ES2296923T3 - Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 8 ; n es un número entero de 3 a 11; con la condición de que m + n sea de 5 a 19; R1 es -XSO2NR6R7 en el que X es -(CH2)p- o alquenileno C2-6; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)NR8R9, fenilo, y fenil (alquilo C1-4)-, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros, y R6 y R7 está cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con hidroxi, -CO2R8, -SO2NR6R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9, o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, y fenil (alquilo C1-4)-; y p es un número entero de 0 a 6; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, fenilo, y haloalquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no se más de 4.
Description
Derivados formanilidas como agonistas del
adrenorreceptor \beta_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de
fenetanolamina, procedimientos para su preparación, composiciones
que los contienen y su uso en medicina, particularmente en la
profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias.
Ciertos compuestos de fenetanolamina son
conocidos en la técnica por tener acción estimulante selectiva en
adrenorreceptores \beta_{2} y por lo tanto por tener utilidad en
el tratamiento de asma bronquial y trastornos relacionados. Por
tanto el documento GB 2 140 800 describe compuestos de
fenetanolamina incluyendo
1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato
de
4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol
(xinafoato de salmeterol) que ahora se usa clínicamente en el
tratamiento de dichas afecciones médicas.
El formoterol, es decir
2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2{[(RS)-p-metoxi-\alpha-metilfenetil]amino}etil]formanilida
(documento US 3994974), particularmente su sal fumarato es otro
agonista de adrenorreceptores bien conocido que ahora se usa
clínicamente en el tratamiento de asma bronquial y trastornos
relacionados.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de
adrenorreceptores \beta_{2} disponibles en el mercado son
broncodilatadores eficaces, la duración máxima de la acción es de 12
horas, por tanto se requiere a menudo una dosificación dos veces al
día. Hay, por lo tanto, una necesidad clínica de compuestos que
tienen acción estimulantes potente y selectiva sobre
adrenorreceptores \beta_{2} y que tiene un perfil ventajoso de
acción.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo, en la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferiblemente
de 3 a 7;
con la condición de que m + n sea de 5 a 19,
preferiblemente de 5 a 12;
R^{1} es -XSO_{2}NR^{6}R^{7}
en el que X es -(CH_{2})_{p}- o
alquenileno C_{2-6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
C(O)NR^{8}R^{9}, fenilo, y fenil-(alquilo
C_{1-4})-,
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6,
ó 7 miembros,
y R^{6} y R^{7} está cada uno opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}
sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9},
-CONR^{8}R_{9}, -NR^{8}C(O)R_{9}, o un anillo
heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
fenilo, y fenil (alquilo C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente
de 0 a 4;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4} con la condición de que la cantidad total
de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea más de 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula (I) y R^{1} es
preferiblemente -SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, más preferiblemente R^{1} es
-SO_{2}NH_{2}.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo
R^{1} está preferiblemente unido en la posición meta con
respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-,
-O-(CH_{2})_{4}- o -O-(CH_{2})_{3}-
respectivamente.
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y
R^{5} se seleccionan preferiblemente de forma independiente entre
hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos
hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), m es
adecuadamente 4, 5 ó 6, y preferiblemente m es 5, y n es
adecuadamente 3, 4, 5 ó 6. Preferiblemente m es 5 ó 6 y n es 3 ó 4
de modo que m + n sea 8, 9 ó 10, preferiblemente 9.
De acuerdo con un aspecto preferido de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
o una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo, en la
que
R^{1} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto preferido adicional de
la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
o una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo, en la
que
R^{1} es como se ha definido anteriormente
para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib),
R^{1} es preferiblemente -SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno
y alquilo C_{1-6}, más preferiblemente R^{1} es
-SO_{2}NH_{2}.
En los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), el
grupo R' está preferiblemente unido en la posición meta con
respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-,
-O-(CH_{2})_{4}- o -O-(CH_{2})_{3}-
respectivamente.
Debe apreciarse que la presente invención abarca
todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos anteriormente en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
3-(4-{[6-({2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butiI)bencenosulfonamida;
y
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
y sales, solvatos, y derivados
fisiológicamente funcionales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En la definición de R^{1}, la expresión
"anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros" significa
un anillo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros que incluye
un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos diferentes
independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre, y oxígeno.
Los ejemplos adecuados de dicho anillo incluyen piperidinilo,
morfolinilo, y piperazinilo.
En la definición de R^{1}, la expresión
"anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros" significa un
anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros que incluye 1, 2
ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre, y oxígeno. Los ejemplos adecuados de dicho anillo incluyen
piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo.
En la definición de X, el término
"alquenileno" incluye estructuras tanto cis como
trans. Los ejemplos adecuados de grupos alquenileno incluyen
-CH=CH-.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib)
incluyen un centro asimétrico, concretamente el átomo de carbono
del grupo.
La presente invención incluye enantiómeros tanto
(S) como (R) en forma sustancialmente pura o en mezcla
en cualquier proporción.
Asimismo, cuando R^{4} y R^{5} son grupos
diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un centro
asimétrico y la presente invención incluye enantiómeros tanto
(S) como (R) en este centro en forma sustancialmente
pura o en mezcla en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I), (Ia)
y (Ib) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros así como
mezclas de los mismos en cualquier proporción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2S)2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-{formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
y sales, solvatos, y derivados
fisiológicamente funcionales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales y solvatos de los compuestos de
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) que son adecuados para su uso en medicina
son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y que no tienen
contrapones o disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables
están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo,
para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos
de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) y sus sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales.
Por la expresión "derivado fisiológicamente
funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) que tiene la misma función fisiológica que
el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) libre, por ejemplo,
pudiendo convertirse en el mismo en el cuerpo. De acuerdo con la
presente invención, los ejemplos de derivados fisiológicamente
funcionales incluyen ésteres.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención
incluyen aquellas formadas con ácidos o bases tanto orgánicos como
inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico,
láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético,
sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico,
málico, glutámico, aspártico, oxalacético, metanosulfónico,
etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o
naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico,
tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, ácido
cinámico sustituido con metilo, metoxi o halo, incluyendo ácido
4-metil y 4-metoxicinámico),
ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o
3-hidroxi-2-naftoico),
naftalenoacrílico (por ejemplo
naftaleno-2-acrílico), benzoico,
4-metoxibenzoico, 2- o
4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico,
4-fenilbenzoico, becenoacrílico (por ejemplo
1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de
bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales amonio, sales de
metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de
metales alcalino-térreos tales como las de calcio y
magnesio y sales con bases orgánicas tales como
diciclohexil-amina y
N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) pueden tener un grupo
hidroxilo convertido en un alquilo C_{1-6}, arilo,
aril-alquilo C_{1-6}, o éster
aminoacídico.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) son agonistas selectivos de
adrenorreceptores \beta_{2} como se demuestra usando la lectura
de un gen funcional o informador de líneas celulares transfectadas
con adrenorreceptores beta humanos como se describe a continuación.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también tienen
el potencial de combinar la larga duración del efecto con la rápida
aparición de la acción. Además, ciertos compuesto han mostrado un
índice terapéutico mejorado en modelos animales con relación a
broncodilatadores agonistas de \beta_{2} de de acción prolongada
existentes. Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser
adecuados para la administración una vez al día.
Por lo tanto, los compuestos de fórmulas (I),
(Ia) y (Ib) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y
derivados fisiológicamente funcionales tienen uso en la profilaxis y
tratamiento de afecciones clínicas para las que están indicado un
agonista selectivo de adrenorreceptores \beta_{2}. Dichas
afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción
reversible de las vías respiratorias tales como asma, enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis
crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y
enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis,
incluyendo rinitis estacional y alérgica).
Otras afecciones que pueden tratarse incluyen
parto prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades
cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias,
alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), afecciones en las que es
deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración
péptica y gástrica) y enfermedad de pérdida muscular.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de una
afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la
que está indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor
\beta_{2}, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o
(Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo. En particular, la presente
invención proporciona dicho procedimiento para la profilaxis o
tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible
de las vías respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o
enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto
adicional, la presente invención proporciona dicho procedimiento
para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica
seleccionada entre parto prematuro, depresión, fallo cardíaco
congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades
cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas),
enfermedades en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por
ejemplo, ulceración péptica y gástrica) o enfermedad de pérdida
muscular.
En una variante, también se proporciona un
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo
para su uso en terapia médica, particularmente, para su uso en la
profilaxis o tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal
como un ser humano, para la que está indicado un agonista selectivo
del adrenorreceptor \beta_{2}. En particular, se proporciona un
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo
para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con
obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto
respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un
aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia)
o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo para la profilaxis o
tratamiento de una afección clínica seleccionada entre parto
prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades
cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias,
alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), enfermedades en las que
es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración
péptica y gástrica) o enfermedad de pérdida muscular.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente
funcional del mismo en la preparación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de una afección clínica para la que está
indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor \beta_{2},
por ejemplo una enfermedad asociada con obstrucción reversible de
las vías respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o
enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto
adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib),
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica
seleccionada entre parto prematuro, depresión, fallo cardíaco
congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades
cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas),
enfermedades en las que es deseable disminuir la acidez péptica
(por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de pérdida
muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), (Ia)
o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo que es necesaria para conseguir
un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto
particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, y el
trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Los
compuestos de la invención pueden administrarse por inhalación a
una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente 0,005 mg a 0,5 mg.
El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de
0,0005 mg a 100 mg por día y preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg por
día.
Aunque es posible que el compuesto de fórmula
(I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o
derivado fisiológicamente funcional del mismo se administre solo, es
preferible presentarlo como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente
funcional del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos
diferentes.
En lo que sigue, la expresión "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una
sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular),
intranasal, por inhalación (incluyendo polvos o brumas de
partículas finas que pueden generarse mediante diversos tipos de
aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis
medida), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e
intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por
ejemplo, de la afección o trastorno del destinatario. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de
dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos
los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo
en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes
accesorios. En general las formulaciones se preparan poniendo en
asociación de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y
después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de
unidades concretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos
conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en
forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en
aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de
un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos que están comprimidos pueden prepararse comprimiendo en
una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo
libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de lubricación,
tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden
fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos opcionalmente pueden revestirse o ranurarse y pueden
formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del
ingrediente activo en los mismos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que
pueden contener anti-oxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica
con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles
acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y
agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en
recipientes de una dosis o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas
selladas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por
congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo solución salina o agua para
inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensión
de inyección improvisada pueden prepararse a partir de polvos,
gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las composiciones de polvo seco para suministro
tópico al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en
cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases blíster
de, por ejemplo, láminas de aluminio laminadas, para su uso en un
inhalador o insuflador. Las formulaciones generalmente contienen una
mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una
base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o
almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho
generalmente puede contener entre 20 \mug-10 mg
del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro
ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto
de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la
formulación puede ser adecuada para el suministro de una dosis o
múltiples dosis. En el caso de suministro de múltiples dosis, la
formulación puede estar pre-medida (por ejemplo,
como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o Diskhaler, véanse
los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse en uso (por
ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un
ejemplo de un dispositivo de una dosis es Rotahaler (véase el
documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende
una tira alargada formada desde una lámina de base que tiene una
pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una
lámina de tapa sellada de forma hermética pero desprendible a la
misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada
recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un
compuesto de fórmula (I) preferiblemente combinado con lactosa.
Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse
en un rodillo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán
preferiblemente partes finales principales que no están precintadas
entre sí y al menos una de dichas partes finales principales está
construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además,
preferiblemente el precinto hermético entre las lámina de base y de
tapa se extiende sobre su anchura completa. La lámina e tapa puede
desprenderse preferiblemente de la lámina de base en una dirección
longitudinal de un primer extremo de dicha lámina de base.
Las composiciones de pulverización para
suministro tópico al pulmón por inhalación pueden formularse, por
ejemplo, en forma de soluciones acuosas o suspensiones o en forma de
aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un
inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado
adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación
puede ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el
compuesto de fórmula (1) opcionalmente en combinación con otro
ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal
como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o
mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por
ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una
mezcla de los mismos. También puede usarse dióxido de carbono u
otro gas adecuado como propulsor. La composición de aerosol puede
estar libre de excipientes o puede contener opcionalmente
excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica
tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y
codisolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas
generalmente estarán retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de
aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula de
medición) y equipado en un accionador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partícula
controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el
sistema bronquial es habitualmente 1-10 \mum,
preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño por encima de 20 \mum generalmente son demasiado
grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas inferiores.
Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas del
ingrediente activo producidas pueden reducirse en tamaño por medios
convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada
puede separarse por clasificación en aire o tamizado.
Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea
un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de
partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento
inhalado en la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa
típicamente estará presente en forma de lactosa molida, en la que
más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de
60-90 \mum y no menos del 15% tendrán un MMD de
menos de 15 \mum.
Las soluciones para inhalación por nebulización
pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes
tales como ácidos o bases, sales tamponantes, agentes de ajuste de
la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Pueden esterilizarse por
filtración o calentándolas en un autoclave, o presentarse en forma
de un producto no estéril.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse en forma de un supositorio con vehículos
habituales tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo, bucal o sublingual, incluyen grageas que
comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como
sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se ha
mencionado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada
de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral pueden incluir
agentes aromatizantes.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con o
incluyen uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo
agentes anti-inflamatorios, agentes anticolinérgicos
(particularmente un antagonista del receptor M_{1}, M_{2},
M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2}, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos,
antivirales), o antihistaminas. La invención por tanto proporciona,
en un primer aspecto, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con uno o más
agentes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo, un agente
anti-inflamatorio (por ejemplo un corticosteroide o
un AINE), un agente anticolinérgico, otro agonista del
adrenorreceptor \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (por
ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o una antihistamina. Se
prefieren combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticosteroide,
y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4.
Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos
agentes terapéuticos diferentes.
Estará claro para un especialista en la técnica
que, cuando sea apropiado, el (los) otro(s)
ingrediente(s) terapéuti-
co(s) puede(n) usarse en forma de sales (por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o amina o en forma de sales de adición de ácidos), o profármacos, o en forma de ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También estará claro que cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma óptimamente pura.
co(s) puede(n) usarse en forma de sales (por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o amina o en forma de sales de adición de ácidos), o profármacos, o en forma de ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También estará claro que cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma óptimamente pura.
\newpage
Los agentes anti-inflamatorios
adecuados incluyen corticosteroides y AINE. Los corticosteroides
adecuaos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la
invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus
pro-fármacos que tienen actividad
anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metil
prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de
fluticasona, S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)
éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster
17-propionato o el éster
17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida,
ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), acetonida de
triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort,
RPR-106541, y ST-126. Los
corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona,
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
más preferiblemente S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los AINE adecuados incluyen cromoglicato sódico,
nedccromil sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por
ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de
PDE3/PDE4) antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis
de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y
elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y
agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo,
agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquinas (por
ejemplo, antagonistas de quimioquinas) o inhibidores de la síntesis
de citoquinas. Otros agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}
adecuados incluyen; salmeterol (por ejemplo, en forma del
xinafoato), salbutamol (por ejemplo, en forma del sulfato o la base
libre), formoterol (por ejemplo, en forma del fumarato), fenoterol
o terbutalina y sales de los mismos.
Es de interés particular el uso del compuesto de
fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4
(PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de
PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier
compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya
descubierto que funciona como inhibidor de PDE4, y que son
solamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros
miembros de la familia de PDE así como PDE4. Generalmente, se
prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga una relación de
CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50}
para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una
elevada afinidad dividida por la CI_{50} para la forma que se une
a rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta
descripción, el sitio catalítico de AMPc que se une a R y S
rolipram con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de
"baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio
catalítico que se une a rolipram con una elevada afinidad se
denomina el sitio de unión de "elevada afinidad" (HPDE 4).
Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término
"hPDE4" que se usa para indica PDE4 humana. Se realizaron
experimentos iniciales para establecer y validar un ensayo de unión
a [^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo
se dan en los Ensayos de Unión descritos con detalle a
continuación.
Los inhibidores preferidos de PDE4 de uso en
esta invención serán aquellos compuestos que tienen una relación
terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiben
preferentemente la actividad catalítica de AMPc donde la enzima
está en la forma que se une a rolipram con una baja afinidad,
reduciendo de este modo el efecto secundario que aparentemente está
unido a la inhibición de la forma que se une a rolipram con una
elevada afinidad. Otro modo de establecer esto es que los
compuestos preferidos tengan una relación de CI_{50} de
aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50} para forma
catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una elevada afinidad
dividida por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con
una baja afinidad.
Un refinamiento adicional de esta norma es el de
uno en el que el inhibidor de PDE4 tenga una relación de CI_{50}
de aproximadamente 0,1 o mayor; siendo dicha relación, la relación
del valor de CI_{50} para competir con la unión de
[^{3}H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4
que se une a rolipram con una elevada afinidad sobre el valor de
CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma
que se une a rolipram con una baja afinidad usando
[^{3}H]-AMPc 1 \muM como sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona:
ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato
de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato
de (S)-(-)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los más preferidos son los inhibidores de PDE4
que tienen una relación de CI_{50} de más de 0,5, y
particularmente aquellos compuestos que tienen una relación de más
de 1,0. Los compuestos preferidos son ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de
CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Los compuestos expuestos en la Patente de
Estados Unidos 5.552.438 expedida el 03 de septiembre de 1996; esta
patente y los compuestos que describe se incorporan en este
documento en su totalidad por referencia. El compuesto de
particular interés, que se describe en la Patente de Estados Unidos
5.552.438, es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres,
pro-fármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de
Asta Medica (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem
(6-10 sept., Edinburgh) 1998, Abst P.98; Nº
referencia CAS 247584020-9); un derivado de
9-benciladenina llamado NCS-613
(INSERM); D-4418 de Chiroscience y
Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de
PDE4 identificada como CI-1018
(PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de
benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766;
K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de
Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc
(19-23 sept., Geneva) 1998] 1998, 12 (Supl. 28):
Abst P2393); roflumilast (Nº referencia CAS
162401-32-3) y una ftalazinona
(documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora por la
presente por referencia) de Byk-Gulden;
Pumafentrina,
(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y
publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina
en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565
de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col.
J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585.
Otros posibles inhibidores de
PDE-4 y PDE3/PDE4 mixtos incluyen los enumerados en
el documento WO01/
13953, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
13953, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
Procedimiento de ensayo
1A
Se determinó que existía PDE4 de monocitos
humanos aislados y hrPDE (PDE4 recombinante humana) principalmente
en forma de baja afinidad. Por tanto, la actividad de los compuestos
de ensayo contra la forma de baja afinidad de PDE4 puede evaluarse
usando ensayos convencionales para la actividad catalítica de PDE4
empleando [^{3}H]AMPc 1 \muM como sustrato (Torphy y
col., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº 3 pág.
1798-1804,1992).
Se usaron sobrenadantes de alta velocidad de
cerebro de rata como fuente de proteínas y se prepararon los dos
enantiómeros de [^{3}H]-rolipram a una actividad
específica de 25,6 Ci/mmol. Se modificaron las condiciones de
ensayo estándar a del procedimiento publicado para que fueran
idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, excepto para lo
último del AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM,
5'-AMP 50 \muM y
[^{3}H]-rolipram 1 nM (Torphy y col., J. of Biol.
Chem., Vol. 267, Nº 3 pág. 1798-1804,1992). Este
ensayo se procesó durante 1 hora a 30ºC. La reacción se terminó y
se separó el ligando unido del ligando libre usando un recolector
celular Brandel. La competición por el sitio de elevada afinidad se
evaluó en condiciones que fueron idénticas a las usadas para medir
la actividad de PDE de baja afinidad, excepto que no estaba presente
[^{3}H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo
1B
La actividad PDE se ensayó usando un ensayo
enzimático de [^{3}H]AMPc SPA o [^{3}H]GMPc como
se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las
reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura
ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía
(concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]AMPc o
[^{3}H]GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y
diversas concentraciones de los inhibidores. El ensayo se dejó
proceder durante 1 h y se terminó añadiendo 50 \mul de perlas de
silicato de itrio SPA en presencia de sulfato de zinc. Las placas se
agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20
min. La formación de producto radiomarcado se evaluó por
espectrometría de centelleo.
El ensayo de unión de
[^{3}H]R-rolipram se realizó por
modificación del procedimiento de Schneider y sus colaboradores,
véase Nicholson, y col., Trends Pharmacol. Sci, Vol. 12,
pág.19-27 (1991) y McHale y col., Mol. Pharmacol.,
Vol. 39, 109-113 (1991). El
R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase
Torphy y col., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pág.
376-384 (1991). Por consiguiente, la competición por
la unión de [^{3}H]R-roIipram proporciona
una confirmación independiente de las potencias inhibidoras de PDE4
de competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1
h en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones finales):
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, albúmina
de suero bovino al 0,05%, [^{3}H]R-rolipram
2 nM (5,7 x 10^{4} dpm/pmol) y diversas concentraciones de
inhibidores no radiomarcados. La reacción se detuvo por la adición
de 2,5 ml de tampón de reacción enfriado en hielo (sin
[^{3}H]-R-rolipram) y filtración
rápida al vacío (Recolector Celular Brandel) a través de filtros
Whatman GF/B que se habían remojado en polietilenimina al 0,3%. Los
filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío, se
secaron, y se contaron por espectrometría de centelleo líquido.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son
aquellos compuestos que funcionan como antagonistas en el receptor
muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas
de los receptores M_{1} y M_{2}. Los compuestos ejemplares
incluyen los alcaloides de las plantas belladona como se ilustra por
los parecidos de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina;
estos compuestos normalmente se administran en forma de una sal,
que son aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las
formas salinas, están fácilmente disponibles de varias fuentes
comerciales o pueden prepararse a partir de los datos de la
bibliografía, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
Atropina -
CAS-51-55-8 o
CAS-51-48-1 (forma
anhidra), sulfato de atropina -
CAS-5908-99-6; óxido
de atropina -
CAS-4438-22-6 o su
sal HCl -
CAS-4574-60-1 y
nitrato de metilatropina -
CAS-52-88-0.
Homatropina -
CAS-87-00-3, sal
bromhidrato -
CAS-51-56-9, sal
metilbromuro -
CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d,l) -
CAS-101-31-5, sal
bromhidrato -
CAS-306-03-6 y sal
sulfato -
CAS-6835-16-1.
Escopolamina -
CAS-51-34-3, sal
bromhidrato -
CAS-6533-68-2, sal
metilbromuro -
CAS-155-41-9.
\vskip1.000000\baselineskip
Los anticolinérgicos preferidos incluyen
ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro), vendido con el
nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, en forma del bromuro) y
tiotropio (por ejemplo, en forma del bromuro)
(CAS-139404-48-1).
También son de interés: metantelina
(CAS-53-46-3),
bromuro de propantelina
(CAS-50-34-9),
metilbromuro de anisotropina o Valpin 50
(CAS-80-50-2),
bromuro de clidinio (Quarzan,
CAS-3485-62-9),
copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida
(CAS-71-81-8),
bromuro de mepenzolato (Patente de Estados Unidos 2.918.408),
cloruro de tridihexetilo (Pathilone,
CAS-4310-35-4), y
metilsulfato de hexociclio (Tral,
CAS-115-63-9). Véase
también clorhidrato de ciclopentolato
(CAS-5870-29-1),
tropicamida
(CAS-1508-75-4),
clorhidrato de trihexifenidilo
(CAS-144-11-6),
pirenzepina
(CAS-29868-97-1),
telenzepina
(CAS-80880-90-9),
AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos
descritos en el documento WO01/04118, cuya descripción se incorpora
por la presente por referencia.
Las antihistaminas adecuadas (también conocidas
como antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno cualquiera o
más de los numerosos antagonistas que se sabe que inhiben los
receptores H_{1}, y son seguros para uso humano. Todos son
inhibidores competitivos reversibles de la interacción de las
histaminas con los receptores H_{1}. La mayoría de estos
inhibidores, principalmente los antagonistas de primera generación,
tienen una estructura central, que puede representarse por la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta estructura generalizada representa tres
tipos de antihistaminas generalmente disponibles: etanolaminas,
etilendiaminas, y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de
primera generación incluyen aquellas que puede caracterizarse como
basadas en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda
generación, que son no sedantes, tienen una relación
estructura-actividad similar porque retienen el
grupo etileno central (las alquilaminas) o imitan el grupo amina
terciario con piperizina o piperidina. Los antagonistas ejemplares
son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato
de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina, y
dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina,
tripelennamina HCl, y citrato de tripelennamina.
Alquilaminas: clrofeniramina y sus sales tales
como la sal maleato, y acrivastina.
Piperazinas: hidroxizina HCl, pamoato de
hidroxizina, ciclizina HCl, lactato de ciclizina, meclizina HCl, y
cetirizina HCl.
Piperidinas: astemizol, levocabastina HCl,
loratadina o su análogo descarboetoxi, y terfenadina y clorhidrato
de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de azelastina es también otro
antagonista del receptor H_{1} que puede usarse en combinación
con un inhibidor de PDE4.
Los ejemplos de antihistaminas preferidas
incluyen metapirileno y loratadina.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de
PDE4.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con a
corticosteroide.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con un
anticolinérgico.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con una
antihistamina.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4
y un corticosteroide.
La invención por tanto proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo junto con un anticolinérgico y
un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones mencionadas anteriormente
pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una
formulación farmacéutica y por tanto las formulaciones farmacéuticas
comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto
con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan
un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente
en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis
apropiadas de agentes terapéuticos conocidos las apreciarán
fácilmente los especialistas en la técnica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal, solvato, o derivado
fisiológicamente funcional del mismo que comprende un procedimiento
como se define a continuación seguido de las siguientes etapas en
cualquier orden.
(i) retirada opcional de cualquier grupo
protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de
una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una
sal correspondiente, solvato, o derivado fisiológicamente funcional
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento general, un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede obtenerse por desprotección de un
intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como
se han definido para el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y
R^{8}, y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno o a
grupo protector con la condición de que al menos uno de R^{8}, y
R^{9} sea un grupo
protector.
Los grupos protectores adecuados pueden ser
cualquier grupo protector convencional tal como los descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Greene y
Peter G M Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Ejemplos
de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por
R^{8} son ésteres tales como éster acetato, grupos aralquilo
tales como bencilo, difenilmetilo, o trifenilmetilo, y
tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino
adecuados representados por R^{9} incluyen bencilo,
\alpha-metilbencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y
grupos acilo tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como apreciará un especialista en la técnica, el
uso de dichos grupos protectores puede incluir la protección
ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar
la retirada selectiva de un grupo en presencia de otro,
posibilitando de este modo la funcionaliazación selectiva de una
única función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo
-CH(OH) puede protegerse de forma ortogonal usando, por
ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como trietilsililo. Un
especialista en la técnica también apreciará otras estrategias de
protección ortogonal, disponibles por medios convencionales
descritos en Theodora W Greene (véase más arriba).
La desprotección para producir un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede realizarse usando técnicas
convencionales. Por tanto, por ejemplo, cuando R^{8}, y/o R^{9}
es un grupo aralquilo, éste puede escindirse por hidrogenólisis en
presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio sobre
carbón y/o hidróxido de paladio sobre carbono).
Cuando R^{8} es tetrahidropiranilo, éste puede
escindirse por hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos acilo
representados por R^{9} pueden retirarse por hidrólisis, por
ejemplo con una base tal como hidróxido sódico, o un grupo tal como
tricloroetoxicarbonilo puede retirarse por reducción con, por
ejemplo, zinc y ácido acético. Otros procedimientos de
desprotección pueden encontrarse en Theodora W Greene (véase más
arriba).
Los compuestos enantioméricos de la invención
pueden obtenerse (i) por separación de los componentes de la mezcla
racémica correspondiente, por ejemplo, mediante una columna
cromatográfica quiral, procedimientos de resolución enzimática, o
preparando y separando diastereoisómeros adecuados, o (ii) por
síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados
por los procedimientos descritos en este documento.
Las conversiones opcionales de un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) en una sal correspondiente pueden
realizarse convenientemente por reacción con el ácido o base
apropiado. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I),
(Ia) o (Ib) en un solvato correspondiente o derivado
fisiológicamente funcional puede realizarse por procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden
prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula
(III):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como
se han definido para el compuesto de fórmula (I) o (ll), y R^{8},
y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
protector.
La conversión de un compuesto de fórmula (III)
en un compuesto de fórmula (I) o (II) puede realizarse reduciendo
el triple enlace. La reducción puede realizarse por cualquier
procedimiento adecuado tal como hidrogenación en presencia de un
catalizador, por ejemplo, paladio/carbón, hidróxido de paladio sobre
carbono, u óxido de platino.
Si R^{8} y/o R^{9} es un grupo protector que
se puede escindir por hidrogenólisis, entonces puede retirarse en
las condiciones usadas para la reducción del triple enlace en el
compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I)
directamente o un compuesto de fórmula (II) en el que uno de R^{8}
y R^{9} sea hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula
(IV):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, m y n son como se han
definido para el compuesto de fórmula (III); acoplándolo con un
compuesto de fórmula
(V):
en el que R^{1}, R^{2}, y
R^{3} son como se han definido para el compuesto de fórmula (III)
y L es un grupo saliente, tal como un grupo halo (típicamente,
bromo o yodo) o un éster de sulfonato tal como un
haloalquilsulfonato (típicamente, trifluorometanosulfonato), o un
precursor del mismo (en el que uno o más de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo que se puede convertir en el
grupo R^{1}, R^{2}, o R^{3}
deseado).
El acoplamiento del compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (V) se realiza convenientemente en
presencia de un sistema catalizador tal como bicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio con yoduro cuproso y una
base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo,
trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo o
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles
en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos
para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
acoplando un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
el que R^{8} es como se ha definido para el compuesto de fórmula
(IV), con un compuesto de fórmula
(VII):
en el que R^{4}, R^{5},
R^{9}, m y n son como se han definido para el compuesto de fórmula
(II).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula (VII) puede realizarse simplemente
mezclando y opcionalmente calentando los compuestos juntos, puros o
en un disolvente, por ejemplo un disolvente aprótico tal como
dimetilformamida o un alcohol tal como n-butanol.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse acoplando un compuesto de fórmula (VIII):
en el que R^{4}, R^{5}, m y n
son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y L^{1}
es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halo (típicamente bromo o
yodo) o un sulfonato tal como un alquilsulfonato (típicamente,
metanosulfonato), un arilsulfonato (típicamente, toluenosulfonato),
o un haloalquilsulfonato (típicamente,
trifluorometanosulfonato),
con un compuesto de fórmula (IX):
en el que R^{9} es como se ha
definido para el compuesto de fórmula
(III).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula
(VIII) con un compuesto de fórmula (IX) puede realizarse simplemente
mezclando y opcionalmente calentando los compuestos juntos, puros o
en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
preparase a partir del dihaloalcano y hidroxialquino correspondiente
por química convencional, típicamente en presencia de una base
inorgánica, tal como hidróxido sódico acuoso, en condiciones de
transferencia de fase en presencia de una sal tal como bromuro de
tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles
en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos
para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos en
la técnica, por ejemplo en el documento ES-A2005492
y R Hett y col., Organic Process Research and Development, 1998, 2,
96-99, o pueden prepararse por procedimientos bien
conocidos para los especialistas en la técnica.
Para una mejor comprensión de la invención, se
dan los siguientes Ejemplos a modo de ilustración.
En todos los ejemplos, se usan las siguientes
abreviaturas:
CLEM: Espectrometría de Masas por Cromatografía
Líquida.
TR: tiempo de retención
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
pe: punto de ebullición
ca: circa
h: hora(s)
min.: minuto(s)
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las temperaturas se dan en grados
centígrados.
Gel de Sílice se refiere al gel de sílice 60 Art
número 7734 de Merck.
El gel de sílice ultrarrápido se refiere al gel
de sílice 60 Art número 9385 de Merck.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice
precompactazas que contienen KP-Sil procesados en un
módulo de cromatografía 12i ultrarrápida.
Bond Elut son cartuchos precompactazos usados en
purificaciones paralelas, normalmente al vacío. Éstos están
disponibles en el mercado en Varian.
Se realizó CLEM en una columna Supelcosil
LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y
acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al
0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el
siguiente gradiente de elución 0-0,7 min. B al 0%,
0,7-4,2 min. B al 100%, 4,2-5,3 min.
B al 0%, 5,3-5,5 min. B al 0% a un caudal de 3
ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro
Fisons VG Platform usando el modo de electronebulización positiva y
negativa (EN+va y EN-va).
Se agitó vigorosamente
3-butin-1-ol (42,4
ml) con 1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de
tetrabutilamonio (2,4 g) en solución de hidróxido sódico acuoso al
50% (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se añadió
agua (ca 700 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron. El residuo en éter de petróleo (pe 40 - 60º) se
cargó en una columna de gel de sílice (1,5 kg) y la columna se
eluyó con éter de petróleo (pe 40 - 60º), después éter dietílico al
10% en éter de petróleo (pe 40 - 60º) dando el compuesto del título
(103,3 g), \delta (CDCl_{3}) 3,56 (2H, t, J 7 Hz),
3,47(2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m),
1,99 (1H, t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) y 1,50 a 1,33 (4H,
m).
Se calentó una mezcla de
6-bromohexil
but-3-inil éter (21,5 g) y
bencilamina (49,3 g) a 120º durante 2 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y acetato de etilo (2 x
200 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución de
bicarbonato sódico acuosa (100 ml), agua (200 ml) y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía (Merck 9385) eluyendo con metanol al
2%/cloroformo. Las fracciones apropiadas se evaporaron dando el
compuesto del título (25,3 g). CLEM TR=2,2 min.
Se calentó una mezcla agitada de
2-(benciloxi-5-[(2R)-oxiran-2-il]fenilformamida
(R Hett y col., Organic Process Research & Development, 1998,
2, 96-99) (8,6 g) y
N-bencil-6-(but-3-iniloxi)hexan-1-amina
(9,1 g) a 120º durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía
(Merck 9385) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (2:1) dando
el compuesto del título (13,47 g). CLEM TR=2,68 min.
Se agitó una solución agitada de
5-((1R)-2-{bencil[6-(but-3-iniloxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(benciloxi)fenilformamida
(500 mg) y 3-yodobencenosulfonamida (340 mg) en
acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (10 mi) con yoduro cuproso (50
mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (100
mg) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h.
La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en un cartucho Biotage (40 g) eluyendo con petróleo
ligero 40-60º/acetato de etilo (9:1) dando el
compuesto del título (330 mg). CLEM
TR=3,04 min.
TR=3,04 min.
Se hidrogenó una solución de
3-(4-{[6-(bencil{(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}but-1-inil)bencenosulfonamida
(320 mg) en etanol (15 ml) en presencia de paladio al 10% sobre
carbono (50 mg) e hidróxido de paladio sobre carbono (100 mg) a
689,29 kPa (100 p.s.i.) durante 18 h. El catalizador se retiró por
filtración sobre celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El
aceite residual se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage
(8 g) eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 0,88 (25:8:1). El
aceite residual (118 mg) se disolvió en metanol (20 ml) y se trató
con ácido fumárico (0,5 equivalentes) y se evaporó dando el
compuesto del título (80 mg). CLEM TR=2,39 min., EN+va 508
(MH)^{+}.
Se añadió terc-butilamina (300 mg) a una
solución agitad, enfriada (en baño de hielo) de cloruro de
3-yodobencenosulfonilo (Bromidge y col., J. Med.
Chem., 1999, 42(2), 202-205) y trietilamina
(420 mg) en diclorometano (7 ml). Después, la mezcla se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10
ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (5 ml). La mezcla se separó
en una frita hidrófoba y se evaporó la fase orgánica dando el
compuesto del título (1,26 g). CLEM EN+va 340 (MH)^{+}.
Se preparó por procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 1 iv. CCF SiO_{2}, ciclohexano/acetato de
etilo 1:1 R_{f}=0,37.
Se preparó por procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 1 v. CLEM TR=2,51 min., EN+va 564
(MH)^{+}.
(MH)^{+}.
Las potencias de los compuestos mencionados
anteriormente se determinaron usando melanóforos de rana
transfectados con el adrenorreceptor humano beta 2. Las células se
incubaron con melatonina para inducir la agregación del pigmento.
La dispersión del pigmento se indujo por compuestos que funcionan
sobre el adrenorreceptor humano beta 2. La actividad agonista beta
2 de los compuestos de ensayo se evaluó por su capacidad de inducir
un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de
melanóforos (una consecuencia de la dispersión del pigmento). En el
adrenorreceptor humano beta 2, los compuestos de los ejemplos 1 y 2
tuvieron valores de CI_{50} por debajo de 1 \muM.
La potencia en los otros subtipos de
adrenorreceptores beta se determinó usando células de ovario de
hámster chino transfectadas con el adrenorreceptor humano beta 1 o
el adrenorreceptor humano beta 3. La actividad agonista se evaluó
midiendo cambios en el AMP cíclico intracelular.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero de 2 a 8 ;
n es un número entero de 3 a 11;
con la condición de que m + n sea de 5 a 19;
R^{1} es -XSO_{2}NR^{6}R^{7}
en el que X es -(CH_{2})_{p}- o
alquenileno C_{2-6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
C(O)NR^{8}R^{9}, fenilo, y fenil (alquilo
C_{1-4})-,
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6,
ó 7 miembros,
y R^{6} y R^{7} está cada uno opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}
sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{6}R^{9},
-CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}C(O)R^{9}, o un anillo
heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
fenilo, y fenil (alquilo C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4} con la condición de que el número total
de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no se más de 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la
que
R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1 para la fórmula (I).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (Ib)
o una sal o solvato del mismo, en
la
que
R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1 para la fórmula (1).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o reivindicación 2 de fórmula (I) o fórmula (1a) seleccionado
entre:
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-{4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-{{(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{(6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
y
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
o una sal o solvato de los
mismos.
5. Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismos para su uso en
terapia médica.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos
diferentes.
7. Una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, y otro u otros ingredientes terapéuticos.
8. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el otro ingrediente terapéutico es un
inhibidor de PDE4, un corticosteroide o un anticolinérgico.
9. El uso de un compuesto de fórmula de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección
clínica para la que está indicado un agonista selectivo del
adrenorreceptor \beta_{2}, en el que dicha afección se
selecciona entre asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(COPD), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto
respiratorio superior.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato del mismo, que
comprende:
(a) desprotección de un intermedio protegido,
por ejemplo de fórmula (II):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como
se han definido para el compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación 1, y R^{8}, y R^{9}, son cada uno
independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición
de que al menos uno de R^{8}, o R^{9}, sea un grupo protector;
o
(b) reducción de un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}_{,} R^{4}_{,} R^{5}, m, y n son como se han definido
para el compuesto de fórmula (i) en la reivindicación 1, y R^{6},
y R^{9}, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
protector;
seguido de las siguientes etapas en cualquier
orden:
(i) retirada opcional de cualquier grupo
protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de
una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una
sal o solvato correspondiente del mismo.
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