CZ283425B6 - Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení spočívá ve fenylových derivátech obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, uvedený v hlavním nároku. Tyto látky je možno ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení, použít k léčení chorob, zprostředkovaných nebo zhoršovaných produkcí TNF vzhledem k tomu,že fenylové deriváty vzorce I způsobují inhibici této látky. Mohou také působit inhibici enzymatické nebo katalytické účinnosti fosfodiesterázy IV a je tedy možno je užít také tam, kde je zapotřebí úpravy nebo inhibice účinnosti tohoto enzymu.ŕ

Description

Fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových fenylových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, které je možno použít k léčení alergických a zánětlivých onemocnění a k inhibici produkce faktoru nekrózy nádorů TNF.

Dosavadní stav techniky

Průduškové astma je komplexní onemocnění, vyvolávané řadou faktorů a charakterizované reverzibilním zúžením dýchacích cest a také hyperreaktivitou dýchacích cest na zevní podněty.

Identifikace nových léčebných prostředků pro použití při astmatu je obtížné vzhledem k tomu, že se na vzniku onemocnění zúčastní celá řada mediátorů. Je tedy nepravděpodobné, že by vyřazení účinku jednoho z těchto mediátorů mělo podstatnější účinek na všechny tři složky chronického astmatu. Dalším možným přístupem je řízení funkce buněk, které se účastní patofyziologie 20 uvedeného onemocnění.

Jedním zmožných řešení je zvýšení koncentrace cAMP, cyklického adenosin-3’,5’-monofosfátu. Bylo prokázáno, že cyklický AMP je další látkou, která může zprostředkovat biologickou odpověď na celou řadu hormonů, přenašečů nervového vzruchu a účinných látek, 25 jak bylo popsáno v publikaci Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th Intemational Congress

Excerpta Medica, 17 - 29, 1973. V případě, že se příslušná účinná látka váže na specifické receptory na povrchu buněk, dojde k aktivaci adenylátcyklázy, která se zvýšenou rychlostí převede Mg⁺²-ATP na cAMP.

Cyklický AMP se účastní modulace funkce většiny a snad všech buněk, které jsou zahrnuty do patofyziologie alergického astmatu, vznikajícího na základě zevních podnětů. Zvýšení koncentrace cAMP by tedy mohlo vyvolat příznivé účinky, například 1) uvolnění hladkých svalů dýchacích cest, 2) inhibici uvolnění mediátorů tukových buněk, 3) potlačení degranulace neutrofilů, 4) inhibici degranulace bazofilů a 5) inhibici aktivace monocytů a makrofágů.

Sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo působí inhibici fosforylesterázy, by tedy mohly být účinné při potlačování nežádoucí aktivace hladkých svalů dýchacích cest a široké škály tak zvaných zánětlivých buněk. Základním buněčným mechanismem pro inaktivaci cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterové vazby jedním nebo větším počtem ze skupiny isoenzymů, které jsou souhrnně označovány jako cyklická nukleotidfosfodiesteráza PDE.

Nyní bylo prokázáno, že jeden z isoenzymů, cyklická nukleotidfosfodiesteráza PDE IV je zodpovědná za rozklad cAMP v hladkých svalech dýchacích cest a v zánětlivých buňkách podle publikace Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents, New Drugs for Asthma, Bames, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989. Výzkumy 45 prokazují, že při inhibici tohoto enzymu nejen dochází k uvolnění hladkých svalů dýchacích cest, nýbrž dochází rovněž k potlačení degranulace tukových buněk, bazofilů a neutrofilů a k inhibici aktivace monocytů a neutrofilů. Mimoto jsou příznivé účinky inhibitorů PDE IV ještě význačně zvýšeny v případě, že se význačně zvýší účinnost adenylátcyklázy v cílových buňkách příslušnými hormony nebo autocoidy, jak k tomu často dochází in vivo. To znamená, že látky, 50 schopné způsobit inhibici PDE IV, by mohly být účinné v případech plicního astmatu, kde dochází ke zvýšení koncentrace prostaglandinu E? a prostacyklinu, obě tyto látky jsou aktivátory adenylátcyklázy. Takové látky by tedy poskytovaly velmi výhodný přístup k farmakoterapii plicního astmatu a při léčbě tohoto onemocnění by byly velmi výhodné ve srovnání s běžně užívanými prostředky.

- 1 CZ 283425 B6

Předpokládá se také, že příliš vysoká nebo neřízená produkce TNF může být alespoň z části příčinou, nebo může způsobit zhoršení celé řady onemocnění, jako jsou revmatoidní arthritis, revmaticní spodylitis, osteoarthritis, arthritis při dně a záněty kloubů jiného původu, dále sepse, septický šok, endotoxický šok, sepse, vyvolaná gramnegativními mikroorganismy, toxický šokový syndrom, syndrom nedostatečnosti dýchacích cest u dospělých, mozková malárie, chronické plicní zánětlivé choroby, silikóza, plicní sarkoidóza, onemocnění, při němž dochází k ubývání kostní tkáně, odmítnutí štěpu hostitele, odmítání cizorodého transplantátu, horečka a svalové bolesti při infekcích, například při chřipce, sekundární kachexie při infekci nebo zhoubných nádorech, sekundární kachexie při získaném syndromu lidské imunodeficience AIDS, nebo při příbuzném komplexu ARC, tvorba keliodu ajizevnaté tkáně, Crohnova nemoc, ulcerativní colitis nebo pyresis a řada autoimunních onemocnění, jako jsou roztroušená skleróza, cukrovka autoimunního typu a systemický lupus erythematosus.

AIDS vzniká infekcí T-lymfocytů virem lidské imunodeficience HTV. Byly identifikovány nejméně tři typy kmenů HTV, které byly označeny HTV-1, HTV-2 aHIV-3. V důsledku infekce HTV dochází k narušení imunity, zprostředkované T-buňkami, a u infikovaného jednotlivce se velmi bouřlivě a závažně projeví náhodné infekce a/nebo může dojít ke vzniku neobvyklých nádorů. Při vstupu HTV do T-lymfocytů je zapotřebí aktivace těchto lymfocytů. U některých virů, například HTV-1 nebo HTV-2, dochází k infikování T-lymfocytů po aktivaci těchto buněk a po vstupu virů do buněk dochází kjeho expresi a/nebo replikaci těmito buňkami. Jakmile dojde k infekci aktivovaného T-lymfocytu virem HTV, musí být T-lymfocyt udržován v aktivovaném stavu, aby mohlo docházet k expresi genu HTV a/nebo k replikaci HIV.

Cytokiny, zvláště TNF, pravděpodobně udržují aktivaci T-lymfocytů atak napomáhají udržet expresi bílkoviny HTV a/nebo replikaci tohoto viru. Z tohoto důvodu je možno snížením aktivity cytokinů, například inhibicí jeho produkce, zejména v případě TNF, dosáhnout u jednotlivců, infikovaných HIV, omezení doby, po kterou jsou aktivovány T-buňky a tím snížit progresi infekce HTV na další, dosud neinfikované buňky a v důsledku toho zpomalit nebo vyloučit disfunkci imunního systému, způsobenou infekcí HTV. Předpokládá se, že se také monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například Kupfferovy buňky a buňky glie, účastní udržování infekce HTV. Tyto buňky jsou stejně jako T-buňky cílovými buňkami pro replikaci virů a úroveň replikace viru závisí na stavu aktivace těchto buněk podle publikace Rosenberg a další. The Immunopathogenesis of HTV Infection. Advances in Immunology, sv. 57, 1989. Bylo prokázáno, že monokiny, například TNF, aktivují replikaci HTV v monocytech a/nebo u makrofágů podle publikace Pii a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 87:782-784, 1990, takže inhibice produkce monokinů nebo jejich účinnosti může napomáhat zpomalení postupu infekce HTV stejně, jako bylo svrchu uvedeno pro T-buňky.

Předpokládá se také, že se TNF účastní vzniku dalších virových infekcí, například infekce cytomegalovirem CMF, virem chřipky, adenovirem a virem oparu, úloha TNF při vzniku těchto infekcí je obdobná jako svrchu.

TNF se rovněž účastní vzniku infekcí, které jsou způsobeny kvasinkami a houbami. Bylo zejména prokázáno, že Candida albicans indukuje in vitro produkci TNF v lidských monocytech a přírodně se vyskytujících buňkách zabíječích podle publikace Riipi a další. Infection and Immunity, 58 (9):2750 - 54, 1990 aJafari a další, Joumal of Infectious Diseases, 164:389 - 96, 1991, a také Wasan a další, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10):2046 - 48, 1991 a Luke a další, Joumal of Infectious Diseases, 162:211 - 214, 1990.

Schopnost potlačit nepříznivé účinky TNF se připisují některým sloučeninám, které jsou schopné způsobit tuto inhibicí u savců. Je však stále zapotřebí nalézt nové látky, které by bylo možno použít u chorobných stavů, alespoň zčásti vyvolaných TNF, to znamená stavů, které jsou zhoršeny nebo se vyvolávají příliš vysokou a/nebo neřízenou produkcí TNF.

-2 CZ 283425 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové sloučeniny dále uvedeného vzorce I, které je možno použít k úpravě nebo inhibici enzymatické nebo katalytické účinnosti fosfodiesterázy IV, PDE IV. Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž způsobit inhibici aktivace faktoru nekrózy nádorů, TNF.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Uvedené prostředky je možno použít k inhibici nebo úpravě účinnosti nebo katalytické účinnosti PDE IV u savců včetně člověka. Uvedené látky je možno použít také k léčení některých alergických a zánětlivých onemocnění u savců včetně člověka, podávají se prostředky s obsahem účinného množství sloučenin obecného vzorce I.

Podstatu vynálezu tvoří zvláště farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro léčení průduškového astmatu a obsahují účinné množství sloučenin obecného vzorce I a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Vynález se týká zvláště farmaceutických prostředků, které je možno použít pro inhibici produkce TNF u savců včetně člověka, tyto farmaceutické prostředky obsahují inhibiční účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro TNF a je možno je užít k léčení nebo k prevenci chorobných stavů, při jejichž vzniku se účastní TNF.

Podstatu vynálezu tvoří i farmaceutické prostředky, určené pro léčení syndromu získané lidské imunodeficience, způsobeného virem HTV, prostředky obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro inhibici TNF. Tyto prostředky je možno použít i pro léčení dalších virových infekcí v případech, že viry, které tato onemocnění vyvolávají, jsou citlivé na produkci TNF in vivo.

Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I je možno použít také k léčení některých onemocnění, způsobených kvasinkami a houbami, zvláště tam, kde tyto organismy jsou citlivé na produkci TNF nebo tuto produkci in vivo vyvolávají.

Podstatu vynálezu tedy tvoří fenylové deriváty obecného vzorce I

(I), kde

Ri znamená -(CIURsjnCCOjOÍCIURsjniRé, -(CR4R₅)_nC(O)NR4(CR4R5)_mR₆, -(CRjRíjnOfCRtRsjmRé nebo -(CR4R5XR6, kde alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu, m znamená 0 až 2,

- 3 CZ 283425 B6 n znamená 1 až 4, r znamená 0 až 6,

R4 a R₅ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,

Ré znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, fenyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomy halogenu, indanyl, indenyl, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž cykloalkylové aheterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu že:

a) v případě, že Rý znamená hydroxyskupinu, pak m znamená 2, nebo

b) v případě, že R$ znamená hydroxylovou skupinu, pak r znamená 2 až 6, nebo

c) v případě, že R« znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2-tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, znamená m 1 nebo 2, nebo

d) v případě, že R« znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2-tetrahydrofiiranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, pak r znamená 1 až 6,

e) v případě, že η = 1 a m = 0, pak má R« význam, odlišný od vodíku ve skupině obecného vzorce -(CRiRsjnOíCRtRsímRé,

X znamená skupinu YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NR4R5 nebo formylaminoskupinu,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu S(O)_m>, m’ znamená 0, 1 nebo 2,

X₂ znamená atom kyslíku nebo NRg,

X₃ znamená atom vodíku nebo X,

X4 znamená skupinu a) nebo b)

X₅ znamená vodík, R₉, OR_g, CN, C(O)Rs, C(O)OR_X, QOjNRgRg nebo NRgRg, r₂ se nezávisle volí ze skupiny -CH₃ a -CH₂CH₃, popřípadě substituovaných alespoň jedním atomem halogenu,

-4CZ 283425 B6 s znamená 0 až 4,

R₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, halogensubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH=CRg-Rg·, cyklopropyl, popřípadě substituovaný R₈, CN, ORg, CH₂OR₈, NR₈R,O, CH₂NR₈R_IO, C(Z')H, C(O)ORg, C(O)NRgR₁₀, nebo C = CRg,

Z' znamená kyslík, NR₉, NOR₈. NCN, C(-CN)₂, CRgCN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CRgQOjNRgRg, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉, nebo C(-CN)C(O)NR₈R₈,

Z znamená C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀Ri₄, C(NRi₀)NR₁₀Ri₄CN, C(NORg)R₁₄,

C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR₁₀Ri₄, C(NOR₁₄)Rg, C(NRg)NR_l0R₁₄, C(NR_u)NRgRg, C(NCN)NRioRi₄, C(NCN)SR₉, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3-, 4— nebo 5-pyrazolyl, 4- nebo

5-triazolyl/l,2,3/, 3- nebo 5-triazolyl/l,2,4/, 5-tetrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4— nebo 5-isoxazolyl, 3- nebo 5-oxadiazolyl/l,2,4/, 2-oxadiazolyl/l,3,4/, 2-thiadiazolyl/1,3,4/, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl, přičemž všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát skupinou R₁₄, a přerušovaná čára ve vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

Y' znamená atom kyslíku nebo síry,

R₇ znamená skupinu -(CRjRsjqR^ nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž R|₂ nebo alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až 3 zbytky ze skupiny -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR_l0Ru, -C(O)R₈, -C(O)ORg, -ORg, -CN, -C(O)NR_l0Ru, -OC(O)NR₁₀Rh, ^OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀Rh, -NR₁₀C(O)R_n, -NR,oC(0)OR₉, -NR₁₀C(O)Ri3, -C(NR_lo)NRioRu, -C(NCN)NR_1OR11, -C(NCN)SR₉, -NR_1oC(NCN)SR₉, -NR_1OC(NCN)NR_1OR11, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_mR₉,

-NRioC(0)C(0)NRioRn, -NRi₀C(O)C(O)Ri0, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, nebo tetrazolyl, q znamená 0, 1 nebo 2,

Rj? znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, 2-, 3- nebo 4—pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl,

1- nebo 2-imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 4- nebo 5-thiazolyl, chinolinyl, naftyl nebo fenyl,

Rg se nezávisle volí z atomu vodíku nebo R₉,

Rg- znamená Rg nebo atom fluoru,

R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru,

Rio znamená ORg nebo Rn,

Rn znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, nebo v případě, že R₎₀ aRu tvoří skupinu NRioRn, může jít o 5- až 7členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

-5CZ 283425 B6

R]3 znamená oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolinidyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl a každý z těchto heterocyklických kruhů je propojen přes atom uhlíku a může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku,

Ri4 znamená atom vodíku nebo R₇, nebo v případě, že R₁₀ a R|₄ tvoří skupinu NRi₀R₁₄, může jít o 5— až 7-členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo větší počet dalších heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, za předpokladu, že

f) v případě, že R_]2 znamená N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, Npiperazinyl, N-piperidinyl, nebo N-morfolinyl, pak má q odlišný význam od 1, nebo

g) v případě, že skupina X₂Ri znamená OCF₂H nebo OCF₃, X znamená F, OCF₂H nebo OCF₃, X₃ je vodík, s = 0, X5 znamená vodík, Z znamená C(O)ORi₄ a R_]4 znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, pak R₃ má význam, odlišný od atomu vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Popis jednotlivých provedení

Podstatu vynálezu tvoří nové sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Tyto prostředky je možno použít k úpravě nebo k inhibici enzymatické nebo katalytické účinnosti PDE IV u savců a k inhibici produkce TNF u savců podáním prostředku s obsahem účinného množství sloučeniny vzorce I.

Inhibitory fosfodiesterázy IV jsou použitelné k léčení různých alergických a zánětlivých onemocnění, jako jsou astma, chronická bronchitis, atopická dermatitis, kopřivka, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, eosinofílní granulom, lupénka, theumatidní arthritis, septický šok, ulcerativní colitis, Crohnova nemoc, poškození při reperfúsi u srdečního svalu a mozku, chronické glomerulonefritis, endotoxický šok a nedostatečnost dýchacího systému u dospělých. Mimoto jsou inhibitory PDE IV vhodné pro použití k léčení diabetes insipidus, podle Kidney Int., 37:362, 1990, Kidney Int., 35:494, 1989, a poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese a demence po mnohačetném krvácení do mozku.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také k léčení virových infekcí tam, kde viry jsou citlivé na koncentraci TNF nebo in vivo vyvolávají produkci TNF. Jde o viry, u nichž dochází k produkci TNF v důsledku infekce, nebo o viry, které jsou citlivé na inhibici tohoto faktoru a reagují například přímo nebo nepřímo sníženou replikací na inhibitory TNF obecného vzorce I. Jde například oviiy HTV-1, HTV-2 aHIV-3, cytomegalovirus CMV, virus chřipky, adenovirus a skupinu virů, vyvolávajících opary, jako jsou Herpes zoster a Herpes simplex.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít k léčení savců, napadených virem lidské imunodefícience HTV, savcům se podává prostředek s obsahem inhibičně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I na TNF.

V uvedeném případě nemusí jít pouze o léčení lidí, prostředky je možno použít ve veterinárním lékařství u jiných živočichů, u nichž je nutno dosáhnout inhibice produkce TNF. U jiných živočichů než u člověka může jít například o některé ze svrchu uvedených infekcí, zvláště však jde o použití k léčení nebo profylaxi virových infekcí. Příkladem takových virů může být virus

-6CZ 283425 B6 imunodeficience koček FIV nebo infekce některými jinými retroviry, jako jsou například virus infekční anémie u koní, virus zánětů kloubů u koz, visna virus, maedi virus a další lentiviry.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také u léčení infekcí, způsobených kvasinkami a houbami, které jsou citlivé na koncentraci TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Typickou takovou infekcí je zánět mozkových blan, vyvolaných houbovou infekcí. Mimoto je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat spolu s dalšími účinnými látkami u systémových infekcí kvasinkami a houbami. Těmito látkami, které jsou obvykle základními látkami pro léčení houbových infekcí, jsou například polymyxiny, jako polymycin B, dále některé látky ze skupiny imidazolů, jako clotrimazol, econazol, miconazol, a ketoconazol, některé triazoly, jako fluoconazol a itranazol, a některé sloučeniny ze skupiny amphotericinů, například amphotericin B a liposomový amphotericin B.

Společné podávání známé látky proti houbovým infekcím a sloučeniny obecného vzorce I se může uskutečnit v jakémkoliv výhodném známém farmaceutickém prostředku, například může jít o známý prostředek s obsahem amphotericinů B. Obě látky je možno podávat skutečně současně nebo také jednu po druhé v malém časovém odstupu. Zvláště výhodné je však skutečně současné podávání, zejména v případě podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s amphotericinem B u systemických houbových infekcí. Nejobvyklejší infekcí v tomto smyslu je infekce organismem z čeledi Candida. Sloučeniny obecného vzorce I je možno obdobným způsobem podávat současně také s protivirovými nebo s antibakteriálními látkami.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také k odstranění a/nebo ke snížení toxicity prostředku proti houbám, bakteriím nebo virům. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I podávají k inhibici nebo ke snížení toxicity sloučenin ze skupiny amphotericinů, zejména v případě amphotericinů B.

V případě, že Rt ve sloučeninách obecného vzorce I znamená alkyl, substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, jsou atomy halogenu s výhodou atomy fluoru a chloru, s výhodou jde o alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním atomem fluoru. Výhodným alkylovým řetězcem, substituovaným atomem halogenu, je alkylový řetězec o 1 nebo 2 atomech uhlíku, zvláště výhodné jsou skupiny -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ a CH₂CHF₂. Výhodnými substituenty R] pro sloučeniny obecného vzorce I jsou CH₂cyklopropyl, CH₂-cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, 3- nebo 4-cyklopentenyl, fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň 1 atomem fluoru, -(CH₂)i_₃C(0)0(CH₂)o_₂CH₃, -(CH₂)i_₃0(CH₂)o_₂CH₃ a _(CH₂)₂^OH.

V případě, že Ri obsahuje skupinu (CR4R5), znamenají R4 aR₅ nezávisle atom vodíku nebo alkyl. To znamená možné rozvětvení jednotlivých methylenových jednotek ve formě (CRiRsjn nebo (CRfRíjm, každá z opakujících se methylenových jednotek je nezávislá na další jednotce, například v případě (CR4R5)™ kde n = 2, může jít o skupinu -CH₂CH(-CH₃)-. Jednotlivé atomy vodíku v opakující se methylenové jednotce nebo v rozvětveném uhlovodíku mohou být substituovány nezávisle na sobě navzájem fluorem, například za vzniku výhodných skupin R_b tak jak byly uvedeny svrchu.

V případě, že Ri znamená polycykloalkylový zbytek o 7 až 11 atomech uhlíku, mohou být příkladem těchto skupin bicyklo/2.2.1/heptyl, bicyklo/2.2.2/oktyl, bicyklo/3.2.1/-oktyl, tricyklo/5.2.1.0^2,6/decyl a podobně, příklady použitelných skupin byly popsány v publikaci Saccamano a další, WO 87/06576, zveřejněno 5. listopadu 1987.

Z s výhodou znamená některou ze skupin C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, C(NR₈)NR₈R₈, CN, C(NORs)R₈, CfOjNRgNRgCfOjRs, CfNRsjNRsRs, C(NCN)NR₈R₈, C(NCN)SR₉, 1-, 4- nebo 5/RsA-ž-imidazoly!, 1-, 4- nebo 5-/R₈/-3-pyrazolyl, 1-, 2- nebo 5-/Rs/-4-triazolyl/l,2,3/, 1-,

-7CZ 283425 B6

2- , 4— nebo 5-/Rg/-3-triazolyl/l,2,4/, 1- nebo 2-/Rg/-5-tetrazolyl, 4— nebo 5-/Rg/-2-oxazolyl,

3- nebo 4-/Rg/-5-isoxazolyl, 3-/Rg/-5-oxadiazolyl/l,2,4/, 5-/Rg/-3-oxadiazolyl/l,2,4/, 5-/Rg/2-oxadiazolyl/l,3,4/, 5-/Rg/-2-thiadiazolyl/l,3,4/, 4- nebo 5-/Rg/-2-thiazolyl, 4- nebo 5-/Rg/2-oxazolidinyl, 4— nebo 5-/Rg/-2-thiazolidinyl, 1-, 4- nebo 5-/Rg/-2-imidazolidinyl, nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž skupina Rg ve významu Z znamená R4.

X₅ znamená s výhodou atom vodíku, alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebo NRgRg.

Výhodnými skupinami ve významu X v obecném vzorci I jsou ty skupiny, v nichž X znamená YR₂ a Y znamená atom kyslíku. Výhodná skupina X₂ v obecném vzorci I je atom kyslíku. Výhodným významem pro X₃ ve vzorci I je atom vodíku. Výhodnými významy pro R₂ jsou alkylové skupiny o 1 až 2 atomech uhlíku, substituované alespoň 1 atomem halogenu. Atomem halogenu je přitom s výhodou atom fluoru nebo chloru a zvláště fluoru. Zvláště výhodnými skupinami R₂ jsou skupiny, v nichž R₂ znamená methyl nebo alkylové skupiny, substituované fluorem, zvláště jde o alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku a například o skupinu -CF₃, -CHF₂ nebo -CH₂CHF₂. Nejvýhodnějšími skupinami jsou skupiny -CHF₂ a -CH₃.

Výhodnými skupinami R₃ jsou C(O)NH₂, C^CRg, CN, C(Z')H, CH₂OH, CH₂F, CF₂H, aCF₃. Výhodnými skupinami jsou C=CH a CN. Z' s výhodou znamená kyslík nebo NORg.

Výhodné skupiny R₇ zahrnují popřípadě substituovaný -(CH₂)₁_₂(cyklopropyl), -(CH₂)o-₂(cyklobutyl), -fCH₂)o_r-(cyklopentyl), -(CH₂)o_₂(cyklohexyl), -(CH₂)o_2-(2-, 3 nebo 4-pyridyl), -(CH₂)i_₂-(2-imidazoIyl), -(CH₂)2-(4-morfolinyl), -(CH₂)₂-(4-piperazinyl), ^^)1-^2thienyl), -(CH₂)i_₂(4-thiazolyl) a -(CH₂)o-₂-fenyl.

Výhodnými kruhy, v nichž R10 a Rn ve skupině vzorce -NR10R11 tvoří společně s atomem dusíku 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, jsou například 1-imidazolyl, 2-(Rg)-l-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-(Rg)-l-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5-(Rg)-l-triazolyl, 5-(Rg)-2-triazolyl, 5-(Rg)-l-tetrazolyl, 5-(Rg)-2-tetrazolyl,

1- tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-(Rg)-l-piperazinyl nebo pyrrolyl.

Výhodnými kruhy v případě, že R10 a R14 tvoří ve skupině -NR₁₀Ri4 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 7-členný, kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, mohou být například 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl,

2- triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl a pyrrolyl. Uvedené kruhy mohou být v případě, že je to možné, dále substituovány na dostupném atomu dusíku nebo uhlíku skupinou R₇, jak již bylo popsáno u obecného vzorce I. Na základě, této substituce mohou vzniknout například skupiny 2-(R₇)-l-imidazolyl, 4-(R₇)-l-imidazolyl, 5-(R₇)-l-imidazolyl,

3- (R₇)-1-pyrazolyl, 4-(R₇)-l-pyrazolyl, 5-(R₇)-l-pyrazolyl, 4-(R₇)-2-triazolyl, 5-(R₇)-2triazolyl, 4-(R₇)-l-triazolyl, 5-{R₇)-l-triazolyl, 5-(R₇)- 1-tetrazolyl a 5-(R₇)-2-tetrazolyl. Použitelná substituce atomu dusíku skupinou R₇ zahrnuje na příklad l-(R₇)-2-tetrazolyl,

2- (R₇) 1-tetrazolyl, 4-(R₇)-l-piperazinyl. Tam, kde to je možné, může být kruh substituován skupinou R₇ vícenásobně.

Výhodnými příklady skupin NR10R14 s obsahem heterocyklického kruhu mohou být R-(Ri4)-ltetrazolyl, 2-(Ri₄)-l-imidazolyl, 5-(Ri₄)-2-tetrazolyl, nebo 4-(Ri₄)-l-piperazinyl.

Výhodnými kruhy v případě R_J3 mohou být 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl,

4- nebo 5-triazolyl/l,2,3/, 3- nebo 5-triazolyl/l,2,4/, 5-tetrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl,

3- 4- nebo 5-isoxazolyl, 3- nebo 5-oxadiazolyl/l,2,4/, 2-oxadiazolyl/l,3,4/, 2-thiadiazolyl/1,3,4/, 2-, 4— nebo 5-thiazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-imidazolidinyl.

-8CZ 283425 B6

V případě, že skupina R? je popřípadě substituována heterocyklickým kruhem, například imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou nebo thiazolylovou skupinou, může být heterocyklický kruh ještě dále substituován skupinou R₈ na dostupném atomu dusíku nebo uhlíku a vzniká l-(R8)-2-imidazolyl, l-(Rs)-4-imidazolyl, l-(R8>-5-imidazolyl, 1—(R₈)— 3-pyrazolyl, l-(Rg)-4-pyrazolyl, l-(R₈)-5-pyrazolyl, l-(Rs)-4-triazolyl nebo l-(R8)-5triazolyl. Tam, kde to je možné, může být kruh substituován skupinou Re vícekrát.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R; znamená CH₂-cvklopropyl, -CH₂cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, tetrahydrofuran-3-yl, 3- nebo 4-cyklopentenyl, benzyl nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, nebo -(CH^^OH, R₂ je methyl nebo alkyl, substituovaný fluorem, R₃ je CN nebo C^R^, a X znamená YR₂.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž Ri znamená -CHr-cyklopropyl, cyklopentyl, methyl nebo CF₂H, R₃ znamená CN nebo CsCH, X znamená YR₂, Y znamená atom kyslíku, X₂ znamená atom kyslíku, X₃ znamená atom vodíku a R₂ znamená CF₂H nebo methyl.

Výhodnou podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia) kde

Ri znamená CH₂—cyklopropyl, CH₂-cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, 3- nebo

4-cyklopentenyl, fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, -(CH₂)]_₃C(0)0(CH₂)o-₂CH₃, -(CHzh-jOÍCHjKzCHj, a -(CH₂)_MOH,

X znamená skupinu YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NR4R5 nebo formylaminoskupinu,

X4 znamená skupinu a) nebo b)

nebo

X₅ znamená vodík, R₉, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgR₈ nebo NRgRg,

Y znamená kyslík nebo S(O)_m-, m’ znamená 0,1 nebo 2,

R.2 znamená -CH3 nebo -CH2CH3, popřípadě substituovaný alespoň 1 atomem halogenu,

R3 je vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CH2NHC(O)C(O)NH₂, halogenem substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CN, CH2R8, C(Z')H, C(O)ORg, C(O)NR₈R_l0 nebo C-CRg,

Z' znamená O nebo NORg,

Z znamená C(O)R₁₄, C(O)ORi₄, C(O)NRi₀Ri₄, C(NRio)NR_]0R₁₄, CN, C(NORg)R₁₄, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR₁₀Ri₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR_IOR_I4, C(NR_I4)NRgRg, C(NCN)NRioRi₄, C(NCN)SR9, 1-, 4— nebo 5-/R_]4/-2-imidazolyl. 1-, 4- nebo 5—/R₁₄/—3— pyrazolyl, 1-, 2- nebo 5-/Ri₄/-4-triazolyl/l,2,3/, 1-, 2-, 4- nebo S-ZRiV-S-triazolyl/l^^/, 1- nebo 2-/Ri₄/-5-tetrazolyl, 4- nebo 5-/R]₄/-2-oxazolyl, 3- nebo 4-/R_!4/-5-isoxazolyl,

3-/R₁₄/-5-oxadiazo ly 1 -/1,2,4/, 5-/R] ₄/-3-oxadiazoly 1-/1,2,4/, 5-/R] ^-2-oxadiazoly 1 - /1,3,4/, 5-/R₁₄/-2-thiadiazolyl/l,3,4/, 4- nebo S-ZRiV^-thiazolyl, 4- nebo 5-/R_]4/-2oxazolidinyl, 4- nebo S-ZRiV^-thiazolidinyl nebo 1-, 4— nebo S-ZRi^-^-imidazolidinyl,

R₇ znamená -řCR₄R₅)_C|-R₁2 nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž R_t2 nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku jsou popřípadě jednou nebo vícenásobně substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R_n, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -CN, -C(O)NR₁₀R_n, -OC(O)NR₁₀Ru, -OC(0)R^, —NRioC(0)NR₁₀Rn, NRioC(0)Rn, —NRiqC(O)OR9, —NRioC(0)Ri3, —C(NRio)NRioRn, -C(NCN)NR₁₀Rn, -C(NCN)SR₉, -NRi₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NRi₀Rn, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_mR₉, -NRioCÍOKXOjNRwRn, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, q znamená 0, 1 nebo 2,

R12 znamená cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, 2-, 3- nebo 4—pyridyl, 1- nebo 2-imidazolyl, piperazinyl, morfolinyl, 2- nebo 3-thienyl, 4- nebo 5-thiazolyl, nebo fenyl, přerušovaná čára ve vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

Rg nezávisle znamená atom vodíku nebo R9,

R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru,

R₁₀ znamená ORg nebo Rn,

Ri 1 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, nebo v případě, že R10 a Rn tvoří skupinu NR10R11, může jít o 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

R13 znamená oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, nebo thiadiazolyl, přičemž každý z těchto heterocyklických kruhů je napojen přes atom uhlíku a je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku,

R₁₄ znamená atom vodíku nebo R7, nebo v případě, že Rio a R_i4 tvoří skupinu NR10R14, může jít o 5— nebo 7-členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo větší počet dalších heteroatomů ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, za předpokladu, že

a) v případě, že R₍₂ znamená N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, N-piperazinyl nebo Nmorfolinyl, pak má q význam, odlišný od 1, nebo

b) v případě, že R] znamená CF₂H nebo CF₃, X znamená fluor, OCF₂H nebo PCF₃, X₅ je vodík, Z znamená skupinu C(O)ORi₄ a R₁₄ je nesubstituovaný alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, pak R₃ má odlišný význam od H, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Jako příklad sloučenin obecného vzorce I mohou být uvedeny následující látky:

methy l—4-kyano-4—(3-cyklopenty loxy-4-methoxyfeny l)cyklohex-1 -en-1 -karboxy lát, kyselina 4-kyano-4~(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-karboxylová, methyl-cis-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát/, methyl-trans-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát/, methyl-cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyanocyklohexan-l-karboxylát/, methyl-trans-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyanocyklohexan-l-karboxylát/, kyselina cis-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová/, tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl cis-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny l)cyklohexan-1 -karboxy lát/, kyselina cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyanocyklohexan-l-karboxylová/, kyselina trans-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-^l-methoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxylové/, kyselina cis-/4-kyano-4—(3—cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová/, kyselina trans-/4—kyano-4—(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová/, methyl-cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát/, methyl—trans-/4—kyano—4—(3—cyklopropylmethoxy-A—methoxyfenyl)cyklohexan—1—karboxylát/, methyl-cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4—difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát/, methyl-trans-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxylát/, kyselina cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová/, kyselina trans-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová/, cis-/4-kyano-4—(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid/, cis-/4-kyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid/, trans-/4-kyano—4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid/, cis-/4-kyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karbohydrazid/, cis-/4-kyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-2-acetylkarbohydrazid/,

- 11 CZ 283425 B6 cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-methyl/l,2,4/-5-yl)cyklohexan/, cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-methyl/l,3,4/oxadiazol-5-yl)cyklohexan/, cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-methyl/l,3,4/-thiadiazol-5-yl)cyklohexan/, cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy—4- methoxyfenyl)-l-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexan/, methyl-cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylát/, kyselina cis-/4-kyano—4-(3-€yklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lio karboxylová/, cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-^-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-l-karboxamid/, methyl-cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxylát/, kyselina cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxylová/, cis-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamid/, trans-/4—kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-l-karbox20 aldehyd/, methyl-trans-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylát/, kyselina trans-/4—kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan1-karboxylová/, methyl-trans-/4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxylát/, kyselina trans-/4- kyano-4-/3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan1-karboxylová/, trans-/4-kyano-4—(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-I-karbox30 amid/, kyselina cis-/4-kyano-^l-(3-cyklopentyloxy-4- methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamová/, kyselina N-methy 1 -cis-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyI)cyklohexan- 1-karboxamová/, cis-/4-kyano-4—(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-(2-kyanoethyl)karbox35 amid/, cis-/l-(2-kyanoethyl)-5-/4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl/tetrazol/, a cis-/4—kyano-4—(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-l-(tetrazol-5-yl)cyklohexan/.

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v racemické i v opticky aktivní formě. Některé z nich mohou existovat také v diastereomemích formách s odlišnými fyzikálními a biologickými vlastnostmi. Všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu. Vynález proto zahrnuje použití racemátu, jedné z enantiomemích nebo diastereomemích forem i směsí těchto forem.

- 12CZ 283425 B6

Pojmy cis a trans označují stereochemii na uhlíkovém atomu v poloze 1 cyklohexanového kruhu vzhledem ke skupině R3 na atomu uhlíku v poloze 4.

Pod pojmem alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl se rozumí řetězce přímé i rozvětvené a není-li výslovně uveden počet, řetězce o 1 až 10 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl a podobně. Pojem alkenyl zahrnuje zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propinyl nebo 3-methyl-2-propenyl. Pod pojmy cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl jsou zahrnuty skupiny o 3 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Pojmy aryl nebo aralkyl zahrnují, není-li výslovně uvedeno jinak, aromatické kruhy nebo kruhové systémy o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, benzyl, fenethyl nebo naftyl. Aryl je s výhodou monocyklický, například fenyl. Alkylové řetězce mohou v tomto případě být rovněž přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Pod pojmem heteroaryl jsou zahrnuty aromatické kruhové systémy, obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů, jako imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl nebo thienyl. Pod pojmem halogen se rozumí jakýkoliv atom halogenu, jako chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Výraz inhibice produkce IL-1 nebo inhibice produkce TNF znamená:

a) snížení příliš vysoké koncentrace IL-1 nebo TNF in vivo u člověka na normální nebo sníženou koncentraci inhibicí uvolnění IL-1 in vivo všemi buňkami, včetně monocytů nebo makrofágů,

b) snížení koncentrace obou uvedených látek in vivo na úrovni translace nebo transkripce u člověka na normální nebo snížené koncentrace, nebo

c) snížení koncentrace obou uvedených látek inhibicí jejich přímé syntézy po translaci.

Pod pojmem choroby nebo chorobné stavy, při jejichž vzniku se účastní TNF se rozumí kterýkoliv chorobný stav, v němž může TNF hrát roli buď přímou produkcí TNF nebo uvolněním jiného cytokinu bez omezení na IL-1 nebo IL-6. Chorobné stavy, v nichž je hlavní složkou IL-1, přičemž produkce této látky je opětně vyvolána nebo vyvolávána působením TNF, se tedy považuje za chorobný stav, zprostředkovaný přes TNF. Vzhledem ktomu, že TNF-beta, označovaný také jako lymfotoxin, má strukturu příbuznou TNF-alfa, který je rovněž označován jako kachektin, a vzhledem ktomu, že obě látky vyvolávají podobnou biologickou odpověď a váží se na tentýž buněčný receptor, přičemž TNF-alfa i TNF-beta jsou inhibovány působením sloučenin podle vynálezu, jsou v průběhu přihlášky obě uvedené látky souhrnně označovány jako TNF, není-li výslovně uvedeno jinak. Výhodná je zvláště inhibice TNF-alfa.

Pod pojmem cytokin se rozumí jakýkoliv vylučovaný polypeptid, který může ovlivnit funkce buněk a je molekulou, upravující interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odpovědi. Cytokiny zahrnují například monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například se uvádí, že monokiny jsou běžně produkovány a vylučovány jednojademými buňkami, jako makrofágy a/nebo monocyty, avšak řada jiných buněk také produkuje monokiny, například jde o přirozené buňky-zabíječe, fibroblasty, bazofilní buňky, neutrofllní buňky, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, buňky parenchimu kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obvykle produkovány v lymfocytech. Příkladem cytokinů mohou být například interleukin-l, IL-1, interleukin-6, IL-6, interleukin-8, IL-8, faktor nekrózy nádorů alfa nebo beta, TNF-alfa a TNF-beta.

Cytokinem, k jehož inhibicí dochází podle vynálezu při léčení člověka, infikovaného HIV, musí být cytokin, který se účastní při a) iniciaci a/nebo udržení aktivace T-buňky a/nebo při expresi

- 13 CZ 283425 B6 a/nebo replikaci genu HTV v aktivovaných C-buňkách, a/nebo b) jakéhokoliv chorobného stavu, zprostředkovaného přes cytokiny, jako je kachexie nebo degenerace svalů. Výhodná je zejména inhibice cytokinu TNF-alfa.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k inhibici produkce TNF, s výhodou u makrofágů, monocytů nebo obou typů těchto buněk u savců včetně člověka. Všechny uvedené látky je možno užít k inhibici nebo úpravě enzymatické nebo katalytické účinnosti PDE IV a tím i k léčení chorob, zprostředkovaných působením tohoto enzymu.

Způsoby výroby

Přípravu sloučenin obecného vzorce I může podle postupů, které jsou uvedeny v následujících příkladech, uskutečnit každý odborník. Příprava dalších zbývajících sloučenin obecného vzorce I, která není v příkladové části výslovně popsána, může být uskutečněna postupy, které jsou analogické k popsaným postupům. Jde například o následující obecné postupy:

a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž R₃ znamená H, CN, OR9, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem, kde X nebo X₃ mají význam odlišný od Br, I, NO₂, aminoskupinu, formylaminoskupinu nebo S(O)_m’, kde m’ znamená 1 nebo 2, Z znamená CHO a dvojná vazba je přítomna, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 2

(2), kde R] má tentýž význam jako ve vzorci I nebo znamená skupinu, kterou je na Ri možno převést, aX aX₃ mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo znamenají skupiny, které je na X nebo X₃ možno převést, a R₃ má význam ze vzorce I nebo znamená skupinu, kterou je na R₃ možno převést, s nitromethanem v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, za přítomnosti báze (katalyzátoru) za vzniku sloučenin dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR9, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

X a X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_ra’, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z označuje skupinu CH₂NO₂ a dvojná vazba je přítomná, reakcí sloučenin tohoto typu s bází, jako je např. methoxid sodný, za přítomnosti pufrovaného chloridu titanitého, za vzniku sloučenin dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR₉, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

- 14CZ 283425 B6

X nebo X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_ra·, když m’ je 1 nebo 2, a kde

Z označuje skupinu CHO a dvojná vazba je přítomná. Redukcí dvojné vazby sloučenin dle vzorce (I) se získají odpovídající sloučeniny dle vzorce (I) s nasyceným kruhem. Oxidací aldehydové skupiny jak nasycených, tak nenasycených sloučenin dle vzorce (I) se získají příslušné karboxyláty dle vzorce (I) (Z = COOH), které mohou být konvertovány standardními postupy při vhodné manipulaci kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami na odpovídající ester, amid, nitril, oxazolidinon atd., Z skupiny dle vzorce (I).

Alternativně lze reakcí sloučeniny dle vzorce (2), např. s tosylmetylisokyanidem a t-butoxidem draselným (a následnou hydrolýzou) nebo s lithiummethoxyfenylthiotrimethylsilylmethanem (a následnou hydrolýzou) získat sloučeniny dle vzorce (I), ve kterých

R₃ označuje H, CN, OR9, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

X nebo X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_m>, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z označuje skupiny CO2R15, dvojná vazba je přítomná a R15 označuje H nebo jednoduchou alkylovou skupinu.

Tyto sloučeniny mohou být poté konvertovány standardními postupy při vhodné manipulaci (při chránění nebo nechránění) kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami na odpovídající ester, amid, nitril, oxazolidinon atd., Z skupiny vzorce (I).

Alternativně lze reakcí sloučeniny dle vzorce (2), např. s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (kyselina trifliková) za přítomnosti příslušné báze terciárního aminu, nebo s alkyllithiem za snížené teploty a následným zpracováním s N-fenyltrifluorsulfonimidem, získat odpovídající enol triflát, který poté reakcí s oxidem uhelnatým za přítomnosti alkoholu nebo aminu a příslušného palladiového katalyzátoru poskytuje sloučeniny dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR9, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

X a X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_m>, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z je skupina CO2R15 nebo CONR₁₀Ri4, dvojná vazba je přítomná a

Ri5 označují H nebo jednoduchou alkylovou skupinu.

Tyto sloučeniny mohou být konvertovány standardními postupy při vhodné manipulaci (při chránění nebo nechránění) kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami na odpovídající ester, amid, nitril, oxazolidinon atd., Z skupiny vzorce (I).

Alternativně lze reakcí sloučeniny dle vzorce (2), např. s lithiumtris(methylthio)methanem za snížené teploty a následnou hydrolýzou solí rtuti a zpracováním s alkoholem získat sloučeniny dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR9, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

- 15 CZ 283425 B6

X a X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_m·, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z označuje skupinu CO2R15 a

X5 označuje skupinu OH, dvojná vazba není přítomná a

Ru označuje H nebo jednoduchou alkylovou skupinu.

Tento typ sloučenin lze také získat reakcí sloučeniny dle vzorce (2) s trimethylsulfoxoniumjodidem nebo trimethylsulfoniumjodidem a příslušné báze, jakými je např. hydrid sodný. Vzniklý exo-epoxid je po nalití do vodného roztoku hydroxidu draselného zpracován např. s dimethylsulfoxidem a po oxidaci získaného primárního alkoholu na karboxyl se získají sloučeniny dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR₉, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

X a X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_m’, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z označuje skupinu CO2R15 a

X5 označuje skupinu OH, dvojná vazba není přítomna a

R15 označuje H nebo jednoduchou alkylovou skupinu.

R5 hydroxyl může být alkylován a tento typ sloučenin může být poté konvertován standardními postupy při vhodné manipulaci (při chránění nebo nechránění) kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami na odpovídající ester, amid, nitril, oxazolidinon atd., Z skupiny vzorce (I).

Alternativně lze reakcí sloučeniny dle vzorce (2), např. s 2-lithio-2-(trimethylsilyl)-l,3dithianem a následnou kyselou hydrolýzou se solí rtuti, jako např. s chloridem rtuťnatým, nebo reakcí sloučeniny dle vzorce (2), např. Na-/diethyl-t-butoxy(kyan)methylfosfonát/ a následným zpracováním s anhydridem kyseliny octové, halogenem zinku a následnou reakcí s alkoxidem získat sloučeniny dle vzorce (I), kde

R₃ označuje H, CN, OR₉, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kde

X a X₃ jsou odlišné než Br, J, NO₂, aminové skupiny, formylaminové skupiny nebo skupiny S(O)_m·, když m’ je 1 nebo 2, kde

Z označuje skupiny CO₂Ri₅, dvojná vazba není přítomná a

Ris označuje H nebo jednoduchou alkylovou skupinu a

R5 označuje H.

Tyto sloučeniny mohou být konvertovány standardními postupy při vhodné manipulaci (při chránění nebo nechránění) kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami na odpovídající ester, amid, nitril, oxazolidinon atd., Z skupiny vzorce (I).

Příprava sloučenin uvedeného typu dle vzorce (I), kde

- 16CZ 283425 B6

R₃ označuje C(=Z')H, probíhá analogickým postupem ze sloučeniny dle vzorce (2), kde

Z' označuje aldehydickou chránící skupinu, jako např. dimethylacetal nebo dioxolan, poté následným odstraněním aldehydové chránící skupiny a následným zpracováním standardními postupy, dobře zvládnutelnými profesně vyškoleným odborníkem, na zbývající sloučeniny dle vzorce (I), kde

Z' je odlišná od O, nebo R₃ je odlišná než H, CN, OR₉, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Za použití vhodných postupů (při chránění nebo nechránění) kterýmikoliv chemicky citlivými funkčními skupinami:

a) Sloučeniny dle vzorce (I), kde

X nebo X₃ označují formylaminy, lze připravit v posledním stupni formylací sloučenin, kde

X nebo X₃ označují NH₂, získaných odstraněním chránící skupiny z aminové funkční skupiny. Tyto chránící skupiny jsou známy všem odborníkům, zabývajícím se touto problematikou. Viz Greene T. a Wuts O. G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, U. vydání, John Wiley a synové, New York (1991).

b) Sloučeniny dle vzorce (I), kde

X nebo X₃ označují Br nebo J, mohou být připraveny z podobně chráněných aminů diazotací aminu a nahražením diazoniem.

c) Sloučeniny dle vzorce (I), kde

X nebo X₃ označují NO₂, mohou být připraveny z podobně chráněných aminů oxidací aminoskupiny na nitroskupinu.

d) Sloučeniny dle vzorce (I), kde

Y označuje skupiny S(O)_m’, když m’je 1 nebo 2, mohou být připraveny ze sloučenin dle vzorce (I), kde Y je S oxidované s SR₂ podílem, postupem dobře známým profesně vyškolenému odborníkovi v této oblasti.

Naopak sloučeniny dle vzorce (2) mohou být připraveny postupy, popsanými v projednávané patentové přihlášce US serie číslo 07/826.083, podané dne 2. dubna 1992 a příslušné odpovídající pokračující části přihlášky, podané ku stejnému datu.

Lze konstatovat, že sloučeniny dle vzorce (I) mohou existovat ve dvou různých diastereometrických formách, vyznačujících se rozdílnými fyzikálními a biologickými vlastnostmi. Tento typ izomerů může být oddělen standardními chromatografickými postupy.

Následující příklady a postupy, uvedené na dalších stranách, dokumentují, jak realizovat a využívat vynález. Uvedené podklady nejsou zamýšleny tak, aby vynález jakýmkoliv způsobem limitovaly.

Autoři vynálezu odkazují na připojenou část, uvedenou dále, ze které lze posoudit i jejich nároky, vyplývající z předloženého vynálezu.

- 17CZ 283425 B6

Příklady syntetických postupů

Příklad l

Příprava methyl-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-karboxylátu

Stupeň a)

Příprava 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-€yklohexenyItrifluormethylsulfonátu

K roztoku diisopropylaminu /1,95 mililitru (dále jen ml), 13,9 milimol (dále jen mmol)/ v tetrahydrofuranu (12 ml) bylo přidáno v atmosféře argonu při teplotě 0 °C, n-butyllithium (5,8 ml, 2,5 M roztoku, 14,15 mmol). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 25 minut (dále jen min) a poté ochlazena na minus 78 °C. Ku směsi byl poté přidán roztok 4-kyan-4-(3cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onu /2,0 gramy (dále jen g), 6,64 mmol/ v tetrahydrofuranu (0,9 ml). Výsledná směs byla poté při teplotě minus 78 °C míchána po dobu 2,0 hodin (dále jen h) a během této doby byl přidán N-fenyltrifluormethylsulfonimid (4,98 g, 13,9 mmol). Poté byla směs ponechána pomalu samovolně vychladnout na teplotu místnosti a po 5,0 h byla nalita do vody a vytřepána s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen s uhličitanem draselným a za sníženého tlaku zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát (4:1) jako elučního činidla.

Byla získána olejovitá kapalina (1,09 g, 37 %).

Stupeň b)

Příprava methyl—4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylátu

K roztoku 4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-cyklohexenyl trifluormethylsulfonátu (1,0 g, 2,24 mmol) ve směsi 1:1 methanol/N,N-dimethylformamid (8,0 ml) byl přidán triethylamin (0,66 ml, 4,72 mmol) atetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,13 g/ 0,11 mmol). Vzniklá reakční směs byla poté míchána za absence světla v atmosféře oxidu uhličitého při teplotě místnosti po dobu 3,0 h. Poté byla směs vytřepána mezi vodou a ethylacetátem, organický extrakt byl 3x promyt vodou, 1 x solankou a vysušen s uhličitanem draselným. Poté byl odpařen a přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát (3:1) jako elučního činidla.

Byla získána bělavě zbarvená pevná látka (0,64 g, 80 %).

Bod tání: 128- 129 °C.

Analytické hodnocení látky C21H25NO4.I/8 H₂O:

Teorie: C 70,52, H 7,12, Ň 3,92,

Analýza: C 70,45, H 6,93, N 3,87.

-18CZ 283425 B6

Příklad 2

Příprava 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylové kyseliny

K roztoku methyl—4—kyan-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylatu (0,07 g, 0,18 mmol) vmethanolu (0,5 ml, obsahujícího dostatečné množství tetrahydrofuranu, postačující k solubilizaci esteru) byl v atmosféře argonu přidán roztok hydroxidu draselného (0,03 g, 0,55 mmol) ve vodě (0,4 ml). Výsledná reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 4,0 h a poté nalita do vody a vytřepána s ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepána 2x s ethylacetátem. Organická fáze, zbylá z kyselé extrakce, byla vysušena síranem sodným a za vakua zahuštěna.

Byla získána viskózní olejovitá kapalina, která při stání v klidu tuhla.

Zmíněná pevná látka byla překrystalizována ze směsi hexan/methylenchlorid (0,05 g, 82 %).

Bod tání: 161-163 °C.

Analytické hodnocení látky C20H23NO4.I/2 H₂O:

Teorie: C 68,5 5, H 6,90, N 4,00,

Analýza: C 68,65, H 6,55, N 3,82.

Příklad 3

Příprava methyl cis- a trans-/4—kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu/

Postup 3A:

K roztoku methyl-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl)cyklohex-1 -en-karboxylátu (0,26 g, 0,73 mmol) vmethanolu (12,0 ml) bylo přidáno 10%ní palladium na aktivním uhlí (0,15 g) a výsledná reakční směs byla hydrogenována po dobu 5,0 h při 50 psi. Poté byla směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny Celíte a za sníženého tlaku zahuštěna. Zbytek byl vytřepán mezi methylenchlorid a vodu a extrakt byl vysušen uhličitanem draselným a odpařen.

Byla získána pevná látka, převážně cis-ester (0,14 g, 54 %).

Bod tání: 94-95 °C.

Analytické hodnocení látky C21H27NO4.I/8 H₂O:

Teorie: C 70,32, H 7,38, N 3,90,

Analýza: C 70,33, H 7,59, N 3,81.

Postup 3B:

Příprava 2-/4—kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4~methoxyfenyl)cyklohexyliden/-l, 3-dithianu

K roztoku 2-trimethylsilyl-l,3-dithianu (9,25 ml, 48,7 mmol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (80,0 ml) bylo v atmosféře argonu rychle přidáno při teplotě 0 °C, n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 19,2 ml, 48 mmol). Po 10 min byla reakční směs ochlazena na minus 78 °C a byl přidán roztok 4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-onu (7,53 g, 23 mmol) ve 40,0 ml tetrahydrofuranu. Po 10 min byl ku směsi přidán vodný roztok chloridu

- 19CZ 283425 B6 sodného a teplota směsi byla ponechána samovolně vystoupit na teplotu místnosti a poté byla směs zředěna vodou.

Reakční směs byla poté smíchána s produktem tří v podstatě podobných reakcí, prováděných s ketonem (3,04, 6,01 a 6,1 g, celkově 47,3 mmol) a spojená reakční směs byla 3x vytřepána s methylenchloridem. Extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen a přečištěn urychlenou chromatografíí za použití směsi 10% ethylacetát/hexan jako elučního činidla.

Byla získána bíle zbarvená pevná látka (26,0 g, 87 %).

Bod tání: 115- 116 °C.

Příprava methyl cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu/

K. roztoku 2-/4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyliden/-l ,3-dithianu (13 g, 31,1 mmol) v methanolu (0,5 1) byly v atmosféře argonu přidány kyselina chloristá (70 %, 13,8 ml, 160 mmol) a chlorid rtuťnatý (34,1 g, 126 mmol) a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 h a poté míchána při teplotě místnosti po dobu 42,0 h. Poté byla reakční směs zředěna methylenchloridem, zfiltrována přes křemelinu Celíte a filtrát byl spojen s dalším filtrátem, připraveným souběžně stejným postupem a ve stejném měřítku. Poté byla reakční směs zneutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vytřepána 3x s methylenchloridem a organický extrakt byl 3x promyt vodným roztokem siřičitanu sodného, poté vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Přečištěním (zbytku) urychlenou chromatografíí za použití směsi 15% ethylacetát/hexan byl získán cis-ester ve formě bíle zbarvené pevné látky (12,4 g, 56 %) spolu s dalším podílem mírně znečištěného produktu (2,6 g, 12 %).

Bod tání: 119 -120 °C.

Příprava methyl trans-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxylátu/

Z výše uvedené směsi byl rovněž izolován trans-ester ve formě pevné látky (1,04 g, 5 %).

Bod tání: 50-51 °C.

Analytické hodnocení látky C21H27NO4.3/4 H₂O:

Teorie: C 67,99, H 7,74, N 3,78,

Analýza: C 67,98, H 7,35, N 3,65.

Příklad 4

Příprava methyl cis- a trans-/4-(3,4—bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylátu/

Postup 4A:

Příprava 2-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexyliden/-2-terc.-butyloxy acetonitrilu

K suspenzi hydridu sodného v tetrahydrofůranu (15 ml), připravené v atmosféře argonu při teplotě místnosti z 80%ní disperze hydridu sodného (0,35 g, 11,7 mmol), promyté 3x pentanem,

-20CZ 283425 B6 byl přidán diethyl terc.-butyl(kyan)methylfosfonat (2,66 g, 10,7 mmol). Po 0,5 h byl kvýše připravené směsi přidán roztok 4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-onu (1,77 g, 5,34 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 h, poté ochlazena a přidán vodný roztok chloridu sodného a voda. Tato směs byla poté 3x vytřepána s etherem a extrakt byl po vysušení síranem hořečnatým odpařen.

Přečištěním (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 20% ethylacetát/hexan jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (1,18 g, 52%).

Příprava methyl cis- a trans-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylátu/

Směs 2-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4—kyancyklohexyliden/-2-terc.-butyloxy acetonitrilu (0,25 g, 0,59 mmol) a chloridu zinečnatého (0,1 g, 0,7 mmol) vanhydridu kyseliny octové (1,5 ml) byla v atmosféře argonu zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0 min, poté ochlazena, zředěna vodou a vytřepána 3x s etherem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Roztok takto získaného acetátu v methanolu (6,0 ml) byl smíchán s roztokem methoxidu sodného (25% v methanolu, 0,17 ml, 0,71 mmol). Tato směs byla míchána v atmosféře argonu po dobu 2,0 hodin a poté okyselena s IN kyselinou chlorovodíkovou a po přidání vody byla vytřepána 3x s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Přečištěním (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 20% ethylacetát/hexan byl získán trans-isomer ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (0,07 g, 30 %).

Analytické hodnocení látky Ci₇H_I7F₄NO4:

Teorie: C 54,40, H 4,57, N 3,73,

Analýza: C 54,57, H 4,51, N 3,58.

Byl také získán po izolaci cis-isomer ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny (0,1 g, 47 %).

Postup 4B:

Příprava methyl cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylátu/

Roztok cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylové kyseliny (příklad 10, 0,07 g, 0,19 mmol) a trimethylsilylchloridu (0,12 ml, 0,95 mmol) v methanolu (5,0 ml) byl míchán v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi 15% ethylacetát/hexan jako elučního činidla.

Byla získána bezbarvá olejovitá kapalina (0,05 g, 63 %).

Analytické hodnocení látky Ci7H₁₇F₄NO4:

Teorie: C 54,40, H 4,57, N 3,73,

Analýza: C 54,45, H 4,49, N 3,42.

Příklad 5

Příprava cis-/4—kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové kyseliny/ a cis-/4-(3,4—bisdifluormethoxyfenyl)—4—kyancyklohexan-l-karboxylové kyseliny/

-21 CZ 283425 B6

K roztoku methyl cis-/4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu/ (0,12 g, 0,34 mmol) v methanolu (0,9 ml, obsahující přiměřené množství tetrahydrofuranu, potřebného k solubilizaci esteru) byl v atmosféře argonu roztok hydroxidu draselného (0,06 g, 0,9 mmol) ve vodě (0,7 ml). Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hod., poté nalita do vody a vytřepána s ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena s 10%ní kyselinou chlorovodíkovou a vytřepána 2x s ethylacetátem. Po kyselé extrakci zbylá organická fáze byla vysušena síranem sodným a za sníženého tlaku zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi 4% methanol/chloroform jako elučního činidla a byla získána bíle zbarvená pevná látka (0,05 g, 44 %).

Bod tání: 157 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO4.I/8 H₂O:

Teorie: C 68,75, H 7,40, N 4,01,

Analýza: C 68,74, H 7,08, N 3,84.

Podobným způsobem byla připravena:

cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylová kyselina/ ve formě pevné látky.

Bod tání: 143- 144 °C.

Analytické hodnocení látky C16H15F4NO4:

Teorie: C 53,19, H 4,18, N 3,88,

Analýza: C 53,57, H 3,91, N 3,59.

Příklad 6

Příprava tris(hydroxymethyl)amoniummethanové soli cis-/4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4— methoxyfeny l)cy klohexan-1 -karboxylátu/

K roztoku cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové kyseliny/ (0,17 g, 0,5 mmol) v methanolu (2,0 ml) byl přidán vodný roztok tris(hydroxymethyl)aminomethanu (1,0 M, 0,5 ml). Po 10 min bylo rozpouštědlo odpařeno, přidány toluen a methanol a rozpouštědla byla poté za vakua odpařena. Mechanickým zpracováním a vyjmutím s etherem byla ze zbytku získána pevná, bíle zbarvená látka (0,18 g, 79 %).

Bod tání: 191 - 194 °C.

Analytické hodnocení látky C₂4H₃₆N₂O7.2,5 H₂O:

Teorie: C 56,57, H 8,11, N 5,50,

Analýza: C 56,44, H 7,75, N 5,62.

Příklad 7

Příprava trans-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-^l-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové kyseliny/

-22 CZ 283425 B6

K roztoku methyl trans-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu/ (0,68 g, 1,9 mmol) v methanolu (8,0 ml, obsahujícího přiměřené množství tetrahydrofuranu, potřebného k solubilizaci esteru), byla v atmosféře argonu přidána voda (4 ml) a hydroxid draselný (0,32 g, 5,7 mmol). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hod., poté okyselena s 10%ní kyselinou chlorovodíkovou avytřepána 3x se směsí 10% methanol/methylenchlorid. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zahuštěn.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 4% methanol/methylenchlorid jako elučního činidla byla získána bíle zbarvená polo tuhá látka (0,52 g, 80 %), která po mechanickém zpracování a vyjmutí s etherem poskytla bíle zbarvenou pevnou látku (0,43 g).

Bod tání: 157 - 158 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO4:

Teorie: C 69,95, H 7,34, N 4,08,

Analýza: C 69,69, H 7,30, N 4,07.

Příklad 8

Příprava cis- a trans-/4—kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy—4—methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny/

8A Příprava 2-/4—kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4—methoxy-fenyl)cyklohexyliden)-2-terc.butyloxy acetonitrilu

Tuto sloučeninu lze v podstatě připravit stejným postupem, popsaným výše v příkladu 4, postup A, při přípravě 2-/4—(3,4—bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexyliden/-2-terc.-butyloxy acetonitrilu.

V nadpise uvedená sloučenina byla izolována ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Bod tání: 109- 110 °C.

8B Příprava methyl cis- a trans-/4—kyan—4-(3-hydroxy—4—methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylátu/

Tyto sloučeniny, připravené v podstatě stejným, výše popsaným popsaným postupem v příkladu 4, postup A, použitým pro přípravu methyl cis- a trans-/4-(3,4—bisdifluormethoxyfenyl)-4kyancyklohexan-l-karboxylatu/, byly izolovány ve formě pevných látek.

Cis-isomer(0,35 g, 33 %):

Bod tání: 105 - 106 °C.

Trans-isomer (0,52 g, 49 %):

Bod tání: 103-104 °C.

8C Příprava methyl cis-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy^4—methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylátu/

-23 CZ 283425 B6

Suspenze methyl cis-74-kyan—4-(3-hydroxy-A-methoxyfenyl)cyk!ohexan- 1-karboxylátu/ (0,35 g, 1,20 mmol), uhličitanu draselného vpráškovité formě (0,5 g, 3,6 mmol) abrommethylcyklopropanu (0,35 ml, 3,6 mmol) ve vysušeném dimethylformamidu (15 ml) byla v atmosféře argonu zahřívána po 4,0 h na 85 °C. Poté byla reakční směs ochlazena, zředěna vodou a 3x vytřepána s etherem. Organický extrakt byl promyt 4x s vodou a lx solankou a poté byl vysušen uhličitanem draselným a odpařen.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 20% ethylacetát/hexan jako eluční ho činidla byla získána olejovitá kapalina (0,34 g, 82 %).

8D Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 7 pro přípravu cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 165- 167 °C.

Analytické hodnocení látky C19H23NO4.I/5 H₂O:

Teorie: C 68,53, H 7,08, N 4,21,

Analýza: C 68,70, H 7,07, N 4,16.

8E Příprava methyl trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylátu/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 8C při přípravě methyl cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 127,5 - 128 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO4.3/8 H₂O:

Teorie: C 68,60, H 7,41, N 4,00,

Analýza: C 68,50, H 7,28, N 3,88.

8F Příprava trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l -karboxylové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 7 při přípravě cis-/4-kyan-4—(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-fenyl)cyklohexan-lkarboxyíové kyseliny/ a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 148 °C.

Analytické hodnocení látky C19H23NO4:

Teorie: C 69,28, H 7,04, N 4,25,

Analýza: C 68,97, H 7,03, N 4,25.

Příklad 9

Příprava cis- a trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-A-difluormethoxyfenyl)cyklohexan1-karboxylové kyseliny/

-24CZ 283425 B6

9A Příprava 2-/4—kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-difluormethoxyfenyl)cyklohexyliden/1,3-dithianu

Tato v nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 3, postup B, při přípravě 2-/4—kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyliden/-l,3-dithianu a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 84 - 85 °C.

9B Příprava methyl cis- a trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxy látu/

Tyto v nadpise uvedené sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 3, postup B, při přípravě methyl cis- a trans-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4— methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylatu a byly izolovány ve formě olejovitých kapalin.

9C Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4—difluormethoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny/

Tato v nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 7 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cykIopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan1-karboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 134- 135 °C.

Analytické hodnocení látky C19H21F2NO4:

Teorie: C 62,46, H 5,79, N 3,83,

Analýza: C 62,15, H 5,83, N 3,88.

9D Příprava trans-/4-kyan—4—(3-cyklopropylmethoxy-4—difluormethoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 7 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny/ a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 128- 129 °C.

Příklad 10

Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamidu/

K roztoku CÍS-/4—kyan—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátu/ (0,22 g, 0,62 mmol) a formamidu (0,08 ml, 2,08 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml), zahřátém na 100 °C, byl v atmosféře argonu přidán během 20 minut po částech methanolický roztok methoxidu sodného (25%ní roztok v methanolu, 0,1 ml, 0,43 mmol). Po dalším zahřívání reakční směsi na 100 °C po dobu 1,25 h byla směs ochlazena a poté nalita do isopropanolu, zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a organická fáze byla promyta 3x s vodou, poté vysuše na síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpařena.

-25 CZ 283425 B6

Po přečištění urychlenou chromatografíí za použití směsi 3% methanol/methylenchlorid jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pěnovité látky (0,06 g, 28 %).

Analytické hodnocení látky C20H26N2O3.3/8 H₂O:

Teorie: C 68,79, H 7,72, N 8,02,

Analýza: C 68,86, H 7,49, N 7,93.

Příklad 11

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl/l,2,4/oxadiazol-5-yl)cyklohexanu/

Příprava cis- a trans-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxamidu/

Tyto v nadpise uvedené sloučeniny byly připraveny v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 10 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan1-karboxamidu/ a cis-isomer byl izolován ve formě pevné látky.

Bod tání: 109- 110 °C.

a trans-isomer ve formě olejovité kapaliny.

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl/l,2,4/oxadiazol-5-yl)cyklohexanu

Roztok cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxamidu/ (0,06 g, 0,17mmol) v Ν,Ν-dimethylacetamid dimethylacetalu (0,5 ml) byl zahříván při 110°C, v atmosféře argonu po dobu 1,0 hodiny a poté byl ochlazen a rozpouštědlo bylo odpařeno. Ku zbytku byl přidán postupně dioxan (0,35 ml), kyselina octová (0,35 ml), hydroxylamin hydrochlorid (0,02 g, 0,29 mmol) a 10%ní vodný roztok hydroxidu sodného (0,09 ml, 0,26 mmol). Takto připravená reakční směs byla zahřívána v atmosféře argonu při 95 °C po dobu 2,5 h. Poté byla směs ochlazena a přidána voda a směs byla 3x vytřepána s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Přečištěním urychlenou chromatografíí za použití směsi 4% methanol/methylenchlorid byla získána ze zbytku v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,03 g, 37 %).

Tento produkt byl spojen s další identickou látkou (0,04 g), připravenou stejným postupem, a sloučenina byla poté mechanicky zpracována a vyjmuta s hexanem ve formě hnědě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 83 - 84 °C.

Analytické hodnocení látky C18H17F4N3O3:

Teorie: C 54,14, H 4,29, N 10,52,

Analýza: C 54,11, H 4,35, N 10,13.

Příklad 12

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluonnethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl/l,3,4/oxadiazol-5-yl)cyklohexanu/

-26CZ 283425 B6

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4—kyancyklohexan-l-karbohydrazidu

Roztok methyl cis-/4-(3,4—bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylátu/ (0,2 g, 0,53 mmol) a hydrazin hydrátu (0,28 ml, 9,0 mmol) v ethanolu (2,5 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 h a poté míchán při teplotě místnosti ještě 16 h. Po přidání vody byla reakční směs 3x vytřepána s methylenchloridem, organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 4% methanol/methylenchlorid byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,12 g, 58 %).

Bod tání: 80-81 °C.

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan- l-(2-acety 1-karbohydrazidu)/

Roztok methyl cis-/4-{3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karbohydrazidu/ (0,11 g, 0,29 mmol), triethylaminu (0,09 ml, 0,65 mmol) a anhydridu kyseliny octové (0,05 ml, 0,54 mmol) v ethanolu (7,5 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 h, poté ochlazen a rozpouštědlo bylo odpařeno. Po přidání vody byla reakční směs 3x vytřepána s methylenchloridem, organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,11 g, 85 %).

Bod tání: 144 -145 °C.

Příprava c is-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfeny l)-4—kyan- l-(3-methy 1/1,3,4/oxadiazol-5—y 1)cyklohexanu/

Roztok cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4—kyancyklohexan-l-(2-acetyl-karbohydrazidu) (0,1 g, 0,24 mmol) aoxichloridu fosforečného (0,25 ml, 2,68 mmol) v toluenu (3,0 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 1,5 h. Po ochlazení a přidání vody byla reakční směs 3x vytřepána se směsí 5% methanol/methylenchlorid a organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Po přečištění zbytku urychlenou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát (1:2) byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě olejovité kapaliny.

Analytické hodnocení látky Ci_gHi₇F₄N₃O₃.l,0 H₂O:

Teorie: C 51,80, H 4,59, N 10,07,

Analýza: C 52,00, H 4,25, N 9,76.

Příklad 13

Příprava cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl/l,3,4/thiadiazol-5-yl)cyklohexanu/

Roztok cis-/4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-(2-acetyl-karbohydrazidu)/ (0,1 g, 0,24 mmol) a Lawessonova reagens (0,13 g, 32 mmol) v toluenu (3,0 ml) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu po dobu 0,5 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla 3x vytřepána s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

-27CZ 283425 B6

Po přečištění zbytku urychlenou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát (1:1) byla v nadpise uvedená sloučenina získána ve formě pevné látky.

Bod tání: 66 - 67 °C.

Analytické hodnocení látky Ci₈Hi₇F4 N3O2S: Teorie: C 52,04, H 4,13, N 10,12,

Analýza: C 51,67, H 4,06, N 9,92.

Příklad 14

Příprava cis-74-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexanu/

K roztoku tris(methylthio)methanu (0,11 ml, 0,83 mmol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (3,0 ml) bylo přidáno v atmosféře argonu během 5 min po kapkách a za chlazení na minus 78 °C n-butyllithium (1,9 M v hexanu, 0,4 ml, 0,76 mmol). K této směsi byl po 15 min přidán po kapkách během 10 min roztok 4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4—methoxyfenyl)cyklohexanu (0,2 g, 0,67 mmol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (3,0 ml). Po další 0,5 h byl k reakční směsi přidán vodný roztok chloridu amonného a směs byla ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti a poté byla 3x vytřepána s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 25% ethylacetát/hexan byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,25 g, 84 %).

Bod tání: 123- 124 °C.

Analytické hodnocení látky C22H31NO3S3:

Teorie: C 58,24, H 6,89, N 3,09,

Analýza: C 58,57, H 6,81, N 2,92.

Příklad 15

Příprava cis-/4—kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylátu

K roztoku cis-/4-kyan—4—(3-cyklopropylmethoxy-4—methoxyfenyl)-l-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexanu/ (0,1 g, 0,22 mmol) ve směsi methanol/voda (12:1) (2,0 ml) byl v atmosféře argonu přidán chlorid rtuťnatý (0,23 g, 0,85 mmol) a oxid rtuťnatý (0,08 g, 0,37 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 h. Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu Celíte a filtrát byl po zředění vodou 3x vytřepán s methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi 35% ethylacetát/hexan byla získána lepivá pevná látka (0,67 g), která po mechanickém zpracování se směsí ether/hexan poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu ve formě pevné látky (0,47 g, 59 %).

Bod tání: 102- 103 °C.

-28CZ 283425 B6

Analytické hodnocení látky C20H25NO5.I/2 H2O:

Teorie: C 65,20, H 7,11, N 3,80,

Analýza: C 65,31, H 6,83, N 3,54.

Příklad 16

Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 5 při přípravě cis-/4-kyaip-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 168- 169 °C.

Analytické hodnocení látky C19H23NO5.I/4 H₂O:

Teorie: C 65,22, H 6,77, N 4,00,

Analýza: C 64,94, H 6,62, N 3,80.

Příklad 17

Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxamidu/

Roztok cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy-fenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylové kyseliny/ (0,15 g, 0,42 mmol) a stopy kyanidu sodného vmethanolu (1,5 ml), umístěný v tlakové nádobě, byl vychlazen na minus 78 °C a do trubice byl nahuštěn bezvodý amoniak (2,0 ml). Po utěsnění trubice byla reakční směs samovolně vytemperována na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dní. Poté byl amoniak samovolně odpařen a reakční směs byla vytřepána mezi vodou a methylenchloridem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi 3% methanol/chloroform jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,054 g, 38 %).

Bod tání: 144- 145 °C.

Analytické hodnocení látky C19H24N2O4.IM H2O:

Teorie: C 65,41, H 7,08, N 8,03,

Analýza: C 65,16, H 6,96, N 7,86.

Příklad 18

Příprava methyl cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-1 -karboxalátu/

K. roztoku methyl cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-l-karboxylátu/ (0,62 g, 1,7 mmol) a methyljodidu (5,00 ml) v acetonitrilu (5,0 ml) byl v atmosféře argonu přidán oxid stříbrný (0,62 g, 2,7 mmol) a reakční směs byla zahřívána za

-29CZ 283425 B6 refluxu pod zpětným chladičem v temnu po dobu 18 h. Po ochlazení byla směs zfiltrována přes křemelinu Celíte a filtrát byl odpařen.

Po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi 20% ethylacetát/hexan jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,55 g, 86 %).

Bod tání: 75 - 76 °C.

Analytické hodnocení látky C21H27NO5:

Teorie: C 67,54, H 7,29, N 3,75,

Analýza: C 67,46, H 7,30, N 3,80.

Příklad 19

Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-Hnethoxycyklohexan-Ikarboxylové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 5 při přípravě cis-/4-kyan-^4—(3-cyklopenytloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 110- 112 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO5:

Teorie: C 66,84, H 7,01, N 3,90,

Analýza: C 66,64, H 7,29, N 3,95.

Příklad 20

Příprava cis-/4—kyan-4—(3-cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxamidu/

Při teplotě místnosti byl v atmosféře argonu reagován roztok cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxylové kyseliny (0,13 g, 0,36 mmol) a N-methylmorfolinu (0,05 ml, 0,45 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (2,5 ml) s isobutylchlorformiatem (0,05 ml, 0,39 mmol). Po 10 min bylo přidáno 6 kapek koncentrovaného hydroxidu amonného a reakční směs byla míchána další 0,5 h. Po přidání vody byla směs 3x vytřepána se směsí 5% methanol/methylenchloridu. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi 3% methanol/chloroform jako elučního činidla byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,13 g, 100 %).

Bod tání: 165 - 166 °C.

Analytické hodnocení látky C2oH₂6N₂0₄.3/8 H₂O:

Teorie: C 65,78, H 7,35, Ň 7,67,

Analýza: C 65,65, H 7,23, N 7,47.

-30CZ 283425 B6

Příklad 21

Příprava methyl trans-/4—kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-1 -karboxy látu

Příprava trans-/4-kyan-4—(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-cyklohexan-l, 1diyl/oxiranu/

Ku směsi 80%ního hydridu sodného v minerálním oleji (0,33 g, 11 mmol) atrimethylsulfoxonium jodidu (1,69 g, 7,67 mmol) byl při teplotě místnosti a v atmosféře argonu přidán po kapkách dimethylsulfoxid (12 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 min. Poté byl ku směsi přidán roztok 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-3-methoxyfenyl)cyklohexanonu (2,00 g, 6,68 mmol) v dimethylsulfoxidu (5,0 ml) a reakční směs byla míchána dále po dobu 30 min. Poté byla směs zpracována s nasyceným chloridem amonným a vytřepána mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí za použití směsi ethylacetát/hexan (1:3) jako elučního činidla a byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (1,42 g, 68 %).

Analytické hodnocení látky C19H23NO3.H2O:

Teorie: C 68,86, H 7,30, N 4,23,

Analýza: C 69,22, H 7,11, N 4,17.

Byl také získán zpět výchozí materiál (0,6 g, 30 %).

Příprava trans-/4-kyan-4-(3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyfenyl)-1 -hydroxymethyl-1 cyklohexanolu/

Směs trans—4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-methylenoxidu (1,31 g, 4,18 mmol) a hydroxidu draselného (0,14 g, 2,5 mmol) ve směsi dimethylsulfoxid/voda (85:15) (140 ml) byla zahřívána v atmosféře argonu při 100 - 110°C, po dobu 1,0 h. Po ochlazení a zředění vodou byla reakční směs 3x vytřepána s ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt 5x vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen.

Po přečištění urychlenou chromatografíí za použití směsi methanol/dichlormethan (3,5:96,5) jako elučního činidla byl získán trans-isomer ve formě lepkavé pevné látky (0,96 g, 69 %).

Bod tání: 38 - 42 °C.

Analytické hodnocení látky C19H25NO4:

Teorie: C 68,86, H 7,60, N 4,23,

Analýza: C 68,96, H 7,62, N 4,03.

Příprava trans-/4-kyan—4—(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-cyklohexan1 -karboxaldehy du/

K roztoku oxalylchloridu (0,28 ml, 3,21 mmol) v dichlormethanu (3,5 ml), vychlazenému na minus 78 °C, byl v atmosféře argonu přidáván po kapkách roztok dimethylsulfoxidu (0,46 ml, 6,48 mmol) v dichlormethanu (3,5 ml) tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila minus 60 °C. Poté byl ku směsi přidán po kapkách roztok trans—4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-3methoxyfenyl)-l-hydroxymethyl— 1-cyklohexanolu (0,89 g, 2,68 mmol) v dichlormethanu (7,0 ml) a směs byla míchána dále po dobu 30 min. Poté byl ku směsi přidán během 10 min

-31 CZ 283425 B6 triethylamin (1,80ml, 12,9 mmol) ao5 min později byla reakční směs vytemperována během 1,0 h na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs promíchána s vodou a vytřepána 3 dávkami dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty postupně s l%ní kyselinou chlorovodíkovou, 5%ním uhličitanem sodným a vysušeny síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla za vakua byl získán surový aldehyd (0,85 g, 97 %).

Příprava methyl trans-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-cyklohexan— 1 -karboxylátu/

K roztoku trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan1-karboxaldehydu (0,79 g, 2,4 mmol) v methanolu (25 ml) byl v atmosféře argonu přidán rychle pri 0 °C, roztok hydroxidu draselného (0,36 g, 6,43 mmol) v methanolu (5,0 ml) a poté roztok jodu (0,80g, 3,15 mmol) vmethanolu (5,0 ml). Po 15 min byla reakční směs okyselena s 1N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepána se třemi podíly dichlormethanu. Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem siřičitanu sodného tak, aby se směs odbarvila a po následném promytí vodou a vysušení síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát/hexan (36:65) jako elučního činidla byla získána bíle zbarvená pevná látka (0,82 g, 94 %).

Bod tání: 148 - 149 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO5.I/4 H₂O:

Teorie: C 66,01, H 7,06, N 3,84,

Analýza: C 65,86, H 6,92, N 3,85.

Příklad 22

Příprava trans-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 5 při přípravě cis-/4—kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 147 - 148 °C.

Analytické hodnocení látky C19H23NO5:

Teorie: C 66,07, H 6,71, N 4,06,

Analýza: C 66,02, H 6,71, N 4,04.

Příklad 23

Příprava methyl trans-74-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-1 -karboxylátu

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 18 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-lmethoxycyklohexan-1-karboxylátu/ a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 84 - 85 °C.

-32CZ 283425 B6

Analytické hodnocení látky C21H27NO5:

Teorie:	C 67,54, H 7,29, N 3,75,
Analýza:	C 67,34, H 7,25, N 3,77.

Příklad 24

Příprava trans-/4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-niethoxycyklohexan-lkarboxylové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 5 při přípravě cis-/4-kyan—4-(3-cykIopentyIoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-lkarboxylové kyseliny a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 158- 159 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25NO5.1/4 H2O:

Teorie:	C 66,01, H 7,06, N 3,85,
Analýza:	C 65,98, H 6,91, N 3,75.

Příklad 25

Příprava trans-/4-kyan—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxamidu/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 20 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamidu/ a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 168- 169 °C.

Analytické hodnocení látky C20H26N2O4.I/8 H₂O:

Teorie:	C 66,60, H 7,34, N 7,70,
Analýza:	C 66,60, H 7,30, N 7,74.

Příklad 26

Příprava cis-/4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 20 při přípravě cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamidu a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 100- 102 °C.

Analytické hodnocení látky C20H26N2O4:

Teorie:	C 67,02, H 7,31,N 7,82,
Analýza:	C 66,75, H 7,58, N 7,42.

-33 CZ 283425 B6

Příklad 27

Příprava N-methyl-cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l -karboxamové kyseliny/

V nadpise uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem, popsaným výše v příkladu 20 při přípravě cis-74-kyan—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamidu s tím rozdílem, že místo amoniaku byl použit N-methylhydroxylamin, a byla izolována ve formě pevné látky.

Bod tání: 75 - 76 °C.

Příklad 28

Příprava cis-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-(2-kyanethyl)karboxamidu/

K roztoku cis—/4-kyan—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové kyseliny/ (0,55 g, 1,6 mmol) a 1-hydroxybenztriazolu (0,24 g, 1,76 mmol) a 3-aminopropionitrilu (0,11 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (10,0 ml) byl v atmosféře argonu přidán při 0 °C, 1—(3— diethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,34 g, 1,76 mmol) a teplota reakční směsi byla ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti. Po 6,0 h byla směs zředěna dichlormethanem, promyta 2x s 10%ním vodným roztokem uhličitanu draselného, 2x s 10%ní kyselinou chlorovodíkovou a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno a zbytek byl překrystalizován ze směsi hexan/ethylacetát.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné látky (0,54 g, 85 %).

Bod tání: 146 - 147 °C.

i

Analytické hodnocení látky C23H29N3O3:

Teorie: C 69,85, H 7,39, N 10,62,

Analýza: C 69,49, H 7,41, N 10,46.

Příklad 29

Příprava cis-/l-(2-kyanethyl)-5-/4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl/tetrazolu/

K roztoku cis-/4—kyan—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-(2-kyanethyl)karboxamidu/ (0,15 g, 0,37 mmol), trifenylfosfinu (0,19 g, 0,73 mmol) a trimethylsilylazidu (0,097 ml, 0,73 mmol) ve vysušeném tetrahydrofuranu (2,0 ml) byl přidán v atmosféře argonu při teplotě místnosti po kapkách diethylazodikarboxylát (0,12 ml, 0,73 mmol) a tato reakční směs byla míchána v temnu po dobu 24,0 h. Poté byl ku směsi přidán při 0 °C, dusičnan ceričitoamonný (0,81 g, 1,48 mmol) ve vodě (10,0 ml) a směs byla vytřepána 3x s dichlormethanem a extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Po přečištění (zbytku) urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát/hexan (2:1) jako elučního činidla a následnou překrystalizací ze směsi hexan/ethylacetát byla získána bíle zbarvená pevná látka (0,03 g, 19 %).

Bod tání: 149- 150 °C.

-34CZ 283425 B6

Analytické hodnocení látky C₂₃H₂8N₆O2:

Teorie: C 65,69, H 6,71, N 19,99,

Analýza: C 65,45, H 6,72, N 19,91.

Příklad 30

Příprava c is-74-kyan—4-(3-cyklopenty loxy-4-methoxyfenyl)-1 -(5-tetrazoly l)cyklohexanu/

Směs cis-/l-(2-kyanethyl)-5-/4-kyan—4—(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl/tetrazolu/ (0,098 g, 0,23 mmol) a hydroxidu sodného (0,018 g, 0,46 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (10:1) (5,0 ml) byla v atmosféře argonu míchána při teplotě místnosti přes noc. Poté byla reakční směs okyselena s 3N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepána 3x s ethylacetátem. Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Po přečištění urychlenou chromatografií za použití směsi chloroform/methanol/voda (80:20:2) a následným mechanickým zpracováním a vyjmutím se směsí hexan/ethylacetát byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (0,038 g, 45 %).

Bod tání: 190- 191 °C.

Analytické hodnocení látky C20H25N5O2.I/2 H₂O:

Teorie: C 63,81, H 6,96, Ň 18,60,

Analýza: C 64,07, H 6,79, N 18,54.

Biologická účinnost

Aby mohla být sloučenina dle vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná sůl použita pro terapii lidí a jiných savců, jsou normálně zpracovány do lékové formy standardními postupy, používanými ve farmaceutické praxi. Sloučeniny dle vzorce (I) nebo z nich připravené farmaceuticky vhodné soli mohou být použity pro výrobu léčiv, určených pro profylaktické nebo terapeutické použití u chorobných stavů u lidí nebo jiných savců, ovlivněných inhibičním působením na fosfodiesterázu IV (PDE IV), jako jsou např. astma, alergická nebo zánětlivá onemocnění, přičemž použití výše uvedených léčiv není omezeno jen na tyto zmíněné chorobné stavy. Sloučeniny dle vzorce (I) jsou aplikovány v dostatečných množstvích, která postačí k léčbě zmíněných onemocnění u lidí a jiných savců.

Léčebný režim a sledování jedinců, infikovaných s HTV, s projevy dysfunkce imunitního systému nebo problémy, spojenými s onemocněními, ovlivněnými cytokiny, jsou popsány v mezinárodním patentovém spise WO 90/15534 (27. prosinec), 1990.

Obecně lze počáteční fáze terapie sloučeninami dle vzorce (I) realizovat stejně jako u léčebných postupů, úspěšně použitých při interferenci aktivity TNF u chorobných stavů, ovlivňovaných s TNF. U léčených jedinců musí být pravidelně kontrolován počet T buněk a poměr T4/T8 a/nebo rozsah viremie např. pomocí sledování hladin reverzní transkriptázy nebo virových proteinů a/nebo sledováním postupného vývoje problémů, spojených s chorobnými stavy, ovlivněnými monokiny, jako je např. kachexie nebo svalová degenerace. V případě, že se žádný terapeutický efekt po nasazení normálního léčebného režimu neprojeví, zvýší se množství aplikovaného inhibičního agens, např. týdně o 50 %.

Farmaceutické přípravky, uváděné v předloženém vynálezu, budou obsahovat účinná, netoxická množství sloučeniny dle vzorce (I) a farmaceuticky vhodný nosič nebo plnidlo. Sloučeniny dle

-35 CZ 283425 B6 vzorce (I) jsou aplikovány ve formě konvenčních lékových forem, připravovaných běžnými postupy ze směsí, obsahujících množství sloučeniny dle vzorce (I), postačitelné pro inhibici aktivity TNF, spolu se standardním farmaceutickým nosičem. Tyto výrobní postupy mohou zahrnovat promíchávání, granulaci a lisování nebo rozpuštění příslušných složek tak, jak je vyžaduje požadovaná receptura.

V případě že je použit pevný nosič, přípravek může být tabletován, umístěn ve tvrdých želatinových kapslích ve formě prášku nebo peletek, nebo je připraven ve formě pilulek nebo pastilek. Množství pevného nosiče se pohybuje v širokém rozmezí, výhodněji ale v množství od cca 25 mg do 1,0 g. V případě, že je použit tekutý nosič, bude léková forma ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapslí, sterilního injekčního roztoku, např. v ampulích nebo ve formě nevodné tekuté suspenze. V případě, že je přípravek ve formě kapslí, je vhodná příprava rutinním kapslováním, např. za použití už výše zmíněných nosičů v pouzdrech tvrdých želatinových kapslí. V případě, že je přípravek ve formě měkkých želatinových kapslí, může být pro přípravu disperzí nebo suspenzí uvažován jakýkoliv rutině používaný farmaceutický nosič, např. ve vodě rozpustná pryskyřice, celulóza, silikáty nebo oleje, které jsou umístěny v měkkých želatinových kapslích. Léková forma ve formě sirupu bude běžně obsahovat suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo její soli v tekutém nosiči, jakými jsou např. ethanol, glycerol nebo voda, za přísady aromatizujících agens nebo barviva.

Vhodné denní dávkování při orální aplikaci je cca 0,01 mg/kg až 100 mg/kg, výhodněji 0,01 mg/kg až 40 mg/kg sloučeniny dle vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli, přepočítané na množství volné báze. Pro docílení dostatečného terapeutického efektu může být účinná složka aplikována lx až 6x denně.

I když je možná aplikace účinné složky v samotné nezředěné formě, výhodnější je její používaní ve formě farmaceutické lékové formy. Pro povrchovou aplikaci může léková forma obsahovat 0,001 % až 10 % (hmota/hmota) aktivní složky, např. od 1 % do 2 % hmotnosti lékové formy. Ikdyž může léková forma obsahovat až 10% (hmota/hmota) aktivní složky, je výhodnější nepřekročit množství 5% (hmota/hmota) a nej výhodnější je rozmezí 0,1% až 1,0% (hmota/hmota) v lékové formě.

Lékové formy, uváděné v předloženém vynálezu, zahrnují aktivní složku spolu s jedním nebo více vhodným nosičem(i) a případně další volitelnou terapeutickou složku(y). Nosič(e) musí být akceptovatelné z hledisek kompatibility s dalšími složkami lékové formy a nikoliv takové, které by pro uživatele byly škodlivé.

Profesně vyškolený odborník v této oblasti zjistí, jaký farmaceuticky vhodný nosič nebo plnidlo musí být použity pro určené množství účinné složky, se kterým má být kombinováno, způsob aplikace a další dobře známé proměnné.

Při aplikaci sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu, se nepředpokládají žádné toxické efekty.

Příklady farmakologických účinků

Příklad A

In vitro inhibiční účinky sloučenin dle vzorce (I) na produkci TNF lidskými monocyty.

-36CZ 283425 B6

In vitro inhibiční efekt sloučenin dle vzorce (I) na produkci TNF lidskými monocyty může být stanoven dle protokolu, jak uvádějí Bedger se sp., v patentové přihlášce 0411754 A2, 6. února, 1991 (Evropský patentový úřad) a v mezinárodním patentu WO 90/15535, 27. prosinec, 1990.

Příklad B

Pro stanovení TNF aktivity in vivo u sloučenin dle vzorce (I) byly použity dva modely endotoxického šoku. Dodatek k tomuto modelu je popsán v patentové přihlášce 0411754 A2, 6. února, 1991 (Evropský patentový úřad) a v mezinárodním patentu WO 90/15534, 27. prosinec, 1990.

Příklady zde uvedených sloučenin demonstrují kladné odpovědi in vivo při snižování sérových hladin TNF, stimulovaných injekcí endotoxinu.

Příklad C

Izolace isozymů PDE

Inhibiční aktivita vůči fosfodiesteráze a selektivita sloučenin dle vzorce (I) může být stanovena pomocí série 5 různých isozymů PDE.

Tkáně, použité jako zdroje různých isozymů, jsou následující:

1) PDE Ib, prasečí aorta, 2) PDE Ic, morčecí srdce, 3) PDE ΙΠ, morčecí srdce, 4) PDE IV, lidské monocyty, a 5) PDE V (označovaná také Ia), psí průdušnice.

Isozymy PDE Ia, Ib, Ic a ΙΠ jsou částečně přečištěny za použití standardních chromatografických technik (Torphy aCieslinski, Mol. Pharmacol., 37, 206 - 214/1990/). PDE IV je přečištěna na kinetickou homogenitu postupným použitím aniontového iontoměniče a heparin-Sepharosovou chromatografií (Torphy se sp., J. Biol, Chem., 267, 1798 - 1804/1992/).

Aktivita fosfodiesteráz je testována postupem, popsaným v časopise Mol. Pharmacol., 37, 206-214/1990/, autoři Torphy aCieslinski. Ve výše uvedených pracovních příkladech byla u sloučenin dle vzorce (I) prokázána pozitivní IC5O v nanomolámích až μΜ koncentracích.

Příklad D

Schopnost selektivních inhibitorů PDE TV zvyšovat akumulaci cAMP v intaktních tkáních se testuje pomocí U-937 buněk, liniemi buněk lidských monocytů, které obsahují velké množství PDE IV. Pro testování inhibiční aktivity PDE IV v intaktních buňkách byly inkubovány nediferenciované U-937 buňky (přibližně 105 buněk) v jedné zkumavce s různými koncentracemi (0,01 - 1000 μΜ) inhibitorů PDE během 1 minuty a s 1 μΜ prostaglandinu E₂ po dobu dalších 4,0 minut. Pět minut po nastartování reakce byla provedena lyže buněk přidáním 17,5%ní kyseliny chloristé, pH bylo upraveno do neutrální reakce pomocí 1M uhličitanu draselného a obsah cAMP byl stanoven RIA metodou. Obecný popis tohoto testu je publikován v časopise Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10,1 -33/1979/, autoři Brooker se sp., název článku Radioimmunoassay of cyclic AMP a cyclic GMP.

U sloučenin dle vzorce (I), uvedených v pracovních příkladech, byly výše uvedeným postupem zjištěny pozitivní EC50 v rozmezí koncentrací μΜ.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fenylové deriváty obecného vzorce I >3 (I), kde

   Ri znamená —(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)niR6, —(CRgRsjnCXOjNRXCRjRsjmRó, -(CRiRsjnOCCRjRíjjnRí, nebo (CR4R5XR6, kde alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy halogenu, m znamená 0 až 2, n znamená 1 až 4, r znamená 0 až 6,

   R4 a R₅ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,

   Ré znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, fenyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomy halogenu, indanyl, indenyl, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž cykloalkylové aheterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu že:

   a) v případě, že Rů znamená hydroxyskupinu, pak m znamená 2, nebo

   b) v případě, že R^ znamená hydroxylovou skupinu, pak r znamená 2 až 6, nebo

   c) v případě, že Ré znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2-tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, znamená m 1 nebo 2, nebo

   d) v případě, že R^ znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2-tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, pak r znamená 1 až 6,

   e) v případě, že η = 1 a m = 0, pak má Ró význam odlišný od vodíku ve skupině obecného vzorce -(CIURsXCXCRíRsjmRé,

   X znamená skupinu YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NR4R5 nebo formylaminoskupinu,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu S(O)_m·,

   -38 CZ 283425 B6 m’ znamená 0, 1 nebo 2,

   X2 znamená atom kyslíku nebo NRg,

   X3 znamená atom vodíku nebo X,

   X4 znamená skupinu a) nebo b)

   Z nebo

   X₅ znamená vodík, R₉, ORg, CN, C(O)R₈, C(O)OR_S, C(O)NR₈R_S, nebo NR₈R₈,

   R₂ se nezávisle volí ze skupin -CH3 a -CH2CH3, popřípadě substituovaných jedním až pěti atomy halogenu, s znamená 0 až 4,

   R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogensubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH=CRgRg·, cyklopropyl, popř. substituovaný skupinou Rg>, CN, ORg, CH₂OR₈, NRgRio, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)ORg, C(0)NRgRio, nebo C=CRg·,

   Z' znamená kyslík, NR₉, NORg, NCN, C(-CN)₂, CRgCN, CRgNO₂, CRgC(O)ORg, CRgC(O)NRgRg, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉, nebo C(-CN)C(O)NRgRg,

   Z znamená C(Y')Ri4, C(O)ORi4, C(Y')NR[oRi4, C(NRio)NR|oR]₄, CN, C(NORg)Ri4, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR₁₀Ri4, C(NORi₄)Rg, C(NRg)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NRgRg, C(NCN)NR₁₀Ri4, C(NCN)SR₉, (2-, 4— nebo 5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazolyl[l,2,3]), (3- nebo 5-triazolyl[ 1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4— nebo

   5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-izoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-thiadiazolyl[l,3,4]), (2-, 4-, nebo 5-thiazolyl), (2-, 4-, nebo 5oxazolidinyl), (2-, 4—, nebo 5-thiazolidinyl), nebo (2-, 4-, nebo 5-imidazolidinyl), přičemž všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány skupinou R14, a přerušovaná čára ve vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

   Y' znamená atom kyslíku nebo síry,

   R₇ znamená skupinu -(CRtRsjqR^ nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž R_!2 nebo alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až 3 zbytky ze skupiny -F, -Br, -Cl, -NO,, -NR_IOR_U, -C(O)Rg, -C(O)OR_g, -ORg, -CN, -C(O)NR_l0R_lt, -OC(O)NR_I0Rn, -OC(0)R«, -NR₁₀C(O)NR_I0R₁₁, -NR₁₀C(O)R_tl, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)Rb,

   -C(NR_I0)NR_loR_tl, -C(NCN)NRioRn, -C(NCN)SR₉, -NR_[0C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R,i, -NR₁₀S(O)₂R9, -S(O)_mR₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Rn,

   -NRi₀C(O)C(O)Ri0, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, nebo tetrazolyl,

   -39CZ 283425 B6 q znamená 0, 1 nebo 2,

   R_l2 znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, 1- nebo 2-imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 4— nebo 5-thiazolyl, chinolinyl, naftyl nebo fenyl,

   Rs se nezávisle volí z atomu vodíku nebo Rg,

   Rg- znamená Rg nebo atom fluoru,

   R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru,

   Rio znamená ORg nebo Rn,

   Rh znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru nebo v případě, že Rio aRn tvoří skupinu NRi₀Ru, může jít o 5- až 7členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

   Ri3 znamená oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolinidyl, thiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl, a každý z těchto heterocyklických kruhů je propojen přes atom uhlíku a může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku,

   Ri4 znamená atom vodíku nebo R₇, nebo v případě, že Rjo a R_i4 tvoří skupinu NR_]0Ri4, může jít o 5- až 7- členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo dva další heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra, za předpokladu, že

   f) v případě, že R_[2 znamená N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, Npiperazinyl, N-piperidinyl, nebo N-morfolinyl, pak má q odlišný význam od 1, nebo

   g) v případě, že skupina X₂Ri znamená OCF₂H nebo OCF₃, X znamená F, OCF₂H nebo OCF3, X₃ je vodík, s = 0, X₅ znamená vodík, Z znamená C(O)ORi4 a R_w znamená nesubstituovaný alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, pak R₃ má význam odlišný od atomu vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
2. 2. Fenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde

   Ri znamená -(CR4R5)_nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R₅)_mR6, -ÍCR4R5)_nO(CR4R₅)_raR6, nebo -(CRiRsXRó, kde alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy halogenu, m znamená 0 až 2, n znamená 1 až 4,

   -40CZ 283425 B6 r znamená 0 až 6,

   R» a R-5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,

   R₆ znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, fenyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomy halogenu, indanyl, indenyl, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, tetrahydrofuranyl, fiiranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž cykloalkylové aheterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu že:

   a) v případě, že Re znamená hydroxyskupinu, pak m znamená 2, nebo

   b) v případě, že R« znamená hydroxylovou skupinu, pak r znamená 2 až 6, nebo

   c) v případě, že R« znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, znamená m 1 nebo 2, nebo

   d) v případě, že R^ znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, pak r znamená 1 až 6,

   e) v případě, že η = 1 a m = 0, pak má Rň význam odlišný od vodíku ve skupině obecného vzorce —(CI^RsjnCXCILjRsjmRí,

   X znamená skupinu YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NR4R5 nebo formylaminoskupinu,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu S(O)_m·, m’ znamená 0, 1 nebo 2,

   X₂ znamená atom kyslíku nebo NRg,

   X₃ znamená atom vodíku nebo X,

   X4 znamená skupinu a) nebo b) podle nároku 1,

   X₅ znamená vodík, R₉, ORg, CN, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRgRg, nebo NRgRg,

   R₂ se nezávisle volí ze skupin -CH₃ a-CH₂CH₃, popřípadě substituovaných jedním až pěti atomy halogenu, s znamená 0 až 4,

   R₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, halogensubstituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH=CRg-Rg·, cyklopropyl, popř. substituovaný skupinou Rg-, CN, ORg, CH₂ORg, NRgRio, CH₂NRgRi₀, C(Z')H, C(O)ORg, C(O)NRgR₁₀, nebo C=CR₈·,

   Z’ znamená kyslík, NR₉, NOR», NCN, C(-CN)₂, CRgCN, CR₈NO₂, CRgC(O)ORg, CR_gC(O)NRgRg, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉, nebo C(-CN)C(O)NR_gRg,

   -41 CZ 283425 B6

   Z znamená C(Y')R₁₄, C(O)OR_N, C(Y')NR_I0R_I4, C(NRio)NR_ioRi₄, CN, C(NORg)R_I4, C(O)NRgNRgC(O)Rg, C(O)NRgNR₁₀Ri₄, C(NOR₁₄)Rg, C(NRg)NR₁₀Ri₄, C(NRi₄)NRgRg, C(NCN)NRioRi₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4— nebo 5-triazolyl[l,2,3J), (3- nebo 5-triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- nebo 5oxazolyl), (3-, 4— nebo 5-izoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[l,2,4J), (2oxadiazolyl[l,3,4J), (2-thiadiazolyl[l,3,4J), (2-, 4-, nebo 5-thiazolyl), (2-, 4-, nebo 5oxazolidinyl), (2-, 4—, nebo 5-thiazolidinyl), nebo (2-, 4-, nebo 5-imidazolidinyl), přičemž všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány skupinou R_w, a přerušovaná čára ve vzorci a) znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

   Y* znamená atom kyslíku nebo síry,

   R₇ znamená skupinu -(CR^jqRu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž Rn nebo alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až 3 zbytky ze skupiny -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀Rh, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -ORg, -CN, -C(O)NR₁₀Rn, -OC(O)NR₁₀Rn, —OC(O)Rg, —NRioC(0)NR]oRn, —NRioC(0)Rn, —NRioC(0)OR₉, —NRioC(0)Ri3, —C(NRio)NRioRn, —C(NCN)NRioRn, —C(NCN)SR₉, —NRioC(NCN)SR₉,

   -NR₁₀C(NCN)NR₁₀Ru, -NR_I0S(O)2R9, -S(O)_mR₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_n,

   -NR₁₀C(O)C(O)Ri₀, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, nebo tetrazolyl, q znamená 0, 1 nebo 2,

   R12 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, 1— nebo 2-imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, 2-nebo 3-thienyl, 4- nebo 5-thiazolyl, chinolinyl, naftyl nebo fenyl,

   R₈ se nezávisle volí z atomu vodíku nebo R₉,

   Rg· znamená Rg nebo atom fluoru,

   R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru,

   R₁₀ znamená ORg nebo Rn,

   Rn znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru, nebo v případě, že Ri₀ aRn tvoří skupinu NR]₀Rn, může jít o 5- až 7členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

   R13 znamená oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolinidyl, thiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl, a každý z těchto heterocyklických kruhů je propojen přes atom uhlíku a může být nesubstituován nebo substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku,

   R₁₄ znamená atom vodíku nebo R₇ nebo v případě, že R_]0 a R_]4 tvoří skupinu NR10 Ri₄, může jít o 5- až 7- členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo dva další heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

   -42CZ 283425 B6 za předpokladu, že

   f) v případě, že Ri₂ znamená N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl, N-pyrrolyl, Npiperazinyl, N-piperidinyl, nebo N-morfolinyl, pak má q odlišný význam od 1, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
3. 3. Fenylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Π, (Π), kde

   Ri znamená —(CR4Rj)_n(C(O)O)_r(CR4R5)_rnR6, —(CR4R5)_nC(O)NR4(CR4Rs)_niR<i, nebo (CR4R₅)n(O)_s(CR4R5)mR6, kde alkylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy halogenu,

   20 m znamená 0 až 2, n znamená 0 až 4, r znamená 0 nebo 1, s znamená 0 nebo 1,

   R4 a R₅ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,

   30 Rý znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, fenyl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, fenyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomy halogenu, indanyl, indenyl, polycykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 4 až 6 atomech

   35 uhlíku, obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž cykloalkylové aheterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu že:

   a) v případě, že r = 1, η = 1 až 4, nebo

   b) v případě, že s = 1, n = 2 až 4, nebo

   c) v případě, že R^ znamená hydroxylovou skupinu r = 1 a η = 1 až 4, pak m = 2, nebo

   d) v případě, že R$ znamená hydroxylovou skupinu, r nebo s = 0, pak součet n + m = 2 až 6,

   45 nebo

   -43 CZ 283425 B6

   e) v případě, že m = 0 a r ve skupině -(CR₄R₅)_n-(C(O)O)_r-(CR4R5)_m-R_<, znamená 1, pak η = 1 až 4, nebo

   f) v případě, že Re znamená 2-tetrahydropylanylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, a r nebo s = 0, pak součet n + m je 1 až 6, nebo

   g) v případě, že R$ znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranyiovou, 2tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, n = 1 až4ar = 1, pak m musí být 1 až 2, nebo

   h) v případě, že Rý znamená 2-tetrahydropyranylovou, 2-tetrahydrothiopyranylovou, 2tetrahydrofuranylovou nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, n = 2až4as= 1, pak m musí být 1 až 2,

   X znamená skupinu YR2, atom halogenu, nitroskupinu, NR4R5 nebo formylaminoskupinu,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu S(O)_m’, m znamená 0,1 nebo 2,

   R₂ se nezávisle volí ze skupin -CH₃ a -CH₂CH₃, popřípadě substituovaných jedním až pěti atomy halogenu,

   R₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenem substituovaný alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, CFUCRg Rg·, cyklopropyl, popř. substituovaný skupinou R_g·, CN, ORs, CH₂OR₈, NR₈R₈, CH₂NR₈R₈, C(=Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR«R₉, nebo C=CR_g·,

   Z' znamená kyslík, NR₉, NORg, NNR_gR_g, NCN, C(-CN)₂, CRgCN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₉, CRgC(O)NRgR_s, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉, nebo C(-CN)C(O)NRgRg,

   Z znamená C(Y’)R₁₄, C(O)OR]₄, C(Y')NR₁₃R₁₄, CR_I4NO₂C(NR₁₃)NRi₃R₁₄, CN, C(NORg)R₁₄, C(NOR₁₄)Rg, C(NRs)NRi₃Ri₄, C(NR₁₄)NRgRg, C(NCN)NR,₃Ri₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl), (3-, 4— nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazolyl[l,2,3J), (3- nebo 5triazolyl[l,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-izoxazolyl), (3nebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-thiadiazolyl[l,3,4J), (2-, 4-, nebo 5thiazolyl), (2-, 4-, nebo 5-oxazolidinyI), (2-, 4—, nebo 5-thiazolidinyl), nebo (2-, 4-, nebo 5-imidazolidinyl), přičemž všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány skupinou R₁₄, a přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

   Y' znamená atom kyslíku nebo síry,

   R₇ znamená skupinu -(CR4R₅)_qR|₂ nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž R_[2 nebo alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku jsou popřípadě substituovány skupinami -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR10R11, -C(O)R_a, -C(O)OR_U, -OR_n, -CN, -C(O)NR₁₀Ru, —NRioC(0)NRioRu, —NRioC(0)Rn, —C(⁼NRio)NRioRn, —C(⁼NCN)NRioRii, —C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(=NCN)SR₉, -NR₁₀C(=NCN)NR₁₀R₁i, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_mR₉,

   -NRioC(0)C(0)NRioRn, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, nebo tetrazolyl, q znamená 0, 1 nebo 2,

   -44CZ 283425 B6

   R12 znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, 1- nebo 2-imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thiofenyl, chinolinyl, nafiyl nebo fenyl,

   Rg se nezávisle volí z atomu vodíku nebo Rg,

   Rg znamená nezávisle Rg nebo atom fluoru,

   R₉ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru,

   Rio znamená ORg nebo Rn,

   Rn znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy fluoru nebo v případě, že Ri₀ aRn tvoří skupinu NRioRn, může jít o 5- až 7členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

   Rb znamená atom vodíku, alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, ORg, nebo v případě, že Ru aR₁₄ spolu tvoří skupinu NR_Í3R]₄, může jít o 5- až 7-členný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra,

   R₎₄ znamená atom vodíku nebo R7,

   R_a znamená atom vodíku, C_t_i₀ alkyl, C2-10 alkenyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₄_6 cykloalkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
4. 4. Fenylový derivát podle nároků 1 až 3, kterým je:

   methyl 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylát;

   kyselina 4-kyano-4—(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfeny l)cyklohex-1 -en-1 -karboxylová;

   methy 1-4—kyano-4-(3-cyklopenty loxy-4—methoxyfeny l)cyklohexan-1 -karboxy lát.
5. 5. Fenylový derivát podle nároků 1 až 2, kterým je:

   methyl cis-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát;

   methyl trans-[4-kyano—4-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl)cyklohexan— 1-karboxy lát];

   methyl cis-[4~(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)-4-kyanocyklohexan-1 -karboxylát];

   methyl trans-[4-(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)-4-kyanocyklohexan-1 -karboxylát];

   kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

   cis-[4-kyano—4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], tris(hydroxymethyl)ammoniummethanová sůl;

   kysel ina c i s—[4—(3,4-b isdifluoromethoxyfeny l)-4-kyanocyklohexan-1 -karboxylová];

   kyselina trans-[4-kyano-4~(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

   kyselina cis-[4-kyano-4—(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová];

   -45CZ 283425 B6 methyl cis-[4-kyano-4—(3—cyklopropylmethoxy—4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxylát];

   kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxyfenyl)-cyklohexan-lkarboxylová];

   kyselina trans-[4-kyano-4—(3-cyklopropylmethoxy-4—difluoromethoxyfenyl)-cyklohexan-lkarboxylová];

   cis-[4-kyano—4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid];

   cis-{4—(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)-4-kyano-l-(3-methyl[l,2,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexan};

   cis-{4-(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-methyl[l,3,4]oxadiazol-5-yl)cyklohexan}; cis-{4-(3,4—bisdifluoromethoxyfenyl)-4-kyano-l-(2-methyl[l,3,4]-thiadiazol-5-yl)cyklohexan};

   cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-l-tris(methylthio)methy Icyklohexan];

   methyl cis-[4-kyano—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylát];

   kyselina cis-[4—kyano-4—(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylová];

   cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-l-karboxamid];

   methyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl}-l-methoxycyklohexan-lkarboxylát];

   kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan1-karboxylová];

   methyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4—methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxylát];

   kyselina cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-lkarboxylová],
6. 6. Fenylový derivát podle nároku 1, kterým je:

   kyselina trans-[4-kyano-4-{3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxylová];

   methyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxylát];

   methyl cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát];

   methyl trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4—difluoromethoxyfenyl)-cyklohexan-lkarboxylát];

   cis-[4-kyano—4-(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid];

   trans-[4-kyano—4-(3,4-bisdifluoromethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid];

   cis—[4—kyano-4—(3,4—bisdifluoromethoxyfenyl)cyklohexan-l-karbohydrazid];

   cis-[4—kyano-4—(3,4—bisdifluoromethoxyfenyl)cyklohexan-l-(2-acetylkarbohydrazid)];

   -46CZ 283425 B6 cis-[4~kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamid];

   trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd];

   methyl trans-[4-kyano—4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl}-l-hydroxycyklohexan-lkarboxylát];

   kyselina trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan1-karboxylová];

   trans-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methoxycyklohexan-l-karboxamid];

   kyselina cis-[4-kyano-4—(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxamová];

   kyselina N-methyl-cis-[4-kyano-4-(3-cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-karboxamová];

   cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexan-l-N-(2-kyanoethyl)karboxamid];

   cis-[l-(2-kyanoethyl)-5-(4—kyano-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl)tetrazol] a cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-(tetrazol-5-yl)cyklohexan].
7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení alergických azánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje fenylový derivát obecného vzorce (I) podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčení alergických azánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje fenylový derivát obecného vzorce (I) podle nároku 2 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. 9. Farmaceutický prostředek pro léčení alergických azánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje fenylový derivát obecného vzorce (Π) podle nároku 3 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.