラクティス（Ｂｏｓｐ。

Ｐｒａｃｔｉｃｅ）　２２　＋１１３−１２７．　１９８７゜容易に入手できる 薬剤（β−アドレノセブターアゴニスト、ステロイド、メチルキサンチン、ジナ トリウムクロモグリセード）は該疾患を制御するのに不適当であり、該薬剤は喘 息の３段階を全く修飾せず、はとんど全ての薬剤で副作用が制限されなければな らない。最も重要なことは、ステロイドが可能性ある以外、該薬剤はいずれも慢 性喘息の進行過程を変更しないことである。

喘息用の新規治療薬の同定は、複数のメディエータ−が該疾患の発達に関与して いることにより困難となっている。したがって、一つのメディエータ−の効果を 排除することが慢性喘息の３構成部分の全てに対して実質的な効果を有すること はありえないと思われる。もう一つの「メディエータ−・アプローチ」は、該疾 患の病理生理学に関与する細胞の活性を制御することである。

このような方法の一つとしてｃＡＭＰ　（環状アデノシン３’、　５’−−リン 酸）のレベルを高（することによるものがある。サイクリックＡＭＰは広範囲の ホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第２メツセ ンジヤーであることが知られている［ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）ら、サイクリ ック・ＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ）アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｍｉｃ 　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク、１７〜４７頁、１９７１；クレブス（Ｋｒｅ ｂｓ）　、エンドクリノロジー・プロシーディンゲス・オブ・ザ・フォース・イ ンターナショナル・フンブレス・エクサ−ブタ・メゾイカ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔ ｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓ■ Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　、１７−２９頁、１９７３］。適当なアゴ ニストが特定の細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸ンクラーゼが活性化さ れ、それは加速度的にＭｇ”−ＡＴＰをｃＡＭＰに変換する。ｃＡＭＰの作用は 、３°−ホスホジェステラーゼ結合を加水分解し、不活性な代謝産物、５’−Ａ ＭＰを形成させる環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）によって終 了する。

サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病理生理学の一因である 、全てではないが、大部分の細胞の活性を調節する。ｃＡＭＰの上昇は、それ自 体で・１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエータ−の放出の抑制、３） 好中球の脱顆粒の抑制、４）好塩基球の脱顆粒の抑制、および５）単球およびマ クロファージの活性化の抑制を包含する有益な効果を生じさせる。かくして、ア デニル酸シクラーゼを活性化するか、またはＰＤＥを抑制する化合物が、気道平 滑筋および広範囲の炎症細胞の不適当な活性化を抑制するのに効果的である。

ｃＡＭＰの不活性化についての主たる細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジェ ステラーゼ（ＰＤＥ）と称せられる１またはそれ以上の一連のイソ酵素による、 ３°−ホスホジエステル結合の加水分解にある。

環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素のＰＤＥ　ＩＶが、 気道平滑筋および炎症細胞中のｃＡＭＰ崩壊の原因であることが明らかにされて いる０　トルフィー　（Ｔｏｒｐｈｙ）　、Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ａｓ ｔｈｍａにおける７Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ　−ｅｓｔｅｒａｓｅ　ｌ５ｏｚｙｌＩ ｅｓ　：　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔ ｉ−ａｓｔｈｉａｔｉｃ@Ａｇｅｎｔｓ″。

バーンズ編（Ｂａｒｎｅｓ、　ｅｄ）　Ｉ　Ｂ　Ｃ・テクニカル・サービス社（ １９８９）。研究は、この酵素を抑制することで気道平滑筋の弛緩が得られるだ けでなく、単球および好中球の活性化の抑制と共に、肥満細胞、好塩基球および 好中球の脱顆粒も抑制されることを示唆している。さらには、ｉｎ　ｖｉｖｏに おける場合であるが、標的細胞のアデニル酸ンクラーゼ活性が適当なホルモンま たはオータコイドにより高められると、ＰＤＥ　ＴＶ抑制剤の有益な効果が著し く増強される。かくして、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（ アデニル酸シクラーゼの活性剤）のレベルが高い場合には、ＰＤＥ　ＴＶ抑制剤 が喘息性の肺において効果的である。このような化合物は気管支喘息の薬物療法 に対する独特のアプローチ手段を提供するものであり、一般に市場にある薬剤よ りも有意な治療上の効果を有する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖蛋白質の産生を抑制 する。過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生が、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎 炎、変形性関節炎、通風性関節炎および他の関節炎病態−敗血症、敗血症性ショ ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人 呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドシス、骨 吸収病、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、インフルエンザのよ うな感染症による発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患に二次的な悪液質、 後天性免疫不全症候群（エイズ）に二次的な悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関 連複合症）、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはビ レンス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を包含する、多くの疾患の媒介または悪化に関係して いる。

ＴＮＦがヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）で種々の役割に関係している。

エイズはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による１９２３球の感染に起因するも のである。今回、モノカイン、特にＴＮＦが、１９２３球の活性化の維持におい て役割を果たすことにより、１９２３球のＨＩＶのよる感染に関係していること が見いだされた。さらには、活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、該１９２３ 球は活性化状態を維持し、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を行い続 ける。さらに、モノカイン、特にＴＮＦが、Ｔリンパ球の活性化の維持において 役割を果たすことにより、活性Ｔ細胞媒介のＨＩＶ蛋白質発現および／またはウ ィルス複製に関係していることも見いだされた。したがって、ＨＩＶ感染のヒト において、モノカイン、特にＴＮＦの産生を抑制することによるようなモノヵイ ン活性の妨げが、Ｔ細胞活性化の維持の制限を助成し、それによりＨＩＶ感染性 の進行を以前の非感染の細胞状態にまで減少させ、それがＨＩＶ感染によって引 き起こされる免疫不全の進行の遅延または除去をもたらす。クツペル細胞および 神経膠細胞のような単球、マクロファージおよび関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の 維持に関係している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞はウィルス複製についての標 的であり、ウィルス複製のレベルはその細胞の活性化状態に依存する［ローゼン バーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ジ・イムノバソゲネシス・オブ・エッチ・ア イ・ブイ・インフエクション（Ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ 　ｏｆ　ＨＩＶ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）　、アトパンセス・イン・イムノロジー （＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉａｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、第５７巻、（１９８９ ）参照コ。ＴＮＦのようなモノカインが、単球および／またはマクロファージ中 のＨＩＶＩ製を活性化することが示されており［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシー ディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、 　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ。

ジと）、８７：７８２−７８４．（１９９０）参照］、シたがって、モノカイン 産生または活性の抑制がＴ細胞について前記したようにＨＩＶの進行の制限を助 成する。

今回、モノカインが悪液質および筋肉退化のようなある疾患に関連する問題に関 係していることがわかった。したがって、ＨＩＶ感染のヒトにおいて、ＴＮＦ産 生を抑制することによるようなモノカイン活性の妨げが、悪液質および筋肉退化 のような、モノカイン媒介疾患に関連する問題の重篤度を減少させることにより ＨＩＶ感染患者の生活水準を向上させ助成することが見いだされた。

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染症とも関連している。とりわけ、カンジダ・ア ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）は、ヒト単球および天然キラ ー細胞中、１ｎｖｉｔｒｏにてＴＮＦ産生を誘発することが知られている［リイ ピ（Ｒｉｉｐｉ）ら、インフェクション・アンド・イムニティ−（Ｉｎｆｅｃｔ ｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）　、第５８巻。

Ｎｏ、９　：　２７５０−５４頁（１９９０）；およびジャファリ（Ｊａｆａｒ ｉ）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　 ｏｆ　ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ）　、第１６４巻＋３８９−９５ 頁（１９９１）参照。さらに、ワラサン（ｆａｓａｎ）ら、アンチミクロバイア ル・エージエンッ・アンド・ケモセラピー（＾ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇ ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　；第３５巻、Ｎｏ、１０　： 　２０４６−４８頁（１９９１）；およびルッケ（Ｌｕｋｅ）ら、ジャーナル・ オブ・インフェクシャス壷ディシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉ ｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　、第１６２巻：２１１−２１４頁（１９９０）参 照］。

ＴＮＦの産生を制御する一連の化合物についての知見は、過剰なまたは無秩序な ＴＮＦ産生が関係している疾患についての治療方法を提供するであろう。

発明の要約 本発明は、式（Ｉ）で示されるベンジルピロリジノンおよびこれらの化合物を含 有する医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、有効量の式（１）の化合物をホスホジェステラーゼ■の抑制を 必要とする動物に投与することからなる、ヒトを包含する動物におけるホスホジ ェステラーゼ■の抑制方法を提供する。ホスホジェステラーゼ■抑制剤が、喘息 、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、尊麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性 結膜炎、春季結膜炎、好酸球肉芽腫、乾癖、リウマチ様関節炎、敗血症性ショッ ク、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎 、内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を包含する種々のアレルギー性お よび炎症性疾患の治療に有用である。加えて、ＰＤＥ　ＩＶ抑制剤は、尿崩症（ キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　３７　：　３６２ ．　１９９０　；キドニー・インターナショナル、３５：４９４，１９８９）、 ならびにデ病および多梗塞性痴呆（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａｒｃｔ　ｄｅｍｅｎｔ ｉａ）のような中枢神経系障害の治療に有用である。

本発明はさらには、有効量の式（Ｉ）の化合物をＴＮＦ産生の抑制を必要とする 動物に投与することからなる、ヒトを包含する動物におけるＴＮＦ産生の抑制方 法を提供する。

本発明はまた、有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合物を、ヒト免疫不全ウィル ス（ＨＩＶ）、エイズ関連複合症（ＡＲＣ）またはＨＩＶ感染に付随する他の病 態に苦しんでいるヒトに投与することからなる、そのようなヒトの治療方法に関 する。

本発明はさらに、有効量の式１の化合物を予防的に投与することによって、ヒト を包含する、ＴＮＦ媒介疾患の予防を必要とする動物における、ＴＮＦ媒介病態 の予防法を提供するものである。

本発明の化合物はまた、ウィルスがＴＮＦによるアップレギュレーション（ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に感受的であるかまたはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ 産生を顕在化させる、別のウィルス感染の治療において有用である。本明細書中 で治療を意図するウィルスは、式（Ｉ）のＴＮＦ抑制剤により、直接的または間 接的に、複製を減少させることによるような、抑制に感受的であるウィルスであ る。このようなウィルスは、限定されるものではないが、ＨＩＶ−Ｌ　ＨＩＶ− ２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザ、ア デノウィルス、および帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのようなヘルペス群のウ ィルスを包含する。

式１の化合物はまた、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーションに 感受的であるかまたは１０ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を顕在化させる、酵母お よび真菌感染の治療において有用である。

治療するに好ましい病態は真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物を、 同時または連続的投与のいずれかで、全身性酵母および真菌感染症について選択 される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真菌感染症用に選択される薬剤 は、限定されるものではないが、ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称され る一連の化合物、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコ ナゾールのようなイミダゾールと称される一連の化合物、フルコナゾールおよび イミダゾールのようなトリアゾールと称される一連の化合物、およびアンホテリ シン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム・アンホテリシンＢと称される一 連の化合物を包含する。

治療するに好ましい微生物はカンジダ生物である。式（Ｉ）の化合物は、抗ウィ ルス剤または抗菌剤と一緒に同様の方法にて共同投与できる。

式（Ｉ）の化合物はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、抗真菌剤、抗菌剤また は抗ウィルス剤の毒性を抑制および／または減少させることを必要とする哺乳動 物に投与することからなる、該毒性を抑制および／または減少するために用いて もよい。好ましくは、式（１）の化合物を、アンホテリシン種の化合物、特にア ンホテリシンＢの毒性を抑制または減少させるために投与する。

本発明の化合物は、式（１）： ［式中、 Ｒ１は、非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ＋−Ｕ アルキル、非置換または１〜３個のメチル基あるいは１個のエチル基で置換され ているＣ３−６シクロアルキル、１または２個の不飽和結合を有するＣ４−６シ クロアルキル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、（ＣＲＩ４ＲＩ４）−Ｃ（０） Ｏ−（ＣＲＩ４Ｒ１４）−ＲＩ　Ｇ、（ＣＲ１４ＲＩ４）−Ｃ（０）Ｏ（ＣＲ１ ４Ｒ１４）、Ｒ１＋、（ＣＲＩ４ＲＩ４）、０Ｈ１（ＣＲ１４Ｒ１４）、０（Ｃ ＲＩ４Ｒ１４）−Ｒ１゜、（ＣＲ１４Ｒ１４）、０（ＣＲＩ４Ｒ１４）、Ｒ１１ 、（ＣＲＩ４Ｒ１４）−（Ｃ（０）ＮＲ１４）（ＣＲＩ４Ｒ１４）−Ｒ１゜、（ ＣＲＩ４Ｒ１４）、−（Ｃ（０）ＮＨ＋４）（ＣＲ１４Ｒ１４）、Ｒ１＋、（Ｃ Ｒ１４Ｒ１４）−Ｒ１＋または（ＣＲ１４Ｒ１４）、ＲＩＧであり； Ｘ、は０またはＳ： ＸｌはＯ＊たはＮＲ，４゜ Ｘ、は水素またはＸ： ＸはＹＲ，、ハロゲン、ニトロ、Ｎ　ＲＩ　４　Ｒｌ　４またはホルムアミド； ＹはＯまたは５（０）＋ａ； Ｒ２は−ＣＨ，または−ＣＨ，ＣＨ，であり、各々、非置換であるかまたは１〜 ５個のフッ素で置換されていてもよい： Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃｌ−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、 非置換またはＲｏによって置換されているシクロプロピル、ＯＲ６、−ＣＨ２０ Ｒ５、Ｎ　Ｒｓ　Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ１ｅ、−Ｃ（０）ＯＲｓ、Ｃ（ ０）ＮＲ６Ｒ１６、−ＣＨ＝ＣＲｓ　Ｒｅ、　Ｃ＝　ＣＲ＊または−Ｃ（＝Ｚ） Ｈであり。

Ｒ１゛は水素、ハロゲン、Ｃ７−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−、アルキル、非置 換またはＲ＠により置換されているシクロプロピル、−ＣＨ２０Ｒ５、ＣＨ２Ｎ 　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ、−Ｃ（０）ＯＲ，、Ｃ（０）ＮＲｓＲ１ｓまたは−Ｃ（＝Ｚ ）Ｈであり；Ａは または （Ｃ）非置換または１あるいはそれ以上のフッ素または１あるいは２個のＲ４基 により置換されているＣ１−３アルキル。

ｍは０〜２の整数。

ｎは１〜４の整数： ｑはＯ〜１の整数。

ｒは１〜２の整数。

Ｓは２〜４の整数； Ｘは２〜６の整数； ｙは１〜６の整数； ２はＯ〜６の整数； Ｒ４は、独立して、水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１、Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、Ｎ　Ｒｓ　Ｒｒ　 ａ、ＮＯ３、−Ｃ（Ｚ）Ｒ，、５（０）−ＲＩ２、ＣＮ、０ＲＩ８　０Ｃ（０） ＮＲ６Ｒ１６，１−または２−イミダゾリル、−Ｃ（＝　Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｎ 　Ｒｓ　ＲＩ＊、−Ｃ（＝ＮＲｓ）　ＳＲｕ、−〇Ｃ（０）ＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣ Ｎ）ＮＲｓＲｕ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ１６、ＮＲ＋ａ−Ｃ（０）ＲＩ　５、Ｃ（ ０）Ｒ＋ｓ、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテト ラゾリルであるか：またはＲ５とＲＩ６がＮＲ５Ｒ，ｇとしである場合、その窒 素と一緒になって、所望により、０、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個 のさらなるペテロ原子を含有していてもよい５〜７員の環を形成してもよく；Ｒ ５は、独立して、水素または非置換あるいは１〜３個のフッ素により置換されて いるＣ１−４アルキルであり； Ｒ８はＨ，ＲＩ２、−　Ｃ（０）　Ｒｌ　２、−Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒ，、Ｃ（０ ）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｌｅ、−８（０）、、Ｒｕ、−５（０）、ＣＦ３、　Ｃ（＝　 Ｎ　ＣＮ　）　Ｓ　Ｒ＋　２、−　Ｃ（＝　Ｎ　ＣＮ　）　Ｒ＋　２、−Ｃ（＝ ＮＲ４ｓ）Ｒｕ、　Ｃ（＝　Ｎ　Ｒ＋　ｓ　）　Ｓ　Ｒ＋　ｔまたは−Ｃ（＝　 Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｒ　ｓであり。

Ｒ７はＯＲ５、−Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｓまたはＲ３２：Ｒ８は水素、Ｃ（０）Ｒ７ 、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３−１４−または５−ピラゾリル ）、（４−または５−トリアゾリル−［１，２，３］）、（３−または５−トリ アゾリル−［１，２，４コ）、（５−テトラゾリル）、（２−１４−または５− オキサシリルＬ（３−１４−または５−イソオキサシリル）、（３−または５− オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１゜３．４１） 、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−１４−または５−チアゾリル ）、（２−１４−または５−オキサゾリジニル）、（２−１４−または５−チア ゾリジニル）または（２−１４−または５−イミダゾリジニル）であり；Ｒ８は 水素、ＦまたはＲ１２゜ Ｒｌ　Ｏは水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−、アルキル、インダニ ル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、フラン、ビラン、チオフェン 、チオビラン、Ｃ８−６シクロアルキル、または１あるいは２個の不飽和結合を 有するＣ４−６シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルおよび複素環基は 非置換であるかまたは１〜３個のメチル基あるいは１個のエチル基により置換さ れていてもよく；Ｒ１＋は非置換または１〜３個のメチル基あるいは１個のエチ ル基により置換されている２−テトラヒドロビラン、２−テトラヒドロチオビラ ン、２−テトラヒドロフランまたは２−テトラヒドロチオフェンであり：Ｒｌ　 ２は非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＯ３−４アルキルであ り。

Ｒ１４は、独立して、水素または非置換あるいはフッ素により置換されているＣ １．□２アルキルであり： Ｒ１５は非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているＣｌ−４ アルキル、非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されている一Ｃ（ ０）Ｃ１，４アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾ リジニル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル、チアンアゾリル、モルホリニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素環は、各々、 非置換であるかまたは１あるいは２個の０１−２アルキル基で置換されていても よく。

Ｒ，６はＯＲ，またはＲ５゜ ＺはＯ，−ＮＲＩ２、−　Ｎ　ＯＲｓ、ＮＣＮ、Ｎ（−ＣＮ）２、　ＣＲｓ　Ｎ 　Ｏ２、−ＣＲ５Ｃ（０）ＯＲ＋２、　ＣＲｓ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ、− Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ２、−Ｃ（ＣＮ）Ｃ（０）ＯＲｕまたは−Ｃ（ＣＮ　）　Ｃ（ ０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓを意味する；ただし、（ＣＲ１４Ｒ＋４）、−Ｃ（０）Ｏ −（ＣＲ１４Ｒ，４）、−Ｒ１゜、（ＣＲ１４Ｒ１４）−一（Ｃ（０）ＮＲ１４ ）（ＣＲ１４Ｒ１４）−Ｒ＋ａまたｆｉ（ＣＲ１４Ｒ１４）、０（ＣＲｕＲ，＋ ４）−−Ｒｏ。中のＲ１゜がＯＨである場合、ｍは２であり、さらには、ｑが０ であり、Ｒ３、Ｒ３゛、ＲａおよびＸｓ力’ＨＴあｌ）、ｘがＯＲ２であり、ｘ ２がＯであって、ｘＩが。

またはＳである場合、（ａ）または（ｂ）におけるＲ４またはＲ３４基のうち少 なくとも一方は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

塩を形成しうる本発明の化合物の医薬上許容される塩抜合体もまた本発明に包含 される。

定義されているアルキル基はすべて直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。

本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセ ミ形態および光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべて本発明 の範囲内に含まれる。「ハロゲン」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたは ヨードを意味するのに用いる。アルキル基は、ペルハロゲン化されるまで１また はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい。

本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロ ピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような炭素数３〜６の基を 包含する。

本明細書中で用いる「アリール」または「アラルキル」なる語は、特に断らない 限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜１０ の芳香族環または理系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フ ェニルである。

Ｃ７−１１ポリンクロアルキルは、例えば、ビシクロ［２，２，１］へブチル、 ビシクロ［２，２，２］オクチル、ビンクロ［３，２，１コオクチル、トリシク ロ［５，２，１゜０２°６］デンルなどを包含する。サッカマノ（Ｓａｃｃａｍ ａｎｏ）らによる、１９８７年１１月５日公開のＷＯ３７１０６５７６にさらな る例が記載されており、その開示を出展明示により本明細書の一部とする。

Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ａ基におけるＲ５およびＲＩ６が、それらが結合している窒素 と一緒になって、所望により、Ｏ／Ｎ／およびＳより選択される少なくとも１個 のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５−７員環を形成する場合、その環 の例は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１− トリアゾリル、２−トリアゾリル、テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリ ニル、ピペラジニルまたはピロリル環を包含する。

さらには、本発明は式Ｉの化合物の新規な医薬組成物を提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を、ＰＤＥ　ＩＶの抑制を必要とする対象に投与す ることからなる、その抑制方法を提供する。

本発明は、さらには、有効量の式（Ｉ）の化合物を、アレルギー性および炎症性 疾患の治療を必要とする対象に投与することからなる、該疾患の治療方法を提本 発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、喘息の治療を必要とする対象に投与 することからなる、該疾患の治療方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生によって悪化または引き 起こされるヒトにおける病態を、予防的にまたは治療的に処理するのに有用であ る。

したがって、本発明はまた、有効量の式１の化合物を、腫瘍壊死因子の産生を抑 制する必要のある動物に投与することからなる、ヒトを包含するそのような動物 における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の抑制方法を提供する。

ｒＴＮＦ産生の抑制」なる語は、 ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージを包含するすべての細 胞によるＴＮＦのｉｎ　ｖｉｖｏ放出を抑制することによって、ヒトにおける１ ｎｖｉｖｏでの過剰なＴＮＦレベルを、正常レベルまたは正常レベル以下に減少 すること。

ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトのｉｎ　ｖｉｖｏにおける過剰なＴＮＦレベ ルを正常レベルまたは正常レベル以下に下方調整すること、またはＣ）翻訳後の 事象としてＴＮＦの直接合成を抑制することによる下方調整を意味する。

ｒＴＮＦ媒介疾患」なる語は、ＴＮＦ自身の産生により、または限定するもので はないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６のようなＴＮＦに起因して放出される他のサ イトカインにより、ＴＮＦが役割を果たしている全ての病態を意味する。したが って、例えば、ＩＬ−１が主たる構成要素であり、その産生または作用が激化す るか、またはＴＮＦに対する応答にてＩＬ−１が分泌される病態は、ＴＮＦによ って媒介されている病態であると考えられる。

本明細書にて用いる「サイトカイン」なる語は、他の細胞の機能に影響を及ぼし 、免疫または炎症応答にて細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分 泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインは、限定されるものではないが、い ずれの細胞がモノカインおよびリンフ才力インを産生じたかにかかわらず、当該 物質を包含する。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／また は単球のような単核細胞により産生され、分泌されるものと言われているが、天 然キラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基 質細胞、表皮ケラチノサイトおよびβ−リンパ球のような多数の他の細胞もモノ カインを産生ずる。リンフ才力インは、一般に、リンパ球により産生されるもの と言われている。本発明についてのサイトカインは、例えば、限定されるもので はないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）　、インターロイキン−６（ＩＬ −６）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦβ）を色 代■の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉｂ）：［式中、 Ｒ１は、非置換または１〜３個のメチルあるいはエチル基で置換されているＣ、 −Ｃ６シクロアルキル、非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ １−、アルキル、　（ＣＨ２）−Ｃ（０）Ｏ−（ＣＨｚ）、ＣＨｓ、−（ＣＨり 、０（Ｃ１ｈ）、−ＣＨ３、−（ＣＨ，）＋ＯＨ，−ＣＨ２−シ’ｙｏベンチ＃ 、−ＣＨ２−シフ０プロピルまたは３−テトラヒドロフラニルであり；Ｘは−Ｙ Ｒ，、ハロゲン、ニトロ、アミン、Ｃｌ−２ジアルキルアミン、Ｃｌ−２モノア ルキルアミンまたはホルミルアミンであり：Ｙは０または５（０）、、； Ｒ７は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨｓであり、各々、非置換であるかまたは１〜 ４個のフッ素で置換されていてもよ（； Ｒ３は水素、ＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ，−ＣｉｉＣＲｓまたはＣＦｓであり：Ｘ １は０またはＳであり： ｑはＯまたは１゜ Ｒ４は、独立して、水素、Ｂｒ５Ｆ、　Ｃ１、−ＮＲｓＲ＋ｓ、ＮＯ２、−Ｃ（ Ｚ）Ｒｔ、５（０）、、Ｃｌ−３アルキル、ＣＮ、ＯＲ＋ｓ、−ＱＣ（０）ＮＲ ａＲｔａ、１−または２−イミダゾリル、Ｃ（＝ＮＲ＋ａ）ＮＲｓＲ＋。、−Ｃ （＝ＮＲｓ）　ＳＲ＋ｚ、−Ｃ（０）Ｒ１５，７０Ｃ（０）ＣＨ３、Ｃ（＝　Ｎ 　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｅ、−Ｃ（Ｓ　）　Ｎ　Ｒｓ　ＲＩｇまたはＮＨ Ｃ（０）Ｒｔｓであり： Ｒ３は、独立して、水素または非置換あるいは１〜３個のフッ素により置換され ているＣ１−４アルキルであり； Ｒ６はＨＳＲ，２、Ｃ（０）Ｒｔｚ、−Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒ７、Ｃ（０）　Ｎ　 Ｒｓ　ＲＩｂ、５（０）−ＣＲ１２、−３（０）、、ＣＦ８、−　Ｃ（＝　Ｎ　 ＣＮ　）　Ｓ　Ｒ＋　２、　Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｓＲＩ６、　Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ １２または−Ｃ（＝ＮＲ＋ａ）Ｒｔ２であり：Ｒｄ；！　ＯＲｓ、ＮＲｓＲ＋ｅ ＊たはＲｔ２；Ｒ，は水素または−Ｃ（０）Ｒフ； Ｒ９は水素、ＦまたはＲ１２； ＲＩＢは非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣｌ−４アルキル であり； Ｒｔ４は水素または非置換または１もしくはそれ以上のフッ素により置換されて いるＣｌ−Ｚアルキルであり； ＲＩＢは非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているＣｌ−４ アルキル、非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているーＣ（ ０）Ｃｌ−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾ リジニル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その後素環は、各々、 非置換であるかまたは１あるいは２個のＣ１−、アルキル基で置換されていても よく：Ｒ１１１はＯＲ，またはＲ６を意味する］で示される化合物またはその医 薬上許容される塩である。

好ましい化合物は、Ｒ１がＣＨ，−シクロプロピル、ＣＨ，−Ｃ，、シクロアル キル、Ｃ４−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、シクロペンテニル、所 望により１またはそれ以上のフッ素もしくは塩素により置換されていてもよいＣ ｌ−７アルキルまたは−（ＣＨＩ）２−４０Ｈであり、ＸＩおよびＸ２が酸素で あり、ＸがＹＲ２で、Ｙが酸素であり、Ｒ２が所望により１またはそれ以上のハ ロゲン、好ましくはフッ素または塩素で置換されていてもよいＣ１−２アルキル であり、Ｒｓの一方が水素であって、Ｒ１の他方が水素、Ｃ＝ｃＲＩ、ＣＮ、Ｃ （＝Ｚ）Ｈ，ＣＨＩＯＨＳＣＨ２Ｆ１ＣＨ２ＨｔたはｃＦｓであり、Ｚが０１Ｎ ＣＮまたはＮ０Ｒｓ”Ｃ’あり、Ｒ３゛が水素であり、Ｘ３が水素であり、Ａが （ａ）であり、Ｒ４がＨ，Ｂｒ、０Ｒ４ｓ、ＣＮ５ＮＲｓＲｓ、ＮＯ７、Ｃ（０ ）　Ｒ７，５（０）−Ｒｔｚ、１−または２−イミダゾリル、−ＱＣ（０）ＣＨ ３またはＮ　ＨＣ（０）　Ｒ＋　ｓであり、Ｒ８がＣ（０）ＯＨＳＨまたはＣ（ ０）ＯＥｔＴあ−，て、Ｒ＋Ｊ’水素、ＣＨｓ、ＮＨＪ？：はＮＨｃ（０）ＣＨ ｓＴある化合物である。− さらに好ましい化合物は、Ｒ，が１またはそれ以上のフッ素により置換されてい るＣ１−４アルキル、ＣＨＩ−シクロプロピル、ＣＨ，−シクロペンチル、シク ロペンチルまたはシクロペンテニルであり、Ｒ８がメチルまたはフルオロ置換の Ｃトリアルキルであり、Ｒ８が水素、Ｃ＝ＣＨまたはＣＮであって、Ｒ４が水素 、Ｂｒ、ＮＨ＊、−ＮＨＣ（０）ＣＨ，、Ｃ（０）ＯＨ，−ＮＨＣ（ＮＣＮ）Ｓ ＣＨ３、Ｎ　ＨＣ（０）　Ｎ　Ｈｔ、−Ｎ（ＣＨｓ）＊、ＮＨＣ（０）Ｃ（０） ＯＣＨｓ、−ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＯＨ，ＮＨ３（０）２ＣＨ３、−Ｃ（０）　 ＯＣＨｓ、５（０）ｚｃＨｓ、５ｃＨｓ、−ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＣＨＩ、５（ ０）ＣＨ８、−ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨ，、ＣＮ。

Ｃ（０）ＮＨ，、ＮＨ３（０）ＩＣＦ！、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，０−Ｃ（０）ｃＨ ｔ、−ＣＣＯ）Ｎ　（ＣＨｓ　）　！、１−または２−イミダゾリル、−ＮＨＣ （０）ＣＨｔＣｌ、−ＮＨＣ（０）−オキサゾリジニル、−ＮＨＣ（０）−４， ４−ジメチルオキサゾリジニルまたはＯＨである化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１がシクロペンチル、ＣＦ、、ＣＨＩＦＳＣＨＦｚ、 ＣＦ　！　ＣＨＦ　２、ＣＨ２ＣＨＦ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２−シク ロペンチル、ＣＨ，−シクロプロピルまたはシクロペンテニルであり、Ｒ１がＣ Ｆ３、ＣＨＦ、またはＣＨ，ＣＨＦ、であり、Ｒ８の一方が水素で、Ｒ３の他方 が水素、Ｃ＝ＣＨまたはＣＮであって４−位にあり、Ｒ４の一方が水素で、他方 が−ＮＨＣ（０）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＣＨ，、ＮＨＣ（０ ）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（０）ＯＣＨｓ、ＮＨＣ（０）ＮＨ２、ＮＨＣ（０）Ｃ（０ ）ＣＨｓｔたはＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨ２でｔ）るか、またはＲ４基の両方が ＮＨ２またはＮＨＣ（０）ＣＨ，であり、Ｒ１が水素であって、Ｒ２４が水素で ある化合物である。

特に好ましい化合物を以下に挙げる １−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−ピロリジノン。

１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキンフェニル）−２−ピロリドン； １−（４−オキサミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−ピロリジノン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジ アセトアミドベンジル）−２−ピロリジノン；４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−ピロリジ ノン； １−（４−カルボメトキシベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ピロリドン：４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ”　−［Ｎ〜２−シアノ−８−メチルイソチ オウレイド］ベンジル）−２−ピロリジノン；１−（４−Ｎ−カルボメトキシカ ルバミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−ピロリドン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−（４−Ｎ−［ウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；および４−（３ −フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ビルバミドベン ジル）−２−ピロリジノン。

特に最も好ましい化合物は： （Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ピロリジノン；（Ｒ）−１−（４−アセトアミドベン ジル）−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−ピロ リジノン；（Ｓ）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンである。

一般的合成法 式（Ｉａ）の化合物は、以下の操作により製造することができる：ａ）Ｒ，力用 、ＲＩ２または非置換あるいはＲ８で置換されているシクロプロピルてあり、Ｘ およびＸ、が５（０）、Ｒ２（ここで、ｍは１または２）、ＢｒＸＬ　ＮＯ２ま たはホルミルアミン以外の基である化合物の場合、式（２）［式中、Ｘ　２　Ｒ ＋、ＸおよびＸ３は、各々、式（Ｉ）に定義されているＸ２Ｒ１１ｘおよびＸ、 と同意義であるか、またはＸ２Ｒ，、ＸおよびＸ３に変換しうる基であって、Ｘ 、はＨを意味する］ で示される化合物を、ベンゼンまたはトルエンのような適当な溶媒中、還流温度 で、適当な触媒（例えば、四塩化チタンまたは第四級アミン塩基を酸と共にまた はなしで）と共にまたはなして、および／または水を共沸除去しながら不活性雰 囲気下、マロン酸ツメチルのような適当なマロン酸エステル誘導体と反応さ水式 （３） で示される化合物（Ｒ１，はアルキルまたはアリール基であり、Ｒ１８がＣＯＯ Ｒ＋　７である）を得る。水性アルコールのような適当な溶媒中、２５〜９０℃ で、式（３）の化合物を、シアン化ナトリウム、カリウムまたはテトラアルキル アンモニウムのようなシアン化源と反応させて、式（４）：［式中、Ｈ３゛はＨ またはＣ０ＯＲ，□を意味する］で示される化合物を得る。

別法として、式（２）の化合物を、例えば、カルボアルコキン−またはカルボア リールオキシ−メチレントリアルキル−またはトリアリールホスホランと反応さ せ、式（３）の化合物（Ｒ１８はＨ）を得る。水性アルコールのような適当な溶 媒中、２５〜９０℃で、式（３）の化合物を、ノアン化ナトリウム、カリウムま たはテトラアルキルアンモニウムのようなシアン化源と反応させて、さらに式（ ４）の化合物（Ｈ３゛はＨ）を得る。

また、式（３）の化合物（Ｒ１８はＨ）を、適当な塩基より生成したニトロメタ ンのアニオンと、またはアルコキッド、テトラアルキルグアニジンまたはハロゲ ン化第四級アンモニウムのような適当な触媒の存在下、アルコールまたはニトロ メタンのような適当な溶媒中で反応させ、式（５）−［式中、Ｒ３゛はＣＯＯＲ ＋□を意味するコで示されるエステル化合物を得、それを加水分解し、脱カルボ キシル化して式（５）の化合物（Ｒ３゛はＨ）を得る。同様に、式（５）の化合 物（Ｒ８゛はＨ）は、まず、１）式（２）の化合物を前記のようにニトロメタン と反応させて式（６）： で示される化合物を得、つづいてさらに２）式（６）の化合物を、適当な溶媒（ 例えば、テトラヒドロフラン）中、適当な温度（例えば、−７８℃）で、適当な 塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムへキサメチルジシ ルアノド）を用いて生成した、アルキルまたはアリールアセテートアニオンと反 応させることにより誘導させてもよい。

また、Ｒ７ｏがＨであり、Ｒ３がＨ，Ｒ１２または非置換あるいはＲ，で置換さ れているノクロブロピルである式（９）の化合物（以下に記載）を、強塩基と反 応させ、つづいてα−ブロモ酢酸メチルのような適当なアルキルまたはアリール α−ハロカルボキンレートと反応させてもまた、Ｒ３がＨ，Ｒ，２または非置換 あるいはＲ８により置換されているシクロプロピルである式（４）の化合物が得 られる。

前記式（４）の化合物のニトリル基を還元し、または前記式（５）の同様の化合 物のニトロ基を還元し、式（７）。

「式中、ＲＩ９はＨを意味するコ で示される化合物を得る。式（７）のアミン（Ｒ１，はＨ）を、クロロホルムの ような適当な溶媒中、還流温度でアルデヒドを反応させ、つづいて該イミンを、 例えば、メタノール中、酸の存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウムで還元し 、式（７）の化合物（Ｒ，ｅはＯＨ２（ＣＨｔ）、Ａである）　を得る；　つぃ で、コノヨウな式（７）の化合物を環化し、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る 。別法上して、式（７）の化合物（Ｒ＋ｓはＨ）を、適当な溶媒中、触媒と共に またはなしで、ハライド、メシレートまたはトシレートのような適当な活性アル キル化剤と反応さセテ、式（７）１７）化合物”（ＲｕはＣＨＲａ（０）−（Ｃ Ｈ２）、ＡＴあ６）’ｌｒ：得、ソレヲ前記のように式（Ｉａ）の対応する化合 物に環化してもよい。加えて、前記の式（７）の化合物（Ｒ１，はＨ）を環化し 、式（８）・［式中、ＲＨはＨを意味する〕 で示される化合物を得、適当な式（８）の化合物（Ｒ１，はＨ）を、水素化ナト リウムのような強塩基と反応させ、つづいて生成しにアミドアニオンを、ハライ ド、メンレートまたはトンレートのような適当な活性アルキル化剤と反応させて もまた、式（Ｉａ）で示される化合物が得られる。

ｂ）Ｒ３がＣＮであり、ＸおよびＸ３が５（０）、Ｒｚ　（ｍが１または２）　 、Ｂｒ。

Ｌ　Ｎｏ２またはホルミルアミン以外の基である化合物の場合、式（２）の化合 物（ＲｓはＨ）を、適当な溶媒中、リチウムハライドおよびシリルハライドと反 応させ、つづいてシロキサンのような適当な還元剤で還元し、式（９）：［式中 、Ｘ４はクロロまたはブロモであり、Ｒ３およびＲ２ＯはＨを意味するコで示さ れる化合物を得、また、式（２）の化合物（Ｒ３はＨ）を、例えば、メタノール 中、水素化ホス素ナトリウムで還元し、式（９）の化合物（Ｘ４はＯＨ。

Ｒ３およびＲ２゜はＨ）を得、それを、例えば、三塩化リン、塩化チオニル、三 臭化リン、臭化第二銅または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンと一緒に反応 させて、さらに式（９）の化合物（Ｘ　４はクロロまたはブロモ、Ｒ３およびＲ ２０はＨ）を得る。ついで、ハライドをンアニドで置換して、式（９）の化合物 （Ｘ、はＣＮ、Ｒ３およびＲ２゜はＨ）を得、該化合物を、不活性雰囲気下、低 温でブチルリチウムのような強塩基と反応させ、ついでａ）例えば、無水臭化マ グネシウムで処理し、つづいて例えば、イソシアン酸トリメチルシリルと反応さ せ、適当に後処理し、式（９）の化合物（Ｒ３はＣＯＮＨ２、Ｒ２ｏ１；ＬＨ， Ｘ４はＣＮ）を得るか、またはｂ）例えば、クロロギ酸メチルのようなハロギ酸 アルキルまたはアリールと反応させて式（９）の化合物（Ｒ３はＣＯＯＲＩｔ、 Ｒ２０はＨ，Ｘ４はＣＮ）を生成する：このような化合物のＣ０ＯＲ，□基は、 この段階または後のいずれかの段階で、濃水酸化アンモニウムと反応させるよう なその分野における常套手段によりＣ０Ｎ８２基に変形できる。

別法として、式（９）の化合物（ＲｓはＣ０ＯＲ＋ｔ、Ｒ４ｏはＨ，Ｘ４１ｔＣ Ｎ）　はまた、式（９）の化合物（ＲｓおよびＲ１゜はＨ，Ｘ４はＣＮ）を、炭 酸ジメチルのような炭酸ジアルキルまたはジアリールの存在下、水素化ナトリウ ムのような金属ハイドリドと反応させることにより得ることができる。また、こ のような化合物は、式（２）の化合物（ＲｓはＣ０ＯＲ＋ｔ、Ｘ＜およびＲｘｏ ｌｉＨ）を、メチルメチルスルフィニルメチルスルフィドおよび塩基、例えば水 酸化ナトリウムと反応させ、つづいて例えば、アルコール酸で処理するような種 々の公知方法により、式（９）の化合物（Ｒ３はＣ０ＯＲ，、、Ｘ４およびＲ８ ゜はＨ）に同族体化することによって得ることができる。このような式（９）の 化合物のアニオンを適当な塩基を用いて生成し、つづいて、例えば、塩化シアン またはチオシアン酸２−クロロベンジルと反応させて式（９）の化合物（Ｒ３は Ｃ０ＯＲ，□、Ｒ２゜はＨ，Ｘ４はＣＮ）を得る。適当な溶媒中、適当な塩基を 用いて、式（９）の化合物（Ｒ１・はＨ，Ｘ４はＣＮ、ＲｓはＣ０ＮＨｚまたは Ｃ００Ｒｕ）より７−オンを生成し、つづいてα−ハロカルボン酸アルキルまた はアリールと反応させて式（４）の化合物（ＲｓはＣ０ＮＨｚまたはＣ０ＯＲ＋ ｔ）を得る；かかる化合物のニトリル基を、例えば、貴金属またはラニーニッケ ル触媒を用いて水素添加して還元し、式（７）の化合物（Ｒ１，はＨＳＲ，はＣ ０ＮＨ，またはＣＯＯＲ＋　？　）を得る。ついで、式（７）の化合物（Ｒ＋　 ｅはＨ，Ｒ３はＣ０ＮＨｚ）のアミン部を保護して式（７）の化合物（Ｒ＋ｏは ｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基、Ｒ３はＣ０ＮＨｔ）を得；該ア ミドを、例えば、無水トリフルオロ酢酸で脱水し、つづいて保護基を除去して式 （７）の化合物（Ｒ３，はＨ，Ｒ３はＣＮ）を得、ついで該化合物を、式（７） の他の化合物について前記したように式（Ｉａ）の化合物（Ｒ，はＣＮ。

ＸおよびＸ３はＳ（ＯルＲ，（ｍは１または２）　、Ｂｒ、Ｌ　ＮＯｘまたはホ ルミルアミン以外の基）に変形してもよい。

Ｃ）式（Ｉ）のＲ３がＯＲ，またはＦであり、ＸおよびＸ、が５（０）、Ｒｚ　 （ｍは１または２）　、ＢｒＳ　Ｉ、Ｎｏｗまたはホルミルアミン以外の基であ る化合物は、そのヒドロキシル基をシリルエーテル、アセタールまたはエステル 、例えばｔ−ＢＯＣのように適宜保護したシアンヒドリンを用いて開始する一連 の反応に従って製造される。式（２）の化合物（ＲｓはＨ，Ｒｕまたは非置換あ るいはＲｏで置換されているシクロプロピル）をヒドロシアン酸誘導体で処理し 、式（９）のシアンヒドリン（ＲｓはＨ，、Ｒｓｏは０ＨＳＸ、はＣＮ）を得る 。式（９）の化合物を、適当な保護剤、例えば塩化トリメチルシリル、ジーｔ− ブチルジカルポネートおよび適当な塩基、またはメチルビニルエーテルで後処理 するか、また（ま式（２）の化合物をシアン化トリメチルシリルおよびルイス酸 で直接処理し、式（９）の保護シアンヒドリン（ＲｓはＨＳＲ２ｏは保護ヒドロ キシル、Ｘ４はＣＮ）を得る。

該保護シアンヒドリンを、不活性雰囲気下、低温で、強ヒンダード塩基、例え１ ｉＬＤＡを用いて処理し、つづいて例えば、ブロモ酢酸エステルと反応させて後 処理し、式（４）の化合物（Ｒｓは保護ヒドロキシル、Ｒ３°はＨ）を得る。こ の化合物のニトリル基を、例えば、ラニーニ・ノケル触媒で水素添加することに より還元し、式（７）の化合物（Ｒ３，はＨＳＲａは保護または非保護ヒドロキ シル）を得る。これらの式（７）の化合物を窒素上でアルキル化し、前記のよう に環化し、ついで三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理し、式（Ｉａ）の化合物（ ＲｓｌｉＦ）を得る。

ｄ）式（Ｉ　ａ）の化合物（Ｒ，は式（Ｉａ）の残りのＲ３基を意味する）１マ 、式（８）または式（Ｉａ）の化合物（ＲｓはＣＮ）より、アミドおよび他の反 応性に富む官能基を保護し、例えば、Ｒ３のＣＮ基をＣＨＯ１こ還元し、その分 野↓こでよく知られているいずれかの標準条件にてＣＨＯの官能基を変形するよ うなＣＮ官能基の操作に従って誘導できる。

式（Ｉａ）の化合物のうちいくつかは、Ａ、Ｘ、刈、Ｘ　ｚ　Ｒ１、Ｒ８ま？： ｆ；！Ｒｓ’基中にあるまたはそのような官能基を適当に操作することにより、 式（Ｉａ）の別の化合物より製造される。

式（Ｉａ）の化合物（Ｒ３はＣＦ　ｓ、ＣＨＦ　２またはＣＨ，Ｆ）は、前記方 法を用いて対応する式（２）の化合物より製造してもよい。式（２）の化合物（ Ｒ３ｔｉＣ，Ｆ　３）は、ノヨウバ５ｈｏｎｏ）ら、ジャーナル・オブ・オーガ ニ・ツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、５６巻、２０４頁（１ ９９１）の方法により、式（２）の化合物（ＲｓはＨ）より電気化学的に得られ る。

式（２）の化合物（ＲｓはＣＦ、またはＣＦ！Ｈ）は、式（１０）：の化合物を 、ナツト（Ｎａｄ）ら、イズベスト（Ｉｚｖｅｓｔ）　、（１９５９）　７１頁 ；ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｗ、＾ｂｓｔｒ、　）　５３巻、Ｎｏ、１ ４９７７；および５３巻、Ｎｏ、１７９３３　（１９５９）の方法により、−７ ８℃で金属化剤、つづいてトリフルオロ酢酸またはジフルオロ酢酸で処理するこ とにより得られる。

式（２）の化合物（ＲｓはＣＨ２Ｆ）は、ロゼ：／　（Ｒｏｚｅｎ）ら、シンセ シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　（６）　６６５．　（１９８５）の方法に従って 、式（２）の化合物（Ｒ３はＣＨ３）を処理することにより得られる。

Ｘが５（０）、Ｒ，！であり、ｍが１または２である化合物の場合、最終化合物 は、合成経路中の適当なＣ０Ｎ８２基をシアノ基に脱水した後、その分野におけ る当業者によ（知られた条件下、中間体の−ＳＲ＋ｚ生成物を酸化することによ り、該−３Ｒ，２基より製造される。Ｘおよび／またはＸ３がＢｒ、Ｉ、ニトロ 、アミンまたはホルミルアミンである化合物の場合、これらの化合物の合成は、 前記のいずれかの工程により、Ｘおよび／またはＸ３として適宜保護したアミン を用いて達成される。このような保護基はその分野における当業者に知られてお り、グリーン・ティー　（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ、　）　、有機合成における保護基 （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）、ワイリー出版社（Ｗｉｌｅｙ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、　ＮＹ　（ １９８１）に開示されている。その内容を出展明示により本明細書の一部とする 。ついで、脱保護されたアミンを、適宜、ホルミルアミン基にアシル化するか、 ＮＯ２基に酸化するか、またはジアゾ化し、当業者に周知の方法により１換しＣ 所望のＢｒまたは１基を得る。

いずれの官能基も適当に操作かつ保護し、前記の方法および実験セクションに記 載されている方法に類似する方法に従って、式（Ｉ）の残りの化合物を合成する ことができる。

ヒトおよび他の哺乳動物の治療用に式（１）の化合物またはその医薬上許容され る塩を用いるために、該化合物等は、通常、標準的製薬操作に従りて医薬組成物 として処方される。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適用疾患の治療用の標準的 方法にて、例えば、経口的、非経口的、舌下的、経皮的、直腸的、吸入またはバ ッカル投与にて投与できる。

経口投与した場合に活性である式（１）の化色物およびその医薬上許容される塩 は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロップ製剤 は、一般に、液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリ ンまたは水中、フレーバー剤または着色剤を含む、該化合物または塩の懸濁液ま たは溶液からなる。組成物が錠剤形態である場合、固体製剤を製造するのに慣用 的に使用される（・ずれの医薬担体も用いることができる。このような担体の例 は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア カノア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組 成物がカプセル形態である場合、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中に前記の 担体を用いるいずれの慣用的カプセル化操作も適当である。組成物がソフトゼラ チン殻のカプセルの形態である場合、分散液または秒濁液を製造するのに慣用的 に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートま たは油も考慮され、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合することができる。

典型的な非経口用組成物は、所望により、非経口的に許容される油、例えばポリ エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油 を含有していもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または 竪濁液からなる。

典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与されうる溶液、懸濁液またはゴマ ルジョンの形態であるか、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフ ルオロメタンのような従来の噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。

典型的な生薬製剤は、この方法にて投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポリ マーグリコール、ゼラチン、ココア脂または他の低融点植物油脂あるいはその合 成類似体とからなる。

典型的な経皮的製剤は、通常の水性または非水性ビピクル、例えばクリーム、軟 膏、ローションまたはベース１〜からなるか、または薬用プラスター、パッチま たは膜の形態である。

好ましくは、組成物は、患者が一人で一回用量を投与できるように、錠剤、カプ セルまたは計量エアロゾル用量の単位投与形である。

経口投与用の投与単位は、各々、適当には、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ、好 ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の投与単位は、各々 、遊離塩基として換算した式（ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、 適当には、０００１〜４０ｒｎｇ／ｋｇ含有する。経鼻投与または経口吸入用の 投与単位は、各々、−人当たり、適当には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２ ９ｍｇ含有する。局所用製剤は、適当には、００１〜１．０％の式（Ｉ）の化合 物を含有する。直腸投与用の投与単位は、各々、適当には、０．０１ｍｇ〜１０ ０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。

経口投与用の−（コの用量ｌノンメは、適当には、遊離塩基としで換算した式（ １）の化合物またはその医薬上許容される塩が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍ ｇ／ｋｇである。非経口投与用の一日の用量レジンは、適当には、遊離塩基とし て換算した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が、約０．００１ｍ ｇ／ｋｇ　〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ−４０ｍｇ／ｋ ｇである。経鼻投与および経口吸入用の一日の用量レジンは、適当には、約１０ 〜約１２００ｍｇ／人である。有効成分を一日に１〜６回、抗炎症活性を示すに 十分な量投与してもよく、またはＴＮＦ抑制剤として用いる場合、症状を改善ま たは予防するのに十分である、正常なまたは正常より下のレベルが達成されるよ うに、ＴＮＦ産生を抑制するに十分な量の有効成分を投与する。

ＰＤＥ　ＩＶ抑制剤としての式Ｉの化合物の生物学的活性を以下の試験操作によ り測定する。

ＰＤＥ　ＴＶに対する式Ｉの化合物の抑制効果１、ＰＤＥイソ酵素の単離 化合物のホスホジェステラーゼ抑制活性および選択性を、一群５個の種々のＰＤ Ｅイソ酵素を用いて測定する。これらのＰＤＥの特性を表１に示す。種々のイソ 酵素の供給源として用いた組織は以下のとおりである：　１）ＰＤＥ　Ｉａ。

イヌの気管筋；２）ＰＤＥ　Ｉｂ、ブタの大動脈；３）ＰＤＥ　Ｉｃ、モルモッ トの心臓；　４）　ＰＤＥ　ＩＩ［、モルモットの心臓；および５）　ＰＤＥ　 ＩＶ、ヒト単球。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび■を、標準的クロマトグラフィ ー技法を用いて部分精製する（トルフィーおよびシェスリンスキー（Ｔｏｒｐｈ ｙおよびＣ１ｅｓｌｉｎｓｋｉ）　、モレキュラー・ファー７コ０ジー０１ｏ１ ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３７　：　２０６−２１４．１９９０）。ＰＤ Ｅ　ＩＶを、アニオン交換、つづいてヘパリン−セファロース・クロマトグラフ ィーの一連の使用により、速度論的に同質性となるまで精製する（トルフィー（ Ｔｏｒｐｈｙ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂ ｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　、２６７　：　１７９８−１８０４　（１９ピーク　イ ソ酵素　Ｋｍ　（ｍＭ） ｃＡＭＰ　ｃＧＭＰ Ｉａ　ｃＧＭＰ−特異的　１３５　４ Ｉ　ｂ　Ｃａ”／カルモジュリンー刺激　５０　５Ｉ　ｃ、　Ｃａ２４／カルモ ンユリンー刺激　１２ｍ　ｃＧＭＰ−抑制　０．４８ ｒＶ　Ｒｏ２０−１７２４−抑制　４　３８ａ　データはトルフィーおよびシェ スリンスキー（前掲）からｂ　名称は、Ｂｅａｖｏ、　Ａｄｖ、５ｅｃｏｎｄ　 Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒホスホジェステラーゼ活性をトルフィーおよびシエスリンス キー、モレキュラー・ファー７コ０ジー３７：２０６−２１４．１９９０の記載 に従ってアッセイした。本発明の化合物について、ＩＣｎｏは２５μＭから５０ ０μＭの範囲にある。

Ｉ［［、Ｕ−９３７細胞中のｃＡＭＰ蓄積完全な組織中、選択されたＰＤＥ　Ｉ Ｖ抑制剤のｃＡＭＰ蓄積増加能を、Ｕ−９３７細胞、多量のＰＤＥ　ｒＶを含有 することがわかっているヒト単球細胞株を用いて評価する。完全な細胞中のＰＤ Ｅ　ＩＶを抑制する能力を評価するのに、非分化Ｕ−９３７細胞（約１０Ｓ細胞 ／試験官）を種々の濃度（０，０１−１００μＭ）のＰＤＥ抑制剤と共に１分間 、および１μＭのプロスタグランジンＥ２とさらに４分間インキュベーションし た。反応を開始して５分後、ＩＭの炭酸カリウムを添加することにより細胞を溶 解させ、ｃＡＭＰ含量をＲＩＡにより評価した。このアッセイについての一般的 なプロトコルは、ブローカー（Ｂｒｏｏｋｅｒ）らの、Ｒａｄｉｏｉｕ＋ｕｎａ ｓｓａｙ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｃ　ＧＭＰ、　Ａ ｄｖ。

Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ、Ｒｅｓ、、　１０　：　１−３３．１９７ ９に記載されている。データを、１０μＭの試験化合物により得られるロリブラ ム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）に対する最大応答の割合として、ｃＡＭＰ蓄積の増加に ついてのＥＣ６゜とじて示す。本発明の化合物について、ＥＣ５ｏは０．０３０ μＭから〉１０μＭの範囲にある。

式（１）の化合物のＴＮＦ産生を抑制する効果工　式（Ｉ）の化合物のヒト単球 によるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＴＮＦ産生に対する抑制効果 式（１）の化合物のヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＴＮＦ産生に対す る抑制効果を、バラジャー（Ｂａｄｇｅｒ）らの１９９１年２月６日付けのＥＰ Ｏ公開出願明細書第０４１１　７５４Ａ２、およびハンチ（口ａｎｎａ）の１９ ９０年１２月２７日付けのＷＯ９０／１５５３４に記載されているプロトコルに より測定できる。

ｎ、　ｉｎ　ｖｉｖｏ活性 ２種類のモデルのエンドトキシンショックを用いて、式（Ｉ）の化合物について のｉｎシｉシ０におけるＴＮＦ活性を測定した。これらのモデルにて用いたプロ トコルは、バラジャー（Ｂａｄｇｅｒ）らの１９９１年２月６日付けのＥＰＯ公 開出願明細書第０　４１１　７５４Ａ２、およびハンチ（Ｈａｎｎａ）の１９９ ０年１２月２７日付けのＷｏ　９０／１５５３４に記載されている。

本発明の化合物を本発明の記載に従って投与した場合、許容されない毒物学上の 作用は予想されない。

次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の化合物を限定するものではな い。

ルムアミド（０，２５Ｌ）中、３−ヒドロキシ−４−メトキン−ベンズアルデヒ ド（４０ｇ、０．２６モル）、炭酸カリウム（４０ｇ、０．２９モル）およびプ ロモンクロベンタン（３２ｍｌ、０．３１モル）の混合物を、アルゴン雰囲気下 、１００℃で加熱した。４時間後、さらにブロモシクロペンタン（，８ｍｌ、０ ．０８モル）を加え、加熱を４時間続けた。混合物を冷却して濾過した。濾液を 減圧下で濃縮し、残渣をエーテルと炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機 抽出液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を 真空除去し、残渣をヘキサン／エーテル（２：　１）で溶出するフラッシュクロ マトグラフィーにより精製し、淡黄色油の３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシベンズアルデヒド（５２ｇ１８９％）を得た。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＯｓとして計算値（％）：Ｃ，７０，８９；Ｈ，７ ゜３２：測定値（％）：Ｃ，７０，７１；Ｈ，７，３３；匹　アルゴン雰囲気下 、ベンゼン（５０ｍｌ）の溶液中、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ ンズアルデヒド（２２，３ｇ、１０１ミリモル）、マロン酸ジメチル（１７ｍｌ 、１０１ミリモル）、ピベルジン（０，５ｍ　Ｌ　０．８６１ミリモル）および 酢酸（０，３ｍｌ、０．８６１ミリモル）の混合物を、水を共沸除去しながら、 還流温度で撹拌した。６時間後、溶媒を真空除去し、残渣をエーテルと飽和炭酸 ナトリウムの間に分配して抽出した。有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）さ也濃 縮して橙色油の標記化合物（３３，５ｇ、１００％）を得た。

それをさらに精製することな（用いた。

ｃ）３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プ ロピオン酸メチル　（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジリデン） マロン酸ジメチル（３３，５ｇ、１０１ミリモル）をメタノール（２５０ｍｌ） に溶かし、水（５ｍｌ）中、シアン化カリウム（６，７ｇ、１０１ミリモル）で 処理した。混合物を加熱還流した。５時間後、溶媒を真空除去し、残渣をエーテ ルと炭酸水素ナトリウム（５％）の間に分配し、３回抽出した。有機抽出液を乾 燥（炭酸カリウム）さ也溶媒を真空除去した。残りの油を、２５−４０％酢酸エ チル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固 体の標記化合物（１３，２ｇ、４３％）を得た。

ル）プロピオン酸メチル（６，０ｇ、１９．８ミリモル）および７０％過塩素酸 （１゜９５ｍ１）を、メタノール（１００ｍｌ）中の１０％パラジウム／炭素（ ０，９ｇ）の懸濁液に加えた。５０ｐｓｉで１．５時間、該混合物を水素添加し 、塩化メチレンで希釈し、セライトを介して濾過して蒸発させた。残渣を塩化メ チレンと炭素水素ナトリウム希釈水溶液の間に分配し、３回抽出した。有機層を 乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を蒸発させて黄色油としてアミン（６，０ｇ 、１００％）を得た。

シー４−メトキシフェニル）酪酸メチル（６，０ｇ、１９．８ミリモル）および 触媒量のシアン化ナトリウムの溶液を２０時間還流した。真空下で溶媒を除去し て残渣を得、それを塩化メチレンと水の間に分配して２回抽出した。有機層を乾 燥（炭酸カリウム）させて固体に蒸発させた。クロロホルム／メタノール（９５ ：５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（３，７ｇ 。

６７％）を得た。融点１３０℃。

キンフェニル）−２−ピロリジノンのキラル分離を、Ｅ、Ｍｅｒｃｋのセルロー ス・トリアセテート１．０ｋｇを充填した８ｃｍｘ５５ｃｍカラムの分取用ＨＰ ＬＣ条件（１５−２５ｍ）を用いて行った。エタノール／水（９５：５）の移動 相を、外界温度でＩｇ／３０ｍ１の注入割合で２０ｍ１／分の流速にて溶出した 。溶出生成物の紫外線検出には２５４ｎｍを用いた。保持時間は、Ｓ　−（十） 異性体について６８分であり、Ｒ−（−）異性体について８６分であって、各々 、８８％（〉９９％ｅｅ）および８７％（〉９８％ｅｅ）の回収であった。

いて、アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、キラルな ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン （５１０ｍｇ、１．８５ミリモル）の溶液を、室温で４５分間、水素化ナトリウ ム（８０％分散液６２ｍｇ、２．０４ミリモル）で処理した。該混合物に、臭化 ｐ−ブロモベンジル（５０９ｍｇ／２．０４ミリモル）のジメチルホルムアミド 溶液（１ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。水を加え、該混合物をエーテルで３回 抽出した。

合した抽出液を乾燥（炭酸カリウム）させ、真空下で溶媒を除去した。残渣をエ ーテル／塩化メチレン（９：　１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで 精製し、固体標記化合物（６３０ｍｇ、７６．５％）を得た。融点１００−１０ ２℃。

元素分析　Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ３Ｂｒとして計算値（％）：Ｃ，６２，１７；Ｈ， ５，９０；Ｎ、３．１５；Ｂｒ、１７．９８測定値（％）：Ｒ−（＝）　Ｃ，６ ２，０１；Ｈ，５，８８；Ｎ、３．１６Ｓ　−（−）　Ｃ，６２，１４；Ｈ，５ ，９６；Ｎ、３．１６　；Ｂｒ、１８．２１［ａ］　２５ｏ　（ｃｌ、メタノー ル）＝＋５０．４゜［ａ］　２５ｏ　（ｃｌ、　メタノール）＝−４８，１゜実 施例２ １−（ベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル） −２４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジ ノン（６８９ｍｇ、２．５ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ ）中、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、８０％分散液３．０ミリモル、ヘキサンで ３回洗浄）の懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下で撹拌した。２．５時間後、臭化 ベンジル（３６０ｍｌ、３．０３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時 間撹拌した。該反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を 乾燥（炭酸カリウム）させて濃縮した。エーテル／塩化メチレン（９：　１）で 溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油の標記化合物 （５４８ｍｇ、６０．０％）を得た。

元素分析　・Ｃ２ｓ　Ｈ２７Ｎ　Ｏｎ・１／２Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ， ７３，’７７；Ｈ，７，５４；Ｎ、３．７４測定値（％）：Ｃ，７３，５２；Ｈ ，７，１８；Ｎ、３．７２実施例３ ｌ−（４−カルボキンベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−ピロリジノン １−（４−カルボキノベンジル’）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−ピロリジノン　実施例１にて製造した４−（３−ンクロ ベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（２００ｍｇ１領７ ３ミリモル）を、１５−クラウン−５−エーテル（１００ｍｌ）含有の乾燥ジメ チルホルムアミド（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（８０５分散液９０ｍｇ、３ ミリモル）の懸濁液に加えた。気体放出が緩やかになるまで、アルゴン雰囲気下 、室温にて該懸濁液を撹拌し、ついで５０℃で５分間加熱してナトリウム塩の溶 液を得た。分離フラスコ中、クロロメチル安息香酸（１８３ｍｇ、１．０８ミリ モル）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｎ −ブチルリチウム（２，５Ｎ溶液４４０ｍ１．１．０８ミリモル）を核酸に滴下 し、該溶液を０℃に加温した。ナトリウム塩溶液を核酸のリチ１クム塩にゆっく りと加え、該混合物を室温まで加温した。得られた溶液を氷水中に注ぎ、３Ｍ塩 酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で２回洗浄して乾燥（ 硫酸ナトリウム）させた。残渣を１％酢酸含有のエーテル／塩化メチレン（１： 　１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体の標記 化合物（９４ｍｇ、３２％）をエタノール／エーテルより再結晶した。融点１７ ３．５−１７５．５℃。

元素分析　・Ｃ２４ＨｚｔＮＯｓとして計算値（％）：Ｃ，７０，４０；Ｈ，６ ，６５；Ｎ、３．４２測定値（％）：　ｃ、７０．２６　：Ｈ，７，６３、Ｎ、 ３．４０実施例４ Ｓ−（−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノンａ）Ｓ−（−）−１−（４−ニトロ ベンジル）−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−Ｌｊ’ｆ’ｙフエニル）− ２−ピロリジノン　実施例１にて製造したＳ−（＋）−４−（３−シクロペンチ ルオキソ−４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（１，８ｇ、６．５ミリ モル）を、１５−クラウン−５エーテル（１，２８ｍ１）含有の乾燥ジメチルホ ルムアミド（６５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、８０％分散液６． ５３ミ！Ｊモル）の懸濁液に加えた。該懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温にて 一夜撹拌し、ついで５０〜６０”Ｃで９０分間加熱してナトリウム塩の溶液を得 た。臭化４−ニトロベンジル（２，７９ｇ、１２．９ミリモル）を乾燥テトラヒ ドロフラン（７０ｍｌ）に溶がし、該ナトリウム塩溶液を加えた。

反応混合物を一夜撹拌し、真空下でテトラヒドロフランを除去した。得られた溶 液を氷水中に注ぎ、３Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を 水で６回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）さ也真空下にて蒸発させた。残渣を、 まず１−２％メタノール／クロロホルムで溶出し、ついで酢酸エチル／ヘキサン （３：　１）で溶出する２回のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、 黄色樹脂状の標記化合物（５０５ｍｇ、１９％）を得た。

［ａｌ　”Ｄ（０，６１、メタノール）＝−４８，５゜ｂ）Ｓ−（−）−１−（ ４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−ピロリジノン　無水テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中、５−（−）− １−（４−ニトロベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキシ フェニル）−２−ピロリジノン（４５０ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を、ギ酸 アンモニウム（１，０４ｇ、１６．４ミリモル）および１０％パラジウム／炭素 （１，２７ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）懸濁液で処理した。該懸濁液を３時 間撹拌した。ついで、反応物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した 。真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。

抽出した後、有機層を水で２回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させ、真空下で濃 縮した。樹脂を５０−７５％グラジェントの酢酸エチル／塩化メチレンで溶出す るフラッノユクロマトグラフィーに付して精製し、無色樹脂状の標記化合物（３ ４２ｍｇ、８１％）を得た。

元素分析　・Ｃ２３Ｈ２１１Ｎ２０３・１１５Ｈ！Ｏとして計算値（％）＋（： 、７１．９２；Ｈ，７，４５；Ｎ、７．２９測定僚（％）：Ｃ，７１，９７；Ｈ ，７，６０；Ｎ、７．２８［ａｌ　２５．　（０，６３、メタノール）＝−７２ ，５°・実施例５ Ｒ−（＋）−１−（４−アミノベンジル’）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキンフエ、ニル）−２−ピロリジノン、ｓｂ　２０１１５８Ｒ−（＋ ）−１，−（４−ニトロヘンシル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−ピロリジノン　実施例１にて製造したＲ−（−）−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（１ ゜８１ｍｇ、６．５７ミリモル）を、１５−クラウン−５エーテル（１，２８ｍ １）含有の乾燥ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２０ ２ｍｇ、８０％分散液）の懸濁液に加えた。該懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室 温にて一夜撹拌し、ついで５０〜６０℃で９０分間加熱してナトリウム塩の溶液 を得た。臭化４−ニトロベンジル（２，７９ｇ、１２．９ミリモル）を乾燥テト ラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶かし、該ナトリウム塩溶液を加えた。反応混合 物を一夜撹拌し、真空下でテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を氷水 中に注ぎ、３Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で６回 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下にて蒸発させた。残渣を、１−３ ％メタノール／クロロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して 精製し、黄色樹脂（５７０ｍｇ、２１％）を得た。

［ａｌ　”Ｄ（０，６３、メタノール）＝＋４３．８゜Ｒ−（＋）−１−（４− アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ピロリジノン　無水チーヒドロフラン（６ｍｌ）中、Ｒ−（＋）−１−４ −（４−ニトロベンジルアミノ）−３−（３−シクロベンチルオキソ−４−メト キシフェニル）−２−ピロリジノン（５０３ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液を 、ギ酸アンモニウム（１，２ｇ、１９ミリモル）および１０％パラジウム／炭素 （１２０ｍｇ）のメタノール（１８ｍｌ）懸濁液で処理した。

該懸濁液をアルゴン下で２時間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、メ タノールで洗浄した。真空下で溶媒を除去し、残渣を冷水で処理し、塩化メチレ ンで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させ、真空 下で濃縮した。樹脂を５０−１００％グラジェントの酢酸エチル／塩化メチレン て溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色油の標記化合物 （３９６ｍｇ、８２％）を得た。

元素分析　：　ＣｚｓＨ２ｓＮｆＯｓ・１１５Ｈ２０として計算値（％）・Ｃ， ７１，９２；）（、７，４５；Ｎ、７．２９測定値（％）・Ｃ，７１，９９；Ｈ ，７，５４；Ｎ、７．３１［ａｌ　”、　（０，５６、メタノール）＝＋７２． ５゜実施例６ ｌ−（４−アセ）・アミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキノフェニル）−２−ビロリンノン アルゴン雰囲気下、クロロホルム（３５ｍｌ）中、４−アミノ−３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル（５６０ｍｇ、２．１２ ミリモル）および４−アセトアミドベンズアルデヒド（３４６ｍｇ、２．１２ミ リモル）の溶液を、還流温度で３０分間加熱した。クロロホルム１０ｍ１を留出 させ、新たな溶媒と１換した。さらに１時間還流した後、この工程を繰り返した 。

混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再溶解さ せ、エーテル中、無水塩酸の溶液（１，０Ｍ、１．６ｍ１）を加えた。該溶液を 蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再溶解させ、水浴中にて冷却し、メタノ ール中、ンアン化水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．２ミリモル）の溶 液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１０％酢酸エチル／エーテルと水冷 した５％水酸化ナトリウムの間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ た。

真空下にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、２回抽出した。

有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。０〜１％メタノール／酢酸 エチルで溶出するフラソンユクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／エチルエ ーテルから結晶化させて精製し、灰白色固体の標記化合物（４１５ｍｇ、４６％ ）を得た。融点１１６−１１８℃。

元素分析　：　ＣｚｓＨｓｏＮ２０４・１／８ＨｚＯとして計算値（％）：Ｃ， ７０，６９；Ｈ，７，１８；Ｎ、６．５９測定値（％）：Ｃ，７０，５２；Ｈ， ６，９５；Ｎ、６．５３乾燥ピリジン（３ｍｌ）中、実施例４にて製造した５− （−）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（７７ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液を 、０℃にて無水酢酸（９０ｍｌ、０９５ミリモル）で滴下処理した。アルゴン雰 囲気下、反応物を一夜撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶 かし、冷塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、再度、水で洗浄した。有 機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で蒸発させて残渣を得、０−２％グ ラジェントのメタノール／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー に付して精製し、樹脂状の標記化合物（８５，５ｍｇ、１００％）を得た。

元素分析　：　Ｃ２５Ｈ３ＯＮ２０４　・１／Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ， ７０，３２；Ｈ，７，２０；Ｎ、６．５６測定値（％）：Ｃ，７０，１４；Ｈ， ７，２２：Ｎ、６．５１［ａ’ｌ　２５ｐ（０，４９、メタノール）＝−５６， ８゜乾燥ピリジン（３ｍｌ）中、実施例５にて製造したＲ−（十）−１−（４− アミノベンノル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル） −２−ピロリジノン（１１５ｍｇ、０３ミリモル）の溶液を、０℃にて無水酢酸 （１２５ｍｌ、１３ミリモル）で滴下処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で− 夜撹拌し、真空下で溶媒を除去して残渣を得、それをＯ−２％のグラジェントの メタノール／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製 し、樹脂状の標記化合物（５９，５ｍｇ、４７％）を得た。

元素分析　：　Ｃ！６Ｈ３゜Ｎ、ｏ４・１／４Ｈ意０として計算値（％）：Ｃ， ７０，３２；Ｈ，７，２０，Ｎ、６．５６測定ＩＩ（％）：Ｃ，７０，２８；Ｈ ，７，１７；Ｎ、６．４４［ａｌ　”−（０，４６，メタノール）＝＋５６．９ ’実施例９ １−［４−Ｎ−（Ｎ’−シアノ−８−メチル−イソチオウレイド）ベンジル］− ４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、ピリジン（２，５ｍ１）中、１−（４−アミノベンジル）− ４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン （２１９ｍｇ、０．５９ミリモル）およびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル （９０％、１９４ｍｇ、１．１９ミリモル）の溶液を、還流温度で３時間加熱し た。

混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、４０−７５％酢酸エチル／塩化メチレ ンで標記化合物を溶出するフラッシュクロマトグラフイーによって残渣を精製し 、淡黄色油（１３９ｍｇ、４９％）を得た。

元素分析　：　Ｃ２６Ｈ３ＯＮ４０３Ｓ　・１／２ＨｚＯとして計算値（％）： Ｃ，６４，０４；Ｈ，６，４１；Ｎ、１１．４９；Ｓ、　６．５７測定値（％） Ｃ，６４，０９；Ｈ，６，３９；Ｎ、１１．１５；Ｓ、　６．５７アルゴン雰囲 気下、エタノール中、１−［４−Ｎ−（Ｎ’−シアノ−８−メチル−イソチオウ レイド）ベンジル］−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−ピロリジノン（１００ｍｇ、領２１ミリモル）の溶液をアンモニアで飽 和させ、９５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、 ５％インプロパツール／塩化メチレンで標記化合物を溶出するフラッシュクロマ トグラフィーにより残渣を精製し、ガラス状固体の標記化合物（４８゜５ｍｇ、 ５１．７％）を得た。

元素分析　ＣｚｓＨ２ｅＮｓＯｓ・１／２ＣＤＣ１３として計算値（％）：Ｃ， ６２，３９；Ｈ，５，９９；Ｎ、１４．３６測定値（％戸Ｃ，６２，４８：Ｈ， ６，０６：Ｎ、１４．２６実施例１１ １−［４−Ｎ−（ウレイド）ベンジル］−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、無水酢酸（氷酢酸／水（１：　１）　）中、１−（４−アミ ノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２ −ピロリジノン（３５０ｍｇ、１．０５ミリモル）の溶液を、シアン酸ナトリウ ム水溶液（水４ｒｎｌ中に２２３ｍｇ、３．４ミリモル）で滴下処理した。室温 で３０分間撹拌した後、反応物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で３ 回洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を７− １０％メタノール含有の８０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付して精製し、塩化メチレン／エーテルから再結晶し、固 体として標記化合物（２５８ｍｇ、５８％）を得た。融点１１３−１１５．５℃ 。

元素分析　Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０４として計算値（％）：Ｃ，６８，０６；Ｈ，６ ，９０；Ｎ、９．９２測定値（％）：Ｃ，６７，７０；Ｈ，６，８９；Ｎ、９． ９５実施例１２ １−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）− ２−ピロリジノン ａ）アルゴン雰囲気下、トルエン溶液（１００ｍｌ）中、３．４−ジメトキシベ ンズアルデヒド（２０，０ｇ、１２０ミリモル）、マロン酸ジメチル（１６，４ ｇ。

１２０ミリモル）、ピベルジン（０，３ｍｌ、０．５１７ミリモル）および酢酸 （０３ｍｌ、０．８６１ミリモル）の混合物を、水を共沸除去しながら、還流温 度で撹拌した。還流温度で２時間かつ室温で一夜経過した後、シクロヘキサンを 加え、混合物を５℃に冷却して濾過した。クロロホルム／ヘキサンから再結晶し て固体（１］、、９ｇ、３５％）を得、それをさらに精製することなく用いた。

ｂ）３−ノアノー３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３ ，４−ジメトキノペンジリデン）マロン酸ジメチル（１１，７ｇ、４２ミリモル ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶かし、ノアン化カリウム（２，７ｇ、４２ミリ モル）および水（１０ｍｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で１８時間撹拌し た。真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルと炭酸水素ナトリウム（５％）の間 に分配し、酢酸エチルで６回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）さ せ、真空下で溶媒を除去して黄色油（３ｇ、２９％）を得た。

Ｃ）４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル　３−シアノ −３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３，０ｇ、１２ミ リモル）および７０％過塩素酸（１，９ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の １０％パラジウム／炭素（０，６ｇ）の懸濁液に加えた。５０ｐｓｉで１．２５ 時間、該混合物を水素添加し、塩化メチレンで希釈し、セライトを介して濾過し て蒸発させた。残渣を塩化メチレンと炭素水素ナトリウム希釈水溶液の間に分配 し、炭酸ナトリウムを加えてｐＨを９より上に調整した。水相を塩化メチレンで ３回抽出し、合した有機相を乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を蒸発させて黄 色油としてアミン（３，０ｇ、１００％）を得た。

２−ピロリジノン　アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３ ゜４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル（１，０ｇ、４．０ミリモル）および４ −ジメチルアミノベンズアルデヒド（０，６ｇ、４．０ミリモル）の溶液を還流 温度で加熱し、はとんど全ての溶媒を留出させた。さらにクロロホルムを加え、 再度還流を行い、大部分の溶媒を留出させた。混合物を冷却し、真空下で溶媒を 除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１ ，０Ｍ。

４．０ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶か し、水浴にて冷却し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ、８．０ミリ モル）の溶液を加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、２０℃に加温して真空 下で濃縮し、残渣を２５％酢酸エチル／エーテルと冷却した希水酸化ナトリウム の間に分配した。水層を抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ ウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を触媒量のシアン化ナトリウムを含 むトルエンに溶かし、７時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチ ルに溶かし、水で２回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ蒸発させ た。

７５−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー に付して精製し、樹脂状の標記化合物（５７２ｍｇ、４０％）を得た。

元素分析　Ｃｚ＋Ｈ２ｓＮ２０ｓ　・１／３ＨｚｏとＬ／て計算値（％）：Ｃ， ６９，９８＋Ｈ，７，４６；Ｎ、７．７７測定値（％）：Ｃ，７０，０８；Ｈ， ７，３４；Ｎ、７．７２実施例１３ １−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２ −ピロリジノン アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフ ェニル）酪酸メチル（１，０１ｇ、４．０ミリモル）および４−アセトアミドベ ンズアルデヒド（０，６５ｇ、４．０ミリモル）の溶液を還流温度で２．５時間 加熱した。混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフラン に再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、４．１ｍ１）を加えた。溶 液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、シアン化水素化ホウ素 ナトリウム（０，５０ｇ、　８．０ミリモル）を加えた。該混合物を０℃で１時 間撹拌し、２０℃に加温して真空下で濃縮し、残渣を１０％酢酸エチル／エーテ ルと冷却した希水酸化ナトリウムの間に分配した。水層を抽出し、合した有機相 を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を 触媒量のシアン化ナトリウムを含むトルエンに溶かし、６時間還流した。真空下 で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。有機層を乾燥 （硫酸ナトリウム）させ蒸発させた。酢酸エチル／クロロホルム（１：　１）中 、０．５−８％のグラジェントのメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラ フィーに付して精製し、酢酸エチル／エーテルから再結晶した、固体として標記 化合物（４４５ｍｇ、３０％）を得た。

元素分析　Ｃ２＋Ｈ２３ＮｚＣｈ・１／２Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，６７ ，０１；Ｈ，６，４３；Ｎ、７．４４測定値（％）：Ｃ，６７，２０；Ｈ，６， ５９＋Ｎ、７．５３実施例１４ 上二立にョ上二釡２ｅグリフ４−（３，４−シＪ　Ｉ−±！フェニル）−２−ピ ロリジス乞 アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフ ェニル）酪酸メチル（１，０１ｇ、４．０ミリモル）および４−二トロベンズア ルデヒド（０，６０ｇ、４．０ミリモル）の溶液を還流温度で２．５時間加熱し た。混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び 溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、４ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾 固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、水浴にて冷却し、シアン化水素化 ホウ素ナトリウム（０，５０ｇ、８．０ミリモル）のメタノール溶液を加えた。

該混合物を０℃で１時間撹拌し、２０℃に加温して真空下で濃縮し、残渣を１０ ％酢酸エチル／エーテルと冷却した希水酸化ナトリウムの間に分配した。水層を 抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で 溶媒を除去し、残渣を４０−８０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標記化合物（５６０ｍｇ、 ３９％）を得た。融点１００−１０１℃。

元素分析　Ｃｌ９Ｈ２ＯＮ２０５としてメタノール（２０ｍｌ）および無水テト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、１−（４−ニトロベンンル）−４−（３，４− ジメトキシフェニル）−２−ピロリジノン（５００ｍｇ、１．４０ミリモル）の 溶液を、ギ酸アンモニウム（１，０６ｇ、１６．８ミリモル）および１０％パラ ジウム／炭素（１４０ｍｇ）で処理した。該懸濁液をアルゴン下で２時間撹拌し た。ついで、反応物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した。真空下 で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。抽出後、有機層を乾 燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮し、標記化合物（３０３ｍｇ、６４％ ）を得た。

元素分析　Ｃｌ９Ｈ２２Ｎ２０３・５／８Ｈ３０として計算値（％）：Ｃ，６７ ，５９；Ｈ，６，９４；Ｎ、８．２９測定値（％）：Ｃ，６７，４８：Ｈ，６， ９０：Ｎ、８．１９アルゴン雰囲気下、クロロポルム中、４−アミノ−３−（３ −ソクロペンザルオキシー４−メトキンフェニル）酪酸メチル（０，５ｇ、１． ５ミリモル）および、４−／メチルアミノベンズアルデヒド（０，２７ｇ、１． ８’Ｅリモル）の溶液を還流温度で２５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下 で溶媒を除去し７、残渣をテトラヒト７フランに再び溶かし１、水浴中にて冷却 し、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、３．８ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾 固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、ノアン化水素化ホウ素プ用・リウ ム（０，４３ｇ、６９ミリモル）を加えた。該混合物を０℃で３時間、５℃で１ ６時間撹拌し、２０℃に加温して真空下で濃縮し、残渣を１０％酢酸エチル／ニ ーデルと冷却しｔ二希水酸化すトリウムの間に分配（−７だ。水層を抽出し、合 した有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸すトリウｊ、）させた。Ｒ空Ｔて溶媒を除 去し、残渣を触峻量のノアン化すｌ・リウムを含むトルエンに溶かし、−変還流 した。真空下て溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かＬ、水で２回洗浄した。

有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ蒸発させ゛た。６７−７８％酢酸エチル／ ヘキサンで溶出するフラッノユクロマトグラフィーに付して精製し、樹脂状の櫻 ３２化合物（３６６ｍｇ、６０％）を得た。

元素分析　Ｃ、ｓ　１４３２Ｎ　２０３・１／４Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ ，７２，７０；Ｈ，７，９３；Ｎ、６．７８測定値（％）Ｉｃ、７２．７６；Ｈ ，７，８０：Ｎ、６．７４１−（４−Ｎ−カルボメチオキシ力ルバマミドベンジ ル）−４−（３−シクロペン乾燥塩化メチレンおよびＮ−メチルモルホリン（７ ０ｍ１．．０．６４ミリモル）中、１−（４−アミノベンンル）−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキソフェニル）−２−ピロリジノン（０，２ｇ、 ０．５３ミリモル）の溶液を、０℃でメチルオキサリルクロリド（５４ｍＬ　０ ．５８ミリモル）で滴下処理した。

−夜撹拌した後、さらにメチルオキザリルクロリド（１０８ｍｌ）を加え、反応 混合物を炭酸水素ナトリウム水冷水溶液と塩化メチレンの間に分配し、有機相を 水で洗浄し、真空下で濃縮して標記化合物の粗製固体を得、それを酢酸エチル／ エーテルから再結晶した（２１０ｍｇ、８５％）。融点１３４−１３６℃０元素 分析　Ｃ２ａＨａｏＮ２０６・］、／８Ｈ２０としで計算値（％）：Ｃ，６６， ６２；Ｈ，６，５０；Ｎ、５．９８測定値（％）：　Ｃ，６６，５４；Ｈ１６， ５７；Ｎ、５．９５メタノール中、実施例１７にで製造した１−（４−Ｎ−カル ボメチオキシカルバマイトベンノル）−４−（３−ンクロペンヂルオギシー４− メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（９５ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液を 、微粉状の水酸化リチウム・−水和物（２６ｍｇ、０．６ミリモル）で処理し、 アルゴン雰囲気下で１５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を氷と３Ｎ 塩酸の混合物中に加え、白色固体の標記化合物（７３ｍｇ、８１％）が沈殿した 。融点１６７．５−１７０℃（分解）。

元素分析　Ｃｌ９Ｈ２２Ｎ２０３・５／８Ｈ２０とシテ計算値（％）：Ｃ，６４ ，７５；Ｈ，６，３６；Ｎ、６．０４測定値（％）：Ｃ，６４，８３；Ｈ，６， ４３；Ｎ、６．０２アルゴン下、無水ピリジン（３ｍｌ）中、１−（４−アミノ ベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ピロリジノン（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液を、メタンスルホニルク ロリド（６０ｍ　ｌ　、’　０゜７９ミリモル）で滴下処理した。該溶液を６０ ℃で３０分間、ついで還流温度で２時間加熱した。反応物を水冷酸水溶液と酢酸 エチルの間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒を 除去し、残渣を７５−９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し、クリーム色泡沫の標記化合物（１０７ｍｇ、４４％ ）を得る。

元素分析　：Ｃ２４Ｈ３ＯＮ２０２Ｓ　・１／３Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ ，６２，０５；Ｈ，６，６５＋Ｎ、６．０３測定値（％）：Ｃ，６２，１１；Ｈ ，６，６２：Ｎ、６．０４４−アミノ−３−（３−７クロペンチルオキシー４− メトキシフェニル）酪酸メチル（１，５７ｇ、４．９ミリモル）および４−カル ボメトキシベンズアルデヒド（０８２ｇ、５．０ミリモル）の溶液を室温にて一 夜撹拌し、その翌日に還流温度で２時間加熱した。該混合物を冷却し、真空下で 溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶 液（１，０Ｍ、６．５ｍ１）を加えた。該溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタ ノールに溶かし、水浴中にて冷却し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（０，４ ７ｇ、７．４ミリモル）を加えた。該混合物を０℃で２時間撹拌し、５℃で１６ 時間保持し、２０℃に加温して真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンと冷却した 希水酸化ナトリウムの間に分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合した有機 相を水で洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣 を触媒量のシアン化ナトリウムを含むトルエンに溶かし、−夜還流した。真空下 で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。有機層を乾燥 （硫酸ナトリウム）させ蒸発させた。４０−７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出 するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標記化合物（１ ，１ｇ、５３％）を得た。融点９８−９９℃。

元素分析　：　ＣｚｓＨ２ｅＮＯｓとして計算値（％）：Ｃ，７０，９０；Ｈ， ６，９０：Ｎ、３．３１測定値（％）：Ｃ，７領６９；Ｈ，６，８９；Ｎ、３． ３５塩化メチレン中、１−（４−メチルチオベンンル）−４−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキノフェニル）−２−ピロリジノン（０，５ｇ、１２３ミ リモル）の溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロベルオキソ安息香酸（８０％、０． ４３　ｇ。

２４ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で３．５時間撹拌させた 。

該反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回、水で １回、塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ、真空下で溶媒 を除去して標記化合物（０，５ｇ、９２％）を得、それは真空下で泡沫化した。

元素分析　：　Ｃ２ａＨ２ｅＮＯ３Ｓ　・１／２Ｈ２０として計算値（％）　： 　Ｃ１６３，６９：Ｈ，６，６８；Ｎ、３．０９　；’Ｓ＋　７．０８測定値（ ％）：Ｃ，６３，６９；Ｈ，６，４２；Ｎ、３．１２：Ｓ、６．９１実施例２２ １−（３，４−ンメトキンベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）酪酸メチル（１，５ｇ、４．９ミリモル）および３．４ −ンメトキンベンズアルデヒド（０，８５ｇ、５．１ミリモル）の溶液を還流温 度で２時間加熱し、ついで室温で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を テトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、５ｍ１ ）を加えた。該溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、シア ン化水素化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ、　８．０ミリモル）を加えた。該混合 物を室温で４５時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：　１）と５％水酸化ナ トリウムの間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒 を除去し、トルエンおよび触媒量のシアン化ナトリウムを該油に加えた。反応物 を室温で一夜撹拌し、６時間加熱還流した。トルエンを減圧下で除去し、残りの 油を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた 。残渣をクロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーに付して精製し、油として標記化合物（１，６ｇ、７５％）を得た。

元素分析　Ｃ２４Ｈ３＋　Ｎ　Ｏｓ・］／４ＳｉＯ，として計算値（％）：Ｃ， ６８，１６；Ｈ，７，０９；Ｎ、３．１８測定値（％）：Ｃ，６８，１２：Ｈ， ６，９６；Ｎ、３．０５実施例２３ アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル（１，５ｇ、４．９ミリモル）および ４−メチルチオベンズアルデヒド（０，７８ｇ、５．１ミリモル）の溶液を還流 温度で２時間加熱し、ついで室温で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣 をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、５ｍ １）を加えた。該溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、シ アン化水素化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ、８．０ミリモル）を加えた。該混合 物を室温で４．５時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：　１）と５％水酸化 ナトリウムの間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶 媒を除去温度で一夜撹拌し、ついで室温で６時間撹拌した。トルエンを減圧下で 除去し、残りの油を塩化メチレンと水性酸の間に分配した。有機層を乾燥（硫酸 ナトリウム）させた。残渣をクロロホルム／メタノール（９８：３）で溶出する フラッソユクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物（１，７ｇ 、８５％）を得た。

元素分析　：　Ｃ２ａＨ２ｅＮＯ３Ｓ・１／４ＳｉＯｚとして計算値（％）：Ｃ ，６７，５７；Ｈ，６，８５＋Ｎ、３．２８測定値（％）：Ｃ，６７，４２：Ｈ ，６，８２：Ｎ、３．１９実施例２４ １−（４−メチルスルホニルベンジル”）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−アルゴン雰囲気下、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ、０．９４ミリモル ）および水の水冷溶液に、１−（４−メチルチオベンジル）−４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（３５２ｍｇ、０ ．８６ミリモル）のメタノール（８ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温に加 温し、ついで−夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと水の 間に分配し、３回抽出した。有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ、溶媒を除去し 、油として標記化合物（３７０ｍｇ、７１％）を得た。

元素分析　・ＣｚｔＨｕＮＯ４Ｓ・１／４ＳｉＯ２として計算値（％戸Ｃ，６５ ，１３；Ｈ，６，６０；Ｎ、３．１６測定値（％）：Ｃ，６５，２６：Ｈ，６， ６６：Ｎ、３．１４実施例２５ １−（２−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロベンチルオキソ−４−メ トノフエニル）−２−ピロリジノン　アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４− アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル （０５ｇ、１６５ミリモル）および２−ニトロベンズアルデヒド（０，２６ｇ。

１７２ミリモル）の溶液を還流温度で９時間加熱した。混合物を冷却し、真空下 で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル 溶液（１，０Ｍ、１．７２ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メ タノールに再び溶かし、水浴で冷却し、ンアン化水酸化ホウ素ナトリウム（０゜ ２１ｇ、３３ミリモル）のメタノール溶液を加えた。該混合物を５℃で１８時間 保持し、２０℃に加温し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル含有のエーテルと 冷却した希水酸化ナトリウム溶液の間に分配し、有機層を乾燥（炭酸カリウム） させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を触媒量のシアン化ナトリウムを含むトル エンに溶かし、１５時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと 、水の間に分配し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム ）させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）で溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（４６８ｍｇ、６９％）を得た 。

ｂ）１−（２−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−２−ピロリジノン　メタノール（２０ｍｌ）および無水テトラ ヒドロフラン（５ｍｌ）中、１−（２−ニトロベンジル）−４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（０，４７ｇ、１． １４ミリモル）の溶液を、ギ酸アンモニウム（０，９５ｇ、１５．１ミリモル） および１０％パラジウム／炭素（１１０ｍｇ）で処理した。該懸濁液をアルゴン 下で１８時間撹拌した。ついで、該反応物をセライトを介して濾過し、メタノー ルで洗浄した。真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと氷水の間に分配し た。抽出後、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）さ也真空下で濃縮し て無色油（４３４ｍｇ、１００％）を得た。

Ｃ）１−（２−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−ピロリジノン　０℃に冷却した乾燥ピリジン中、１ −（２−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキンフ ェニル）−２−ピロリジノン（０，４３ｇ、１．１４ミリモル）の溶液を無水酢 酸（２１６ｍｌ、２．２８ミリモル）で滴下処理した。−夜撹拌した後、反応混 合物を水性水冷塩酸および酢酸エチルの間に分配し、水層を抽出し、合した有機 層を水性塩酸、水、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム） させた。

該溶液を真空下で濃縮し、泡沫の標記化合物（２９３ｍｇ、６０％）を得た。

元素分析　・Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ２０．とじて計算値（％）：Ｃ，７０，０７；Ｈ， ７，２１；Ｎ、６．５４測定ｆｍ（％）：Ｃ，７０，０７；Ｈ，７，０２；Ｎ、 ６．４０乞ｚ五三辺り＝−２−ピロリ２ス？　アルゴン雰囲気下、クロロホルム 中、４−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酪 酸メチル（０，５ｇ、１．６５ミリモル）および３−ニトロベンズアルデヒド（ ２７０ｍｇ。

１７９ミリモル）の溶液を還流温度で９時間加熱した。混合物を冷却し、真空下 で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル 溶液（１，０Ｍ、１．６５ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メ タノールに再び溶かし、水浴で冷却し、ンアン化水酸化ホウ素ナトリウム（０２ ４ｇ、３８ミリモル）のメタノール溶液を加えた。この混合物を５℃で１８時間 保持し、２０°Ｃに加温し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル含有のエーテル と冷却した希水酸化ナトリウム溶液の間に分配し、有機層を乾燥（炭酸カリウム ）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を触媒量のシアン化ナトリウムを含むト ルエンに溶かし、４０時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル と水の開に分配し、有機層を２回洗浄した。該有機層を乾燥（硫酸ナトリウム） させ、蒸発させた。残渣を４０−６６％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して黄色油（０，４４ｇ、６４％）を得た。

ｂ）１−（３−アミノペンシル）−４−（３−ソクロベンチルオキシー４−メト キＺ７」三ゴリ：２−ピロリジノン　メタノール（２０ｍｌ）および無水テトラ ヒドロフラン（５ｍｌ）中、１−（３−ニトロベンジル）−４−（３−ンクロペ ンヂルオキシー４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（０，４４ｇ、１． ０６ミリモル）の溶液を、ギ酸アンモニウム（］、、Ｏｇ）および１０％パラジ ウム／炭素（１１０ｍｇ）で処理した。該懸濁液をアルゴン下で２時間撹拌した 。ついで、該反応物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した。真空下 で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。抽出後、有機層を乾 燥（硫酸すトリウム）させ、真空下で濃縮して無色油の標記化合物（４０３ｍｇ 、１００％）を得た。

ｃ）］、−（］３−アセトアミドベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキノフエニル）−２−ピロリジノン　０℃の乾燥ピリジン中、１−（３ −アミノベンジル）−４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−ピロリジノン（０，４０ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を無水酢酸（２ ００ｍｌ、２．１２ミリモル）で滴下処理した。−夜撹拌した後、反応混合物を 水性水冷塩酸および酢酸エチルの間に分配し、水層を抽出し、合した有機層を水 性塩酸、水、水性炭酸水素すトリウムて洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）させた 。該溶液を真空下で濃縮し、固体の標記化合物（３３２ｍｇ、６９％）を得た。

融点１４５−１４６、５℃。

元素分析　Ｃ２５Ｈ３ＯＮ２０４　・１／８Ｈ２０とし、て計算値（％）：Ｃ， ７０，６９：Ｈ，７，１８：Ｎ、６．５９測定値（％）：Ｃ，７０，７２：Ｈ， ７，２７；Ｎ、６．４９−７８℃に冷却した無水塩化メチレン中、１−（４−ア ミノベンジル’Ｉ−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−ピロリジノン（２２４ノいの溶液をトリフリック無水物（１０６ｍｌ、領 ６３ミリモル）で滴下処理した。５分後、出発物質がいくらか残っており、そこ でさらにトリフリック無水物（３５ｍｌ、０．２１ミリモル）を加えた。真空下 で溶媒を除去し、樹脂を水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配して抽 出した。有機層を冷却した希釈水性酸、水で洗浄して乾燥（硫酸ナトリウム）さ せた。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（７５：２５）で溶 出するフラツシュクロマトグラフィーに付して精製し、泡沫の標記化合物（１３ ３ｍｇ、４６％）を得た。

元素分析　：　Ｃ２４Ｈ２□Ｎ、Ｏ，Ｆ３Ｓとして計算値（％）：（：、　５６ ．２４；Ｈ，５，３１；Ｎ、５．４７測定値（％）：Ｃ，５６，５４；Ｈ，５， ６２；Ｎ、５．４７密閉したガラス容器中、シアン化ナトリウム（１３ｍｇ、０ ．２７ミリモル）を含む、実施例２０にて製造した１−（４−カルホメトキシベ ンジル’Ｉ−４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ピロリジノン（３００ｍｇ、０．７１ミリモル）のメタノール溶液を０℃に冷却 し、アンモニアで飽和させた。反応物を、合計６日間、５０−５５℃でゆっくり と加熱した。真空下で溶媒を除去し、粗製生成物を得、それを４−６％メタノー ル／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフイーを用いて精製し、白 色固体の標記化合物（１７４ｍｇ、６０％）を得た。融点１６４−１６５℃。

元素分析　Ｃｚ４ＨｚｓＮ２０４として計算値（％）Ｃ，７０，５７；Ｈ，６， ９１；Ｎ、６．８６θり定値（％）：Ｃ，７０，４７；Ｈ，６，８１；Ｎ、６． ９０実施例２９ １−（２，４−ジアミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキトキシフェニル）−２−ピロリジノン　アルゴン雰囲気下、クロロホルム中 、４−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酪酸 メチル（１，５２ｇ、４９５ミリモル）および２，４−ジニトロベンズアルデヒ ド（０，９８ｇ、５．０ミリモル）の溶液を還流温度で２時間加熱した。混合物 を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無 水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、６．５ｍ　ｌ　）を加えた。溶液を蒸発乾固 させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、水浴で冷却したこの溶液に、シアン 化水酸化ホウ素ナトリウム（０，４４ｇ、７．０ミリモル）を加えた。この混合 物を室温で１５時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル含有のエーテル と冷却した希水酸化ナトリウム溶液の間に分配し、有機層を乾燥（炭酸カリウム ）させた。真空下で溶媒を除去し、残漬を触媒量のシアン化ナトリウムを含むト ルエンに溶かし、１５時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル に溶かし、水で２回洗浄した。該有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発さ せた。残渣を４０−６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、酢酸エチルより再結晶して黄褐色固体（１，０９ｇ、 ４８％）を得た。融点１２５．５−１２７℃。

ｂ）　１−（２，４−ジアミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン　メタノール（７ｍｌ）および無水 テトラヒドロフラン（２，５ｍ１）中、１−（２，４−ジニトロベンジル）−４ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（ ０，１ｇ、０２２ミリモル）の溶液を、ギ酸アンモニウム（０，４ｇ）および１ ０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）で処理した。該懸濁液をアルゴン下で２時間 撹拌した。

ついで、該反応物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した。真空下で 溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。抽出後、有機層を乾燥 （炭酸カリウム）させ、真空下で濃縮した。残渣を０−２％メタノール／酢酸エ チルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、樹脂状の標記化合 物（７０ｍｇ、７９％）を得た。

元素分析　Ｃｘ５Ｈｘ＊Ｎ３０ｓ・０．２９Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，６ ８，９７＋８．　７．４４；Ｎ、１０．４９測定値（％）：Ｃ，６９，２６；Ｈ ，７，３６；Ｎ、１０．０９実施例３０ １−（４−オキシアミトベンンル）−４−（３−シクロベンチルオキジ−４−メ トキンフェニル）−２−ピロリジノン ジメトキ／エチレングリコールおよびＮ−メチルモルホリン（２００ｍｌ、１゜ ８２ミリモル）中、１−（４−カルボキシカルバミドペンシル）−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（４５８ｍｇ 。

０９９ミリモル）の溶液をクロロギ酸イソブチル（２３０ｍＬ　１．８ミリモル ）て処理した。液体アンモニア（５ｍｌ）を分離フラスコにてコンデンスし、そ れに／メトキンエチレングリコール（１０ｍｌ）を加えた。約１０分後、クロロ ギ酸イソブチルを該フラスコに加え、アンモニア／エチレングリコールジメチル エーテル溶液の一部（約２−５ｍ１）を反応フラスコに加えた。４５分後、真空 下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶かし、冷却水性酸で２回、水で２回 洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮して樹脂を得、 それを７０−１００％のグラジェントの酢酸エチル／塩化メチレンで、最後に酢 酸エチル／メタノール（９９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。標記化合物（１９０ｍｇ、４３％）は白色固体であった。融点１ ８０−１８２℃。

元素分析　：ＣｚｓＩｈｓＮｓＯｓとして計算値（％）：Ｃ，６６，５０；Ｈ， ６，４７；Ｎ、　９．３１測定値（％）：Ｃ，６６，６６；Ｈ，６，４７：Ｎ、 ９．５７実施例３１ １−（２，４−ジアセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン０℃の乾燥ビリンン中、実施例２９ の記載に従って製造した１−（２，４−ジアミノベンジル）−４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（０，２２ｇ、０ ５５ミリモル）の溶液を無水酢酸（２０９ｍｌ、２．２０ミリモル）で滴下処理 した。−夜撹拌した後、反応混合物を氷冷水性塩酸および酢酸エチルの間に分配 し、水層を抽出し、合した有機層を水性塩酸、水、水性炭酸水素ナトリウムで洗 浄して乾燥（硫酸ナトリウム）させた。該溶液を真空下で濃縮して樹脂を得、そ れをメタノール／酢酸エチル（１：９９）で溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、樹脂状の標記化合物（１６７ｍｇ、６３％）を得た。

元素分析　・Ｃ２７Ｈ３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・１／４Ｈ，Ｏとして計算値（％）・ Ｃ，６６，９９；Ｈ，６，９８；Ｎ、８．６８測定値（％）：Ｃ，６６，７３； Ｈ，６，９３；Ｎ、８．５２実施例３２ １−（４−ンアノペンシル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３−シクロベンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル（２，１ｇ、　６．８ミリモル）およ び４−ノアノベンズアルデヒド（１，１ｇ、　８．２ミリモル）の溶液を室温で ７２時間撹拌し、ついで還流温度で１．２５時間加熱した。混合物を冷却し、真 空下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエー テル溶液（１，０Ｍ、９．０ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水 メタノールに再び溶かし、０℃に冷却したこの溶液に、シアン化水酸化ホウ素ナ トリウム（０６ｇ、９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、 塩化メチレンと冷却した希釈水酸化ナトリウムの間に分配した。水層を抽出し、 合した有機層を水で洗浄して乾燥（炭酸カリウム）させた。真空下で溶媒を除去 し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。該有機層を乾燥（硫酸ナト リウム）させ、蒸発させた。７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、固体の標記化合物（１，４ｇ、４４冗）を得 た。融点９２−９３℃。

元素分析　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ　２０　ｓとして計算値（％）：Ｃ，７３，８２：Ｈ ，６，７１；Ｎ、７．１７測定値（％）・Ｃ，７３，７８；Ｈ，６，９５；Ｎ、 ７．１２実施例３３ １−［４−（Ｊ−イミダゾ）ベンジル］−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキノフェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気Ｆ、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキノフェニル）酪酸メチル（０，４６ｇ、１．４ミリモル）およ び４−（１−イミダゾ）ベンズアルデヒド（０，２９ｇ、１．７ミリモル）の溶 液を還流温度で１時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣 をテトラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１０Ｍ、２．０ ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、水 浴にて冷却し、シアン化水酸化ホウ素ナトリウム（０，１５ｇ、２．３ミリモル ）のメタノール溶液を加えた。該混合物を１．５時間にわたって２０℃に加温し 、５℃で１６時間保持し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと冷却した希 釈水酸化ナトリウムの間に分配した。有機層を水で洗浄して乾燥（炭酸カリウム ）させた。

濃縮後の残渣を触媒量のシアン化ナトリウムを含むトルエン中に溶かし、２４時 間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄 した。該有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。まず２−１０％の グラジェントのメタノール／クロロホルムを、ついで−＝２％のグラジェントの メタノール／クロロホルムを用いる連続的なフラッシュクロマトグラフィ−（水 酸化アンモニウムで平衡処理とし、炭酸カリウムで乾燥させた）により精製し、 脆性樹脂状の標記化合物（１５９ｍｇ、２６％）を得た。

元素分析　Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３０３・１／２Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，７０ ，８９；Ｈ，６，８６；Ｎ、９．５３測定値（％）：Ｃ，７０，９１＋Ｈ，７， １２；Ｎ、９．２９実施例３４ １−（４−ヒドロキシベンジツリー４−（３−７クロベンチルオキシー４−メト キノフェニル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、クロロホルム中、４−アミノ−３−（３−シクロペンチルオ キソ−４−メトキンフェニル）酪酸メチル（２，１ｇ、　６．６ミリモル）およ び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０，９４ｇ、７．５ミリモル）の溶液を還 流温度で１５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、残渣をテ トラヒドロフランに再び溶かし、無水塩酸のエーテル溶液（１，０Ｍ、　７．４ ｍ１）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、残渣を無水メタノールに再び溶かし、水 浴にて冷却し、／アン化水酸化ホウ素ナトリウム（０，５５ｇ、　８．７ミリモ ル）を加えた。該混合物を一夜室温に加温し、真空下で濃縮し、残漬を塩化メチ レンと冷却した希釈水酸化ナトリウムの間に分配した。有機層を水で洗浄して乾 燥（硫酸ナトリウム）させた。残渣を触媒量のンアン化ナトリウムを含むトルエ ン中↓こ溶力＼し、１５時間還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチ レン１こ溶層１シ、、水で２回洗浄した。該有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ 、蒸発させｔこ。５０−９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラツシュクロ マトグラフイ−１こより精製し、エチルエーテルから結晶化さ也固体として標記 化合物（９３４ｍｇ、３７％）を得た。融点１１８−１２０℃。

元素分析　Ｃ２３ＨｎＮＯ４として 計算値（％）：Ｃ，７２，４２；Ｈ，７，１３；Ｎ、３．６７測定（恒９６）： Ｃ，７２，３３：Ｈ，７，１７＋Ｎ、３．５９オキシー４−メトキノフェニル） プロピオン酸メチル（４８４ｍｇ、ｉ、６ミ１ノモル）の溶液に、７０％過塩素 酸（１５５ｍｌ、１７ミリモル）および１０％ノ々う／ウム／′炭素（１２ｍｇ ）を加えた。得られた混合物を５０ｐｓ　ｉで２時間水素添加し、セライト床を 介して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。固形残渣を塩化メチレンと炭酸ナト リウム水溶液の間に分配し、炭酸水素ナトリウムでさらに洗浄し、有機層を乾燥 （硫酸ナトリウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残漬を７メチルホルムアミ ド（５ｍｌ）に溶かし、２−り四ロー２−（４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ フェニル）酢酸エチル（５０３ｍｇ、、Ｌ６ミ１ノモル）、ヨウ化＋ｌ−ＩＪ　 ’Ｊム（２４０ｍｇ、０．３２ミリモル）およびトリエチルアミン（２２５ｍｌ 、１．６ミリモル）で処理した。アルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した後 、残渣をエーテルと水の間に分配し、数回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マ グネシウム）させ、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュク ロマトグラフィーに付して精製し、生成物（７１８ｍｇ、７７％）を得た。

ン　ジメチルホルムアミド（３０ミリ）中、４−［Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−１−カルボエトキシベンジル）アミン］−３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキンフェニル）ブタン酸メチル（１，８ｇ、３０９ミリモ ル）の溶液を、触媒量のシアン化ナトリウムおよびジメチルアミノピリジン（３ ７８ｍｇ、３１ミリモル）で処理し、９５−１００℃で２０時間加熱した。該反 応混合物をエーテルおよび水の間に数回分配し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ シウム）させ蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（４６）で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡沫（８４０ｍｇ、４９％）を得た。

０ｍ１）中、１−［エチル２−（４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノフェニル） アセタト］−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ピロリ／ノン（９２０ｍｇ、１　ロアミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリフ ルオロ酢）Ｓ！（２０ミリ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応物を炭酸 水素ナトリウム固体を加えることでクエンチし、反応混合物を塩化メチレンと水 の間に分配した。有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）させて蒸発させた。酢酸エ チル／ヘキサン（４・６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精 製し、生成物（６４７ｍｇ、８６％）を得た。

元素分析　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２０５・ｌＨ２Ｏとして計算値（％戸Ｃ，６６，３６ ；Ｈ，７，２８；Ｎ、５．９５測定値（％）：Ｃ，６６，１１；Ｈ，６，８９； Ｎ、５．６６実施例３６ １−［エチル２−（４−アセトアミドフェニル）アセトアミド４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン塩化メチレン（０ ，２５ｍ１）中、１−［エチル２−（４−アミノフェニル）アセメト］−４−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（５３ ，４ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液を、無水酢酸（３５ミリ、０゜３６ミリモ ル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液およびピリジン（３滴）で処理した。アルゴ ン雰囲気下で３時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン（７３） で溶出するフラッノユクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物 （５５，１ｍｇ、９４％）を得た。

元素分析　Ｃ２５Ｈ８＋Ｎ２０ａとして計算値（％）：Ｃ，６８，００；Ｈ，６ ，９３；Ｎ、５．６６測定値（％）・Ｃ，６７，９１；Ｈ，７，１８；Ｎ、５． ５４実施例３７ １−［２−（４−アセトアミドフェニル）酢酸］−４−（３−シクロベンチルオ キシ−４−メトキノフェニル）−２−ピロリンノンエタノール（５ｍｌ）中、１ −［エチル２−（４−アミノフェニル）アセメト］−４−（３−シクロベンチル オキシー４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（２１２ｍｇ、０４３ミリ モル）の溶液を水酸化リチウム−水和物（５５ｍｇ。

１２９ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、樹脂を水 に溶かし、１０％塩酸水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン／メタノール （９５・５）で抽出し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させ て標記化合物（１７４ｍｇ、８８％）を得た。

元素分析　：ｃ１６）１ｓ。Ｎ、Ｏ，・３／８Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ， ６５，９８；Ｈ，６，５５；Ｎ、５．９２測定値（％）・Ｃ，６５，９４：Ｈ， 、６，５４：Ｎ、５．７９実施例３８ １−（４−アミノチオカルボニルベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン加圧容器中、実施例３２にて製造 した１−（４−シアノベンジル’）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−ピロリジノン（８５０ｍｇ、２．１８ミリモル）のメタ ノール（２５ミリ）溶液を硫化アンモニウム（２３，９％溶液、１５ｍ１５３ミ リモル）で処理した。該容器を密封し、反応物を６５−７５℃で１時間撹拌した 。真空下で反応混合物を濃縮し、水を加え、水相を塩化メチレンで３回抽出した 。該抽出液を水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、黄色残渣まで蒸発 させた。残渣をエタノール／水から結晶化させた。６０−７５％酢酸エチル／塩 化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、つづいて酢 酸エチル／エチルエーテルから結晶化させて黄色固体（６８２ｍｇ、７４％）を 得た。融点８５．５−８７．５℃。

元素分析　Ｃ２４Ｈ２ｓ　Ｎ　２０３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６７，９０； Ｈ，６，６５；Ｎ、６．６０測定値（％）：Ｃ，６７，６３；Ｈ，６，８１；Ｎ 、６．３８実施例３９ １−（４−メチルメルカプトカルボイミノベンジル）−４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトギンフェニル）−２−ピロリジノン・塩酸塩アセトン（４ｍ ｌ）中、実施例３８の１−（４−アミノチオカルボニルベンジル）−４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（２９０ｍ ｇ、０．６８ミリモル）の溶液をヨウ化メチル（１００ｍｌ、１゜６１ミリモル ）で処理した。反応物に栓をし、室温にて１８時間撹拌した。エチルエーテルを 加えてクリーム色固体の形成を完了させ、それを濾過により摘出し、エーテルで 洗浄した（３３６ｍｇ、８７％）。融点１７０−１７２℃。

元素分析　：　Ｃ２５Ｈｓ。Ｎ２０３Ｓ−ＨＩとして計算値（％）Ｃ，５３，０ １；Ｈ，５，５２；Ｎ、４．９５測定値（％）：Ｃ，５２，９９；Ｈ，５，５１ ；Ｎ、４．６８エタノール（１，８ｍ１）中、実施例３９にて製造した１−（４ −メチルメルカプトカルボイミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン・塩酸塩（３５０ｍｇ、０．６２ ミリモル）および酢酸アンモニウム（１５１ｍｇ、１．９５ミリモル）の懸濁液 を、アルゴン雰囲気下、９０−９５°Ｃにて１時間加熱した。反応混合物を冷却 し、白色結晶を収集し、メタノールおよびエチルエーテルで順次洗浄した（２３ ４ｍｇ、７８％）。融点１８６−１８８℃。

元素分析　・Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０３・ＣｚＨ４０”Ｎ２０として計算値（％）： Ｃ，６４，３１：Ｈ，７，２６；Ｎ、８．６５測定値（％）：Ｃ，６４，６３： Ｈ，７，３２；Ｎ、８．５６１−［４−（２−イミダゾ）ベンジル］−４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン クロロホルム中、実施例４０の１−（４−ホルムアミジニウムベンジル）−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン・酢 酸塩（１８３ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液を１０％水酸化ナトリウムおよび 氷で処理した。この混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥（炭酸カリウ ム）させ、ホルムアミジンの残渣に蒸発させた。該残渣を、アルゴン雰囲気下、 クロロホルム（２０ミリ）に溶かし、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、 １１３ｍ１．０．２８ミリモル）およびトリエチルアミン（１１９ｍｌ、領８６ ミリモル）で処理した。該混合物を還流温度で５時間加熱し、室温で８６時間撹 拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して 精製し、０．５−１％メタノール／クロロホルムで溶出した。残渣を酢酸エチル ／エタノールに溶かし、冷却した１０％水性塩酸で抽出した。該酸抽出液を酢酸 エチルで４回洗浄し、水層を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、塩化メチ レンて３回抽出した。合した塩化メチレン相を乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発 させて脆性樹脂（４４ｍｇ、２７％）を得た。

元素分析　ＣｚｓＨｚｓＮ３０３・１／２Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，７０ ，８９；Ｈ，６，８６：Ｎ、９．５４アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（ １５ミリ）中、実施例３の１−（４−カルボキシベンジル’）−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（２２５ｍｇ、 ０．６２ミリモル）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１１２ｍＬ　１．０２ミ リモル）で滴下処理した。別のフラスコで、ジメチルアミン（１５ｍｌ）を、− ７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に吹き込んだ。ついで、核酸 とＮ−メチルモルホリンの溶液をクロロギ酸イソブチル（１３５ｍｌ、１０．２ 　ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下、７分間撹拌した。混合無水物の懸濁 液をカニユーレを介して該アミン含有のフラスコに移し、冷却浴を取り外した。

１５分後、反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムの間に分 配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫 酸ナトリウム）させて蒸発させた。４−６％メタノール／酢酸エチルで溶出する フラツソユクロマトグラフイーにより精製して樹脂（１０４ｍｇ、３８％）を得 た。

元素分析　Ｃ２８Ｈ３２Ｎ　２０４・１１５ＨｚＯとして計算値（％）：Ｃ，７ ０，９５；Ｈ，７，４２＋Ｎ、６．３６測定値（％）Ｃ１７０，９４；Ｈ，７， ２６；Ｎ、６．３１０℃のピリジン（２ｍｌ）中、実施例３４にて製造した１− （４−ヒドロキシベンノル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキソ フエニル）−２−ビロリンノ：／　（２３９ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液を 無水酢酸（１６０ｍｌ。

１７ミリモル）で滴下処理し、アルゴン雰囲気下で７２時間撹拌した。反応物を 水冷水性塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を冷却しｔこ希 塩酸、冷水および冷却した水性炭酸水素ナトリウムて洗浄した。抽出液を乾燥（ 硫酸ナトリウム）させ、蒸発させた。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフ ラッジユクロマトグラフイーに付して精製し、樹脂（１４８ｍｇ、５５．５％） を得た。

元素分析　・ＣｚｓＨｌｅＮＯｓとして計算値（％）：Ｃ，７０，９０；Ｈ，６ ，９０；Ｎ、３．３１測定値（％）：Ｃ，７０，７１；Ｈ，７，００；Ｎ、３． ２５実施例４４ １−（４−アセトアミド−２−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノントロベンジル）−４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン　エタノー ル（６０ｍｌ）中、実施例２９の１−（２，４−ジニトロベンジル）−４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（４２６ ｍｇ、０．９４ミリモル）の懸濁液を、３部からなる硫化アンモニウム（エタノ ールの２３．９％溶液、合計１．６７　ｇ、合計５．９ミリ）で処理し、各添加 後に１０分間加熱還流し、その後、アルゴン雰囲気下、室温にて１８時間撹拌し た。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。５０−６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、２−アミノ−４−ニトロ異性 体（１４０ｍｇ、３５％）を得、一方、７０−９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶 出を続けて４−アミノ−２−ニトロ異性体（１８０ｍｇ、４５％）を得た。

ｂ）１−（４−アセトアミド−２−ニトロベンジル）−４−（３−ソクロペンチ ルオキシー４−メトキシフェニル）−２−ビロリンノン　０℃に冷却したピリジ ン中、１−（４−アミノ−２−ニトロベンジルベンンル）−４−（３−シクロベ ンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン（１８０ｍｇ、０． ４２ミリモル）の溶液を無水酢酸（１０５ｍｌ、１１ミリモル）で滴下処理した 。

反応物を、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応物を水冷水性塩酸 中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を冷却した希塩酸、冷水およ び冷却した水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム ）させ、蒸発させた。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマ トグラフィーに付して精製し、樹脂（２００ｍｇ、１００％）を得た。

およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中、１−（２−ニトロ−４−アセトアミド ベンノル）−４，−（３−フクロベンチルオキシー４−メトキノフェニル）−２ −ビロリンノン（８１４ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液を１０％ノくラジウム ／炭素および゛ギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．３５ミリモル）で処理した 。反応物を、アルゴン下、５時間撹拌し、ついでセライトを介して濾過した。真 空下で溶媒を除去し、残渣を冷却した水性炭酸ナトリウムとクロロホルムの間１ こ分配した。

有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発させｔコ。７５−１ ００％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出するフラ・ソソユクロマトグラフイ一番 二付して精製し、つづいて加温した酢酸エチルより再結晶し、エーテルて洗浄し て橙色結晶（３５ｍｇ、２０％）を得た。融点１８４−１８６℃。

元素分析　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０４・１．／４Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，６ ７，９３；Ｈ，７，１８；Ｎ、９．５１ホリ定値（％）：Ｃ，６８，０８；Ｈ， ７，１３；Ｎ、９．２２０℃に冷却したピリジン中、実施例４４の１−（２−ア ミノ−４−ニトロベンジル）−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−ピロリジノン（１４０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を無水 酢酸（１００μＬ　１．１ミリモル）で滴下処理した。反応混合物を、アルゴン 雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、さらに２サイクルの無水酢酸（２００ｍｌ、 ２．２ミリモル；４００μｌ、４４ミリモル）での処理に付した。反応物を水冷 水性塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出液を冷却希塩酸、冷 水および１０％水性水酸化ナトリウムで洗浄した。抽出液を乾燥（炭酸カリウム ）させ、蒸発させて油（１１４ｍｇ、７４％）を得た。１−（２−アセトアミド −４−アミノベンジル）−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−２−ピロリジノン。メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン （１，５ｍ１）中、１−（４−ニトロ−２−アセトアミドベンンル）−４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−２−ピロリジノン（１１４ ｍｇ、０．２４ｍ１）の溶液を１０にパラジウム／炭素（３２ｍｇ）およびギ酸 アンモニウム（２４６ｍｇ、３゜９ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン 下で４時間撹拌し、ついでセライトを介して濾過した。真空下で溶媒を除去し、 残渣を冷却した水性炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンの間に分配した。有機抽 出液を水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発させてガラス状物（７５ｍ ｇ、７１％）を得た。

元素分析　・Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０４として計算値（％）・Ｃ，６８，６３：Ｈ， ７，１４；Ｎ、９．６０測定値（％）：Ｃ，６８，６３；Ｈ，７，２５；Ｎ、９ ．４０実施例４６ １−［３−（２−クロロアセトアミド）ベンジル］−４−（３−シクロペンチル オキシー４−メトキノフェニル）−２−ピロリジノンアルゴン雰囲気下、室温で 乾燥アセトン（４ｍｌ）中、１−（３−アミノベンジル）−４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（０，２３ｇ、０． ６ミリモル）および炭酸ナトリウム粉末（０，１３ｇ。

１．２１ミリモル）の混合物に、塩化クロロアセチル（０，０９ｍ１，１．１３ ミリモル）を滴下した。４時間撹拌した後、アルゴン流の下、溶媒を除去し、残 渣を塩化メチレンと希塩酸含有の氷水の間に分配した。水層を塩化メチレンで３ 回抽出し、合した有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で溶媒を除 去した。残渣の半分をエーテル／塩化メチレンは：１）で溶出するフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、残りの半分を４５−６０％酢酸エチル／塩化メ チレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、泡沫の標記化合 物（０，２２ｇ、８０％）を得た。

元素分析　Ｃ２５ＨｕＣＩＮｚＯ＜として計算値（％戸Ｃ，６５，７１；Ｈ，６ ，４０：Ｎ、６．１３測定値（％）：Ｃ，６５，７２；８．　６．４０；Ｎ、５ ．９９実施例４７ １−［４−（２−クロロアセトアミド）ベンジル］−４−（３−ンクロベンチル オキシ〜４−メトキンフェニル）−２−ピロリジノン１−［４−（２−クロロア セトアミド）ベンジル］−４−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェ ニル）−２−ピロリジノン　アルゴン雰囲気下、室温で乾燥アセトン（８ｍｌ） 中、１−（４−アミノペンシル）−４−（３−シクロペンチルオキシー４−メト キシフェニル）−２−ビロリンノン（０，３５ｇ、０．９２ミリモル）および炭 酸ナトリウム粉末（０，１９５ｇ、１．８４ミリモル）の混合物に、塩化クロロ アセチル（０，１３２ｍ１．１．６６ミリモル）を滴下した。１゜５時間撹拌し た後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンと希塩酸含有の氷水の間に分配した。

有機抽出液を水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下て溶媒を除 去した。残渣を４５−６０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出するフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、生成物をエーテルでトリチュレートし、白色固 体の標記化合物（０，３５ｇ、８３％）を得た。融点１３８−１３９℃。

元素分析　・Ｃ２５Ｈ２９ＣＩＮ２０４として計算値（％）：Ｃ，６５，７１； Ｈ，６，４０；Ｎ、６．１３測定値（％）：Ｃ，６５，７４：Ｈ，６，３６；Ｎ 、６．０６実施例４８ 土二旦二乙寡でヱｉ些づレー土二１」之ｌ三巳す二辷」對ゴ土Ａニジメチルー２ −オキサゾリン−２−イルカルボニルアミノ）ペンジルコ−２−ピロ１−ヒドロ キシ−２−メチル−２−プロピルカルバミドカルバミド）ベンジルコ−２−ピロ リジノン　アルミナ処理のクロロホルム（１０ｍｌ）中、１−（４−Ｎ−カルボ メトキシカルバミドベンノル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−ピロリジノン（０，１２５ｇ、０．２７ミリモル）の溶液に 、２−アミノ−２−メチルプロパツール（０，０５１ｍ１，０．５４ミリモル） を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。さらに２−アミノ−２ −メチルプロパツール（０，０３７ｍ１．０．２７ミリモル）を加え、撹拌を８ 時間続けた。該クロロホルム相を希塩酸で抽出し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナト リウム）させた。真空下で溶媒を除去し、残渣を２％メタノール／クロロホルム で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油（０，１０６ｇ。

７９％）を得た。

ピロリジノン　アルゴン雰囲気下、−４５℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中 、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０，０５４ｍ１．０．４ミリモル）の溶液に、 ４０分間にわたって、乾燥塩化メチレン（２，５ｍＬついで６ｍｌリンス）中、 ４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）”　１−（４−（Ｎ −１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピルカルバミドカルバミド）ベンジル コ−２−ピロリジノン（０，１０６ｇ、０．２ミリモル）の溶液を滴下した。− ４５℃で０゜７５分後、５％水性炭酸ナトリウム（５ｍｌ）を加え、混合物を室 温に加温し、有機層を分離し、乾燥（炭酸カリウム）させ蒸発させた。残渣を２ ％メタノール／クロロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、樹脂として標記化合物（０，０７１ｇ、７０％）を得た。

元素分析　Ｃ２Ｑ　Ｈ３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算値（％）Ｃ４６８，８９； Ｈ，６，９８；Ｎ、　８．３１測定値（％）：Ｃ，６８，５６；Ｈ，６，９４； Ｎ、８．１８実施例４９ ４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（２− オキサゾリン−２−イルカルボニルアミノ）ペンジルコ−２−ピロリジノンａ） ４−（３−／クロペンチルオキシ−４−メトキンフｚ−ル）−１−［４−（Ｎ− ２−ヒドロキノエチルカルバミドカルバミドベンジル］−２−ピロリジノンアル ミナ処理のクロロホルム（１０ｍｌ）中、１−（４−Ｎ−カルボメトキシカルバ ミドベンノル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−ピロリジノン（０，１８５ｇ、０．４ミリモル）の溶液に、エタノールアミ ン（０，０４９ｍ　ｌ、０．８１ミリモル）を加え、その混合物をアルゴン雰囲 気下で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を２−３％メタノール／クロ ロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、該生成物をエ ーテルでトリチュレートして白色固体（０，１７５ｇ、８９％）を得た。融点１ ３３−１３４℃。

ルゴン雰囲気下、−４０℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中、三フッ化ジエチ ルアミノ硫黄（０，０５２ｍ１，０．３９ミリモル）の溶液に、４０分間にわた って、乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中、４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−１−［４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバミドカル バミドベンジル］−２−ピロリジノン（０，１３ｇ、０．２６ミリモル）の溶液 を滴下した。−４０℃で１時間経過後、さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０ ，０２ｍｌ、０．１５ミリモル）を加えた。１時間後、５％水性炭酸ナトリウム （４ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温し、有機層を分離し、乾燥（炭酸カリウ ム）させ蒸発させた。残渣をまず２０％アセトン／塩化メチレンで、次に２．５ ％メタノール／クロロホルムで溶出する連続的フラッシュクロマトグラフィーに 付して精製し、白色固体として標記化合物（０，０５ｇ、４０％）を得た。融点 １６４−１６５℃。

元素分析　：　Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３０８として計算値（％辷Ｃ，６７，９１；Ｈ， ６，５４；Ｎ、８．８０測定値（％）：Ｃ，６７，７５；Ｈ，６，５３；Ｎ、８ ．６２実施例５０ ４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ビルバ ミドベンジル）−２−ピロリジノン アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥塩化メチレン（７ｍｌ）中の１−（４−アミノ ペンシル）−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ピロリジノン（０，１８３ｇ、０．４８ミリモル）に、塩化ピルボイル（四塩化 炭素中の３９１％溶液、０．１ｍｌ、０．４８ミリモル）の溶液を滴下した。４ 時間撹拌した後、混合物を水冷５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メ チレンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で溶 媒を除去した。残渣を、１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン（５４ｍｇ、０．１２ミ リモル）で行った同様の反応の生成物と合し、２０−２５％酢酸エチル／塩化メ チレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。生成物をエ ーテルでトリチュレートし、固体の標記化合物（０，２０ｇ、７２％）を得た。

融点９５−９７℃。

元素分析　ＣｚｓＨ３ｏＮｚＯｓとして計算値（％）：Ｃ，６９，３１；Ｈ，６ ，７１；Ｎ、６．２２：測定値（％）：Ｃ，６９，０２；Ｈ，６，５９；Ｎ、６ ．２９前記の方法により、以下の化合物を製造した。

実施例５１ Ｓ−（−）−１−（４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジル）−４−（３−ン クロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン樹脂体。

元素分析　Ｃ２５Ｈｓ　２　Ｎ　２０　ｓ・１／２Ｈ２０として計算値（％）： Ｃ，７１，９１：Ｈ，７，９７：Ｎ、６．７１測定値（％）：Ｃ，７１，８８； Ｈ，７，９２；Ｎ、６．５７実施例５２ Ｓ−（−）−１−（４−アセトアミド−３，５−ジメトキシベンジル）−４−（ ３−７クロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−２−ビロリンノン固体、 融点１６６−１６９℃： 元素分析　：　ＣｚｔＨｓ４ＮｚＯ４・１／４Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ， ７１，２６；Ｈ，７，６４；Ｎ、６．１６測定値（％）：Ｃ，７１，２７，Ｈ， ７，５４；Ｎ、６．０４実施例５３ １−（４−アミノベンジル）−４−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニ ル）−２−ピロリジノン 樹脂体・ 元素分析　・Ｃ１９８１８Ｆ４Ｎ２０３・１／４Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ ，５６，６５；Ｈ，４，６３；Ｎ、６．９５測定値（％）・Ｃ，５６，７１；Ｈ ，４，６２；Ｎ、６．８０固体、融点１３１−１３２°Ｃ１ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ２０４として計算値（％）：Ｃ，５７，２７；Ｈ ，４，５８；Ｎ、６．３６測定値（％）：Ｃ，５７，１５：Ｈ，４，６４゜Ｎ、 ６．２１樹脂体 元素分析　Ｃ２１８２２Ｆ４Ｎ２０３・１／２Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ， ５７，９：３：Ｈ，５，３２；Ｎ、６．４８測定値（％）：Ｃ，５８，１５；Ｈ ，５，１６＋Ｎ、６．３１実施例５６ １−（４−アセトアミド−３，５−）メトキシベンジル）−４−（３，４−ビス −ジフルオロメトキンフェニル）−２−ピロリジノン樹脂体 元素分析　Ｃ２３Ｈ２４Ｆ、Ｎ２Ｏ４・１／２１−１２０として計算値（％）： Ｃ，５７，８５；Ｈ，５，２８；Ｎ、５．８７測定値（％）：Ｃ，５８，０３； Ｈ，５，２３；Ｎ、５．６９実施例５７ ４−（３−ノクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）−１−メトキシメチ ル−２−ピロリジノン 浦 元素分析　Ｃ＋　８Ｈ２Ｓ　Ｎ　０４として計算値（％）：Ｃ，６７，６９；Ｈ ，７，８９；Ｎ、４．３９測定値（％）：Ｃ，６７，５０＋８．　７．７７：Ｎ 、４．３４実施例５８ １〜ベンノルオキツメチル−４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキンフ エ油、 元素分析　”　２４　Ｈ２ｅ　Ｎ　Ｏ４・１／４１ｈ○として計算値（％）：Ｃ ，７２，０７＋Ｈ，７，４３；Ｎ、３．５０測定値（％）：Ｃ，７１，９３：Ｈ ，７，２８；Ｎ、３．４０実施例５９ 本発明の化合物を配合した薬剤使用用の製剤を、種々の賦形剤と共に種々の形態 にて製造することができる。

吸入用製剤 式１の化合物（１μｇ〜１００ｍｇ）を計量用量吸入器よりエアロゾル化し、使 用当たり所望量の薬剤をプリバーする。

錠剤／成分　１錠剤 １　有効成分　４０　ｍｇ （式Ｉの化合物） ２４トウモロコン澱粉　２０　ｍｇ ３、アルギン酸　２０　ｍｇ ４、アルギン酸ナトリウム　２Ｑ　ｍｇｌｏｌ、３ｍｇ 錠剤についての操作 工程１　成分Ｎｏ、１、ＮＯ４２、Ｎｏ、３およびＮ０１４を適当なミキサー／ ブレシダー中でブレンドする。

工程２　各成分を添加した後、十分な量の水を工程１の混合物に注意しながら添 加する。その塊体が湿式顆粒に変化するコンシスチンシーまで水を添加して混合 する。

工程３　該湿式塊体を、Ｎｏ、８メツンユ（２，３８ｍｍ）スクリーンを用いる 振動顆粒装置を通して顆粒に変える。

工程４　ついで、該湿式顆粒を乾燥するまで１４０’Ｆ　（６０℃）のオーブン で乾燥させる。

工程５　該湿式顆粒を成分Ｎｏ、５で滑沢する。

工程６　該滑沢顆粒を適当な錠剤化プレスで打錠する。

非経口用製剤 非経口投与用の医薬組成物を、適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコール 中に加熱しながら溶かすことにより製造する。ついで、この溶液をＰｈ、　Ｅｕ ｒ。

の注射用の水で（１００ｍｌに）希釈する。ついで、該溶液を０．２２ミクロン の膜フィルターを介して濾過することで滅菌処理し、滅菌容器中に密封する。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ＡＥＤ ３１／４１５　ＡＢＹ　７４３１−４ＣＡＤＹ　７４３１−４Ｃ ３１１５３５Ａ　Ｂ　Ｄ　７４３１−４ＣＣＯ７Ｄ　２０７／２７　Ｚ　８２１ ７−４Ｃ４０３／１２　２０７　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２０７　７６０ ２−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＴ、 　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、Ｆ Ｉ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　Ｍ Ｗ、　ＮＬ。

Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳＩ （７２）発明者　クリステンセン、シークフリート・ベンジャミン、ザ・フォー ス アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１０３、フィラデルフィア、レイス・スト リート２２１６番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ１−１ ２アルキル、非置換または１〜３個のメチル基あるいは１個のエチル基で置換さ れているＣ３−６シクロアルキル、１または２個の不飽和結合を有するＣ４−６ シクロアルキル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１４）ＭＣ（Ｏ ）−Ｏ−（ＣＲ１４ＲＨ１４）ｍ−Ｒ１０、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ −（ＣＲ１４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｘＯＨ、（ＣＲ１４Ｒ１ ４）ｓＯ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、（ＣＲ１４Ｒ１４）ＢＯ（ＣＲ１４Ｒ １４）ｒ−Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４ Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１ ４Ｒ１４）ｒ−Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｙ−Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１４ ）ｒ−Ｒ１０であり； Ｘ１はＯまたはＳ； Ｘ２はＯまたはＮＲ１４； Ｘ３は水素またはＸ： ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ１４Ｒ１４またはホルムアミド；ＹはＯま たはＳ（Ｏ）ｍ； Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、各々、非置換であるかまたは１〜 ５個のフッ素で置換されていてもよい； Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、 非置換またはＲ９によって置換されているシクロプロピル、ＯＲ５、−ＣＨ２Ｏ Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ１６、−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ５Ｒ１６、−ＣＨ＝ＣＲ９Ｒ９、−Ｃ≡ＣＲ９または−Ｃ（＝Ｚ）Ｈであり； Ｒ３′は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、非置 換またはＲ９により置換されているシクロプロピル、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＨ２ ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１６または−Ｃ（＝Ｚ） Ｈであり；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）または （ｃ）非置換または１あるいはそれ以上のフッ素または１あるいは２個のＲ４基 により置換されているＣ１−３アルキル；ｍは０〜２の整数； ｎは１〜４の整数； ｑは０〜１の整数； ｒは１〜２の整数； ｓは２〜４の整数； ｘは２〜６の整数； ｙは１〜６の整数； ｚは０〜６の整数； Ｒ４は、独立して、水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ１６、ＮＯ ２、−Ｃ（Ｚ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、ＣＮ、ＯＲ１６−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ Ｒ１６、１−または２−イミダゾリル、−Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ５Ｒ１６、−Ｃ （＝ＮＲ５）−ＳＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ１６ 、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ１６、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、 オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであ るか；またはＲ５とＲ１６がＮＲ５Ｒ１６としてある場合、その窒素と一緒にな って、所望により、Ｏ、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘ テロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく；Ｒ５は、独立して 、水素または非置換あるいは１〜３個のフッ素により置換されているＣ１−４ア ルキルであり； Ｒ６はＨ、Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ １２、−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１６ ）ＳＲ１２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ５Ｒ１６であり； Ｒ７はＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１６またはＲ１２；Ｒ８は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（２ −、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（ ４−または５−トリアゾリル−〔１，２，３］）、（３−または５−トリアゾリ ル−［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサ ゾリル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、（３−または５−オキ サジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［１，３，４］）、（ ２−チアジアゾリル［１，３，４〕）、（２−、４−または５−チアゾリル）、 （２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリ ジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり；Ｒ９は水素 、ＦまたはＲ１２； Ｒ１０は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオ キシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル 、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、フラン、ピラン、チオフェン、 チオピラン、Ｃ３−６シクロアルキル、または１あるいは２個の不飽和結合を有 するＣ４−６シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルおよび複素環基は非 置換であるかまたは１〜３個のメチル基あるいは１個のエチル基により置換され ていてもよく；Ｒ１１は非置換または１〜３個のメチル基あるいは１個のエチル 基により置換されている２−テトラヒドロピラン、２−テトラヒドロチオピラン 、２−テトラヒドロフランまたは２−テトラヒドロチオフェンであり；Ｒ１２は 非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ１−４アルキルであり； Ｒ１４は、独立して、水素または非置換あるいはフッ素により置換されているＣ １−２アルキルであり； Ｒ１５は非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ１−４ アルキル、非置換または１あるいはそれ以上のハロゲンで置換されている−Ｃ（ Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ビラゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾ リジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり、その複素環は、各々、 非置換であるかまたは１あるいは２個のＣ１−２アルキル基で置換されていても よく；Ｒ１６はＯＲ５またはＲ５； ＺはＯ、−ＮＲ１２、−ＮＯＲ５、ＮＣＮ、−Ｎ（−ＣＮ）２、−ＣＲｓＮＯ２ 、−ＣＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＣＲｓＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（−ＣＮ）Ｎ Ｏ２、−Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ ５を意味する；ただし、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１４ ）ｍ−Ｒ１０、（ＣＲ１４Ｒ１４）ｎ−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４）−（ＣＲ１４Ｒ１ ４）ｍ−Ｒ１０または（ＣＲ１４Ｒ１４）■Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１４）ｍ−Ｒ１０中 のＲ１０がＯＨである場合、ｍは２であり、さらには、ｑがＯであり、Ｒ３、Ｒ ３、Ｒ８およびＸ３がＨであり、ＸがＯＲ２であり、Ｘ２がＯであって、Ｘ１が ＯまたはＳである場合、（ａ）または（ｂ）におけるＲ４またはＲ１４基のうち 少なくとも一方は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｘ１およびＸ２が酸素であり、Ａが（ａ）であり、ＸがＹＲ２であり、Ｙが Ｏであって、Ｒ１がＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−Ｃ５−６シクロアルキル 、Ｃ４−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、シクロペンテニル、非置換 または１あるいはそれ以上のフッ素もしくは塩素により置換されているＣ１−７ アルキル、または−（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２が所望により１またはそ れ以上のハロゲン、好ましくはフッ素または塩素で置換されていてもよいＣ１− ２アルキルであり、Ｒ３の一方が水素であって、Ｒ３の他方が水素、Ｃ≡ＣＲ９ 、ＣＮ、Ｃ（＝Ｚ）Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＨまたはＣＦ３であり、 Ｒ３′が水素であり、ＺがＯ、ＮＣＮまたはＮＯＲ５であり、Ｘ３が水素であり 、Ｒ４がＨ、Ｂｒ、ＯＲ１６、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（ Ｏ）ｍＲ１２、１−または２−イミダゾリル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ （Ｏ）Ｒ１５であり、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＯＨ、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＥｔであって、 Ｒ１４が水素、ＣＨ３、ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である請求項１記載の 化合物。 ３．Ｒ１が１またはそれ以上のフッ素により置換されているＣ１−４アルキル、 ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロペンチルまたはシク ロペンテニルであり、Ｒ２がメチルまたはフルオロ置換のＣ１−２アルキルであ り、Ｒ３が水素、Ｃ≡ＣＨまたはＣＮであって、Ｒ４が水素、Ｂｒ、ＮＨ２、− ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（ＮＣＮ）ＳＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ ）ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣ Ｈ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｏ− Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、１−または２−イミダゾリル、− ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）−オキサゾリジニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ ）−４，４−ジメチルオキサゾリジニルまたはＯＨである請求項１記載の化合物 。 ４．Ｒ１がシクロペンチル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、Ｃ Ｈ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シク ロプロピルまたはシクロペンテニルであり、Ｒ２がＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ ２ＣＨＦ２であり、Ｒ３の一方が水素で、Ｒ３の他方が水素、Ｃ≡ＣＨまたはＣ Ｎであって４−位にあり、Ｒ４の一方が水素で、他方が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、 ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ） ＯＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＮＨＣ（Ｏ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、または両方のＲ４基がＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ Ｈ３であり、Ｒ８が水素であって、Ｒ１４が水素である請求項１記載の化合物。 ５．（Ｓ）−１−（４−アミノベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン；（Ｒ）−１−（４−アセトアミド ベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− ピロリジノン；（Ｓ）−１−（４−アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン；（Ｒ）−１−（４ −アセトアミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−２−ピロリドン；１−（４−オキシアミドベンジル）−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ビロリジノン；４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジアセトアミ ドベンジル）−２−ピロリジノン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）−１−（２，４−ジアミノベンジル）−２−ピロリジノン； １−（４−カルボメトキシベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−２−ビロリドン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチルイソチオ ウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；１−（４−Ｎ−カルボメトキシカルバ ミドベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−エトキシフェニル）− ２−ビロリドン；４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− １−（４−Ｎ−［ウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン：および４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ピルバミドベンジル ）−２−ピロリジノンからなる群より選択される請求項１記載の化合物。 ６．請求項１〜５に記載の化合物と医薬上許容される担体とからなることを特徴 とする医薬組成物。 ７．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の抑制またはＴＮＦ媒介疾患の予防に用いるた めの請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。 ８．ホスホジエステラーゼＩＶを抑制するのに用いるための請求項１〜５記載の いずれか１つの化合物。 ９．アレルギー性および炎症性疾患の治療に用いるための請求項１〜５記載のい ずれか１つの化合物。 １０．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の抑制用のまたはＴＮＦ媒介疾患の予防用の 薬剤の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 １１．ホスホジエステラーゼＩＶの抑制用の薬剤の製造における請求項１に記載 の式（Ｉ）の化合物の使用。 １２．アレルギー性および炎症性疾患の治療用の薬剤の製造における請求項１に 記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 １３．（ａ）式（７）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１９はＨで、Ｒ１７はアルキルまたはアリール基で、Ｒ３′はＨ、Ｒ １２または非置換あるいはＲ９で置換されているシクロプロピルであり、Ｒ１、 Ｘ２、ＸおよびＸ３は式（Ｉ）の記載と同じであるか、またはそのような基に変 換可能な基である］ で示される化合物を、適当なアルデヒドと反応させ、つづいて該イミンを還元し て式（７）の化合物（Ｒ１９はＣＨ２（ＣＨ２）ｍＡである）を得、それをさら に環化して式Ｉの化合物を得るか；または （ｂ）式（７）の化合物（Ｒ１９はＨ）を、触媒と共にまたはなしで、適当な活 性アルキル化剤で処理し、式（７）の化合物（Ｒ１９はＣＨＲ８（Ｏ）ｑ（ＣＨ ２）ｍＡである）を得、それを環化して式（Ｉ）の化合物を得るか；または（ｃ ）式（７）の化合物（Ｒ１９はＨ）を環化して式（８）：▲数式、化学式、表等 があります▼ ［式中、Ｒ１９はＨを意味する］ で示される化合物を得、それをさらに強塩基と反応させ、つづいて適当な活性ア ルキル化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか、または（ｄ）式（７）の化 合物（Ｒ１９はＨ、Ｒ３はＣＯＮＨ２）の場合、該化合物をまず適当な保護基を 用いてＲ１９を保護し、つづいてアミド脱水に付し、ついで保護基を除去して式 （７）の化合物（Ｒ１９はＨ、Ｒ３はＣＮ）を得、ついでそれを環化して式（Ｉ ）の化合物（Ｒ３はＣＮ、ＸおよびＸ３はＳ（Ｏ）ｍＲ２、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２ま たはホルムアミド以外の基である）を得るか、または（ｅ）式（Ｉ）の化合物（ Ｒ３はＯＲ５）の場合、式（７）の化合物（Ｒ１９はＨ、Ｒ３は保護または非保 護ヒドロキシルである）を、窒素上でアルキル化して環化するか、または （ｆ）化合物（Ｒ３はＦ）の場合、（ｅ）の化合物をさらに三フッ化ジエチル了 ミノ硫黄で処理して所望の化合物を得るか、または（ｇ）式（Ｉ）の化合物（Ｒ ３は式（Ｉ）の残りの基を意味する）を、アミドまたは他の感受性官能基を保護 することにより、式（Ｉ）または（８）の化合物（Ｒ３はＣＮ）より誘導させ、 ついでＲ３のＣＮ基をＣＨＯに還元し、つづいてさらにそのＣＨＯ基を所望の基 に変換して式（Ｉ）の化合物を得ることからなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の 化合物の製法。