JPH09503503A

JPH09503503A - 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療

Info

Publication number: JPH09503503A
Application number: JP7510843A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン・ザ・フォース
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1997-04-08
Also published as: EP0722322A4; EP0722322A1; AU7957894A; US5780667A; EP0722322B1; ZA947660B; DE69429101D1; WO1995009627A1; DE69429101T2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療発明の分野本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびそのアレルギー性および炎症疾患の治療におけるおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための使用に関する。発明の背景気管支喘息は可逆性気道狭窄および呼吸管の外因性刺激に対する反応性亢進によって特徴付けられる複合的多因性疾患である。新規な喘息用治療薬の同定は、複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているという事実により困難となる。かくして、一の媒介物質の影響を排除することで慢性喘息の３つのすべての要素に対して実質的な効果があるとは考えられない。「媒介物質アプローチ」に代わる方法は、該疾患の病理生理学の原因である細胞の活性を調節することである。そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モノホスフェート）の濃度を上昇させることである。サイクリックＡＭＰが広範なホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることがわかっている［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクセルプタ・メディカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica），１７−２９，１９７３］。適当なアゴニストが特定の細胞表面レセプターに結合すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、それが加速度的にＭｇ⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに変換する。サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病理生理学に起因する、すべてではないが、大部分の細胞の活性を制御する。ｃＡＭＰの増加は、それとして、以下のような有益な効果をもたらす：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞媒介物質の放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基性球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。かくして、アデニレートシクラーゼを活性化するか、またはホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋および種々の炎症細胞の不当な活性化を抑制するのに効果的なはずである。ｃＡＭＰを不活化する主たる細胞機構は、サイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素が結合した３'−ホスホジエステルを加水分解することにある。今では、別のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰの崩壊に関与していることがわかっている。［トーフィー（Torphy）、ニュー・ドラッグス・フォー・アズマ（New Drugs for Asthma）における「ホスホジエステラーゼ・イソザイムス：ポテンシャル・ターゲッツ・フォー・ノベル・アンチアズマティック・エージェンツ（Phosphodiesteraze Isozymes：Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents）」、バーンズ（Barnes）編、ＩＢＣテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Technical Services Ltd.）、１９８９］。研究は、この酵素の阻害が気道平滑筋の弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥満細胞、好塩基性球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘している。さらには、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合と同様、標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇すると、著しく亢進される。したがって、ＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性化剤）の濃度が高い喘息肺にて効果的である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決法を提供し、現在市場にある薬剤よりも著しい治療効果を有する。本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清中糖タンパク質の産生を阻害する。過度のまたは非制限ＴＮＦ産生は、慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患に対する二次性カヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する二次性カヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、加えて多数の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリテマトーゼスを包含する多数の疾患の媒介または悪化に関連している。ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染して生じる。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ−細胞介在免疫性が害され、感染した個体に重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍が現れる。Ｔリンパ球内にＨＩＶが侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ −１またはＨＩＶ−２のようなウイルスはＴ細胞活性化後のＴリンパ球に感染し、そのようなウイルス性タンパク質の発現および／または複製はかかるＴ細胞活性化により媒介されるかまたは維持される。一旦、活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は活性化状態に維持され続け、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製が容認される。サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球の活性化を維持することで役割を果たすことにより、活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質の発現および／またはウイルスの複製に関与している。したがって、ＨＩＶ感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ産生を阻害するようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成するように制限し、それによって未だ感染していない細胞へのＨＩＶ感染の進行が遅れ、その結果、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行が遅くなるかまたは排除される。単球、マクロファージならびにクッパーおよびグリア細胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパソゲネシス・オブ・ＨＩＶ・インフェクション，アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology），第５７巻，１９８９参照のこと］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することがわかっており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）,８７：７８２−７８４，１９９０参照のこと］、したがって、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞について前記されているように、ＨＩＶ進行を助成して制限する。ＴＮＦはまた、前記したと同様の理由から、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスのような他のウイルス感染と種々の役割にて関与している。ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染にも関与している。特に、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト単球および天然キラー細胞にてin vitroでのＴＮＦ産生を誘発することがわかっている。［リーピ（Riipi）ら、インフェクション・アンド・イムニティー（Infection and Immunity），５８（９）：２７５０−５４，１９９０；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Diseases），１６４：３８９−９５，１９９１参照のこと］。さらに、ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemo-t herapy），３５（１０）：２０４６−４８，１９９１；およびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ，１６２：２１１−２１４，１９９０を参照のこと。ＴＮＦの有害な作用を調整する能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必要とする哺乳動物にて該化合物を使用することにより亢進される。ＴＮＦの産生が過度および／または非調整であることにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療において有用な化合物に対する要求が依然としてある。発明の要約本発明は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）の酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害にて有用な式（Ｉ）の新規化合物に関する。式（ｉ）の新規化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈体とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害方法であって、そのような媒介または阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はさらに、アレルギー性および炎症疾患の治療法であって、その治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明はさらに、喘息の治療法であって、その治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、その阻害を必要とする哺乳動物に、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、それに敏感に反応しうるある種のＴＮＦ介在症状の予防的治療または防止に用いてもよい。本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しむヒトの治療法であって、そのようなヒトに有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物はまた、別のウイルス感染（ここに、該ウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する）の治療にて有用である。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染（ここに、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する）の治療にて有用である。本発明の新規化合物は、構造式：［式中、Ｒ₁は、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄( ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり、ここに、アルキル基は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよく；ｍは０〜２であり；ｎは１〜４であり；ｒは０〜６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルおよび複素環基は、所望により、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよい；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２〜６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１〜６であり；ｅ）ｎが１であって、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中、Ｒ₆はＨ以外の基であり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０〜４であり；Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ (Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＲ8'ＣＲ8'、所望によりＲ₈'で置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'であり；Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり；ＺはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＮＲ₁₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ( Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ (ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり；Ｙ'はＯまたはＳであり；Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈ 、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ (ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁ ₀ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉より選択され；Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素であり；Ｒ₉は、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し、非置換であるかまたは１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄である；ただし：ｆ）Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃およびＲ₃が水素であり、ｓが０である場合、Ｒ₃はＯＨまたはＯＣＨ₃以外の基であり；ｆ）ＺがＯＨであり、ＸがＹＲ₂（ここに、Ｙは酸素であって、Ｒ₂はＣＨ₃である）であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であり、Ｒ₁がＣＨ₃ である場合、Ｒ₃はＣＯＯＨ以外の基であり；ｇ）ＺがＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であって、ＸがＹＲ₂である場合、Ｒ₃はＨ以外の基であり；ｈ）ＺがＯＳ(Ｏ)₂Ｃ_1-6アルキルまたはＯＳ(Ｏ)₂アリールであり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であって、ｓが０である場合、Ｒ₃はＯＲ₈以外の基であり；ｉ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であるか；またはｊ）ＺがＯＨまたはＯＳＯ₂Ｒ₇であり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ_1-3アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基であり；ｋ）Ｚが−ＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ_1-3アルキル)、Ｎ(Ｃ_1-3アルキル)₂、ＮＨ(ＣＨ₂)₂ _-5 Ｃ(Ｏ)Ａｒ（ここに、Ａｒはナフチルまたはフェニルである）であるか、またはＺは非置換または置換ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニルである）であり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ_1-3アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載本発明は式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈体とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害を必要とする哺乳動物におけるその媒介または阻害方法、およびＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、種々のアレルギー性および炎症疾患；例えば、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リューマチ、敗血性ショック、潰瘍性結腸炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療にて有用である。加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は、尿崩症（キドニー・インターナショナル（Kidney Int.），３７：３６２，１９９０；キドニー・インターナショナル，３５：４９４，１９８９］および中枢神経系障害、例えば鬱病および多発性梗塞痴呆の治療にて有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス感染症（そのウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する）の治療にて有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染した結果、ＴＮＦを産生するもの、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤によって、直接的または間接的に、複製が減少するような、阻害に対して敏感なものである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例えば、これに限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、この場合、かかる酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感であるか、またはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。真菌性髄膜炎が治療するのに好ましい病状である。加えて、式（Ｉ）の化合物を、全身性の酵母および真菌感染症について選択される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真菌感染症について選択される薬剤は、ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される一群の化合物、フルコナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾールと称される一群の化合物、およびアンホテリシン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される一連の化合物を包含するが、これに限定されない。抗真菌剤と式（Ｉ）の化合物の共同投与は、当該分野における当業者に周知の化合物についていずれか好ましい組成物、例えば、種々のアンホテリシンＢ処方によるものである。抗真菌剤と式（Ｉ）の化合物の共同投与は、同時投与であるか、または実際問題として別々であるが、連続的に薬剤を哺乳動物に投与することを意味する。特に、全身性真菌感染症の場合、式（Ｉ）の化合物をアンホテリシンＢの処方と共同投与してもよい。治療するのに適する微生物はカンジダ菌である。式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス剤または抗菌剤と、同様の方法にて共同投与してもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽減させることが必要である哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによりその毒性を抑制および／または軽減するのに用いてもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、アンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を抑制または軽減させるのに投与する。医薬上許容される塩の製造は、化合物それ自体の特性によって決まり、当業者が容易に利用できる常套手段により製造できる。Ｒ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されているアルキルである場合、該ハロゲンは好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１または２個であり、最も好ましくは、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基である。式（Ｉ）の化合物についての好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ₅ _-6 シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３− または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1- ₂ アルキル、−（ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0- ₂ ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨである。Ｒ₁基が（ＣＲ₄Ｒ₅）基を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素またはアルキルである。これにより、個々のメチレン単位が、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々が互いに独立しており、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−とすることができる。繰り返しメチレン単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、所望により、相互に独立するフッ素により置換されていてもよく、例えば、前記のような好ましいＲ₁置換基を生成することができる。Ｒ₁がＣ_7-11ポリシクロアルキルである場合、例えば、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシルなどであり、その別の例がサッカマノ（Sacc amano）ら、１９８７年１１月５日公開のＷＯ８７／０６５７６に記載されており、その開示内容を出典明示により本明細書の一部とする。Ｚは、好ましくは、ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁ ₄ 、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ) Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり；ＺのＲ₁₄基がＲ₄である化合物が最も好ましい。式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂で、Ｙが酸素であるものである。式（Ｉ）についての好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素のものである。適用可能ならば、好ましいＲ₂基は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-2 アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチルまたは−ＣＦ₃、 −ＣＨＦ₂またはＣＨ₂ＣＨＦ₂基のようなフルオロ置換アルキル、特にＣ_1-2アルキルのものである。−ＣＨＦ₂および-ＣＨ₃基が最も好ましい。好ましいＲ₃基はＣ(Ｏ)ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、Ｃ≡ＣＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｚ')Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。より好ましくは、Ｃ≡ＣＨおよびＣＮである。Ｚ'は、好ましくは、ＯまたはＮＯＲ₈である。好ましいＲ₇基は、所望により置換されていてもよい、−(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロペンチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂)_0-2（２−、３−または４−ピリジル）、(ＣＨ₂)_1-2（２−イミダゾリル）、(ＣＨ₂)₂（４−モルホリニル）、− (ＣＨ₂)₂（４−ピペラジニル）、−(ＣＨ₂)_1-2（２−チエニル）、−(ＣＨ₂)_1-2 （４−チアゾリル）および−(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分におけるＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合する窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成する場合の好ましい環は、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（Ｒ₈）−１− ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５ −（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含するが、これに限定されない。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄部分のＲ₁₀およびＲ₁₄がそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合の好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリルを包含するが、これに限定されない。各環は、式（Ｉ）について記載したように、適用可能であるならば、可能な窒素または炭素がＲ₇基でさらに置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−( Ｒ₇)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇ )−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−テトラゾリルおよび５−(Ｒ₇)−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。適用可能なＲ₇による窒素置換は、１−(Ｒ₇)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、４−(Ｒ₇) −１−ピペラジニルを包含するが、これに限定されない。適用可能な場合、環はＲ₇で一回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。複素環を含有するＮＲ₁₀Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４ −(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。Ｒ₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３ −、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４− または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）を包含する。Ｒ₇基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所望により利用可能な窒素または炭素原子のいずれかでＲ₈により置換されてもよく、例えば、１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈) −４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルである。適用可能であるならば、該環はＲ₈ で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフルオロ置換アルキルであり；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＲ₈であって；ＸがＹＲ₂である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＨであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂ が酸素であり；Ｘ₃が水素であって；およびＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物が最も好ましい。式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：［式中、Ｒ₁はＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；ｍは０〜２であり；ｎは１〜４であり；ｒは０〜６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルおよび複素環基は、所望により、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよい；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２〜６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１〜６であり；ｅ）ｎが１であって、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中、Ｒ₆はＨ以外の基であり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｒ₂は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい− ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃；Ｒ₃は水素、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈であり；Ｚ'はＯまたはＮＯＲ₈であり；ＺはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＮＲ₁₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ )₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ( ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄でありＲ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈ 、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ (ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁ ₀ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないしは３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場合、これらは窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄を意味する；ただし、ｆ）式（Ｉａ）中、Ｒ₃が水素である場合、Ｒ₃はＯＨまたはＯＣＨ₃以外の基であり；ｆ）ＺがＯＨであり、ＸがＹＲ₂（ここに、Ｙは酸素、Ｒ₂はＣＨ₃である）であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であり、ＹＲ₂のＲ₂がＣＨ₃ であり、Ｒ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₃はＣＯＯＨ以外の基であり；ｇ）ＺがＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であって、ＸがＹＲ₂である場合、Ｒ₃はＨ以外の基であり；ｈ）ＺがＳ(Ｏ)₂Ｃ_1-6アルキルまたはＳ(Ｏ)₂アリールであり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であって、ｓが０である場合、Ｒ₃はＯＲ₈以外の基であり；ｉ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）の化合物は、例えば：シス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；トランス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−メチル−１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；シス−［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−シアノ−３− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；トランス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；シス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］；シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］；シス−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；トランス−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；およびシス−およびトランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、ラセミ体および光学活性な形態の両方で存在し、またあるものは異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジアステレオマー形態で存在することがわかるであろう。これらの化合物はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。したがって、本発明のもう一つ別の態様は、ラセミ体、単一のエナンチオマー形、単一のジアステレオマー形、またはその混合物を投与することである。シスおよびトランスなる語は、Ｃ−４位にあるＲ₃基に対するシクロヘキサン環のＣ−１位での立体化学的配置をいう。「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」または「アルキル」基なる語は、鎖長が限定されない限り、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルを包含する。「アルケニル」は、鎖長が制限されない限り、ビニル、１−プロペニル、２− プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含する、炭素長１〜６の直鎖または分枝鎖の基を意味するが、これに限定されない。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような炭素数３〜７の基を意味する。「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜１０の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは、単環、即ちフェニルである。そのアルキル鎖は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含する。「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルのような１またはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。「ハロ」は一切のハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは次のことを意味する：ａ）過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されない）によるＩＬ−１の in vivoにおける放出の阻害により、各々、ヒトにて正常レベルまたは正常レベル以下に減少すること；ｂ）過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下にダウンレギュレーションされること；ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制することによってダウンレギュレーションされること。「ＴＮＦ介在疾患または症状」なる用語は、ＴＮＦ自体の産生または他の放出されるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定されない）を誘起するＴＮＦのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかおよびあらゆる症状を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される症状は、ＴＮＦが介在する症状と考えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書において、特記しない限り、集合的に「ＴＮＦ」という。ＴＮＦ−αを阻害することが好ましい。「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。ＨＩＶ感染のヒトの治療において用いる本発明の化合物により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のようなサイトカイン介在疾患に伴う問題に関連するサイトカインでなければならない。このサイトカインはＴＮＦ−αであることが好ましい。式（Ｉ）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球によるＴＮＦ産生を阻害する方法であって、その阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性を阻害または媒介する方法、およびこれにより媒介される疾患の治療において有用である。調製方法式（Ｉ）の化合物の調製は、当該分野における当業者であれば、以下の実施例に概説する操作に従って実施することができる。実施例に記載されていない残りのいずれの式（Ｉ）の化合物の調製も、本明細書に開示された類似する方法により調製できる。ａ）ＸまたはＸ₃が、Ｂr、Ｉ、ＮＯ₂、アミノまたはＳ(Ｏ)_m'Ｒ₂（ｍ'は１または２）以外の基であり、Ｒ₃がＣ(＝Ｚ')Ｈ以外の基であって、ＺがＯＨである化合物の場合、式（２）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸおよびＸ₃またはＸもしくはＸ₃に変換可能な基を表し、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義したＲ₃またはＲ₃に変換可能な基を意味する］で示される化合物を、適当な非反応性溶媒（例えば、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはアルコール）中、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、ジシアミルボラン、リチウムアルミニウムトリス−（ｔ−ブトキシド）または水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃ はＣ(＝Ｚ')Ｈ以外の基であり、ＺはＯＨである）を得る；式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ(＝Ｚ')Ｈである）の製造は、式（２）の化合物（式中、＝Ｚ’はアルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である）を類似する方法にて処理し、つづいてアルデヒドに脱保護し、その後、当該分野における当業者に公知の標準技法により残りの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ'はＯ以外の基である）にするものである。Ｒ₃がＣ(＝Ｚ')Ｈ以外の基であり、ＺがＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂である化合物の場合、式（２）の化合物（式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸおよびＸ₃またはＸもしくはＸ₃に変換可能な基を表し、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義したＲ₃またはＲ₃に変換可能な基を意味する）を、適当な還元剤（例、シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例、アルコール）中、アンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム、メチルアミン塩酸塩またはジメチルアミン塩酸塩）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは、各々、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃またはＮ(ＣＨ₃)₂である）を得る；式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₃はＣ( ＝Ｚ')Ｈである）の製造は、式（２）の化合物（式中、＝Ｚ’はアルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である）を類似する方法にて処理し、つづいてアルデヒドに脱保護し、その後、当該分野における当業者に公知の標準技法により残りの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ'はＯ以外の基である）にするものである。別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＮＨ₂である）は、式（２）の適当なアルコール（式中、ＺはＯＨであり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸおよびＸ₃またはＸまたはＺ₃に変換可能な基を表し、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義したＲ₃またはＲ₃に変換可能な基を表す）を、イミド、例えばフタルイミドの存在下、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと、アゾジカルボキシレートエステルの複合体と反応させ、つづいて例えば、アルコール性溶媒中、加ヒドラジン分解に付すことにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＳＲ₁₄である）は、式（２）の適当な化合物（式中、Ｚは離脱基、例えば、メシレート、トシレート、クロリドまたはブロミドであり、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義したＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を表し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義したＸおよびＸ₃またはＸまたはＺ₃に変換可能な基を表し、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義したＲ₃またはＲ₃に変換可能な基を表す）を、適当な非プロトン性溶媒中、ＮａＳＲ₁₄のようなメルカプタンの金属塩と反応させることにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＳＨである）は、式（２）の適当なアルコール（式中、ＺはＯＨである）を、チオール酢酸の存在下、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと、アゾジカルボキシレートエステルの複合体と反応させ、つづいて得られたチオールアセテートを加水分解に付すことにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）は、当該分野にて知られている標準的アルコール変換操作を用いて相互交換してもよい。式（Ｉ）の化合物は、異なる物理的および生物学的特性を有する２種のジアステレオマー形で存在してもよく；かかる異性体は標準的クロマトグラフィー法により分離することができる。そのような異性体を、当該分野における当業者に公知の種々のＯ、ＳおよびＮのアルキル化、スルファミド化、イミド化、酸化またはアシル化操作のうちいずれかの操作に付すことで、独立して、式（Ｉ）の残りの化合物（ＺがＯＨ、ＳＨおよびＮＨ₂以外の基である）に変換してもよい。例えば、反応性に富む官能基を適当に操作しながら、式（Ｉ）の化合物（式中、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、１−または２−テトラゾールのような環を表す）は、式（Ｉ）の適当な化合物（式中、Ｚは離脱基、例えば、メシレート、トシレート、クロリドまたはブロミドである）を、ＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄、例えば５−(Ｒ₁₄)−テトラゾールの適当な金属塩と反応させることにより誘導させてもよく；式（Ｉ）の適当な化合物（式中、Ｚはメシレート、トシレート、ＢrまたはＣlである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）から順次誘導される。反応性に富む官能基を適当に操作（保護／脱保護）しながら：ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はホルミルアミンである）は、アミン官能基より保護基を除去することで得られる化合物（ここに、ＸまたはＸ₃ はＮＨ₂である）を最終段階でホルミル化することにより形成させてもよく；かかる保護基は当該分野における当業者に周知である。グリーン・ティーおよびワッツ・ピー・ジー・エム（Greene,T.およびWuts,P.G.M.）、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecting Groups in Organic S ynthesis）、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Son s）、ニューヨーク（１９９１）参照のこと。ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はＢr、ＩまたはＳＲ₂である）は、同様に脱保護したアミンをジアゾ化し、ジアニウム置換に付すことにより調製してもよい。ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＸまたはＸ₃はＮＯ₂である）は、同様に脱保護したアミンよりそのアミノ基をニトロ基に酸化することにより調製してもよい。ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＳ(Ｏ)_m'（ｍ'は１または２である）である）は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＹはＳである）を、当該分野の当業者に周知の条件下、ＳＲ₂基を酸化することにより調製してもよい。式（Ｉ）の化合物は異なる物理的および生物学的特性を有する２種の異なるジアステレオマー形にて存在してもよいことは明らかであり；かかる異性体は標準的クロマトグラフィー法により分離してもよい。式（２）の化合物は、継続中の米国特許出願番号０８／１３０２１５（１９９３年１０月０１日付け出願）に記載の方法により分離してもよい。以下の実施例は、本発明の化合物の製法およびその治療活性の測定方法を説明するものである。これらの実施例は何ら本願発明を限定するものではなく、単なる例示にすぎない。合成例実施例１シス−およびトランス−［３−シアノ−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］の製造シアノホウ水素化ナトリウム（０.０２ｇ、０.３２ミリモル）を、１９９３年１０月１日付け出願の継続中の米国特許出願番号０８／１３０２１５の記載にしたがって製造した３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.１ｇ）０.３２ミリモル）およびメチルオレンジ指示薬結晶のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加えた。赤色を維持させるように、塩化水素飽和メタノールを滴下した。２時間経過後、反応物を水で処理し、エーテルで３回抽出し、抽出液を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過して蒸発させた。粗混合物を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油としてシス−異性体を得た。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＯＮ計₃・1.125Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，68.39；Ｈ，7.63；Ｎ，4.20；測定値(％)：Ｃ，68.33；Ｈ，7.43；Ｎ，3.93。さらに、無色のトランス−異性体を単離した。¹ＨＮＭＲ（400ＭＨz，CDCl₃ ）δ6.98（ｍ,2Ｈ）、6.86（ｄ,Ｊ=8.0Ｈz,1Ｈ）、4.80（ｍ,1Ｈ）、4.13（ｍ,1 Ｈ）、3.85（ｓ,3Ｈ）、2.42（brd,Ｊ=11Ｈz,1Ｈ）、2.13（brt,Ｊ=13Ｈz,1Ｈ）、1.8-2.0（ｍ,8Ｈ）、1.6-1.8（ｍ,5Ｈ）、1.30（ｄｑ,1Ｈ）ｐｐｍ。実施例２シス−およびトランス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ− ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］の製造シアノホウ水素化ナトリウム（０.２ｇ、３.２ミリモル）を、３−シアノ−３ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１− オン（０.１ｇ、０.３２ミリモル）、酢酸アンモニウム（２.４６ｇ、３１.９ミリモル）および３Åモレキュラーシーブ（スパチュラの先端量）のメタノール（３５ｍＬ）中混合物に加え、該混合物を６５時間撹拌した。反応物を５％水性炭酸ナトリウムで処理し、メタノール／塩化メチレン（５：９５）で３回抽出し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過して濃縮した。粗混合物をメタノール／塩化メチレン（５：９５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油としてアミン異性体の分離できない混合物を得た（０.３４ｇ、３４％）。この混合物（０.３４ｇ、１.０ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、ジ−tert −ブチルジカーボネートで処理した。１６時間後、反応物を蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサン（３５：６５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次の２種の異性体の生成物を得た。ａ）シス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］、無色油、Ｒ f ０.２５（エーテル／ヘキサン（３５：６５））。ｂ）トランス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］、無色油、Ｒf ０.１５（エーテル／ヘキサン（３５：６５））。実施例３シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］の製造アルゴン雰囲気下、０℃でシス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３ −シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］（０.２１ｇ、０.５２ミリモル）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ、６.５ミリモル）で処理した。室温で２時間後、反応物を炭酸水素ナトリウムで中和し、メタノール／塩化メチレン（５：９５）で３回抽出し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、蒸発させて無色油として遊離アミン（０.１８ｇ、９７％）を得た。塩化水素飽和エーテルで処理し、灰白色、高吸湿性固体として標記化合物を得た。融点１４３−１４５℃。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣl・1.125Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，61.49；Ｈ，7.94；Ｎ，7.54；測定値(％)：Ｃ，61.47；Ｈ，7.92；Ｎ，7.23。実施例４トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］の製造トランス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］を代わりに用いる以外、同じ方法にて、標記化合物を淡灰色の高吸湿性固体として得た。融点１８７−１８８℃。元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣl・0.5Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，63.41；Ｈ，7.56；Ｎ，7.78；測定値(％)：Ｃ，63.52；Ｈ，7.93；Ｎ，7.66。実施例５シス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン］の製造シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０.１５ｇ、０.４８ミリモル）、ピリジン（０.１３５ｍＬ、１.６７ミリモル）および無水酢酸（０.１３５ｍＬ、１.４４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。該溶液を５％塩酸で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（２：９８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫体としてシス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］を得た。融点５２−５４ ℃。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃・0.25Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，69.90；Ｈ，8.00；Ｎ，7.80；測定値(％)：Ｃ，69.93；Ｈ，8.11；Ｎ，7.49。実施例６トランス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］の製造トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０.１５ｇ）０.４８ミリモル）、ピリジン（０.１３５ｍＬ、１.６７ミリモル）および無水酢酸（０.１３５ｍＬ、１. ４４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。該溶液を１０％塩酸で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（２：９８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫体としてトランス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］を得た。融点５７−５９℃。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃・0.25Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，69.90；Ｈ，8.00；Ｎ，7.80；測定値(％)：Ｃ，69.56；Ｈ，8.15；Ｎ，7.49。実施例７シス−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］の製造アルゴン雰囲気下、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０.０３６ｇ、０.９０ミリモル）および１５−クラウン−５（２滴）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中懸濁液に、シス−［１−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］（０.３１ｇ、０.７５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を加え、反応物を０.５時間撹拌した。ヨウ化メチル（０.０７ｍＬ、１. １３ミリモル）を加え、撹拌をさらに０.５時間続けた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出液を水で４回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫体としてシス−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ −メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］を得た。融点５０−５１℃。実施例８シス−［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］の製造アルゴン雰囲気下、室温でシス−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０.２６３ｇ、０.６１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ、１３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を０. ５時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムおよび水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて無色油としてシス− ［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］を得た。¹ ＨＮＭＲ（400ＭＨz，CDCl₃）δ 7.00（ｍ,2Ｈ）、6.85（ｍ,1Ｈ）、4.80（ｍ ,1Ｈ）、3.85（ｓ,3Ｈ）、3.84（ｓ,不純物）、3.72（ｍ,不純物）、3.05（ｓ,1 Ｈ）、2.68（ｍ,1Ｈ）、2.46（ｓ,3Ｈ）、2.38（ｍ,1Ｈ）、2.23（ｍ,1Ｈ）、1. 4-2.1（ｍ,14Ｈ＋不純物）ｐｐｍ。実施例９シス−［Ｎ−メチル−１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］の製造シス−［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］(０.１０ｇ、０.３０ミリモル) 、ピリジン（０.１２ｍＬ、１.５０ミリモル）および無水酢酸（０.０８５ｍＬ、０.９０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。該溶液を１０％塩酸で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン（２：９８）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色油としてシス−［Ｎ−メチル− １−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］を得た。¹ ＨＮＭＲ（400ＭＨz，CDCl₃）δ 6.81（ｍ,2Ｈ）、6.77（ｓ,1Ｈ)、4.77（ｍ, 1Ｈ）、3.82（ｓ,3Ｈ）、3.74（ｍ,1Ｈ）、2.93（ｓ,3Ｈ）、2.72（ｍ,1Ｈ）、2 .42（ｍ,1Ｈ）、1.8-2.0（ｍ,9Ｈ）、1.72（d,J=11Ｈz,1Ｈ）、1.67（ｓ,3Ｈ）、1.60（ｍ,2Ｈ）、1.50（ｍ,2Ｈ）ｐｐｍ。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃・0.9Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，68.33；Ｈ，8.28；Ｎ，7.24；測定値(％)：Ｃ，67.93；Ｈ，7.86；Ｎ，7.05。実施例１０シス−［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］の製造アルゴン雰囲気下、０℃でシス−［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０ .０９９ｇ、０.３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１０５ｍＬ、０.７５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０.０２５ｍＬ、０.３３ミリモル）を滴下し、得られた混合物を０.５時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（３５：６５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色油としてシス −［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］を得た。¹ ＨＮＭＲ（400ＭＨz，CDCl₃）δ 6.81（ｓ,2Ｈ）、6.74（ｓ,1Ｈ）、4.77(ｍ, 1Ｈ) 、3.82（ｓ,3Ｈ）、3.73（ｍ,1Ｈ）、3.15（ｓ,3Ｈ）、2.99 (ｓ,3Ｈ)、2. 70（ｍ,1Ｈ）、2.36（ｍ,1Ｈ）、1.8-2.0（ｍ,10Ｈ）、1.73（d,J=11Ｈz,1Ｈ）、1.4-1.6（ｍ,3Ｈ）ｐｐｍ。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・0.67Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，66.31；Ｈ，7.92；Ｎ，7.03；測定値(％)：Ｃ，66.31；Ｈ，7.86；Ｎ，6.78。実施例１１トランス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］の製造アルゴン雰囲気下、０℃でトランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０.１５２ｇ、０.４８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１７ｍＬ、１.２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０.０４１ｍＬ、０.５３ミリモル）を滴下し、得られた混合物を１.５時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫体としてトランス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］を得た。融点４９−５１℃。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄・0.25Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，67.00；Ｈ，7.70；Ｎ，7.50；測定値(％)：Ｃ，67.16；Ｈ，7.82；Ｎ，7.27。実施例１２シス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］の製造アルゴン雰囲気下、０℃でシス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］（０.２４７ｇ、０.７２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１滴、触媒作用）のジクロロメタン（３.５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０.７０ｍＬ、０.７９ミリモル）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を乾燥アセトン（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ナトリウムアジド（０.１６２ｇ、２.５ミリモル）の水（０.７５ｍＬ）中０℃溶液に滴下した。１５分後、ヘキサン（６ｍＬ）／水（６ｍＬ）の混合物を加え、該混合物をヘキサンで２回以上抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、ヘキサンを蒸発させた。８０〜８５℃で１時間加熱した後、メタノール（０.０６５ｍＬ、１.５ミリモル）を加え、加熱をさらに１時間、つづいて室温での撹拌を１６時間、加熱を７時間続けた。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（２５：７５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫体としてシス−Ｎ−カルボニルメチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（０.１１７ｇ、４４％）を得た。融点４９−５０℃。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄・0.125Ｈ₂Ｏとして）計算値(％)：Ｃ，67.31；Ｈ，7.60；Ｎ，7.48；測定値(％)：Ｃ，67.28；Ｈ，7.53；Ｎ，7.58。治療法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成物として処方する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、ＰＤＥ IVの阻害により媒介される症状、限定されるものではないが、例えば喘息、アレルギー性または炎症疾患の予防または治療用の医薬の製造に用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、ヒトまたは他の哺乳動物においてかかる疾患を治療するのに十分な量で投与する。免疫不全またはサイトカイン介在疾患に付随する問題を示すＨＩＶ感染のヒトを治療およびモニターする方法が、ハンナ（Hanna）のＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に教示されている。一般に、初期の治療計画は、他のＴＮＦ介在病状について式（Ｉ）の化合物でTＮＦ活性を干渉することが効果的であることが知られている方法をまねることができる。治療した個体を、Ｔ細胞数およびＴ４／Ｔ８割合および／または逆トランスクリプターゼまたはウイルス蛋白質の濃度のようなウイルス血症測定、および／またはコノカイン介在疾患に付随する問題の進行を周期的にチェックする。通常の治療法で効果が見られないならば、その場合、モノカイン活性干渉薬の量を、例えば、１週につき５０％まで増加させる。本発明の医薬組成物は、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈体とからなる。式（Ｉ）の化合物は、従来操作に従って、ＴＮＦ産生阻害活性を誘起するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物を、各々、標準的医薬担体と組み合わせることにより調製した通常の投与形にて投与する。これらの操作は、成分を混合し、顆粒化し、圧縮するかまたは溶解して、適宜、所望の調製物にすることを包含する。従って、固体担体を用いる場合、調製物を錠剤とし、錠剤またはペレットの形態にて、またはトローチまたはロゼンジの形態にて硬ゼラチンカプセルに入れることができる。固体担体の配合量は、広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液の形態であってもよい。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中、前記した担体を用いるいずれの慣用的カプセル化法も適当である。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を考慮に入れることができ、軟ゼラチンカプセル殻に配合される。シロップ処方は、一般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤を含む液体担体、例えばエタノール、ゼラチンまたは水中懸濁液または溶液からなる。経口投与についての一日の投与量は、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩が、適当には、０.００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。活性成分を、活性を示すのに十分なまで、一日に１〜６回投与してもよい。活性成分はそれだけでも投与できるが、医薬処方として投与することが好ましい。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％にて配合されていてもよいが、処方の１０％程度、好ましくは５％を越えない、さらに好ましくは０.１％〜１％ｗ／ｗからなる。本発明の処方は、活性成分を１またはそれ以上の許容される担体と一緒に、所望によりいずれか他の治療成分と一緒に配合してなる。担体は処方中の他の成分と適合し、その受容者に対して毒性でないという意味で「許容される」ものでなければならない。当業者であれば、医薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それと一緒に配合される活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定されることがわかるであろう。実用例実施例Ａヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定できる。実施例Ｂ内毒素性ショックの２通りの実験を、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定するのに用いた。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャーら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンナ、ＷＯ９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されている。本明細書の実施例にて示される化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血清レベルの低下において陽性のin vivo応答を示した。これらの化合物を本発明に従って投与した場合、どのような毒性作用も考えられない。実施例ＣＰＤＥイソ酵素の単離式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、一群５つの異なるＰＤＥイソ酵素を用いて測定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いた組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ：ブタ大動脈；２）ＰＤＥＩｃ：モルモット心臓；３）ＰＤＥ III：モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV：ヒト単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも言う）：イヌ気管。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを、標準的クロマトグラフィー技法を用いて一部精製する［トーフィーおよびシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski）、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.），３７：２０６〜２１４（１９９０）］。ＰＤＥ IVを、動力学的に均質になるまで、アニオン交換、続いてヘパリン− セファロース・クロマトグラフィーを連続的に使用して精製する［トーフィー（ Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、２６７：１７９８〜１８０４（１９９２）］。ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシースリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー，３７：２０６〜２１４（１９９０）のプロトコルにおいて記載されているようにして検定する。式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ₅₀を示した。実施例Ｄ選択されたＰＤＥ IV阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能を、多量のＰＤＥ IVを含有することがわかっている、ヒト単球細胞系、Ｕ−９３７細胞を用いて評価する。完全細胞におけるＰＤＥ IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ−９３７細胞（約１０⁵細胞／反応管）を種々の濃度（０.０１〜１０００μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間、そして１μＭプロスタグランジンＥ₂ とさらに４分間インキュベートした。反応を開始して５分後に、１７.５％の過塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添加することによりそのpＨを中和し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。この検定についての一般的プロトコルは、ブルッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・サイクリックＡＭＰ・アンド・サイクリックＧＭＰ（Radioimmunoassay of c yclic AMP and cyclic GMP），アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.C yclicNucleotide Res.），１０：１〜３３（１９７９）に記載されている。式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合物は、前記検定においてμ Ｍの範囲にて陽性のＥＣ₅₀を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン・ザ・フォースアメリカ合衆国ペンシルベニア州19103、フィラデルフィア、レイス・ストリート 2216番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄( ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり、ここに、アルキル基は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよく；ｍは０〜２であり；ｎは１〜４であり；ｒは０〜６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１または２個の不飽和結合を有するＣ_4-6シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルおよび複素環基は、所望により、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよい；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２〜６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１〜６であり；ｅ）ｎが１であって、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中、Ｒ₆はＨ以外の基であり；ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０〜４であり；Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ (Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＲ₈'ＣＲ₈'、所望によりＲ₈'で置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ(Ｚ')Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'であり；Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉ またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり；ＺはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＮＲ₁₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ( Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ (ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり；Ｙ'はＯまたはＳであり；Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｏ) ＯＲ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ (Ｏ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルで所望により１またはそれ以上の回数置換されていてもよい）であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉より選択され；Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素であり；Ｒ₉は、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し、非置換であるかまたは１または２個のＣ_1-2 アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である場合、それらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７員環を形成し；Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄である；ただし：ｆ）Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃およびＲ₃が水素であり、Ｓが０である場合、Ｒ₃はＯＨまたはＯＣＨ₃以外の基であり；ｆ）ＺがＯＨであり、ＸがＹＲ₂（ここに、Ｙは酸素であって、Ｒ₂はＣＨ₃である）であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であり、Ｒ₁がＣＨ₃ である場合、Ｒ₃はＣＯＯＨ以外の基であり；ｇ）ＺがＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、ｓが０であって、ＸがＹＲ₂である場合、Ｒ₃はＨ以外の基であり；ｈ）ＺがＯＳ(Ｏ)₂Ｃ_1-6アルキルまたはＯＳ(Ｏ)₂アリールであり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であって、ｓが０である場合、Ｒ₃はＯＲ₈以外の基であり；ｉ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であるか；またはｊ）ＺがＯＨまたはＯＳＯ₂Ｒ₇であり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ_1-3アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基であり；ｋ）Ｚが−ＮＨ₂、ＮＨ(Ｃ_1-3アルキル)、Ｎ(Ｃ_1-3アルキル)₂、ＮＨ(ＣＨ₂)₂ _-5 Ｃ(Ｏ)Ａｒ(ここに、Ａｒはナフチルまたはフェニルである)であるか、またはＺが非置換または置換ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、Ｒ₃がＣＨ₃、ＣＨＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ_1-3アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．シス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；トランス−［Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−メチル−１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；シス−［Ｎ−メチル−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−３−シアノ−３− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；トランス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；シス−［１−アセトアミド−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；トランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］；シス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン・塩酸塩］；シス−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；トランス−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン］；およびシス−およびトランス−［３−シアノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である請求項１記載の化合物。３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される賦形剤とからなる医薬組成物。４．アレルギー性および炎症疾患の治療法であって、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせてその治療を必要とする対象に投与することからなる方法。５．腫瘍壊死因子の産生を阻害する方法であって、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせてその阻害を必要とする対象に投与することからなる方法。