KR20110040818A - 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 - Google Patents

상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110040818A
KR20110040818A KR1020117000393A KR20117000393A KR20110040818A KR 20110040818 A KR20110040818 A KR 20110040818A KR 1020117000393 A KR1020117000393 A KR 1020117000393A KR 20117000393 A KR20117000393 A KR 20117000393A KR 20110040818 A KR20110040818 A KR 20110040818A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbocyclic
alkyl
aryl
chloro
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020117000393A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 파울 콜링우드
니콜라스 제임스 드브뢰
캐서린 호샴
피터 헌트
토마스 안토니 헌트
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20110040818A publication Critical patent/KR20110040818A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재된다.
<화학식 I>
Figure pct00081

식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본 명세서에서 언급된 것과 같은 의미를 갖는다.

Description

상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 {PYRAZINE DERIVATIVES AS EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 할로겐이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R6a이며, 여기서 상기 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
R6a은 H, C3-C10 카르보시클릭기, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 화학식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(=N)NH- 및 -S(O2)-, -S(O2)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O2)- 및 -NRaC(O)NRb-로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 화학식 (CH2)d-A-(CH2)b-B의 기로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 알킬 및 알킬렌기는 하나 이상의 할로겐 원자, OH기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;
A는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NRc-, -NRcC(O)-, -NRcC(O)O-, -OC(O)NRc-, -NRcS(O2)-, -C(O)NRcS(O2)-, -NRcC(O)NRd-, -NRc-, -아릴-, -C3-C10 카르보시클릴-, -헤테로아릴-, -헤테로시클릴-, -아릴-O-, -O-아릴-, -O-C3-C10 카르보시클릴- 및 -C3-C10 카르보시클릴-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
B는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, NRxRy, C(O)ORz, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rc, Rd, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
Rz는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R6 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10 카르보시클릭기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R18, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, OC(O)NR15, C(O)R17, SR15, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되며; 2개 이상의 Z 치환기가 있는 경우, 2개의 Z 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께, 상기 고리 시스템에 융합된 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 치환기를 임의로 형성하고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우 상기 알킬렌기는 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환되고;
E는 NR15R17 또는 OR17이고;
각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NHC(=NH)NH2로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 적합한 음-하전된 반대 이온을 포함한다. 이는 임의의 적합한 반대 이온일 수 있으며, 특히 임의의 적합한 제약상 허용되는 반대 이온일 수 있다. 적합한 반대 이온의 예에는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트, 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia에 따른 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
식 중,
R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R6a이며, 여기서 상기 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
R6a는 H, C3-C10 카르보시클릭기, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 화학식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(=N)NH- 및 -S(O2)-, -S(O2)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O2)- 및 -NRaC(O)NRb-로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 화학식 (CH2)d-A-(CH2)b-B의 기로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 알킬 및 알킬렌기는 하나 이상의 할로겐 원자, OH기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;
A는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NRc-, -NRcC(O)-, -NRcC(O)O-, -OC(O)NRc-, -NRcS(O2)-, -C(O)NRcS(O2)-, -NRcC(O)NRd-, -NRc-, -아릴-, -C3-C10 카르보시클릴-, -헤테로아릴-, -헤테로시클릴-, -아릴-O-, -O-아릴-, -O-C3-C10 카르보시클릴- 및 -C3-C10 카르보시클릴-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
B는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, NRxRy, C(O)ORz, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rc, Rd, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
Rz는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R6 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10 카르보시클릭기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R18, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, OC(O)NR15, C(O)R17, SR15, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되며; 여기서 2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우, 2개의 Z 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께, 상기 고리 시스템에 융합된 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 치환기를 임의로 형성하고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 상기 알킬렌기는 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환되고;
E는 NR15R17 또는 OR17이고;
각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NHC(=NH)NH2로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
상기 정의된 것과 같은 본 발명의 추가의 실시양태에서, R9는 H이다. 적합하게는, R9는 H이고, R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 임의로, R9 및 R6은 둘 다 H이다.
상기 정의된 것과 같은 본 발명의 추가의 실시양태에서,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어들은 다음 의미를 갖는다.
"임의로 치환된"은, 인용된 기가 앞서 나열되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
"하나 이상의 Z기에 의해 임의로 치환된"은, 관련된 기가 Z의 정의 내에 포함되는 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 2개 이상의 Z 치환기가 있는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본원에서 사용되는 "C1-C6-알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에서 사용되는 "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에서 사용되는 "C2-C6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐기를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에서 사용되는 "C1-C6-알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
용어 "알킬렌"은 관련된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 연결기를 나타낸다.
용어 "-(C1-C6 알킬렌)-" 또는 "-(C1-C4 알킬렌)-"은 관련된 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 연결기를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C4 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에서 사용되는 "C3-C10 카르보시클릭기", "C3-C10 카르보시클릭" 또는 "C3-C10 카르보시클릴"은 포화 또는 부분 불포화된 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 상기 용어에는 C3-C10 시클로알킬 및 C5-C10 시클로알케닐기, 및 또한 바이시클릭 및 스피로시클릭기 모두가 포함된다. 기가 바이시클릭인 경우, 이는 비-방향족 모노시클릭 고리에 융합된 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 고리를 포함할 수 있다. 임의로, 상기 고리 시스템은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는데, 즉 C3-C6 카르보시클릭기이다. C3-C10-카르보시클릭기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 또는 바이시클릭기, 예컨대 바이시클로옥틸, 인다닐을 비롯한 바이시클로노닐 및 바이시클로데실이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C6이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에서 사용되는 "C3-C10 시클로알킬"은 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 임의로, 상기 고리 시스템은 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는데, 즉 C5-C6 시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 "C5-C10 시클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 임의로, 상기 고리 시스템은 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는데, 즉 C5-C6 시클로알케닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴" 및 "C6-C15-방향족 카르보시클릭기"는 6개 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. C6-C15-방향족 카르보시클릭기의 예로는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 또는 안트릴렌이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C10이 명시된 경우 (예를 들어, C6-C10 아릴기), 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다. 소정 실시양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸레닐이다. 추가적인 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로시클릭기" 및 "4원 내지 10원 헤테로시클릭기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화일 수 있는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 상기 기에는 벤조융합된 헤테로시클릭 고리 시스템이 포함된다. 그러한 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리디논, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산 및 1,4-옥사티안이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합하게는, 상기 헤테로시클릭기는 5원 내지 6원의 기일 수 있다.
용어 "헤테로아릴기" 및 "헤테로방향족기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 그러한 헤테로아릴기의 예로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 프탈라진, 프테리딘, 아크리딘, 페나진 및 페난트롤린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합하게는, 상기 헤테로아릴기는 5원 내지 6원의 기일 수 있다.
본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가적인 실시양태를 기재할 수 있다고 이해될 것이다. 나아가, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가의 실시양태를 기재하도록 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합가능한 것으로 의도된다. 당업자는, 치환기의 조합이 가능하지 않은 경우, 이는 본 발명의 측면이 아님을 이해할 것이다.
본 발명의 제2의 측면은 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 또는 점막 수화의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 낭성 섬유증, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 각결막염(keratoconjunctivitis sire)으로부터 선택되는 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"라는 단어, 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형 단어는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함함을 내포하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하는 것은 아님을 이해할 것이다.
특히 적합한 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재되어 있는 것이다.
상기 언급된 것과 같이, 당업자들은 화학식 I의 화합물이 통상적으로 반대 이온을 포함할 것이라는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식과 같을 것으로 생각될 수 있다.
Figure pct00017
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 것과 같고, [반대 이온]-은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트, 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트로부터 임의로 선택되는 적합한 반대 이온이다.
또한, 당업자들은 반대 이온이 상이한 화학량으로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 화합물의 2개의 이온 성분은 1:1 비로 존재하지 않을 수 있다. 예를 들어, 소정의 반대 이온은 "2-" 형태로 존재하여 양이온 성분 대 반대 이온의 비가 2:1일 수 있다. 다른 화학량도 물론 가능하며 이러한 모든 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO인 것들이 포함된다.
본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체들 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법에 의해, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화합물의 순수하지 않은 제제를 사용하여 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 모두가 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)를 들 수 있다.
소정의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성질성은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자는 어떤 기가 호변이성질체화되어 상이한 호변이성질체 형태를 형성할 수 있는지를 쉽게 인식할 것이다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
합성
일반적으로, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 반응식 1 및 실시예에 기재된 경로에 의해 합성할 수 있다.
예를 들어, 중간체 (1)을 유기 용매 중에서 적합한 커플링제 및 유기 염기의 존재 하에서 중간체 (2)와 반응시켜 유리 염기로서의 화학식 (3)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 중간체를 적합한 알킬화제 R10-X (여기서, X는 적합한 이탈기임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이탈기 X는 당업계에 잘 알려져 있으며, 알킬화를 촉진하는 임의의 적합한 기일 수 있다. 이탈기 X의 예에는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 및 토실레이트기가 포함된다.
중간체는 당업계에 알려진 방법으로부터 제조할 수 있거나, 상업적으로 입수가능하다.
<반응식 1>
Figure pct00018
화학식 I의 화합물은 수화물, 또는 결정화에 사용된 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여, 통상의 방식으로 정제할 수 있다. 이성질체, 예컨대 입체이성질체는 상응하게 비대칭 치환된, 예를 들면 광학 활성인 출발 물질로부터 통상의 방식으로, 예를 들면 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 하기 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실행하는데 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자에 존재하는 관능성이 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 특정한 한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 다양한 치환기들은 당업자가 이해하는 바와 같이 필요에 따라 적절한 보호기를 갖는 그들의 완전히 구체화된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 이후 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그들의 최종 형태로 구체화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 치환기는 또한 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 또는 합성 순서의 완료 이후에 부가될 수 있다. 여러 경우에서, 통상적으로 사용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또 다른 중간체로, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 변환시킬 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤의 알콜로의 전환; 에스테르의 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화; 및 그외 여러가지가 있다. 치환기는 또한 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 조작의 절차 및 방법이 여러 참고문헌에 요약되어 있다. 여러 관능기 조작에 대한 유기 합성의 주요 문헌의 예와 참고문헌을 제공할 뿐만 아니라, 유기 합성 분야에 통상적으로 이용되는 다른 변환을 제공하는 일부 참고문헌은 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인식할 것이다. 동일한 분자 내의 여러 보호기는, 이들 각 보호기가 동일한 분자에 있는 다른 보호기를 제거하지 않고도 제거될 수 있거나, 또는 몇몇 보호기가 목적하는 결과에 따라 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 숙련가들이 고려하는, 여러 대안을 기재하는 문헌은 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)]이다.
약리 활성
화학식 I의 화합물 (대안적으로, 이후 "본 발명의 작용제"로 지칭함)이 상피 나트륨 채널 (ENaC)을 차단하는 것과 관련하여, 이들은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 병태, 특히 점막 수화로부터 이득을 보는 병태의 치료에 유용하다.
상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 질환으로는 상피막을 가로지르는 유체 용적의 조절과 관련된 질환이 있다. 예를 들면, 기도 표면 액체의 용적은 점액섬모 청소 및 폐 건강 유지의 주요 조절인자이다. 상피 나트륨 채널의 차단은 기도 상피의 점막측에 유체 축적을 촉진시켜, 점액 청소를 촉진시키고, 호흡 조직 (폐 기도 포함)에서 점액 및 가래의 축적을 방지할 것이다. 이러한 질환으로는 호흡기 질환, 예컨대 낭성 섬유증, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 호흡기 감염 (급성 및 만성; 바이러스성 및 세균성) 및 폐 암종이 있다. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 질환으로는 또한 상피를 가로지르는 비정상적인 유체 조절과 관련된, 호흡기 질환이 아닌 질환 (아마도 그의 표면 상의 보호성 표면 액체의 비정상적인 생리현상을 수반할 것임), 예를 들면 구강건조증 (건조한 입) 또는 각결막염 (건조한 눈)이 있다. 추가적으로, 신장에서 상피 나트륨 채널의 차단을 이용하여 이뇨를 촉진시켜, 혈압강하 효과를 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 증후적 또는 예방적일 수 있다.
천식에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증의 천식, 중도의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식, 및 세균 감염 후에 유도된 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한 예를 들면 천명 증상을 나타내며 "천명성 유아" (의학적으로 주요 관심의 대상인 확립된 환자 범주이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단가능성이 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체를 치료하는 것을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다 (편의를 위해, 이 특별한 천식 병태는 "천명성 유아 증후군"이라고 지칭함).
천식의 치료에서 예방적 효능은 증후적 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선, 또는 개선된 기도 과민반응에 의해 증명될 것이다. 이는, 다른 증후적 요법, 즉 증후적 발작의 발생시 그를 제한하거나 중단시키도록 의도된 요법, 예를 들면 항염증제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제를 덜 필요로 하는 것에 의해 추가로 증명될 수 있다. 천식에서 예방적 이익은 특히 "아침 악화(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 상당 비율의 천식에서 흔히 나타나며, 예를 들면 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉 임의의 이전에 투여된 증후적 천식 요법으로부터 보통 상당히 거리가 먼 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는 공인된 천식 증후군이다.
만성 폐쇄성 폐 질환에는 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 모든 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들면 급성, 식물성(arachidic), 카타르성(catarrhal), 크루프성(croupus), 만성 또는 결핵성(phthinoid) 기관지염의 치료에 적용가능하다.
점막 수화로부터 이득을 보는 질환의 치료에서 상피 나트륨 채널 차단제의 적합성은, 문헌 [Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004)]에 기재된 방법을 이용하여, 적합한 단리된 세포 또는 합류상태(confluent)의 상피에서 이온 채널/이온 수송 기능에 대한 상피 나트륨 채널 차단제의 억제 효과를 측정함으로써 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 상피 나트륨 채널 차단제는 또한 특히 낭성 섬유증 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 앞서 언급된 질환의 치료에서, 다른 약물 물질, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들면 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제로서, 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다.
상피 나트륨 채널 차단제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 그 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면으로서 상피 나트륨 채널 차단제와 삼투제 (고장성 식염수, 덱스트란, 만니톨, 자일리톨) + CFTR 기능의 개질제, 야생형 및 돌연변이형 둘 다 (정정제 + 강화제), 예를 들면 WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 및 US 2005/0176761에 기재된 것들, 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성, 진해성, 항생제성 또는 DNase 약물 물질의 조합물을 포함하며, 이 때 상기 상피 나트륨 채널 차단제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
적합한 항생제로는 마크롤리드 항생제, 예를 들면 토브라마이신 (토비(TOBI™))이 있다.
적합한 DNase 약물 물질로는 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로 정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme™))가 있다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증의 치료에 사용된다.
상피 나트륨 채널 차단제와 항염증성 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우(Schering-Plough) 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
적합한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo®), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 인다카테롤에 상응하는 화학식
Figure pct00019
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물이 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린작용제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것이 있다.
적합한 이중 항염증성 및 기관지확장성 약물로는 이중 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것이 있다.
적합한 항히스타민성 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에서 개시된 것이 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 추가의 측면으로서 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 병태, 예를 들면 상피막을 가로지르는 유체 용적의 조절과 관련된 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 병태, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예를 들면 낭성 섬유증 및 COPD의 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들면 경구로, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들면 정맥내로; 흡입에 의해, 예를 들면 폐쇄성 기도 질환의 치료에서; 비강내로, 예를 들면 알레르기성 비염의 치료에서; 피부로 국소적으로; 또는 직장으로 투여할 수 있다. 추가의 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 임의로 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 앞서 기재된 바와 같은 공동 치료제, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들면 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분사가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다. 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들면 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 당업계에 공지된 하나 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％까지), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들면 10 μm 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로는 목적하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인해 제품 성능이 열화되는 것으로부터 보호하는데 도움이 되는 화합물, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 분무형 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들면 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 추가의 측면은 다음과 같다:
(a) 흡입가능한 형태, 예를 들면 에어로졸 또는 다른 분사가능한 조성물, 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들면 미세화된 형태의 화학식 I의 화합물;
(b) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입 장치.
물론, 본 발명의 실시에 사용되는 화학식 I의 화합물의 투여량은 예를 들면 치료되는 특정 병태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 일일 투여량은 0.005 내지 10 mg 정도인 반면, 경구 투여에 적합한 일일 투여량은 0.05 내지 100 mg 정도이다.
제약 용도 및 분석법
화학식 I의 화합물 (대안적으로, 이후 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)은 약제로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 양호한 ENaC 차단제 활성을 가지며, 하기 분석법으로 시험할 수 있다.
세포 배양
인간 기관지 상피 세포 (HBEC) (캄브렉스(Cambrex))를 공기-액체 계면 조건하에 배양하여, 잘 분화된 점액섬모 표현형을 생성하였다.
HBEC를 그레이(Gray) 및 그의 동료의 1996년 문헌 (Gray et al., 1996)에 기재된 방법을 변형시켜 배양하였다. 세포를 플라스틱 T-162 플라스크에 시딩하고, 소 뇌하수체 추출물 (52 ㎍/mL), 히드로코르티손 (0.5 ㎍/mL), 인간 재조합 표피 성장 인자 (0.5 ng/mL), 에피네프린 (0.5 ㎍/mL), 트랜스페린 (10 ㎍/mL), 인슐린 (5 ㎍/mL), 레티노산 (0.1 ㎍/mL), 트리요오도티로닌 (6.5 ㎍/mL), 겐타마이신 (50 ㎍/mL) 및 암포테리신 B (50 ng/mL)가 보충된 기관지 상피 세포 성장 배지 (BEGM; 캄브렉스)에서 성장시켰다. 세포가 90％ 합류상태가 될 때까지 배지를 매 48시간마다 교체하였다. 이어서, 세포를 계대배양하고, 상기와 동일하게 보충되었지만 트리요오도티로닌은 없고 레티노산의 최종 농도가 50 nM (모두 트랜스-레티노산)인 BEGM 중 50％ DMEM을 함유하는 분화 배지에서 폴리카르보네이트 스냅웰(Snapwell) 삽입체 (코스타(Costar)) 상에 시딩하였다 (8.25×105 세포/삽입체). 처음 7일 동안은 세포가 배양액에 잠기도록 유지하였고, 그 후 나머지 배양 기간 동안에는 세포를 선단 공기 계면에 노출시켰다. 이때, 나머지 배양을 위해 배지를 2％ v/v 울트로저(Ultroser) G를 함유하는 DMEM:F12 배지로 교체하였다. 우씽 챔버(Ussing Chamber)에서 사용하기 전에 모든 배지 3 공급물로부터 암포테리신 B를 제거하였다. 선단-공기 계면이 확립된 후 7 내지 21일 사이에 세포를 사용하였다. 모든 배양 단계에서, 세포를 37℃에서 5％ CO2 중에서 공기 인큐베이터에서 유지시켰다.
단락 전류 ( ISC ) 측정
스냅웰 삽입체를 버티컬 디퓨젼 챔버(Vertical Diffusion Chamber, 코스타)에 탑재하고, 120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 3.3 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 및 10 mM 글루코스를 함유하며 37℃로 유지되는 연속 가스 처리 링거 용액 (O2 중 5％ CO2; pH 7.4)으로 1회분 처리하였다. 사용된 모든 생리학적 염 용액의 경우, 용액 삼투몰농도는 280 내지 300 mOsmol/kg H2O이었다. 세포를 0 mV 전압으로 고정시켰다 (모델 EVC4000; WPI). 30초 간격으로 1- 또는 2-mV 펄스를 인가하고, 옴(Ohm)의 법칙에 의해 RT를 계산함으로써 RT를 측정하였다. 데이타는 파워랩(PowerLab) 워크스테이션 (에이디인스트루먼츠(ADInstruments))을 이용하여 기록하였다.
시험 화합물을 DMSO (95％) 중 10 mM 원액으로서 제조하였다. 3배 계단 희석물을 적절한 비히클 (증류된 H2O 또는 링거 용액)에서 새로 제조하였다. 초기 농도를 5 ㎕ 중 1000배 농축물로서 선단 챔버에 첨가하여, 5 mL 부피의 우씽 챔버의 최종 1배 농도를 생성하였다. 후속적으로, 화합물을 3.3 ㎕ 부피의 1000배 계단 희석한 원액으로 첨가하였다. 농도-반응 실험을 완료하였을 때, 아밀로리드 (10 μM)를 선단 챔버에 첨가하여, 전체 아밀로리드-감수성 전류를 측정할 수 있도록 하였다. 아밀로리드 대조군 IC50은 각 실험의 시작시에 확립하였다.
결과를 아밀로리드-감수성 ISC의 평균 억제율(％)로 표현하였다. 농도-반응 곡선을 플롯팅하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.02를 이용하여 IC50 값을 산출하였다. 세포 삽입체는 전형적으로 이벌식으로 작업하였고, IC50은 평균 억제율(％) 데이타로 계산하였다.
이하의 실시예의 화합물들은 일반적으로 상기 기재된 데이타 측정에서 10 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 예를 들면, 하기 기재된 화합물들은 하기 나타낸 IC50 값을 가졌다.
Figure pct00020
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예
본 발명의 적합한 화합물에는 하기 표 1에 나타낸 것과 같은 화학식 Ia의 화합물이 포함된다. 그 제조 방법은 이하에 기재되어 있다.
<표 1>
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
이하의 실시예를 참조하면, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 여타의 방법을 이용하여 합성한다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있지만, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 모두 포함함을 이해해야 한다.
본 발명은 설명을 위해 본원에 개시된 실시양태들에 제한되지 않으며, 상기 개시내용의 범주 내에 속하는 모든 형태가 본 발명에 포함된다는 것은 이해될 것이다.
일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 이용하는 LCMS 시스템 상에서 실시되었다. 이들은 아질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광계가 장착된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC이다. [M+H]+ 및 M+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
적절한 경우, 통상적인 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 다양한 출발 물질, 중간체 및 바람직한 실시양태의 화합물을 단리 및 정제할 수 있었다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 시중의 공급자로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있었다.
또한, 입수가능한 다양한 시판 시약 및 물질을 사용하였다. 이러한 시약 및 물질로는 이솔루트(Isolute)TM (바이오타지(Biotage)로부터 입수가능함) 및 셀라이트(Celite)® (알드리치(Aldrich)로부터 입수가능함)를 들 수 있으며, 이는 나타낸 공급자로부터 용이하게 입수할 수 있었다.
하기 실시예 및 본 명세서 전체에 있어, 이하의 약어는 이하의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어는 그에 대해 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다.
약어:
RT 실온
DMF 디메틸-포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
DMSO 디메틸 술폭시드
Et3N 트리에틸아민
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-B]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트
CDI 1,1'-카르보닐-디이미다졸
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
PS 중합체 지지된
9-BBN 9-보라바이시클로[3.3.1]노난
dppf (디페닐포스피노)페로센
최종 화합물의 제조
실시예 1
((R)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-부틸)-트리메틸-암모늄 요오다이드
단계 1: [(R)-1-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
0℃에서 DCM (25 mL) 중 프탈이미드 (1.43 g, 9.72 mmol), ((R)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [Tetrahedron Letters (1987), 28(48), 6069-72]에 기재된 절차에 따라 제조됨) (1.97 g, 9.69 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.55 g, 9.72 mmol)의 혼합물에 DEAD (1.6 mL, 10.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/이소-헥산, 0-15％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 233.
단계 2: ((R)-1- 아미노메틸 -부틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH (25 mL) 및 DCM (75 mL) 중 [(R)-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.61 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (1.0 mL, 20.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: ((R)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (50 mL) 중 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 3.46 mmol), 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.65 g, 3.45 mmol), N-메틸모르폴린 (1.5 mL, 13.6 mmol) 및 HATU (1.32 g, 3.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-1％ 메탄올)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 373.
단계 4: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 ((R)-2-아미노- 펜틸 )-아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (15 mL) 중 ((R)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 1.74 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 용액 30 mL, 120 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 황색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄시켰으며, 에테르 층을 경사분리시키고, 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 용매를 경사분리시키고, 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 273.
단계 5: ((R)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
아세토니트릴 (15 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-아미노-펜틸)-아미드 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨 (0.20 g, 1.45 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 (0.10 mL, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이 시간 이후 반응 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 얻어진 고체를 아세토니트릴에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 이후 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 용매를 경사분리시켰다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 2
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((S)-1-아미노메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 301.
실시예 3
((R)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((R)-1-아미노메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (WO2007125331, 217-218 페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨)로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 301.
실시예 4
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )-트리메틸-암모늄 요오다이드
단계 1에서 ((R)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((S)-1-히드록시메틸-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [Tetrahedron Letters 1987, 28(48), 6069-72]에 기재된 절차에 따라 제조됨)로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 329.
실시예 5
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-부틸)-트리메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 ((R)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((S)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (US 2007/0032433 232페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨)로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00037
실시예 6
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-2-메틸-프로필)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 1에서 ((R)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린올로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 315.
실시예 7
(R)-2-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-1,1-디메틸- 피페리디늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (R)-2-아미노메틸-1-N-Boc-피페리딘으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 313.
실시예 8
(S)-2-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-1,1-디메틸- 피페리디늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (S)-2-아미노메틸-1-N-Boc-피페리딘으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 313.
실시예 9
(1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-시클로펜틸)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (1-아미노메틸-시클로펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 327.
Figure pct00038
실시예 10
(S)-2-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-1,1-디메틸- 피롤리디늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (S)-2-아미노메틸-1-N-Boc-피롤리딘으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 299.
실시예 11
(R)-2-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-1,1-디메틸- 피롤리디늄 요오다이드
단계 3에서 ((R)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 (R)-2-아미노메틸-1-N-Boc-피롤리딘으로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 299.
Figure pct00039
실시예 12
{(S)-2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-1- 메틸 -에틸}-트리메틸-암모늄 요오다이드
단계 1에서 ((R)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 287.
실시예 13
{(S)-1-벤질-2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-트리메틸-암모늄 요오다이드
단계 4에서 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-아미노-펜틸)-아미드 히드로클로라이드를 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-아미노-3-페닐-프로필)-아미드 (중간체 A)로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 363.
Figure pct00040
실시예 14
((S)-5-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 1: ((S)-5-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-1-{[(3,5-디아미노-6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (10 mL) 중 3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산 (0.19 g, 0.74 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.75 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.32 mL, 2.91 mmol), 이어서 ((S)-5-아미노-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 B) (0.30 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 2％ MeOH)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M-Boc+H]+ 540.
단계 2: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 {(S)-2-아미노-6-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 헥실 }-아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 용액 5 mL, 20 mmol) 중 ((S)-5-[3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.29 g, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 이어서 디에틸 에테르를 경사분리시켰다. 나머지 고체를 최소량의 MeOH에 용해시키고, 이후 디에틸 에테르를 첨가하여 침전을 유발시켰다. 상층 용매를 경사분리시키고, 나머지 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 이후 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 540.
단계 3: ((S)-5-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-1-{[(3,5-디아미노-6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 5에서 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-아미노-펜틸)-아미드 히드로클로라이드를 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 {(S)-2-아미노-6-[3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-헥실}-아미드 히드로클로라이드로 대체하여, 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 582.
실시예 15
((S)-5-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
단계 1에서 3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산을 (4-벤질옥시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 14와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 568.
Figure pct00041
실시예 16
4-벤질-1-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1-메틸- 피페리디늄 요오다이드
단계 1: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 [2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에틸] 아미드
DMF (2 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.10 g, 0.53 mmol) 및 CDI (0.172 g, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(4-벤질피페리디놀)-1-에탄아민 (0.139 g, 0.63 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 48시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 황색 고체를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 회백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 389.
단계 2: 4-벤질-1-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-1- 메틸 - 피페리디늄 요오다이드
아세톤 (2 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드 (39 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.031 mL, 0.50 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 17
알릴-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-비스-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
아세톤 (5 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-{비스-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-아미노}-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (중간체 D) (0.20 g, 0.31 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (99 mg, 0.94 mmol), 이어서 알릴 브로마이드 (0.082 mL, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이후 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 18
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-트리스-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠으로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 675.
Figure pct00044
실시예 19
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-(2- 디에틸아미노 -에틸)- 비스 -[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 디에틸아미노에틸 브로마이드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 626.
실시예 20
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 비스 -[3-(4-메톡시- 페닐 )-프로필]- 메틸 -암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 메틸 요오다이드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 541.
Figure pct00045
실시예 21
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 비스 -[3-(4-메톡시- 페닐 )-프로필]-프로필-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 프로필 요오다이드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 569.
실시예 22
카르바모일메틸 -{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 비스 -[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 2-브로모아세트아미드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 584.
실시예 23
벤질-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-비스-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 617.
실시예 24
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 메톡시카르보닐메틸 - 비스 -[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 메틸 브로모아세테이트로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 599.
실시예 25
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-에틸-비스-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트
알릴 브로마이드를 에틸 요오다이드로 대체하여, 실시예 17과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 555.
실시예 26
{4-[3-(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]- 메틸 -암모늄 브로마이드
단계 1: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 [2-({4-[3-(3-클로로-4- 에톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-부틸}- 메틸 -아미노)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
DMF (3 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 {2-[(4-아미노-부틸)-메틸-아미노]-에틸}-아미드 (중간체 F) (0.20 g, 0.63 mmol) 및 1-에톡시-2-클로로-4-이소시아네이토-벤젠 (중간체 G) (0.91 g, 0.95 mmol)을 포함하는 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 아르곤의 불활성 분위기 하에 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 513.
단계 2: {4-[3-(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]- 메틸 -암모늄 브로마이드
아세톤 (8 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 [2-({4-[3-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-우레이도]-부틸}-메틸-아미노)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트 (435 mg, 0.85 mmol), 1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠 (1.83 g, 7.99 mmol) 및 탄산나트륨 (270 mg, 2.54 mmol)을 포함하는 혼합물을 11일 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DCM을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 27
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 브로마이드
아세톤 (50 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 H) (1.8 g, 7.0 mmol) 및 1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠 (3.2 g, 14.0 mmol)을 포함하는 혼합물을 72시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 28
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(4- 이소부톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-에틸}-디메틸-암모늄 클로라이드
1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠을 1-(2-클로로-에틸)-3-(4-이소부톡시-페닐)-우레아 (중간체 I)로 대체하여, 실시예 27과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 493.
실시예 29
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4-{3-[4-((S)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )- 페닐 ]- 프로폭시 }- 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 브로마이드
부탄-2-온 (25 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 H) (0.65 g, 2.52 mmol) 및 (S)-3-(4-{3-[4-(3-브로모-프로필)-페녹시]-프로필}-페녹시)-프로판-1,2-디올 (중간체 J) (1.60 g, 3.78 mmol)을 밤새 환류 하에 가열하였으며, 이 시간 동안 백색 고체의 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 여과하여 생성물을 수집하고, 가온 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 30
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[2-(3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-에틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
무수 DMF (10 mL) 중 (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 K) (0.50 g, 1.31 mmol), 3-페닐프로피온산 (0.20 g, 1.33 mmol), N-메틸모르폴린 (0.60 mL, 5.46 mmol) 및 HATU (0.50 g, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-3％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 31
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[2-(2-1H-인돌-3-일- 아세틸아미노 )-에틸]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 (1H-인돌-3-일)-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 459.
실시예 32
{2-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-에틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 (4-벤질옥시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 526.
실시예 33
{2-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 468.
실시예 34
{2-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 540.
실시예 35
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[2-(6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 아세틸아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 504.
실시예 36
[2-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 프로피오닐아미노 )-에틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 478.
실시예 37
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(4- 메 톡시-나프탈렌-1-일)- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 514.
실시예 38
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 452.
실시예 39
{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-에틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 (4-클로로-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 454.
실시예 40
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 464.
실시예 41
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )- 부티릴아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 4-(4-메톡시-페닐)-부티르산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 478.
실시예 42
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(2-페닐아세틸아미노-에틸)-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 페닐-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 420.
실시예 43
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[2-(2-p- 톨릴 - 아세틸아미노 )-에틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 p-톨릴-아세트산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 434.
실시예 44
[2-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )-에틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 4-클로로-벤조산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 440.
실시예 45
(2- 벤조일아미노 -에틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 벤조산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 406.
실시예 46
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[2-(4- 메틸 - 벤조일아미노 )-에틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 4-메틸-벤조산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 420.
실시예 47
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(3,4-디메톡시- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 494.
실시예 48
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{2-[3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-(4-메탄술포닐-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 512.
실시예 49
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-(2-{3-[3-(디아미노메틸렌- 술파모일 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-3- 페닐 - 프로피오닐아미노 }-에틸)-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
3-페닐프로피온산을 3-[3-(디아미노메틸렌-술파모일)-4-메톡시-페닐]-3-페닐-프로피온산 (중간체 L)으로 대체하여, 실시예 30과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 661.
실시예 50
{3-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-프로필}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
무수 DMF (20 mL) 중 (3-아미노-프로필)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 M) (1.0 g, 2.52 mmol), 4-벤질옥시페닐아세트산 (0.61 g, 2.52 mmol), N-메틸모르폴린 (1.0 mL, 9.10 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.52 g, 2.52 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.34 g, 2.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-3％ MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. M+ 540.
Figure pct00050
실시예 51
{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-프로필}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
무수 DMF (8 mL) 중 (3-아미노-프로필)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 M) (0.25 g, 0.63 mmol), (4-클로로-페닐)-아세트산 (0.11 g, 0.64 mmol), N-메틸모르폴린 (0.25 mL, 2.27 mmol) 및 HATU (0.24 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-4％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 52
[3-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 4-클로로-벤조산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 454.
실시예 53
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(3-페닐아세틸아미노-프로필)-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 페닐 아세트산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 434.
실시예 54
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[3-(2-p- 톨릴 - 아세틸아미노 )-프로필]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 p-톨릴-아세트산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 448.
실시예 55
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[3-(3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-프로필]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 3-페닐-프로피온산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 448.
실시예 56
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[3-(4- 메틸 - 벤조일아미노 )-프로필]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 4-메틸-벤조산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 434.
실시예 57
(3- 벤조일아미노 -프로필)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 벤조산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 420.
실시예 58
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{3-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-프로필}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 (4-플루오로-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 452.
실시예 59
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(2-1H-인돌-3-일- 아세틸아미노 )-프로필]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 (1H-인돌-3-일)-아세트산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 473.
실시예 60
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-프로필}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 (4-메톡시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 464.
실시예 61
{3-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-프로필}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 482.
실시예 62
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[3-(3-p- 톨릴 - 프로피오닐아미노 )-프로필]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
(4-클로로-페닐)-아세트산을 3-p-톨릴-프로피온산으로 대체하여, 실시예 51과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 462.
실시예 63
{4-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (1.5 mL) 중 4-벤질옥시페닐 아세트산 (0.013 g, 0.30 mmol)의 용액에 HATU (0.12 g, 0.3 mmol), N-메틸모르폴린 (0.13 mL, 1.2 mmol) 및 (4-아미노-부틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 N) (0.1 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 64
{4-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 568.
실시예 65
{4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 496.
실시예 66
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[4-(3-p- 톨릴 - 프로피오닐아미노 )-부틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-파라-톨릴-프로피온산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 476.
실시예 67
{4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (4-클로로-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 482.
실시예 68
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[4-(2-p- 톨릴 - 아세틸아미노 )-부틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 파라-톨릴-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 463.
실시예 69
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[4-(3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-부틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-페닐-프로피온산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 462.
실시예 70
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{4-[2-(4-히드록시- 페닐 )- 아세틸아미노 ]-부틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (4-히드록시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 464.
실시예 71
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[4-(2-1H-인돌-3-일- 아세틸아미노 )-부틸]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (1H-인돌-3-일)-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 487.
실시예 72
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-부틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 492.
실시예 73
[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )-부틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 4-클로로-벤조산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 468.
실시예 74
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(4-페닐아세틸아미노-부틸)-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 페닐-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 448.
실시예 75
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[4-(4- 메틸 - 벤조일아미노 )-부틸]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 4-메틸-벤조산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 448.
실시예 76
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{4-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]-부틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (4-메톡시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 478.
실시예 77
(4- 벤조일아미노 -부틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 벤조산으로 대체하여, 실시예 63과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 434.
실시예 78
{5-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜틸 }-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (20 mL) 중 (5-아미노-펜틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 O) (1.0 g, 2.35 mmol), 4-벤질옥시 페닐 아세트산 (0.57 g, 2.35 mmol), N-메틸모르폴린 (1.0 mL, 9.09 mmol), DCC (0.49 g, 2.35 mmol) 및 HOBt (0.32 g, 2.36 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-4％ 메탄올)에 의해 정제하여, 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 메탄올 및 EtOAc로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다. M+ 568.
실시예 79
{5-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 펜틸 }-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 582.
실시예 80
{5-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 펜틸 }-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 510.
실시예 81
[5-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 펜틸 ]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 4-클로로-벤조산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 482.
실시예 82
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{5-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )- 부티릴아미노 ]- 펜틸 }-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 4-(4-메톡시-페닐)-부티르산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 520.
실시예 83
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[5-(3-p- 톨릴 - 프로피오닐아미노 )- 펜틸 ]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-p-톨릴-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 490.
실시예 84
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{5-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 펜틸 }-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 506.
실시예 85
{5-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜틸 }-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (4-클로로-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 496.
실시예 86
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[5-(2-p- 톨릴 - 아세틸아미노 )- 펜틸 ]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 p-톨릴-아세트산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 476.
실시예 87
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[5-(4- 메틸 - 벤조일아미노 )- 펜틸 ]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 4-메틸-벤조산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 462.
실시예 88
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[5-(3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )- 펜틸 ]-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-페닐-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 476.
실시예 89
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(5-페닐아세틸아미노- 펜틸 )-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 페닐-아세트산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 462.
실시예 90
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{5-[2-(2,4-디메톡시- 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜틸 }-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (2,4-디메톡시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 522.
실시예 91
(5- 벤조일아미노 - 펜틸 )-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 벤조산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 448.
실시예 92
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{5-[2-(3,4-디메톡시- 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜틸 }-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 (3,4-디메톡시-페닐)-아세트산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 522.
실시예 93
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{5-[3-(3,4-디메톡시- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 펜틸 }-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트
4-벤질옥시페닐아세트산을 3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산으로 대체하여, 실시예 78과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 536.
실시예 94
[5-(4- 클로로 - 벤젠술포닐아미노 )- 펜틸 ]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (5 mL) 중 (5-아미노-펜틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 O) (0.25 g, 0.59 mmol), 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.59 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.30 mL, 2.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-10％ MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 최소량의 MeOH 및 DCM에 용해시키고, 이어서 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 상층 용매 혼합물을 경사분리시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 다시 세척하고, 이후 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00053
실시예 95
[5-(4- 클로로 - 페닐메탄술포닐아미노 )- 펜틸 ]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 (4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 94와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 533.
실시예 96
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(5-p- 톨릴메탄술포닐아미노 - 펜틸 )-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 94와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 512.
실시예 97
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[5-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )- 펜틸 ]-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 94와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 498.
실시예 98
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(5-페닐메탄술포닐아미노- 펜틸 )-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 페닐-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 94와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 498.
실시예 99
(5- 벤젠술포닐아미노 - 펜틸 )-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 94와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 484.
실시예 100
[4-(4- 클로로 - 벤젠술포닐아미노 )-부틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (5 mL) 중 (4-아미노-부틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 N) (0.25 g, 0.60 mmol), 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.125 g, 0.59 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.3 mL, 2.73 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-15％ 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. M+ 504.
실시예 101
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[4-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )-부틸]-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 484.
실시예 102
[4-(4- 클로로 - 페닐메탄술포닐아미노 )-부틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 (4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 518.
실시예 103
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(4-페닐메탄술포닐아미노-부틸)-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 페닐-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 484.
실시예 104
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(4-p- 톨릴메탄술포닐아미노 -부틸)-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 498.
실시예 105
(4- 벤젠술포닐아미노 -부틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 470.
실시예 106
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[4-(2,4- 디메톡시 - 벤젠술포닐아미노 )-부틸]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4-디메톡시-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 530.
실시예 107
{4-[4-(2- 시아노 - 에톡시 )- 벤젠술포닐아미노 ]-부틸}-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 4-(2-시아노-에톡시)-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 100과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 539.
실시예 108
[2-(4- 클로로 - 페닐메탄술포닐아미노 )-에틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (5 mL) 중 (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 K) (0.3 g, 0.78 mmol), (4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (0.18 g, 0.78 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.35 mL, 3.18 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (염기성 알루미나, DCM 중 0-15％ 메탄올)하여, 표제 화합물을 수득하였다. M+ 490.
실시예 109
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(2-p- 톨릴메탄술포닐아미노 -에틸)-암모늄 브로마이드
(4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 108과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 470.
실시예 110
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[2-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )-에틸]-암모늄 브로마이드
(4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 108과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 456.
실시예 111
[2-(4- 클로로 - 벤젠술포닐아미노 )-에틸]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
(4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 108과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 476.
실시예 112
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(2-페닐메탄술포닐아미노-에틸)-암모늄 브로마이드
(4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 페닐-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 108과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 456.
실시예 113
(2- 벤젠술포닐아미노 -에틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
(4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 108과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 442.
실시예 114
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(3-p- 톨릴메탄술포닐아미노 -프로필)-암모늄 브로마이드
DMF (5 mL) 중 (3-아미노-프로필)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 M) (0.30 g, 0.756 mmol), p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드 (0.16 g, 0.76 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.4 mL, 3.64 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (염기성 알루미나; DCM 중 0-15％ 메탄올)하여, 표제 화합물을 수득하였다. M+ 484.
실시예 115
[3-(4- 클로로 - 페닐메탄술포닐아미노 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드를 (4-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 504.
실시예 116
[3-(4- 클로로 - 벤젠술포닐아미노 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드를 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 490.
실시예 117
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-(3-페닐메탄술포닐아미노-프로필)-암모늄 브로마이드
p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드를 페닐-메탄술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 470.
실시예 118
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-[3-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )-프로필]-암모늄 브로마이드
p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드를 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 470.
실시예 119
(3- 벤젠술포닐아미노 -프로필)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
p-톨릴-메탄술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 114와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 456.
실시예 120
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-부틸)-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
단계 1: [(S)-1-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2- 일메틸 )-부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
0℃에서 DCM (25 mL) 중 프탈이미드 (1.43 g, 9.72 mmol), ((S)-1-히드록시메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (US 2007/0032433 232페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨) (1.97 g, 9.69 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.55 g, 9.72 mmol)의 혼합물에 DEAD (1.6 mL, 10.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 이소-헥산 중 0-15％ EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 233.
단계 2: ((S)-1- 아미노메틸 -부틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH (50 mL) 및 DCM (75 mL) 중 [(S)-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.80 g, 8.42 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (3.0 mL, 60.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하여, 백색 고체로서 조생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: ((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (50 mL) 중 ((S)-1-아미노메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 8.40 mmol), 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (1.59 g, 8.43 mmol), N-메틸모르폴린 (3.8 mL, 34.5 mmol) 및 HATU (3.2 g, 8.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나, MeOH:DCM)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 333.
단계 4: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 ((S)-2-아미노- 펜틸 )-아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 ((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.30 g, 3.49 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M 용액 50 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 황색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄시켰으며, 상기 디에틸 에테르 층을 경사분리시키고, 생성물을 최소 부피의 MeOH에 용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 용매를 경사분리시키고, 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 {(S)-2-[3-(4- 메톡시 -페닐)- 프로필아미노 ]- 펜틸 }-아미드 히드로클로라이드
3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-아미노-펜틸)-아미드 히드로클로라이드 (400 mg, 1.467 mmol), 3-(4-메톡시페닐)프로피온알데히드 (181 mg, 1.103 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (467 mg, 2.205 mmol)를 DCM (150 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M NaOH 용액 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:DCM, 구배 2-10％ + 0.1％ TEA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 421.
단계 6: ((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 {(S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-펜틸}-아미드 히드로클로라이드 (500 mg, 0.935 mmol)를 부탄-2-온 (50 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (646 mg, 4.67 mmol) 및 MeI (0.234 ml, 3.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 MeI (0.234 ml, 3.74 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 121
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-부틸)-[3-(4-히드록시- 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
DCM (100 mL) 중 ((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 120) (313 mg, 0.556 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1 M 용액 3.34 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물의 첨가에 의해 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭시키고, 이후 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-50％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 122
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 비스 -[3-(4-히드록시- 페닐 )-프로필]- 메틸 -암모늄 트리플루오로아세테이트
((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 120)를 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-비스-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 20)로 대체하여, 실시예 121과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 513.
실시예 123
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4-히드록시- 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 브로마이드
((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 120)를 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 브로마이드 (실시예 27)로 대체하여, 실시예 121과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 393.
실시예 124
((S)-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-부틸)-{3-[4-((S)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )- 페닐 ]-프로필}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
트리에틸아민 (63.5 μL, 0.46 μmol)을 EtOH (5 mL) 중 ((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 121) (50 mg, 0.091 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 가열 환류시켰다. 환류시, (S)-글리시돌 (6.04 μL, 0.091 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 추가 두 분량의 (S)-글리시돌 (2×6.04 μl, 2×0.091 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-30％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 125
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-비스-{3-[4-(2,3-디히드록시- 프로폭시 )- 페닐 ]-프로필}- 메틸 -암모늄 트리플루오로아세테이트
((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 121)를 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-비스-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 122)로 대체하고, (S)-글리시돌을 (±)-글리시돌로 대체하여, 실시예 124와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 661.
실시예 126
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-{3-[4-(2,3-디히드록시- 프로폭시 )- 페닐 ]-프로필-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
((S)-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-부틸)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 121)를 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 브로마이드 (실시예 123)로 대체하고, (S)-글리시돌을 (±)-글리시돌로 대체하여, 실시예 124와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 467.
실시예 127
[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
(±)-글리시돌을 벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 126과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M+ 483.
실시예 128
카르복시메틸 -{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 비스 -[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-암모늄 클로라이드
수산화리튬 (12 mg, 0.28 mmol)을 메탄올 (9 mL) 중 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-메톡시카르보닐메틸-비스-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 24) (113 mg, 0.16 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 N HCl 용액을 사용하여 상기 용액의 pH를 1로 조절하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. M+ 585.
실시예 129
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸- 페네틸 -암모늄 트리플루오로아세테이트
아세토니트릴 (4 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 H) (100 mg, 0.39 mmol) 및 페닐에틸 요오다이드 (280 μl, 1.9 mmol)의 현탁액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 130
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
메틸 요오다이드 (120 μL, 1.9 mmol)를 DCM (4 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 H) (100 mg, 0.39 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM (5 mL)으로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 131
(7- 카르바모일 - 헵틸 )-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
DMF (3 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 H) (100 mg, 0.39 mmol) 및 8-브로모-옥탄산 아미드 (중간체 P) (130 mg, 0.6 mmol)의 용액을 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하여, 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 아세톤 (2×10 mL)으로 분쇄시켜, 표제 화합물을 수득하였다. M+ 400.
실시예 132
{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4- 메톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 및
실시예 133
[3-(4- 카르복시메톡시 - 페닐 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
단계 1: {4-[3-({2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 메틸 -아미노)-프로필]- 페녹시 }-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 (30 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 E) (0.97 g, 2.7 mmol) 및 [4-(3-브로모-프로필)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 Q) (2.33 g, 8.12 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (0.86 g, 8.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4일 동안 환류 하에 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, {4-[3-({2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-메틸-아미노)-프로필]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. [M+H]+ 451.
단계 2: {2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-( 4-메톡시카르보닐메톡시 - 페닐 )-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 및 [3-(4- 카르복시메톡시 - 페닐 )-프로필]-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트
아세톤 (10 mL) 중 {4-[3-({2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-메틸-아미노)-프로필]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (0.45 g, 0.79 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (0.42 g, 3.98 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.24 ml, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 하에 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 상기 메탄올을 진공 하에 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 분리시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[3-(4-메톡시카르보닐메톡시-페닐)-프로필]-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 133)
Figure pct00059
[3-(4-카르복시메톡시-페닐)-프로필]-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 134)
Figure pct00060
중간체 화합물의 제조
중간체 A
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 ((S)-2-아미노-3- 페닐 -프로필)-아미드
DMF (10 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.225 g, 1.2 mmol) 및 HATU (0.46 g, 1.2 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.53 mL, 4.8 mmol) 및 ((S)-1-아미노메틸-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM (5 mL)에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 321.
중간체 B
((S)-5-아미노-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
단계 1: ((S)-5- 벤질옥시카르보닐아미노 -1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (10 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (0.39 g, 2.05 mmol) 및 HATU (0.78 g, 2.05 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.83 g, 8.22 mmol), 이어서 ((S)-1-아미노메틸-5-벤질옥시카르보닐아미노-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (WO1997/01204 20페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨) (750 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 방치시키고, 이 시간 이후 크림색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 536.
단계 2: ((S)-5-아미노-1-{[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]- 메틸 }- 펜틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
N2 불활성 분위기 하의 EtOH (20 mL) 중 ((S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-{[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 1.27 mmol)의 현탁액을 활성화된 목탄상 팔라듐 (10％)으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 수소 양압 하에 두고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 촉매를 셀라이트® (필터 물질)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 무색 오일을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 방치시켰다. 크림색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ NH3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 402.
중간체 C
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드
순수 에틸렌 디아민 (18 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.0 g, 9.88 mmol)를 130℃에서 1시간 동안 4 bar에서 퍼스널 케미스트리 엠리스(Personal Chemistry Emrys)™ 옵티마이저(Optimizer) 마이크로웨이브 반응기에서 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (10 mL)을 오렌지색 고체에 첨가하고, 이후 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 231.
중간체 D
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 (2-{ 비스 -[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로필]-아미노}-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트
아세톤 (20 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (중간체 C) (0.90 g, 3.91 mmol)의 용액에 1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠 (2.30 g, 10.0 mmol) 및 탄산나트륨 (1.04 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 무기 염을 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 527.
중간체 E
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 (2- 메틸아미노 -에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: {2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (90 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (3.85 g, 20.5 mmol)의 용액을 CDI (6.64 g, 41 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N-(2-아미노에틸)-N-메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 28.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (60 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. [M+H]+ 345.
단계 2: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 (2- 메틸아미노 -에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트
DCM:TFA (5:1 DCM/TFA 용액 60 mL) 중 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 황색 오일을 가열하면서 물에 용해시켰다. 임의의 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 245.
중간체 F
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 {2-[(4-아미노-부틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: [4-({2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}- 메틸 -아미노)-부틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (5 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드 (중간체 E) (0.5 g, 2.0 mmol) 및 4-(Boc-아미노)부틸 브로마이드 (0.8 g, 3.1 mmol)를 포함하는 혼합물에 탄산나트륨 (0.4 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM에 용해시키고, 여과하여, 임의의 용해되지 않은 불순물을 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 {2-[(4-아미노-부틸)-메틸-아미노]-에틸}-아미드:
DCM (10 mL) 및 TFA (2 mL) 중 [4-({2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-메틸-아미노)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.54 g, 2.2 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 오일을 포화 탄산나트륨 수용액에 용해시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 여과하여, 탄산나트륨을 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 316.
중간체 G
1- 에톡시 -2- 클로로 -4- 이소시아네이토 -벤젠
0 내지 5℃에서 EtOAc 중 4-에톡시-3-클로로페닐아민의 용액에 트리에틸아민을 첨가하여 1-에톡시-2-클로로-4-이소시아네이토-벤젠을 제조하였다. 트리포스겐을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조생성물을 실리카를 통해 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 H
3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (25.0 g, 0.12 mol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (100 mL)을 100℃에서 20시간 동안 미니클레이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 형성된 담황색 결정을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 259.
중간체 I
1-(2- 클로로 -에틸)-3-(4- 이소부톡시 - 페닐 )- 우레아
2-클로로에틸 이소시아네이트 (15 g, 142 mmol)의 용액을 디에틸 에테르 (100 mL) 중 4-이소부톡시 페닐아민 (20 g, 121 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 J
(S)-3-(4-{3-[4-(3- 브로모 -프로필)- 페녹시 ]-프로필}- 페녹시 )-프로판-1,2- 디올
단계 1: (S)-3-[4-(3-히드록시-프로필)- 페녹시 ]-프로판-1,2- 디올
아세톤 (300 mL) 중 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (15.0 g, 99 mmol)의 용액에 S-(-)-글리시돌 (10.0 g, 105 mmol) 및 탄산칼륨 (20.0 g, 145 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-4％ MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 227.
단계 2: 3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판-1-올
무수 DMF (100 mL) 중 (S)-3-[4-(3-히드록시-프로필)-페녹시]-프로판-1,2-디올 (6.5 g, 28.7 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (15.0 mL, 122.0 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.75 g, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기 부분을 10％ 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 EtOAc, 0-30％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. [M+H]+ 267.
단계 3: (R)-4-(4-{3-[4-(3- 브로모 -프로필)- 페녹시 ]-프로필}-페녹시메틸)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란
0℃에서 DCM (75 mL) 중 3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-페닐]-프로판-1-올 (6.2 g, 23.3 mmol), 4-(3-브로모-프로필)-페놀 (WO2006/097744, 30페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨) (5.0 g, 23.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.1 g, 23.3 mmol)의 혼합물에 DEAD (3.7 mL, 23.5 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 EtOAc, 0-4％ EtOAc 구배)에 의해 조질의 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: (S)-3-(4-{3-[4-(3- 브로모 -프로필)- 페녹시 ]-프로필}- 페녹시 )-프로판-1,2- 디올
DCM (50 mL) 중 (R)-4-(4-{3-[4-(3-브로모-프로필)-페녹시]-프로필}-페녹시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란 (5.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26.9 mmol), 이어서 물 (2.0 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3×200 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르-헥산으로부터 잔류물을 재결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 K
(2-아미노-에틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
단계 1: {2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-에틸]-디메틸-암모늄 브로마이드
1-(3-브로모-프로필)-4-메톡시-벤젠을 N-(4-브로모에틸)-프탈이미드로 대체하여, 실시예 27과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
EtOH (500 mL) 중 {2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-디메틸-암모늄 브로마이드 (47 g, 92 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (20 mL, 412 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 302.
중간체 L
3-[3-( 디아미노메틸렌 - 술파모일 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-3- 페닐 -프로피온산
단계 1: 3-(4- 메톡시 -3- 술포 - 페닐 )-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 DCM (250 mL) 중 3-(4-메톡시-페닐)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (문헌 [Tetrahedron (2006), 62(41), 9610-9621]에서 보고된 절차에 따라 제조됨) (2.50 g, 9.25 mmol)의 용액에 클로로술폰산 (30.7 ml, 462.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하여 생성물의 침전을 유발시켰다. 용매를 경사분리시키고, 잔류 고체를 빙수로 세척하였다. 이후, 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(3- 클로로술포닐 -4- 메톡시 - 페닐 )-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (25 mL) 중 3-(4-메톡시-3-술포-페닐)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (850 mg, 2.43 mmol)의 용액에 POCl3 (0.57 ml, 6.06 mmol) 및 피리딘 (0.33 mL, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 이후 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3-[3-( 디아미노메틸렌 - 술파모일 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르
DCM (50 mL) 중 3-(3-클로로술포닐-4-메톡시-페닐)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.36 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.57 ml, 4.08 mmol) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (0.14 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 DCM (100 mL)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 이후 염수 (30 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3-[3-( 디아미노메틸렌 - 술파모일 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-3- 페닐 -프로피온산
MeOH 및 물의 혼합물 (1:1 용액 30 mL) 중 3-[3-(디아미노메틸렌-술파모일)-4-메톡시-페닐]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 LiOH (73 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 수성 HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 M
(3-아미노-프로필)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
N-(4-브로모에틸)-프탈이미드를 N-(4-브로모프로필)-프탈이미드로 대체하여, (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 K)와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 316.
중간체 N
(4-아미노-부틸)-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
N-(4-브로모에틸)-프탈이미드를 N-(4-브로모부틸)-프탈이미드로 대체하여, (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 K)와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. M+ 330.
중간체 O
(5-아미노- 펜틸 )-{2-[(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드
N-(4-브로모에틸)-프탈이미드를 N-(4-브로모펜틸)-프탈이미드로 대체하여, (2-아미노-에틸)-{2-[(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-디메틸-암모늄 브로마이드 (중간체 K)와 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 P
8- 브로모 옥탄아미드
문헌 ['Ortho esters with 2,4,10-Trioxa admanatane Structure as Carboxyl Protecting Groups; Applications in the Synthesis of Substituted Carboxylic Acids by Means of Grignard Reagents', G. Voss and H. Gerlach, Helvetica Chimica Acta, 1983, 66, 2294-2307, p2300]에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 Q
[4-(3- 브로모 -프로필)- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르
단계 1: [4-(3-히드록시-프로필)- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 (30 mL) 중 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (3 g, 19.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.08 g, 29.5 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (2.8 mL, 29.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:이소-헥산, 2:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00061
단계 2: [4-(3- 브로모 -프로필)- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르
DCM (60 mL) 중 [4-(3-히드록시-프로필)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (2.45 g, 10.9 mmol)의 용액에 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (7.26 g, 21.8 mmol) 및 사브롬화탄소 (3.47 g, 11.99 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 중합체-지지된 시약을 제거하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:이소-헥산, 1:5)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00063

    식 중,
    R1은 할로겐이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R6a이며, 여기서 상기 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
    R6a은 H, C3-C10 카르보시클릭기, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 화학식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(=N)NH- 및 -S(O2)-, -S(O2)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O2)- 및 -NRaC(O)NRb-로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 화학식 (CH2)d-A-(CH2)b-B의 기로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 알킬 및 알킬렌기는 하나 이상의 할로겐 원자, OH기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;
    A는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NRc-, -NRcC(O)-, -NRcC(O)O-, -OC(O)NRc-, -NRcS(O2)-, -C(O)NRcS(O2)-, -NRcC(O)NRd-, -NRc-, -아릴-, -C3-C10 카르보시클릴-, -헤테로아릴-, -헤테로시클릴-, -아릴-O-, -O-아릴-, -O-C3-C10 카르보시클릴- 및 -C3-C10 카르보시클릴-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    B는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, NRxRy, C(O)ORz, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rc, Rd, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    Rz는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R6 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10 카르보시클릭기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R18, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, OC(O)NR15, C(O)R17, SR15, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되며; 2개 이상의 Z 치환기가 있는 경우, 2개의 Z 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께, 상기 고리 시스템에 융합된 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 치환기를 임의로 형성하고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우 상기 알킬렌기는 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환되고;
    E는 NR15R17 또는 OR17이고;
    각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NHC(=NH)NH2로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00064

    식 중,
    R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R6a이며, 여기서 상기 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고;
    R6a는 H, C3-C10 카르보시클릭기, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 화학식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(=N)NH- 및 -S(O2)-, -S(O2)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O2)- 및 -NRaC(O)NRb-로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭기, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 화학식 (CH2)d-A-(CH2)b-B의 기로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 상기 알킬 및 알킬렌기는 하나 이상의 할로겐 원자, OH기 또는 페닐기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;
    A는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NRc-, -NRcC(O)-, -NRcC(O)O-, -OC(O)NRc-, -NRcS(O2)-, -C(O)NRcS(O2)-, -NRcC(O)NRd-, -NRc-, -아릴-, -C3-C10 카르보시클릴-, -헤테로아릴-, -헤테로시클릴-, -아릴-O-, -O-아릴-, -O-C3-C10 카르보시클릴- 및 -C3-C10 카르보시클릴-O-로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    B는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, NRxRy, C(O)ORz, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    d는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rc, Rd, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    Rz는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R6 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10 카르보시클릭기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 목록 Z로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R18, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, OC(O)NR15, C(O)R17, SR15, CN, NO2 및 할로겐으로부터 선택되며; 여기서 2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우, 2개의 Z 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께, 상기 고리 시스템에 융합된 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 치환기를 임의로 형성하고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우, 상기 알킬렌기는 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환되고;
    E는 NR15R17 또는 OR17이고;
    각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭으로부터 선택되고;
    각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 카르보시클릭기, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NHC(=NH)NH2로부터 선택되며, 여기서 각각의 상기 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H이고, R6이 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075


    Figure pct00077

    Figure pct00078

    로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 제약학적 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 질환의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 낭성 섬유증, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 각결막염(keratoconjunctivitis sire)으로부터 선택되는 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 함께 포함하는 제약 조합물.
  12. 하기 화학식 (3)의 화합물을 알킬화제 R10X (여기서, X는 적합한 이탈기임)와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (3)>
    Figure pct00079

    <화학식 I>
    Figure pct00080

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에서 정의된 것과 같다.
KR1020117000393A 2008-06-10 2009-06-08 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 KR20110040818A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157980 2008-06-10
EP08157980.7 2008-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110040818A true KR20110040818A (ko) 2011-04-20

Family

ID=40404510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117000393A KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2009-06-08 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8236808B2 (ko)
EP (1) EP2300010B1 (ko)
JP (1) JP2011522860A (ko)
KR (1) KR20110040818A (ko)
CN (1) CN102112130A (ko)
AU (1) AU2009256645A1 (ko)
BR (1) BRPI0915018A2 (ko)
CA (1) CA2727196A1 (ko)
EA (1) EA201001848A1 (ko)
ES (1) ES2535736T3 (ko)
MX (1) MX2010013675A (ko)
WO (1) WO2009150137A2 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
MX344703B (es) 2008-02-26 2017-01-03 Parion Sciences Inc Bloqueadores de canal de sodio poliaromaticos.
EP2276737A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4- [3- (aryloxy) benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
AU2009305005A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues
US8247436B2 (en) * 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US9050339B2 (en) 2010-09-17 2015-06-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENaC blockers
US8372845B2 (en) * 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JPWO2012077800A1 (ja) * 2010-12-10 2014-05-22 国立大学法人九州大学 新規ヌクレオシドアナログ及びその利用
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
WO2013038381A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6091513B2 (ja) 2011-11-02 2017-03-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014044849A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
WO2014099676A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
JP6461134B2 (ja) * 2013-07-15 2019-01-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ベンゾイミダゾリウム化合物
EP3022198B1 (en) * 2013-07-15 2019-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel 5-substituted benzimidazolium compounds
WO2015007517A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds
EP3030555B1 (en) * 2013-08-08 2019-01-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel pyrazine amide compounds
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3245201B1 (en) * 2015-01-12 2019-06-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
WO2016113169A1 (en) * 2015-01-12 2016-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
US10155749B2 (en) * 2015-01-12 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
MX2018003058A (es) 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
EP3600440A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN112225695B (zh) * 2020-12-15 2021-03-02 上海济煜医药科技有限公司 一种氮氧化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8810933D0 (en) * 1987-05-26 1988-06-15 Ici America Inc Heterocyclic compounds
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
CZ283425B6 (cs) 1992-04-02 1998-04-15 Smithkline Beecham Corporation Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US5657157A (en) 1995-06-23 1997-08-12 Sdl, Inc. Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
CA2335094C (en) 1998-06-30 2008-12-23 The Dow Chemical Company Polymer polyols and a process for the production thereof
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2244437T3 (es) 1999-05-04 2005-12-16 Schering Corporation Derivados de piperazina utiles como antagonistas de ccr5.
ES2246233T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5.
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PL200923B1 (pl) 1999-08-21 2009-02-27 Nycomed Gmbh Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AU5629301A (en) 2000-04-27 2001-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
US6916828B2 (en) 2000-06-27 2005-07-12 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derivatived from arylakylamines
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2001275760B2 (en) 2000-08-05 2005-03-17 Glaxo Group Limited 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
PL362989A1 (en) 2000-12-22 2004-11-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
SK287414B6 (sk) 2000-12-28 2010-09-07 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidínové deriváty a kompozície s ich obsahom
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1366025B1 (en) 2001-03-08 2007-06-27 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoreceptors
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
HUP0400070A2 (hu) 2001-04-30 2004-04-28 Glaxo Group Limited 17alfa-helyzetben ciklusos észtercsoportot tartalmazó androsztán-17béta-karbotiosav-észter-származékok mint gyulladásgátló szerek, eljárás a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2005500290A (ja) 2001-06-12 2005-01-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル
EP2327767B1 (en) 2001-06-21 2015-04-29 BASF Enzymes LLC Nitrilases
ATE417606T1 (de) 2001-09-14 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege
CZ2004501A3 (cs) 2001-10-17 2004-09-15 Ucb, S.A. Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
WO2003048181A1 (en) 2001-12-01 2003-06-12 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
HUP0500107A3 (en) 2001-12-20 2011-05-30 Chiesi Farma Spa 1-alkyl-1-azoniabicyclo[2.2.2.]octane carbamate derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EA008830B1 (ru) 2002-03-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7282591B2 (en) 2002-04-11 2007-10-16 Merck & Co., Inc. 1h-benzo{f}indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1517895B1 (en) 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
AU2003281219A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
ES2518940T3 (es) 2002-07-08 2014-11-06 Pfizer Products Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
EP1556049A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
PL373146A1 (en) 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
PL373597A1 (en) 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
CA2495603A1 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity
RS20050116A (en) 2002-08-17 2007-11-15 Altana Pharma Ag., Novel phenanthridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60231341D1 (de) 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
JP4587295B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
DE60333371D1 (de) 2002-08-29 2010-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
CA2495827C (en) 2002-08-29 2012-05-08 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CA2497903A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP4520309B2 (ja) 2002-09-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003269316A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Pfizer Inc. Indole derivatives as beta-2 agonists
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
AP2021A (en) 2002-10-23 2009-08-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR041724A1 (es) 2002-10-28 2005-05-26 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de fenetanolamina y su utilizacion en composiciones farmaceuticas
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4606408B2 (ja) 2003-01-21 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1636269A2 (en) 2003-06-10 2006-03-22 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
CA2534568A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-24 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
US7541466B2 (en) 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
CA2554796A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
JP2008510702A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 マイケル・アール・ジョンソン 脂肪族アミド及びエステルピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬
JP5385605B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
GB0505509D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Ic Innovations Ltd Compounds
WO2006101740A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US8822451B2 (en) 2005-05-24 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB0526244D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2007245496A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Cancer Research Technology Limited Amino-ethyl-amino-aryl (AEAA) compounds and their use
ES2394241T3 (es) * 2008-05-13 2013-01-23 Novartis Ag Derivados del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico y su uso como bloqueadores del canal del sodio epitelial para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010013675A (es) 2011-02-15
BRPI0915018A2 (pt) 2015-10-27
AU2009256645A1 (en) 2009-12-17
US8236808B2 (en) 2012-08-07
ES2535736T3 (es) 2015-05-14
CA2727196A1 (en) 2009-12-17
US20110201625A1 (en) 2011-08-18
EP2300010B1 (en) 2015-03-04
CN102112130A (zh) 2011-06-29
WO2009150137A3 (en) 2010-02-18
EP2300010A2 (en) 2011-03-30
JP2011522860A (ja) 2011-08-04
EA201001848A1 (ru) 2011-08-30
WO2009150137A2 (en) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110040818A (ko) 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
KR20110011621A (ko) ３，５―디아미노―６―클로로―피라진―２―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도
DK2616447T3 (en) Pyrazine derivatives such as ENaC blockers
EP2231280B1 (en) Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
EP1417190B1 (en) Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
TWI430791B (zh) 有機化合物
JP2009520729A (ja) 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
KR20100005730A (ko) 유기 화합물
EP3794002B1 (en) Compounds
US9050339B2 (en) Pyrazine derivatives as ENaC blockers
KR101686311B1 (ko) 숙시네이트 염의 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid