JP5385605B2 - Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下で、２００５年３月１１日に出願された、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴＥ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」の名称の米国仮特許出願第６０／６６１，３１０号、および２００５年４月７日に出願された、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＡＴＰ−ＢＩＮＤＩＮＧ ＣＡＳＳＥＴＴＥ ＴＲＡＮＳＰＯＲＴＥＲＳ」の名称の米国仮特許出願第６０／６６９，１７４号に対する利益を主張する。

（技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（「ＣＦＴＲ」）を含む、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターのモジュレーター又はその断片、その組成物、及びその方法に関する。本発明は又、そのようなモジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介疾患を処置する方法にも関する。

（発明の背景）
ＡＢＣトランスポーターは、広範な薬剤、潜在的に毒性の医薬品、生体異物並びに陰イオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、その特異的な活性のために細胞アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）を結合して使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの幾つかは、化学治療剤に対して悪性腫瘍細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐグリコタンパク質、又は多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１等）として見出されている。現在までに、４８種のＡＢＣトランスポーターが同定され、その配列の同一性及び機能に基づき７つのファミリーに分類されている。

ＡＢＣトランスポーターは、体内の種々の重要な生理学的役割を調節し、有害環境化合物に対する防御を提供する。このため、ＡＢＣトランスポーターは、トランスポーターの欠陥に関連する疾患を処置し、標的細胞外への医薬品輸送を防止し、ＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益な場合があるその他の疾患に介入するための重要な潜在的医薬品標的となっている。

疾患に一般的に関連付けられるＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介陰イオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収や分泌上皮細胞を含め、ＣＦＴＲが膜にわたる陰イオンフラックス並びに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する、種々の細胞タイプにおいて発現する。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能が、呼吸組織や消化組織を含めた身体全体にわたる電解質の輸送を維持する上で極めて重要となる。ＣＦＴＲは、それぞれ６つの膜貫通らせん体と１つのヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復で作成されたタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸からなる。これらの２つの膜貫通ドメインは、大きな極性調節（Ｒ）ドメインによって、チャネル活性及び細胞トラフィッキングを調節する複数のリン酸化部位と連結される。

遺伝子コードＣＦＴＲは既に同定され、配列されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ， Ｒ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６；Ｒｉｃｈ， Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２；Ｒｉｏｒｄａｎ， Ｊ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６−１０７３を参照）。この遺伝子の欠陥により、ＣＦＴＲにおいて突然変異が生じ、それによってヒトで最も一般的な致死的遺伝子疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）が発症する。嚢胞性線維症は、米国で約２，５００人に１人の乳児に発症する。米国の人口全体では、最高１，０００万人が、明らかな有害作用を示さずに欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。対照的に、ＣＦ関連の遺伝子の２つのコピーを有する患者は、慢性肺疾患を含めたＣＦの衰弱及び致死的作用に苦しんでいる。

嚢胞性線維症を有する患者では、呼吸上皮で内発的に発現するＣＦＴＲの突然変異により、陰イオンの分泌が減少し、イオン及び流体の輸送において平衡異常が生じる。このような陰イオン輸送の減少が、肺における粘液の堆積、及び最終的にはＣＦ患者の死亡を招く付随的な微生物感染を促進することに寄与する。呼吸疾患の他にも、ＣＦ患者は一般的に、胃腸の問題の他、処置されない場合は死に至る膵臓機能不全に苦しんでいる。更に、嚢胞性線維症を有する男性の大多数は生殖能力がなく、嚢胞性線維症を有する女性においては受精能力の低下が見られる。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの深刻な作用とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の１つのコピーを有する患者は、コレラ、並びに下痢に起因する脱水症に対する耐性の強化を示しており、おそらくは、人口におけるＣＦ遺伝子の比較的高い出現率を説明するものとなる。

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、突然変異を起こす種々の疾患が明らかにされている（Ｃｕｔｔｉｎｇ， Ｇ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０；及びＫｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ．， ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ， Ｂ−Ｓ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１）。現在までに、ＣＦ遺伝子において突然変異を生じる疾患が１０００例以上同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８におけるフェニルアラニンの欠損であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれている。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で生じ、重度の疾患に関連する。

ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠損により、新生タンパク質の適切な折りたたみが妨害される。これにより、突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜にトラフィッキングすることができなくなる。その結果、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観測される数よりも遥かに少なくなる。トラフィッキングが損なわれることに加えて、突然変異によりチャネルのゲーティングに欠陥も生じる。これらの膜内のチャネル数の減少とゲーティングの欠陥により、上皮にわたる陰イオンの輸送が減少し、イオン及び流体の輸送の欠陥がもたらされる（Ｑｕｉｎｔｏｎ， Ｐ．Ｍ． （１９９０）， ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、幾つかの研究では、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ数が減少しても、野生型ＣＦＴＲよりは劣るが、機能できることが示されている（Ｄａｌｅｍａｎｓ， ｅｔ ａｌ． （１９９１）， Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ． ３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇ， ｅｔ ａｌ．，同上；Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ （１９９５）， Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの他に、トラフィッキング、合成及び／又はチャネルゲーティングの欠陥をもたらすＣＦＴＲの突然変異を生じるその他の疾患は、陰イオンの分泌を変化させ、疾患の進行及び／又は重症度を修正できるように上方調節又は下方調節することができると考えられている。

ＣＦＴＲは陰イオンの他に種々の分子を輸送するものの、この役割（陰イオンの輸送）は、上皮にわたってイオン及び水を輸送する輸送機構の１つの要素であることが明らかとなっている。その他の要素には、上皮Ｎａ^＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共トランスポーター、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプ、及び側底膜Ｋ^＋チャネルがあり、塩化物を細胞に取り入れる役割を担う。

これらの要素は、その選択的発現及び細胞内における局在化を介して上皮にわたる指向性輸送を達成するように、共に機能する。塩化物の吸収は、アピカル膜上に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲ、並びに細胞の側底表面上に発現するＮａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプ、並びにＣｌ⁻チャネルの活性を調整することによって行われる。管腔側から塩化物を２次能動輸送することにより、細胞内塩化物が堆積し、それによってＣｌ⁻チャネルを介して細胞が受動的に出ることができるようになり、方向性の輸送となる。側底表面上のＮａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共トランスポーター、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプ及び側底膜Ｋ^＋チャネル、並びに管腔側面上のＣＦＴＲの配列によって、管腔側面上のＣＦＴＲを介した塩化物の分泌が調整される。水自体はおそらく能動的に輸送されることはないため、上皮にわたる水の流れは、ナトリウム及び塩化物の大量の流れによって生成される小さな経上皮浸透圧の勾配に依存する。

嚢胞性線維症の他に、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲによって媒介される分泌疾患及びその他のタンパク質折りたたみ疾患等の、ＣＦＴＲにおける突然変異によって直接には生じないその他の疾患に対して有益である場合がある。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾燥性眼疾患、シェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。

ＣＯＰＤは、進行性であり完全には可逆的ではない空気流の制限を特徴とする。空気流の制限は、粘液分泌過多、気腫及び細気管支炎によるものである。突然変異体又は野生型ＣＦＴＲの活性化体は、粘液分泌過多、並びにＣＯＰＤで一般的に見られる粘膜線毛クリアランスの障害の処置の可能性を提供する。具体的には、ＣＦＴＲにわたる陰イオン分泌を増大することによって、粘液を水和させるための気道表面液体内への流体輸送、及び周辺流体粘性の最適化が促進されると考えられる。これにより、粘膜線毛クリアランスが向上し、ＣＯＰＤに関連する症状が軽減する。乾燥性眼疾患は、涙液水性生成の減少、並びに異常な涙液膜脂質、タンパク質及びムチンのプロファイルを特徴とする。乾燥性眼には多くの原因があり、その幾つかには、年齢、レーシック眼球手術、関節炎、薬物、化学的／熱的火傷、アレルギー、並びに嚢胞性線維症及びシェーグレン症候群等の疾患が含まれる。ＣＦＴＲを介した陰イオン分泌の増大により、角膜内皮細胞及び眼球周囲の分泌腺からの流体の輸送が改善され、角膜水和が増大する。これは、乾燥性眼疾患に関連する症状の軽減を助ける。シェーグレン症候群は、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、ワギナ及び腸を含めた身体にわたって免疫系が水分生成腺を攻撃する、自己免疫疾患である。症状には、乾燥性眼、口及びワギナ、並びに肺疾患が含まれる。疾患は又、リウマチ関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症及び多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連する。タンパク質トラフィッキングの欠陥は、処置の選択肢が限られる疾患を生じると考えられている。ＣＦＴＲ活性モジュレーターは、疾患により悪影響を受けた種々の臓器を水和して、関連症状を促進するのを助けるとされる。

上で考察した通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠損は、新生タンパク質の適切な折りたたみを防止し、それによって突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜にトラフィッキングできなくなる。その結果、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量が不十分となり、上皮組織内の塩化物の輸送が著しく減少する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターのＥＲプロセッシングに欠陥を生じるこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、その他の広範な孤立性疾患及び遺伝性疾患にとっても根底となる基盤であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全を起こす可能性がある２つの方法は、分解を招くタンパク質のＥＲエクスポートへの結合の損失によるか、又はこれらの欠陥／誤って折りたたまれたタンパク質のＥＲ堆積による［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５］。ＥＲ機能不全の前者のクラスに関連する疾患は、嚢胞性線維症（上で考察した通り、誤って折りたたまれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性気腫（α１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームプロセッシング酵素による）、サンドホフ病／テイサックス病（β−ヘキサソミニダーゼによる）、クリグラーナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−転移酵素による）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体による）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）である。ＥＲ機能不全の後者のクラスに関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−抗トリプトシンによる（Ｐｉｚ変異体））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコーラゲンによる）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠乏（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２受容体による）、ネプロジェニックＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー−ツース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病（βＡＰＰ及びプレセニリンによる）、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシングの欠損による）等の海綿状脳症、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、及びストロイスラー・シェインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠乏による）である。

ＣＦＴＲ活性の上方制御の他に、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低減が、分泌性下痢の処置に有益である場合があり、上皮の水輸送が分泌促進物質活性化塩化物輸送により劇的に増大する。この機序は、ｃＡＭＰの増大及びＣＦＴＲの刺激を伴う。

下痢には数多くの原因があるが、過剰な塩化物輸送により生じる下痢症の主な結果は、全てに共通しており、脱水、アシドーシス、成長障害及び死亡が含まれる。

急性及び慢性の下痢は、世界の多くの地域において主要な医療上の問題を呈している。下痢は、栄養不良の重大な因子であり、且つ５歳未満の小児の死亡の主要な原因（年間５，０００，０００件）である。

分泌性の下痢も、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者には、危険な病態である。毎年、先進国から発展途上国への１,６００万人の旅行者が下痢を発症しており、下痢の重症度及び症例数は、旅行先の国及び地域により異なる。

牛、豚及び馬、羊、ヤギ、猫及び犬等の家畜及びペットの下痢は、「Ｓｃｏｕｒｓ」としても知られ、これらの動物の主要な死因となっている。下痢は、離乳又は身体的移動等の主要な移動から、並びに種々の細菌感染又はウイルス感染に応答して、一般的には動物の寿命の最初の数時間内に生じる。

最も一般的な下痢の原因である細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルス原因には、ロトウイルス及びコロナウイルスが含まれる。その他の感染因子には、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、及びサルモネラが含まれる。

ロトウイルスの感染症状には、水様便の排出、脱水、及び衰弱が含まれる。コロナウイルスは、新生動物においてより重度の疾患を生じ、ロトウイルス感染より高い死亡率を有する。しかし、若い動物はしばしば、一度に複数のウイルスに感染する、又はウイルスと細菌微生物の組み合わせに感染する場合がある。これにより疾患の重症度が劇的に上昇する。

従って、哺乳動物の細胞膜においてＡＢＣトランスポーターの活性を調節するために使用できるＡＢＣトランスポーター活性モジュレーター及びその組成物が必要とされている。

そのようなＡＢＣトランスポーター活性モジュレーターを使用してＡＢＣトランスポーター媒介疾患を処置する方法も必要とされている。

哺乳動物のｅｘ ｖｉｖｏ細胞膜においてＡＢＣトランスポーターの活性を調節する方法も必要とされている。

哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲの活性を調節するために使用できるＣＦＴＲ活性モジュレーターも必要とされている。

ＣＦＴＲ活性のそのようなモジュレーターを使用して、ＣＦＴＲ媒介疾患を処置する方法も必要とされている。

哺乳動物のｅｘ ｖｉｖｏ細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節する方法も必要とされている。
Ａｒｉｄｏｒ Ｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， ５（７）， ｐｐ ７４５−７５１ （１９９９） Ｓｈａｓｔｒｙ， Ｂ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ４３， ｐｐ １−７ （２００３） Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ， １３２， ｐｐ ２１１−２２２ （２００２） Ｍｏｒｅｌｌｏ， ＪＰ， ｅｔ ａｌ．， ＴＩＰＳ， ２１， ｐｐ． ４６６−４６９ （２０００） Ｂｒｏｓｓ Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．， １４， ｐｐ １８６−１９８ （１９９９）

（発明の要旨）
現在、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物がＡＢＣトランスポーター活性モジュレーターとして有用であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般的な化学式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容される組成物を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＡｒ^１は、以下でクラス及びサブクラスに分けて概説される。

これらの化合物及び薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ネプロジェニックＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＤＰ、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病が含まれるがこれらに限定されない、種々の疾患、障害又は病態を処置又は軽減するのに有用である。

（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性モジュレーターとして有用な以下の化学式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ａｒ^１は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式又は２環式の芳香族、部分不飽和又は飽和の環に必要に応じて縮合され、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は、それぞれが−ＷＲ^Ｗから独立して選択されるｍの置換基を有し；
Ｗは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの最高２つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｘの最高２つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
Ｒ^Ｘは独立してＲ’ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、又は必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素、又は−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素；或いはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の２環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか；或いは、Ｒ’の２つの出現は、結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは２環式環を形成する。

特定の他の実施形態において、以下の化学式Ｉの化合物：

又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ａｒ^１は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式又は２環式の芳香族、部分不飽和又は飽和環に必要に応じて縮合され、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は、それぞれが−ＷＲ^Ｗから独立して選択されるｍの置換基を有し；
Ｗは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの最高２つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり；
ｍは０〜５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｘの最高２つのメチレン単位は、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
Ｒ^Ｘは独立してＲ’ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＦ_３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、又は必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ^７は、水素、又は−Ｘ−Ｒ^Ｘで必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素；或いはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の２環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか；或いは、Ｒ’の２つの出現は、結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは２環式環を形成するが；
但し、図１の化合物が除外されることを条件とする。

２．化合物及び定義
本発明の化合物には、上記で概説されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によって詳細に説明される。本明細書で使用される際には、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。

本明細書で使用される「ＡＢＣトランスポーター」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣトランスポータータンパク質又はその断片を意味し、前記タンパク質又はその断片は、インビボ又はインビトロで存在する。本明細書で使用される「結合ドメイン」という用語は、モジュレーターに結合することができるＡＢＣトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ， Ｔ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． （１９９８）：１１１（３）， ４７７−９０を参照されたい。

本明細書で使用される「ＣＦＴＲ」という用語は、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲ及びＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲが含まれるがこれらに限定されない、調節因子の活動を行うことができる嚢胞性線維症膜貫通調節因子又はその突然変異を意味する（例えば、ＣＦＴＲ突然変異については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照）。

本明細書で使用される「調節する」という用語は、測定可能な量だけ増大又は減少させることを意味する。

本発明において、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理が、全体が参考として本明細書に組み入れられている、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ５ｔｈ Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。

本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、上で概説した通り、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示される通り、１つ以上の置換基で必要に応じて置換される場合がある。「必要に応じて置換される」という語句は、「置換又は非置換」という語句と交換可能に使用されることが理解されるはずである。一般的に、「置換」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行するか否かに関係なく、所与の構造における水素遊離基を特定の置換基の遊離基で置換することを指す。特に指示がない限り、必要に応じて置換される基は、基の各置換可能部分において置換基を有する場合があり、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換される場合がある場合、置換基は、各位置において同じである場合もあれば、異なる場合もある。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。本明細書で使用される「安定した」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の目的のための、生成、検出、並びに好ましくは回収、精製及び使用を可能にする条件に供した時に実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、湿気又はその他の化学反応条件の非存在下で、４０℃以下の温度に維持した時に実質的に変化しないものである。

本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、又は不飽和の１つ以上の単位を含む直鎖（即ち、非分枝）若しくは分枝の置換若しくは非置換炭化水素鎖、或いは完全に飽和しているか、又は不飽和の１つ以上の単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書において「炭素環式」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一の結合点を有する単環式又は２環式炭化水素である。特に指示がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環式」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、或いは不飽和の１つ以上の単位を含むが、芳香族ではなく、分枝の残りとの単一の結合点を有する単環式のＣ_３−Ｃ_８炭化水素又は２環式若しくは３環式のＣ_８−Ｃ_１４炭化水素であり、前記２環式環系における任意の個々の環は、３〜７員を有する。好適な脂肪族基には、線形又は分枝の置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、並びに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニル等のそのハイブリッドが含まれる。好適な脂環式基には、シクロアルキル、２環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニル又は［２．２．２］ビシクロ−オクチル等の架橋ビシクロアルキル、或いはアダマンチル等の架橋３環が含まれる。

本明細書で使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、１つ又は２つの炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素の１つ以上によって独立して置換される、脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換又は非置換の分枝又は非分枝の環式又は非環式である場合があり、これには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」又は「複素環式」基が含まれる。

本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」又は「複素環式」という用語は、１つ以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族、単環式、２環式又は３環式の環系を意味する。幾つかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」又は「複素環式」基は、３〜１４の環員を有し、１つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系の各環は３〜７個の環員を含む。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素の１つ以上を意味する（酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、或いは；Ｎ（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（例えば、ピロリジニル中）、又はＮＲ^＋（例えば、Ｎ置換ピロリジニル中）等、複素環式環の置換可能窒素を含む）。

本明細書で使用される「不飽和」は、１つの部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書で使用される「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、以前に定義した通り、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖に結合したアルキル基を指す。

「ハロ脂肪族」及び「ハロアルコキシ」という用語は、必要に応じて１つ以上のハロ原子によって置換される脂肪族又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−、又は−ＣＦ_２ＣＦ_３等のペルハロアルキルが含まれる。

単独で、又は例えば「アルキル」、「アラアルコキシ」又は「アリロキシアルキル」中のような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有する単環式、２環式及び３環式の環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における各環は３〜７の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される場合がある。「アリール」という用語は又、本明細書に以下で定義する通りヘテロアリール環系も指す。

単独で、又は例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」中のような、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有する単環式、２環式及び３環式の環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、この系における各環は、３〜７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用される場合がある。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリロキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含む場合がある。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロ；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ°で置換されるフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換される−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換される−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ°で置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）_２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２；−ＮＲ°ＣＯ_２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ_２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ_２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ°）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ_２Ｎ（Ｒ°）_２；−ＮＲ°ＳＯ_２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）_２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）_２；又は−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、Ｒ°のそれぞれ独立した出現は、水素、必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択されるか、或いは、上記の定義にかかわらず、同じ置換基又は異なる置換基上のＲ°の２つの独立した出現は、各Ｒ°基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成する。Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、又はハロＣ_１−４脂肪族から選択され、前述のＲ°のＣ_１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。

脂肪族又はヘテロ脂肪族基、或いは非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含む場合がある。脂肪族又はヘテロ脂肪族基、或いは非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものから選択され、更に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、又は＝ＮＲ^＊を含み、各Ｒ^＊は、水素又は必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、又はハロ（Ｃ_１−４脂肪族）から選択され、前述のＲ^＊のＣ_１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。

非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、又は−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択され；Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は酸素、窒素若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環式環から選択されるか、或いは、上記の定義にかかわらず、同じ置換基又は異なる置換基上のＲ^＋の２つの独立した出現は、各Ｒ^＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成する。Ｒ^＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、又はハロ（Ｃ_１−４脂肪族）から選択され、前述のＲ^＋のＣ_１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。

「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、或いは１つ以上の不飽和単位を有する場合があり、分子の残りとの２つの結合点を有する、直鎖又は分枝の炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和しているか、或いは１つ以上の不飽和単位を有する場合があり、分子の残りとの２つの結合点を有する、炭素環式環を指す。

上で詳述した通り、幾つかの実施形態において、Ｒ°（又はＲ^＋、或いは本明細書で同じように定義するその他何れかの変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成する。Ｒ°（又はＲ^＋、或いは本明細書で同じように定義するその他何れかの変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になる時に形成される、代表的な環には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になってＮ（Ｒ°）_２等の環を形成する、Ｒ°（又はＲ^＋、或いは本明細書で同じように定義するその他何れかの変数）の２つの独立した出現（Ｒ°の両方の出現は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イル基を形成する）；及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって、例えばフェニル基がＯＲ°の２つの出現

で置換される環を形成する、Ｒ°（又はＲ^＋、或いは本明細書で同じように定義するその他何れかの変数）の２つの独立した出現（Ｒ°のこれらの２つの出現は、結合する酸素原子と一緒になって縮合６員酸素を含む環：

を形成する）。Ｒ°（又はＲ^＋、或いは本明細書で同じように定義するその他何れかの変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になると、その他種々の環を形成することができ、上で詳述した例は限定的であるものとして意図されないことが理解されるはずである。

以下に示す通り、例えば２環式環系における置換基結合は、２環式環系

の何れかの環上の任意の置換可能な環原子に置換基を結合することができることを意味する。

特に指示がない限り、本明細書に記載の構造は又、構造の全ての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（又は配座異性））体、例えば、各非対称中心のＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）２重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むものとして意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何異性（又は配座異性）の混合物は、本発明の適用範囲内に含まれる。特に指示がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の適用範囲内に含まれる。加えて、特に指示がない限り、本明細書に記載の構造は又、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むものとして意図される。例えば、重水素又は３重水素による水素の置換、或いは^１３Ｃ−又は^１４Ｃが豊富な炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物が、本発明の適用範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば、生物学的検定において分析機器又はプローブとして有用である。

３．代表的な化合物の説明
本発明の幾つかの実施形態において、Ａｒ^１が以下から選択され：

式中、環Ａ_１は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族単環式環であり；
Ａ_１及びＡ_２は一緒になって８〜１４員の芳香族、２環式又は３環式の環であり、各環は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。

幾つかの実施形態において、Ａ_１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される６員芳香族環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。幾つかの実施形態において、Ａ_１は、必要に応じて置換されるフェニルである。或いは、Ａ_１は、必要に応じて置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルである。

幾つかの実施形態において、Ａ_１は、０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される５員芳香族環であり、前記ヘテロ原子は窒素、酸素又は硫黄である。幾つかの実施形態において、Ａ_１は、１〜２個の窒素原子を有する、必要に応じて置換される５員芳香族環である。

幾つかの実施形態において、Ａ_２は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される６員芳香族環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。幾つかの実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換されるフェニルである。或いは、Ａ_２は、必要に応じて置換されるピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルである。

幾つかの実施形態において、Ａ_２は、０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される５員芳香族環であり、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。幾つかの実施形態において、Ａ_２は、１〜２個の窒素原子を有する、必要に応じて置換される５員芳香族環である。特定の実施形態において、Ａ_２は、必要に応じて置換されるピロリルである。

幾つかの実施形態において、環Ａ_２は以下から選択され：

式中、環Ａ_２は、２つの隣接する炭素環原子を介して環Ａ_１に縮合される。

他の実施形態において、Ｗは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−６アルキリデン鎖であり、１つ又は２つの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて且つ独立してＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２又はＣＯＯ、ＣＯ、ＳＯ_２ＮＲ’、ＮＲ’ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’によって置換され、Ｒ^ＷはＲ’又はハロである。更に他の実施形態において、ＷＲ^Ｗの出現はそれぞれ独立して、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_−３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換される単環式又は２環式の芳香族環、必要に応じて置換されるアリールスルホン、必要に応じて置換される５員ヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。

幾つかの実施形態において、ｍは０である。或いは、ｍは１である。或いは、ｍは２である。幾つかの実施形態において、ｍは３である。更に他の実施形態において、ｍは４である。

一実施形態において、Ｒ^５はＸ−Ｒ^Ｘである。幾つかの実施形態において、Ｒ^５は水素である。或いは、Ｒ^５は、必要に応じて置換されるＣ_１−８脂肪族基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^５は、必要に応じて置換されるＣ_１−４脂肪族である。或いは、Ｒ^５はメチルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は同時に水素である。別の実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６は、何れも同時に水素である。更に別の実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は同時に水素である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同時に水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は同時に水素である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２はＸ−Ｒ^Ｘであり、式中、Ｘは−ＳＯ_２ＮＲ’−であり、Ｒ^ＸはＲ’である。

幾つかの実施形態において、Ｘは結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−６アルキリデン鎖であり、１つ又は２つの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて且つ独立してＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯＯ、又はＣＯであり、Ｒ^Ｘは、Ｒ’又はハロである。他の実施形態において、ＸＲ^Ｘの出現はそれぞれ独立して−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’必要に応じて置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１−４直鎖又は分枝脂肪族である。

幾つかの実施形態において、Ｒ^Ｗは、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルオキシ、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−ＮＨピリジル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、又は３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。

一実施形態において、Ｒ’は水素である。

一実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換される。

一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換される。

一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環であり；Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換される。

一実施形態において、Ｒ’の２つの出現は、結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは２環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置換される。

一実施形態によれば、本発明は、以下の化学式ＩＩＡ又は化学式ＩＩＢの化合物を提供する：

他の実施形態によれば、本発明は、以下の化学式ＩＩＩＡ、化学式ＩＩＩＢ、化学式ＩＩＩＣ、化学式ＩＩＩＤ、又は化学式ＩＩＩＥの化合物を提供し：

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５はそれぞれ独立してＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ_６はＯ、Ｓ又はＮＲ’である。

一実施形態において、化学式ＩＩＩＡ、化学式ＩＩＩＢ、化学式ＩＩＩＣ、化学式ＩＩＩＤ、又は化学式ＩＩＩＥの化合物は、置換基Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙ２はである。

化学式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、ＷＲ^Ｗ及びｍと一緒になって必要に応じて置換されたフェニルである。

化学式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は環Ａ_２と一緒になって、以下から選択される、必要に応じて置換される環である：

化学式ＩＩＩＢ、化学式ＩＩＩＣ、化学式ＩＩＩＤ、又は化学式ＩＩＩＥの幾つかの実施形態において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５又はＸ_６はＡ_２と一緒になって、以下から選択される、必要に応じて置換される環である：

幾つかの実施形態において、Ｗ及びＲ^Ｗは一緒になって、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルオキシ、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ又はＮＨＳＯ_２Ｍｅから選択される。

幾つかの実施形態において、Ｘ及びＲ^Ｘは一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ_３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ_２−（４−メチル）−ピペリジニル、又はＳＯ_２−Ｎ−ピロリジニルである。

別の実施形態によれば、本発明は、以下の化学式ＩＶＡ、化学式ＩＶＢ、又は化学式ＩＶＣの化合物を提供する：

一実施形態において、化学式ＩＶＡ、化学式ＩＶＢ、及び化学式ＩＶＣの化合物は、置換基Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、本発明は、化学式ＩＶＡ、化学式ＩＶＢ、又は化学式ＩＶＣの化合物を提供し、式中、Ｘは結合であり、Ｒ^Ｘは水素である。

一実施形態において、本発明は、化学式ＩＶＢ及び化学式ＩＶＣの化合物を提供し、式中、環Ａ_２は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される、飽和、不飽和、又は芳香族の７員環である。代表的な環には、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニル等が含まれる。

一実施形態において、本発明は、化学式ＩＶＢ及びＩＶＣの化合物を提供し、式中、環Ａ_２は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される、飽和、不飽和、又は芳香族の６員環である。代表的な環には、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニル等が含まれる。

一実施形態において、本発明は、化学式ＩＶＢ及びＩＶＣの化合物を提供し、式中、環Ａ_２は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される、飽和、不飽和、又は芳香族の５員環である。

一実施形態において、本発明は、化学式ＩＶＢ及びＩＶＣの化合物を提供し、式中、環Ａ_２は、ピロリル又はピロリジニル等の１つの窒素原子を有する、必要に応じて置換される５員環である。

化学式ＩＶＡの一実施形態によれば、以下の化学式ＶＡ−１の化合物が提供され：

式中、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、水素、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝アルキル、３〜１２員脂環式、フェニル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、或いはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、前記ヘテロアリール又は複素環式は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高３個のヘテロ原子を有し、前記ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４は、独立して且つ必要に応じて−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最高３つの置換基で置換され；
ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、又はＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）から選択され；
或いはＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、前記環は、３つのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換される。

一実施形態において、本発明は、化学式ＶＡ−１の化合物を提供し、式中、Ｘは結合であり、Ｒ^Ｘは水素である。

一実施形態において、本発明は、化学式ＶＡ−１の化合物を提供し、式中、
ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝アルキル、３〜１２員脂環式、或いはフェニルから独立して選択され、前記ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４は、独立して且つ必要に応じて−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最高３つの置換基で置換され；
ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）、又はＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）から選択される。

一実施形態において、本発明は、化学式ＶＡ−１の化合物を提供し、式中、
ＷＲ^Ｗ２は、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されるフェニル又はフェノキシル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換されるフェニル環であり；
ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝アルキルであり；
ＷＲ^Ｗ５はＯＨである。

一実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、ＣＦ_３又はハロから独立して選択される。一実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、必要に応じて置換される水素、又はＣ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝アルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、必要に応じて置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、又はｎ−ペンチルから独立して選択される。

一実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、必要に応じて置換される３〜１２員脂環式から独立して選択される。そのような脂環式の代表的な実施形態には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチル、又は［３．３．１］ビシクロ−ノニルが含まれる。

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２は水素であり、ＷＲ^Ｗ４はＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝アルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、又はｔ−ブチルから選択される。

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４は水素であり、ＷＲ^Ｗ２はＣ１−Ｃ６直鎖又は分枝アルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、又はｎ−ペンチルから選択される。

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６直鎖又は分枝アルキルである。特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、又はｎ−ペンチルから選択される。

一実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、又はＳＯ_２ＮＨＲ’から選択される。或いは、ＷＲ^Ｗ５は、例えばＯＨ等の−ＯＲ’である。

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又はＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。別の実施形態において、ＷＲ^Ｗ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、又は−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

一実施形態において、化学式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴の１つ、好ましくは複数、又はより好ましくは全てを有する：
ｉ）ＷＲ^Ｗ２は水素である；
ｉｉ）ＷＲ^Ｗ４は、Ｃ１−Ｃ６直鎖又は分枝アルキルの単環式又は２環式脂肪族である；及び
ｉｉｉ）ＷＲ^Ｗ５は、水素、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。

一実施形態において、化学式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴の１つ、好ましくは複数、又はより好ましくは全てを有する：
ａ．ＷＲ^Ｗ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、或いはＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はハロから選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換されるフェニルである；
ｂ．ＷＲ^Ｗ４は、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ６−Ｃ１０脂環式である；及び
ｃ．ＷＲ^Ｗ５は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。

一実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは、キノリニル環の６位置にある。特定の実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又はハロである。

一実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは、キノリニル環の５位置にある。特定の実施形態において、Ｘ−Ｒ^Ｘは一緒になって、−ＯＨである。

別の実施形態において、本発明は、化学式ＶＡ−１の化合物を提供し、式中、ＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し、前記環は、最高３つのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換される。

特定の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、０個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される５〜７員の飽和、不飽和、又は芳香族の環を形成する。他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、１個の窒素ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される飽和、不飽和、又は芳香族の５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態において、ＷＲ^Ｗ４及びＷＲ^Ｗ５は一緒になって、１個の酸素ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される５〜７員環を形成する。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ａ−２を提供し：

式中、
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）_２であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式ＶＡ−２の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ＹはＣ（Ｏ）である。別の実施形態において、ＹはＣ（Ｏ）Ｏである。或いは、ＹはＳ（Ｏ）_２である。或いは、ＹはＣＨ_２である。

一実施形態において、ｍは１又は２である。或いは、ｍは１である。或いは、ｍは０である。

一実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｒ^Ｗは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ_３、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ又はＣＦ_３で必要に応じて置換されるフェニルであり、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。ＷＲ^Ｗの代表的な実施形態には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、又は２−エトキシフェニルが含まれる。

別の実施形態において、Ｙ−Ｒ^ＷにおけるＲ^Ｗは、Ｎ（Ｒ’’）_２で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり、式中、Ｒ’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは２つのＲ’’は一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’から選択される最高２つの追加のヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環を形成する。代表的なそのような複素環式環の例には、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、又はチオモルホリニルが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ａ−３の化合物を提供し：

式中、
ＱはＷであり；
Ｒ^ＱはＲ^Ｗであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ及びＲ^Ｗは上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式ＶＡ−３の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ｎは０〜２である。

別の実施形態において、ｍは０〜２である。一実施形態において、ｍは０である。一実施形態において、ｍは１である。或いは、ｍは２である。

一実施形態において、ＱＲ^Ｑは一緒になって、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）又はＮ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）_２であり、前記脂肪族及びフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、又はＣＦ_３から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換されるされ、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。

代表的なＱＲ^Ｑには、メチル、イソプロピル、セク−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ_３、ＮＭｅ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ_３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又はＳ（Ｏ）_２Ｍｅが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ａ−４の化合物を提供し：

式中、Ｘ、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｗは上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式ＶＡ−４の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、Ｒ^Ｗは、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族、Ｃ５−Ｃ１０脂環式、又はＣ５−Ｃ７複素環式環であり、前記脂肪族、脂環式、又は複素環式の環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、又はＣＦ_３から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。

代表的なＲ^Ｗには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、シクロヘキシル、アダマンチル、又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔが含まれ、式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシエチル、又はテトラヒドロフラニルメチルである。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ａ−５の化合物を提供し：

式中、
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｗ及びＲ’は、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式ＶＡ−５の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ｍは０〜２である。或いは、ｍは１である。或いは、ｍはである。

他の実施形態において、Ｒ’は何れも水素である。或いは、一方のＲは水素であり、他方のＲ’は、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキルである。或いは、Ｒ’は何れも、メチル等のＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態において、ｍは１又は２であり、Ｒ^Ｗは、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又はフェニルであり、前記脂肪族及びフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、又はＣＦ_３から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

Ｒ^Ｗの代表的な実施形態には、クロロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、又は２−エトキシフェニルが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ａ−６の化合物を提供し：

式中、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最高ｎの出現で必要に応じて置換される５〜７員の単環式又は２環式の複素環式又はヘテロアリール環であり、ｎは０〜４であり、Ｑ及びＲ^Ｑは、上に定義される通りであり；
Ｑ、Ｒ^Ｑ、Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式ＶＡ−６の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ｍは０〜２である。或いは、ｍは０である。或いは、ｍは１である。

一実施形態において、ｎは０〜２である。或いは、ｎは０である。或いは、ｎは１である。

別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最高ｎの出現で必要に応じて置換される、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式複素環式環である。代表的な複素環式環には、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又は４−メチル−ピペリジン−１−イルが含まれる。

別の実施形態において、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最高ｎの出現で必要に応じて置換される、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロアリール環である。代表的なそのような環には、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−１の化合物を提供し：

式中、
Ｑ_１及びＱ_３の一方は、Ｎ（ＷＲ^Ｗ）であり、Ｑ_１及びＱ_３の他方は、Ｏ、Ｓ又はＮ（ＷＲ^Ｗ）から選択され；
Ｑ_２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２、ＣＦ_２、又はＣＦ_２−ＣＦ_２であり；
ｍは０〜３であり；
Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−１の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、Ｑ_３はＮ（ＷＲ^Ｗ）である。代表的なＷＲ^Ｗには、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族が含まれる。

別の実施形態において、Ｑ_３はＮ（ＷＲ^Ｗ）であり、Ｑ_２は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２であり、Ｑ_１はＯである。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−２の化合物を提供し：

式中、
Ｒ^Ｗ１は、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ^Ｗ３はそれぞれ、水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ^３は何れも一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’から選択される最高２個のヘテロ原子を有するＣ３−Ｃ６シクロアルキル又は複素環式環を形成し、前記環は、最高２つのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−２の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ＷＲ^Ｗ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又はＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である。

別の実施形態において、各Ｒ^Ｗ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。或いは、Ｒ^Ｗ３は何れも一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高２個のヘテロ原子を有するＣ３−Ｃ６脂環式環又は５〜７員複素環式環を形成し、前記脂環式又は複素環式環は、ＷＲ^Ｗ１から選択される最高３つの置換基で必要に応じて置換される。代表的なそのような環には、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されるピペリジル等が含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−３の化合物を提供し：

式中、
Ｑ_４は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^Ｗ１は水素又はＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−３の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。

一実施形態において、Ｑ_４はＣ（Ｏ）である。或いは、Ｑ_４はＣ（Ｏ）Ｏである。別の実施形態において、Ｒ^Ｗ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。代表的なＲ^Ｗ１には、メチル、エチル又はｔ−ブチルが含まれる。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−４の化合物を提供し：

式中、
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−４の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、ｍは０〜２である。或いは、ｍは０である。或いは、ｍは１である。

別の実施形態において、前記脂環式環は５員環である。或いは、前記環は６員環である。

別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−５の化合物を提供し：

式中、
環Ａ_２は、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ_２及びそれと一緒に縮合するフェニル環は、ＷＲ^Ｗから独立して選択される最高４つの置換基を有し；
ｍは０〜４であり；
Ｘ、Ｗ、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｗは、上に定義される通りである。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−５の化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾゾリル、又はトリアゾゾリルから選択される、必要に応じて置換される５員環である。

一実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾゾリルから選択される、必要に応じて置換される５員環である。代表的なそのような環には、以下が含まれ：

前記環は、上述の通り必要に応じて置換される。

別の実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換される６員環である。代表的なそのような環には、ピリジル、ピラジニル又はトリアジニルが含まれる。別の実施形態において、前記環は必要に応じてピリジルである。

一実施形態において、環Ａ_２はフェニルである。

別の実施形態において、環Ａ_２は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、又はチアジアゾリルである。

化学式Ｖ−Ｂ−５における代表的なＷには、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＣ１−Ｃ６アルキレンが含まれる。

化学式Ｖ−Ｂ−５における代表的なＲ^Ｗには、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ３−Ｃ６脂環式、アリール、及びＯ、Ｓ又はＮから選択される最高２個のヘテロ原子を有する５〜７員複素環式の環が含まれ、前記脂肪族、フェニル及び複素環式は、独立して且つ必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ又はＣＦ_３から選択される最高３つの置換基で置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

一実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物を提供し：

式中、
Ｇ_４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、Ｇ_４は、最高４つのＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換され；前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換され；
Ｇ_５は、水素又は必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
前記インドール環系は、ＷＲ^Ｗから独立して選択される最高３つの置換基で更に必要に応じて置換される。

一実施形態において、化学式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物は、Ｘ−Ｒ^Ｘのｙの出現を有し、式中、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。或いは、ｙは１である。或いは、ｙは２である。

一実施形態において、Ｇ_４は水素である。或いは、Ｇ_５水素である。

別の実施形態において、Ｇ_４は水素であり、Ｇ_５はＣ１−Ｃ６脂肪族であり；前記脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ又はＣＦ_３で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態において、Ｇ_４は水素であり、Ｇ_５は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、又はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｇ_５は水素であり、Ｇ_４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、又はフェニルであり、前記脂肪族又はフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ又はＣＦ_３で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態において、Ｇ_５は水素であり、Ｇ_４は、ハロ、ＣＦ_３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、セク−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、又はピペリジン−１−イルカルボニルである。

別の実施形態において、Ｇ_４及びＧ_５は何れも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、又はベンジルで置換され、前記脂肪族又はベンジルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ又はＣＦ_３で必要に応じて置換され、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族又はＣ１−Ｃ６アルキルの最高２つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又は−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換される。別の実施形態において、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態において、Ｇ_４及びＧ_５は何れも水素であり、前記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、又はエトキシカルボニルで置換される。

本発明の代表的な化合物を、以下の表１に示す。

（表１）

４．一般的な合成図式
化学式Ｉの化合物は、当業界で周知の方法によって調製することができる。以下では、化学式Ｉの化合物を調製する代表的な方法を説明する。以下の図式Ｉは、化学式Ｉの化合物の代表的な合成方法を示しており、式中、Ｒ^５は水素である。
図式Ｉ：

図式Ｉに従って調製される本発明の代表的な化合物を、以下の実施例に示す。

５．使用、製剤化及び投与
薬学的に許容される組成物
上で考察した通り、本発明は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用であり、従って、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ネプロジェニックＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセシングの欠損による）等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病等、疾患、障害又は病態の処置において有用である化合物を提供する。

従って、本発明の他の態様では、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物の何れかを備え、必要に応じて薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを備える。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上の追加の治療剤を必要に応じて更に備える。

また、本発明のある化合物は、処置のための自由な形態で、又は適切であれば、薬学的に許容される誘導体又はそのプロドラッグとして存在することができることも理解されるはずである。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグには、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、或いはあらゆる他の付加物又は誘導体が含まれるが、これらに限定されず、これらは、必要時に患者に投与する際、直接又は間接に、或いはそうでない場合は本明細書に記載の通り、化合物或いはその代謝物又は残基を提供することができる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応等を有さずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当なベネフィット／リスク比にふさわしい塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与する際、本発明の化合物或いはその抑制活性代謝物又は残基を直接又は間接に提供することができる本発明の化合物の非毒性の塩、又はエステルの塩を意味する。

薬学的に許容される塩は、当業界で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ等が、参考として本明細書に組み入れられるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸及び有機酸及び塩基から導出されたものがある。薬学的に許容される非毒性の酸追加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、タンタル酸、クエン酸、スクシン酸、及びマロン酸等の有機酸で、或いはイオン交換体等の当業界で使用されるその他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート、カンフルスルホネート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基から導出された塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が含まれる。本発明は又、本明細書に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素包含基の４級化をも構想する。水可溶性又は油可溶性又は分散性の産物が、そのような４級化によって得られることが可能である。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、カリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適宜、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、下級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミン陽イオンが含まれる。

上述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを更に備え、これらは、本明細書で使用される際、所望の特定の投与形態に適しているあらゆる溶媒、希釈液、又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁液補助剤、表面活性剤、等張剤、厚化又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８０）は、薬学的に許容される組成物の処方に使用される種々の担体、及びそれを調製する既知の技法を開示している。任意の望ましくない生物学的影響を生成すること、又はそうでない場合は薬学的に許容される組成物のあらゆる他の化合物と有害に相互作用すること等によって、あらゆる従来の担体培地が本発明の化合物と共存不可能である限りを除いて、その使用は、本発明の適用範囲内に含まれると考慮される。薬学的に許容される担体として作用することができる材料の幾つかの例には、非限定的に、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物油脂の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン等の塩又は電解質、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素ニカリウム、塩化カリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖；とうもろこし澱粉及びジャガイモ澱粉等の澱粉；カリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゲラチン；タルク、ココババター及び座薬ワックス等のビヒクル、；ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油等の油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；アガー；水酸化マグネシウム水酸化及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アジピン酸、発熱源なし水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性共存可能潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も、処方者の判断に従って、組成物に存在することができる。

化合物及び薬学的に許容される組成物の使用法
他の態様において、本発明は、ＣＦＴＲ等のＡＢＣトランスポーター活性によって示された病態、疾患、又は障害を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠損によって示された病態、疾患、又は障害を処置する方法を提供し、方法は、化学式Ｉの化合物を備える組成物を必要としている被験者、好ましくは哺乳動物に投与することを備える。

特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ネプロジェニックＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセシングの欠損による）等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病を処置する方法を提供する。

代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物を備える有効量の組成物を前記哺乳動物に投与する手順を含む、組成物を前記哺乳動物に投与する手順を含む嚢胞性線維症を処置する方法を提供する。

本発明によれば、化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ネプロジェニックＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病の１つ以上を処置する、又はその重症度を軽減するのに有効な量である。

化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、タンパク質Ｃ欠乏等の凝固線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症等の脂質プロセッシング欠乏、１型乳糜血症、無β−リポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラー等のリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイサックス病、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ、ネプロジェニックＤＩ、シャルコー−マリー−ツース症候群、ペリツアウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病、パーキンソン疾患、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病等の神経変性疾患、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄及び延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、及び筋緊張性ジストロフィー等の種々のポリグルタミン神経障害、並びに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパクプロセシングの欠損による）等の海綿状脳症、ファブリ病、及びストロイスラー・シェインカー症候群、ＣＯＰＤ、乾燥性眼疾患、及びシェーグレン病の１つ以上を処置する、又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の経路を使用して投与される場合がある。

一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、患者の嚢胞性線維症を処置する、又はその重症度を軽減するのに有用である。

特定の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、呼吸上皮及び非呼吸上皮のアピカル膜において残存ＣＦＴＲ活性を示す患者の嚢胞性線維症を処置する、又はその重症度軽減するのに有用である。上皮表面における残存ＣＦＴＲ活性の存在は、標準的な電気生理学的技法、生化学的技法、又は組織化学的技法等、当該技術分野で既知の方法を使用して容易に検出することができる。そのような方法は、細胞表面密度を監視するために、インビボ又はエックスビボの電気生理学的技法、汗又は唾液のＣｌ⁻濃度の測定、或いはエックスビボの生化学的技法又は組織化学的技法を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。そのような方法を使用して、最も一般的な突然変異ΔＦ５０８について同型接合又は異型接合の患者を含めて、種々の異なる突然変異について同型接合又は異型接合の患者において残存ＣＦＴＲ活性を容易に検出することができる。

他の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、薬理学的方法又は遺伝子治療を使用して、誘発又は増強された残存ＣＦＴＲ活性を有する患者において嚢胞性線維症を処置する、又はその重症度を軽減するのに有用である。そのような用法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲ活性の量を増大させ、それにより、ＣＦＴＲ活性患者においてこれまで欠如していたＣＦＴＲ活性を誘発する、又は患者の残存ＣＦＴＲ活性の既存のレベルを増大させる。

一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、クラスＩＩＩ突然変異（調節又はゲーティングの損傷）、クラスＩＶ突然変異（コンダクタンスの変化）、又はクラスＶ突然変異（合成の低減）等、残存ＣＦＴＲ活性を示すある遺伝子型を有する患者において患者の嚢胞性線維症の重症度を処置又は軽減するのに有用である（Ｌｅｅ Ｒ． Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ， Ｐａｍｅｌａ Ｌ．， Ｚｅｉｔｌｉｎ， Ｔｙｐｅ Ｉ， ＩＩ， ＩＩＩ， ＩＶ， ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ； Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１−５２９， ２０００）。残存ＣＦＴＲ活性を示すその他の患者遺伝子型には、これらのクラスの１つの患者の同型接合、或いはクラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、又は分類されていない突然変異を含めた、その他何れかのクラスの突然変異を有する異型接合が含まれる。

一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、上皮のアピカル膜における残存ＣＦＴＲ活性の量と通常相関する中程度から軽度の臨床表現型等、ある臨床表現型を有する患者において嚢胞性線維症を処置する、又はその重症度を軽減するのに有用である。そのような表現型は、膵機能完全性を示す患者、又は突発性膵臓炎及び精管の先天性両側欠如若しくは軽度の肺疾患と診断された患者がいる。

必要な正確な量は、被験者の種、年齢、及び全体的な病態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与モード等に応じて、被験者ごとに異なる。本発明の化合物は、投与が容易で投与量が一様である投与量単位形態で処方されることが好ましい。本明細書で使用される「投与量単位形態」という表現は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に離散な単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の日常的な全使用量は、健全な医療判断の範囲内において担当医師によって決定されることが理解されるはずである。任意の特定の患者又は臓器に特有の有効な投与レベルは、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食餌；使用される特定の化合物の投与の時間、投与経路、及び排出率；処置の所要時間；使用される特定の化合物と組み合わせて、また同時に使用される医薬品、医療分野において周知の同様の因子を含めて、種々の因子に依存する。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口噴霧又は鼻噴霧等として、経口的に、直腸から、非経口的に、脳槽内から、膣内から、腹膜内から、局部的に（粉末、軟膏、又はドロップによって）、頬から、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回又は複数回、１日あたり被験者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて経口的又は非経口的に投与される場合がある。

経口投与の液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体投与形態は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈液を含む場合があり、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤及び乳化剤、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物等である。不活性希釈液の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、及び香料を含むこともできる
滅菌注射可能水性又は油性懸濁液等の注射可能製剤が、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術により処方される場合がある。滅菌注射可能製剤は又、１，３−ブタンジオールの溶液等、非毒性の非経口的に許容可能な希釈液又は溶媒における滅菌注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョンとすることも可能である。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化カリウム溶液が含まれる。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁培地として従来使用されている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めて、任意のブランドの固定油を使用できる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物質の製剤において使用される。

注射可能調合物は、例えば、使用するために、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、或いは、使用前に滅菌水又は他の滅菌注射可能培地に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、結晶の液体懸濁液又は不十分な水溶解度を有するアモルファス材料を使用することによって達成される場合がある。その場合、化合物の吸収率は、結晶のサイズ及び結晶の形態に依存する場合がある溶解率に依存する。代替として、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能デポーの形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーにおいて化合物のミクロカプセル化マトリックスを形成することによって作成される。化合物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの量に応じて、化合物の放出率を制御することができる。生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能調合物は又、身体組織と共存可能なリポソーム又はミクロエマルジョンにおいて化合物を捕捉することによって調製される。

直腸投与又は膣投与される組成物は、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔において融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス等、適切な非刺激性のビヒクル又は担体とを混合することによって調製することができる座薬であることが好ましい。

経口投与される固体投与形態には、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体投与形態では、活性化合物は、クエン酸カリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容されるビヒクル又は担体、及び／又はａ）澱粉、ラクトース、スクロール、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤又は延長剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸カリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物の吸収加速剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸カリウム等の潤滑剤、並びにその混合物と混合される。カプセル、タブレット、及びピルの場合、投与形態は又、緩衝剤を備えることも可能である。

同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖等のビヒクル、並びにポリ高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬充填ゲラチンカプセルにおいて充填剤として使用されることも可能である。タブレット、糖剤、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、薬剤処方分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティング等、コーティング及びシェルで調製することができる。これらは、必要に応じて不透明化剤を含む場合があり、また、腸管のある部分において、必要に応じて遅れて活性成分のみを又は優先的に放出する組成物とすることもできる。使用できる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖等のビヒクル、並びにポリ高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬充填ゲラチンカプセルにおいて充填剤として使用されることも可能である。

活性化合物は、上記で留意されたように、１つ以上のビヒクルと共にミクロカプセル化形態にあることもできる。タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、薬剤処方分野において周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等、コーティング及びシェルで調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又は澱粉等の少なくとも１つの希釈液と混和される場合がある。そのような投与形態は又、通例のように、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等のタブレット化潤滑剤及び他のタブレット化補助剤等、不活性希釈液以外の追加の物質を備えることも可能である。カプセル、タブレット、及びピルの場合、投与形態は又、緩衝剤を備えることも可能である。これらは、必要に応じて不透明化剤を含む場合があり、また、腸管のある部分において、必要に応じて遅れて活性成分のみを又は優先的に放出する組成物とすることもできる。使用できる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。

本発明の化合物の局部的又は経皮的投与の投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、粉末、吸入剤、又はパッチが含まれる。活性化合物は、滅菌条件下において薬学的に許容される担体、及び必要に応じて任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混和される。眼用調合物、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の適用範囲内に含まれると考慮される。更に、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を考慮する。そのような投与形態は、化合物を適切な培地にて溶解又は分散させることによって調製される。吸収促進剤も、皮膚にわたる化合物のフラックスを増大させるために使用できる。率は、率制御膜を提供することによって、或いは化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって、制御することもできる。

上記で概説されたように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。従って、任意の特定の理論によって制約されることを望まずに、化合物及び組成物は、ＡＢＣトランスポーターの超活性又は不活性が疾患、病態、又は障害において示される場合、疾患、病態、又は障害を処置する、又はその重症度軽減するのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの超活性又は不活性が疾患、病態、又は障害において示される時、疾患、病態、又は障害は又、「ＡＢＣトランスポーター媒介疾患、病態、又は障害」と呼ばれることもある。従って、他の態様では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの超活性又は不活性が疾患状態において示される時、疾患、病態若しくは障害を処置する、又はその重症度若しくは軽減する方法を提供する。

ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして本発明において使用される化合物の活性は、当技術分野及び本明細書の実施例において概説される方法により検定される場合がある。

本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は、組み合わせ治療において使用できる、即ち、化合物及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療手続きと同時に、その前に、又はその後に投与することができることも理解されるはずである。組み合わせ体系において使用する治療法の特定の組み合わせ（治療又は手続き）は、達成される所望の治療及び／又は手続き並びに所望の治療効果を考慮する。また、使用される治療は、同じ疾患について所望の効果を達成することが可能である（例えば、発明化合物が、同じ疾患を処置するために使用される他の剤と同時に投与される場合がある）、又は、異なる効果を達成することが可能である（例えば、任意の逆効果の制御）。本明細書で使用される際、特定の疾患又は病態を処置又は防止するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患又は病態に適切である」ことが既知である。

一実施形態において、追加の薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、又は栄養剤から選択される。

本発明の組成剤に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として備える組成物において通常投与される量を超えない。本発明において開示される組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として備える組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％であることが好ましい。

本発明の化合物又はその薬学的に許容される組成物は又、人工器官、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテル等、植込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれることも可能である。従って、本発明は、他の態様では、上記において、並びに本明細書のクラス及びサブクラスに分けて概説された本発明の化合物を備える植込み型デバイスをコーティングするための組成物、また前記植込み型デバイスをコーティングするのに適切な担体を含む。適切なコーティング及びコーティングされた植込み型デバイスの一般的な調製は、米国特許第６０９９５６２号；第５８８６０２６号；及び第５３０４１２１号に記載されている。コーティングは、通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びその混合物等、生体適合性ポリマー材料である。コーティングは必要に応じて、組成物における制御された放出特性を付与するために、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン、又はその組み合わせの適切なトップコートによって更に覆われることが可能である。

本発明の他の態様は、生体試料又は患者においてＡＢＣトランスポーター活性を調節することに関し（例えば、インビトロ又はインビボ）、この方法は、化学式Ｉの化合物又は前記化合物を備える組成物を患者に投与する、又は前記生物学的と化学式Ｉの化合物又は前記化合物を備える組成物を接触させることを備える。本明細書で使用される「生体試料」という用語には、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。

生体試料におけるＣＦＴＲ等のＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者に既知の種々の目的に有用である。そのような目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究、並びにＡＢＣトランスポーターの新しいモジュレーターの比較評価が含まれるが、これらに限定されない。

他の実施形態において、陰イオンチャネルの活性をインビボ又はインビトロで調節させる方法が提供され、前記チャネルと化学式Ｉの化合物とを接触させる手順を含む。好ましい実施形態において、陰イオンチャネルは、塩化物チャネル又は重炭酸塩チャネルである。他の好ましい実施形態において、陰イオンチャネルは塩化物チャネルである。

代替実施形態によれば、本発明は、細胞の膜において機能ＡＢＣトランスポーターの数を増大させる方法を提供し、前記細胞を化学式Ｉの化合物と接触させる手順を含む。本明細書で使用される「機能ＡＢＣトランスポーター」という用語は、活性を輸送することができるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、前記機能ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。

他の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜貫通の電位を測定することによって測定される。生体試料の膜の両端の電位を測定する手段は、光学的膜電位検定又は他の電気生理学的方法等、当該技術分野で既知の方法の何れかを使用することが可能である。

光学的膜電位検定は、Ｇｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎが説明する電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ “Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ” Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ６９（４）：１２７２−８０；及びＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ． Ｔｓｉｅｎ （１９９７） “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ” Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照）と、Ｖｏｌｔａｇｅ／ＩｏｎＰｒｏｂｅＲｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ．， Ｋ． Ｏａｄｅｓ， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ” Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照）等蛍光の変化を測定する機器とを組み合わせて使用する。

これらの電圧感受性検定は、膜可溶性電圧感受性染料ＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、原型膜質の外側小葉に結合され、ＦＲＥＴ供与体として作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化により、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ_２（３）は、原形質膜にわたって再分配され、相応してＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達の量が変化する。蛍光放出の変化は、９６−又は３８４−ウェルマイクロタイタプレートにおいて細胞ベーススクリーニングを実施するように設計された統合液体ハンドラ及び蛍光検出器であるＶＩＰＲ^ＴＭ ＩＩを使用して監視することができる。

他の態様において、本発明は、生体試料においてＡＢＣトランスポーター又はその断片の活性をインビトロ又はインビボで測定するのに使用されるキットを提供し、（ｉ）化学式Ｉの化合物又は上記の実施形態の何れかを備える組成物、及び（ｉｉ）ａ）組成物と生体試料とを接触させ、及びｂ）前記ＡＢＣトランスポーター又はその断片の活性を測定するための命令を備える。一実施形態において、キットは、ａ）追加のと生体試料とを接触させ；ｂ）前記追加の組成物において前記ＡＢＣトランスポーター又はその断片の活性を測定し、ｃ）追加の化合物が存在する状態のＡＢＣトランスポーターの活性と、化学式Ｉの組成物が存在する状態のＡＢＣトランスポーターの密度とを比較するための命令を更に備える。好ましい実施形態において、キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。

本明細書に記載の発明がより完全に理解される場合があるように、以下の例を述べる。これらの例は、単に例示のためであり、本発明を何ら限定するものではないと解釈されるべきではないことを理解されたい。

実施例１
Ｎ−（２−エチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミドの調製：

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−エチル−アニリン（７４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−塩化アセチル（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、濾過して、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製し、産物Ｎ−（２−エチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（３４ｍｇ、３９％）を得た。

以下には、上記の実施例に従って調製した本発明の化合物の特徴データを示す。

（表２）

Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出及び測定する検定
Ｉ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を検定する膜電位光学測定法
膜電位光学検定では、Ｇｏｎｚａｌｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ． Ｔｓｉｅｎ （１９９５） “Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ” Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０；及びＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ． Ｔｓｉｅｎ （１９９７） “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ” Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照）に記載の電圧感受性ＦＲＥＴセンサーと、Ｖｏｌｔａｇｅ／ＩｏｎＰｒｏｂｅＲｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｊ．Ｅ．， Ｋ． Ｏａｄｅｓ， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ” Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照）等の蛍光変化測定機器とを組み合わせて使用した。

これらの電圧感受性検定は、膜可溶性電圧感受性染料ＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、原型膜質の外側小葉に結合してＦＲＥＴ供与体として作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づいている。膜電位（Ｖ_ｍ）の変化により、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ_２（３）は、原形質膜にわたって再分配され、それに応じてＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放出の変化は、９６ウェル又は３８４ウェルのマイクロタイタープレートにて細胞ベースのスクリーニングを実施するように設計された統合液体ハンドラ及び蛍光検出器であるＶＩＰＲ^ＴＭ ＩＩを使用して、監視した。

補正化合物の同定Ｉ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに伴うトラフィッキングの欠陥を補正する小分子を同定するため、単一付加ＨＴＳ検定フォーマットを開発した。試験化合物の存在下又は非存在下（陰性対照）で、血清を含まない培地にて細胞を３７℃で１６時間インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレートで培養した細胞を、２７℃にて１６時間インキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの「温度補正」を行った。その後、細胞をＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒｓ溶液で３回すすぎ、電圧感受性染料を追加した。そして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるため、１０μＭのフォルスコリン及びＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ⁻非含有培地と共に各ウェルに添加した。Ｃｌ⁻非含有培地を添加すると、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの活性化に応答してＣｌ⁻の流出が促進され、その結果得られた膜の減極を、ＦＲＥＴベースの電圧センサー染料を使用して、光学的に監視した。

増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、２重付加ＨＴＳ検定フォーマットを開発した。第１の付加では、試験化合物を有する又は有さないＣｌ⁻非含有培地を各ウェルに添加した。２２秒後、２〜１０μＭのフォルスコリンを含むＣｌ⁻非含有培地を第２の付加として添加し、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。両付加後の細胞外Ｃｌ⁻濃度は２８ｍＭであり、これによってΔＦ５０８−ＣＦＴＲの活性化に応答してＣｌ⁻の流出が促進され、その結果得られた膜の減極を、ＦＲＥＴベースの電圧センサー染料を使用して、光学的に監視した。

溶液
浴用液１（ｍＭ）： ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨにてｐＨ７．４
塩化物非含有浴用液： 浴用液１中の塩化物をグルコン酸塩で置換。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、２０℃で貯蔵。
ＤｉＳＢＡＣ_２（３）： ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、２０℃で貯蔵。

細胞の培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を膜電位の光学的測定に使用する。１７５ｃｍ^２培養フラスコ中の、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１倍ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１倍ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、３７℃、ＣＯ_２ ５％、湿度９０％の状態で細胞を維持する。全ての光学検定では、３８４ウェルのマトリゲルコーティングプレートの３０，０００／ウェルに細胞を植え付け、３７℃にて２時間培養した後、増強剤検定のために２７℃にて２４時間培養した。補正検定では、化合物を含む状態と含まない状態とで、細胞を２７℃又は３７℃にて培養する。

Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を検定する電気生理学的検定
１．ウッシングチャンバー検定
光学検定で同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターを更に特徴付けるため、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性上皮細胞にてウッシングチャンバー実験を実施した。Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で成長させたＦＲＴ^{ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ}上皮細胞をウッシングチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）に取り付け、電圧クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ［米国アイオワ州］及びＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、単層を連続して短絡させた。経上皮抵抗は、２ｍＶパルスを印加することによって測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮は４ＫΩ／ｃｍ^２以上の抵抗を示した。次に、溶液を２７oＣに維持し、空気で発泡させ、細胞非含有インサートを使用して、電極のオフセット電位及び流体抵抗を補正した。これらの条件下で、電流は、アピカル膜で発現するΔＦ５０８−ＣＦＴＲを介してＣｌ⁻の流れを反映する。そして、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェース及びＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ［米国カリフォルニア州サンタバーバラ］）を使用して、Ｉ_ＳＣをデジタルで取得した。

補正化合物の同定
通常のプロトコルでは、アピカル膜Ｃｌ⁻濃度に対する側底の勾配を使用した。この勾配を設定するため、側底膜では通常のリンガー溶液を使用する一方で、上皮全体で大きなＣｌ⁻濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換えた（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）。実験は全て完全な単層で実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化させるため、フォルスコリン（１０μＭ）及びＰＤＥ阻害剤ＩＢＭＸ（１００μＭ）を添加した後、ＣＦＴＲ増強剤ゲニステイン（５０μＭ）を添加した。

他の細胞タイプで観測されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＦＲＴ細胞を低温にて培養することにより、原形質膜におけるＣＦＴＲの機能密度が増大する。補正化合物の活性を測定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に３７℃にて２４時間培養した後、記録の前に３回洗浄した。化合物処置細胞におけるｃＡＭＰ媒介及びゲニステイン媒介Ｉ_ＳＣを２７℃及び３７℃制御に正規化し、活性率として表した。補正化合物で細胞を事前にインキュベートすることにより、ｃＡＭＰ媒介及びゲニステイン媒介Ｉ_ＳＣは３７℃制御よりも著しく増大した。

増強剤化合物の同定
通常のプロトコルでは、アピカル膜Ｃｌ⁻濃度に対する側底の勾配を使用した。この勾配を設定するために、側底膜では通常のリンガー溶液を使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）を浸透させる一方で、上皮全体で大きなＣｌ⁻濃度勾配を得るために、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換えた（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した）。実験は全てナイスタチン浸透の３０分後に実施した。フォルスコリン（１０μＭ）及び全ての試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。そして、この推定のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効能を、既知の増強剤ゲニステインの効能と比較した。

溶液
側底溶液（ｍＭ）： ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ_２（１．２）、ＭｇＣｌ_２（１．２）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．４）、ＫＨＰＯ_４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、及びブドウ糖（１０）。溶液をＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定。
アピカル溶液（ｍＭ）： グルコン酸Ｎａで置換したＮａＣｌを含有する側底溶液と同じ（１３５）。

細胞の培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴ^{ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ}）を発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞を、本発明者等の光学検定で同定された推定のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターのウッシングチャンバー実験に使用した。細胞をＣｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンで補ったクーン修正ハムＦ−１２培地にて、３７℃、ＣＯ_２ ５％の状態で５日間培養した。化合物の増強剤活性の特徴付けに使用する前に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて補正するために細胞を２７℃にて１６〜４８時間培養した。補正化合物の活性を測定するため、化合物の存在下及び非存在下で細胞を２７℃又は３７℃にてインキュベートした。

２．細胞全体の記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現する温度及び試験化合物補正ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけ肉眼的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔ_Ｆ５０８）を、穿孔パッチ細胞全体記録を使用して監視した。簡潔には、ＩΔ_Ｆ５０８の電圧クランプ記録をＡｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．［米国カリフォルニア州フォスターシティ］）を使用して室温で実施した。全ての記録を１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚにおいて低域通過濾過した。ピペットは、細胞内溶液で満たされている時、５〜６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件下において、室温におけるＣｌ⁻（Ｅ_Ｃｌ）について計算した反転電位は−２８ｍＶであった。全ての記録は、＞２０ＧΩのシール抵抗及び＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス生成、データ取得、及び分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と共にＤｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを装備したＰＣを使用して実施した。浴槽は＜２５０μｌの食塩水を含み、重力駆動潅流システムを使用して２ｍｌ／分の率で連続的に潅流された。

補正化合物の同定
原形質膜における機能ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大させるための補正化合物の活性を測定するために、上述の穿孔パッチ記録技法を使用して、補正化合物での２４時間処置後に電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリン及び２０μＭのゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下では、２７℃における２４時間の培養に続く電流密度は、３７℃における２４時間の培養に続いて観測された電流密度より高かった。これらの結果は、原形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温培養の既知の効果と一貫する。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を測定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に３７℃で２４時間培養し、２７℃制御及び３７℃制御（活性率）と比較した。記録する前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄し、あらゆる残留試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物で事前に培養することにより、ｃＡＭＰ−及びゲラスチン依存電流は３７℃制御よりも著しく増大した。

増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤が、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ⁻電流（Ｉ_{ΔＦ５０８}）を増大させる能力も、穿孔パッチ記録技法を使用して調査した。光学検定から同定された増強剤は、光学検定で観測された同様の効力及び効能を有するＩΔ_Ｆ５０８の投与量に依存する増大を誘起した。調査した全ての細胞において、増強剤を加える前及び加える最中の反転電位は約−３０ｍＶであり、これは、計算したＥ_Ｃｌ（−２８ｍＶ）である。

溶液
細胞内溶液（ｍＭ）： アスバルギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、及び２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨはＣｓＯＨで７．３５に調整）
細胞内溶液（ｍＭ）： Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ_２（２）、ＣａＣｌ_２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはＣｓＯＨで７．３５に調整）
細胞の培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、細胞全体の記録に使用する。１７５ｃｍ^２培養フラスコ中の、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１倍ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１倍ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、３７℃、ＣＯ_２ ５％、湿度９０％の状態で細胞を維持する。細胞全体の記録のため、２，５００〜５，０００の細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングガラスカバースリップに植え付け、増強剤の活性試験に使用する前に、２７℃にて２４〜４８時間培養し、補正剤の活性を測定するために、補正化合物の存在下及び非存在下で３７℃にて培養した。

３．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で安定して発現する温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性及び増強剤化合物の活性を、切除した裏返しパッチを使用して観測した。即ち、単一チャネル活性の電圧クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用して室温で実施した。１０ｋＨｚのサンプリング周波数において全ての記録を取得し、４００Ｈｚにてローパスフィルタリングを行った。パッチのピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ＃７０５２ガラスから製作され（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．［米国フロリダ州サンタバーバラ］）、細胞外溶液で満たされている時、５〜８ＭΩの抵抗を有していた。切除後、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ及び７５ｎＭのｃＡＭＰ依存タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．［米国ウィスコンシン州マディソン］）を添加することによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャネル活性が安定した後、重力駆動微細潅流システムを使用して、パッチを潅流した。流入物をパッチに隣接して配置し、これにより１〜２秒内の完全な溶液交換を得た。迅速な潅流中にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的なホスファターゼ阻害剤Ｆ⁻（１０ｍＭのＮａＦ）を浴用液に添加した。これらの記録条件下において、チャネル活性は、パッチ記録の所要時間（最高６０分）にわたって一定であった。細胞細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって生成される電流（反対方向に移動する陰イオン）を正の電流として示す。ピペットの電位（Ｖ_ｐ）は８０ｍＶに維持された。

≦２の活性チャネルを含む膜パッチからチャネル活性を分析した。同時開口の最大数が、実験過程中の活性チャネルの数を測定した。単一チャネルの電流振幅を測定するため、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて「オフライン」でフィルタリングした後、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−ＬｏｇｉｃＣｏｍｐ．［仏］）を使用して、マルチゲージ関数で適合された全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。１２０秒のチャネル活性から、全顕微鏡的電流及び開確率（Ｐ_ｏ）を測定した。Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、又はＩ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、及びＮ＝パッチの活性チャネルの数として、関係Ｐ_ｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）から、Ｐ_ｏを測定した。

溶液
細胞外溶液（ｍＭ）： ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ_２（５）、ＭｇＣｌ_２（２）、及びＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）
細胞内溶液（ｍＭ）： ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ_２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、及びトリス塩基（１４）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）。

細胞の培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を切除膜パッチクランプの記録に使用する。１７５ｃｍ^２培養フラスコ中の、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１倍ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１倍ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び２５ｍＭＨＥＰＥＳで補ったダルベッコ修正イーグル培地にて、３７℃、ＣＯ_２ ５％、湿度９０％の状態で細胞を維持する。単一チャネルの記録のため、２，５００〜５，０００の細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングガラスカバースリップに植え付け、使用前に２７℃にて２４〜４８時間培養した。

本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用である。以下の表３には、表１の特定の実施形態のＥＣ５０及び相対効能を示す。

以下の表３では、以下の意味が適用される。
ＥＣ５０：「＋＋＋」＜１ｕＭ；「＋＋」＝１ｕＭ〜５ｕＭ；「＋」＞５ｕＭ。
活性率：「＋」＜２５％；「＋＋」＝２５％〜１００％；「＋＋＋」＞１００％。

（表３）

図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。 図１である。

Claims (22)

1. ＡＢＣトランスポーター活性をインビトロで調節する方法であって、該ＡＢＣトランスポーターを、以下の化学式ＩＶＡの化合物：
   

   

   又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を包含し、
   Ｗが結合であるか、又は必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの最高２つのメチレン単位が、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又はＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
   Ｒ^Ｗが独立してＲ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であり；
   ｍが０〜５であり；
   ｙが０〜４であり；
   Ｘ及びＲ^Ｘが一緒になって、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ_３であり；
   Ｒ’が、水素；或いはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の２環式環系から選択される、必要に応じて置換された基、から独立して選択されるか；或いは、Ｒ’の２つの出現が、それらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは２環式環を形成するが；
   但し、以下：
   

   

   

   

   

   

   

   

   の化合物は除外される、方法。
2. Ｗが結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−６アルキリデン鎖であり、１つ又は２つの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて且つ独立してＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２又はＣＯＯ、或いはＣＯによって置換される、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^ＷがＲ’又はハロである、請求項１に記載の方法。
4. ＷＲ^Ｗの各出現が独立して、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又はＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換される単環式又は２環式の芳香族環、必要に応じて置換されるアリールスルホン、必要に応じて置換される５員ヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項１に記載の方法。
5. ＷＲ^Ｗの各出現が、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、又は３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される、請求項４に記載の方法。
6. ｍが０〜４である、請求項１に記載の方法。
7. 以下の化学式ＩＶＡの化合物：
   

   

   又はその薬学的に許容される塩であって、
   Ｗが結合であるか、又は必要に応じて置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であり、Ｗの最高２つのメチレン単位が、必要に応じて且つ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、又はＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され、
   Ｒ^Ｗが独立してＲ’、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＣＦ_３であるか、またはＷＲ ^Ｗ は、２−フルオロであり；
   ｍが０〜５であり；
   ｙが０〜４であり；
   Ｘ及びＲ^Ｘが一緒になって、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ又はＣＦ_３であり；
   Ｒ’が、水素；或いはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の２環式環系から選択される、必要に応じて置換される基、から独立して選択されるか；或いは、Ｒ’の２つの出現が、それらが結合するそれぞれの原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環式環若しくは２環式環を形成するが；
   但し、以下：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   の化合物は除外される、化合物。
8. Ｗが結合であるか、又は必要に応じて置換されたＣ_１−６アルキリデン鎖であり、１つ又は２つの隣接しないメチレン単位が、必要に応じて且つ独立してＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２又はＣＯＯ、或いはＣＯによって置換されている、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^ＷがＲ’であるか、またはＷＲ ^Ｗ が２−フルオロである、請求項７に記載の化合物。
10. ＷＲ^Ｗの各出現が独立して、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、２−フルオロ又はＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換された単環式又は２環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である、請求項７に記載の化合物。
11. ＷＲ^Ｗの各出現が、２−フルオロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、又は３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. ｍが０〜４である、請求項７に記載の化合物。
13. （ｉ）請求項７に記載の化合物；及び
    （ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む、薬剤組成物。
14. 粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター又は栄養剤から選択される追加の薬剤を必要に応じて更に含む、請求項１３に記載の組成物。
15. 細胞の膜における機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増加させるインビトロでの方法であって、該細胞を請求項７に記載の化学式ＩＶＡの化合物と接触させる工程を包含する、方法。
16. 前記ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記化合物が、化学式ＶＡ−１：
    

    

    
    を有し、式中、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、水素、ＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝アルキル、３〜１２員脂環式、フェニル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、或いはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、該ヘテロアリール又は複素環式は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高３個のヘテロ原子を有し、該ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４は、独立して且つ必要に応じて−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最高３つの置換基で置換され；そして
    ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、又はＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）から選択される、
    請求項１に記載の方法。
18. Ｘは結合であり、Ｒ^Ｘは水素である、請求項１７に記載の方法。
19. ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、必要に応じて置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、又はｎ−ペンチルから独立して選択され；そして
    ＷＲ^Ｗ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、又は−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、
    請求項１７に記載の方法。
20. 前記化合物が、化学式ＶＡ−１：
    

    

    
    を有し、式中、ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、水素、ＣＦ_３ 、Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝アルキル、３〜１２員脂環式、フェニル、又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール、或いはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、該ヘテロアリール又は複素環式は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される最高３個のヘテロ原子を有するか、またはＷＲ ^Ｗ２ は、フルオロであり、該ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４は、独立して且つ必要に応じて−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、又は−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最高３つの置換基で置換され；そして
    ＷＲ^Ｗ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、又はＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）から選択される、
    請求項７に記載の化合物。
21. Ｘは結合であり、Ｒ^Ｘは水素である、請求項２０に記載の化合物。
22. ＷＲ^Ｗ２及びＷＲ^Ｗ４はそれぞれ、必要に応じて置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、又はｎ−ペンチルから独立して選択され；そして
    ＷＲ^Ｗ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、又は−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、
    請求項２０に記載の化合物。

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