ES2624554T3 - Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida - Google Patents

Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida Download PDF

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Yuchuan Gong
Christopher R. Young
Patrick Connelly
William Rowe
Adriana Costache
Mariusz Krawiec
Yushi Feng
Martin Trudeau
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Abstract

Una dispersión sólida que comprende N-[2,4-bis(1,11-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa.

Description

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Formas solidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] -1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida
Descripcion
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a formas en estado solido, por ejemplo, formas amorfas, de N-[2,4-bis(1,1- dimetilo-etilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, composiciones farmaceuticas de los mismos, y sus metodos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de celulas, incluyendo absorcion y celulas epiteliales secretoras, donde regula el flujo de aniones a traves de la membrana, asf como la actividad de otros canales ionicos y protemas. En las celulas epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crftico para el mantenimiento de transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo las vfas respiratorias y el tejido digestivo. CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protema compuesta de una repeticion en tandem de dominios transmembrana, cada uno con seis helices transmembrana y un dominio de union a nucleotidos. Los dos dominios de transmembrana estan unidos por un gran (R)-dominio polar regulador con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad del canal y el trafico celular.
[0003] El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Vease Gregory, R. J. et al (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. et al (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR resultantes en la fibrosis qrnstica ( "FQ"), la enfermedad genetica fatal mas comun en seres humanos. La fibrosis qrnstica afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 recien nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la poblacion general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. En contraste, los individuos con dos copias del gen de FQ asociado sufren de los efectos debilitantes y mortales de FQ, incluyendo la enfermedad pulmonar cronica.
[0004] En los pacientes con fibrosis qrnstica, las mutaciones en CFTR expresadas endogenamente en el epitelio respiratorio conducen a la reduccion de la secrecion de aniones apical causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminucion resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulacion de moco mejorada en el pulmon y las infecciones microbianas que se acompanan que en ultima instancia causan la muerte en pacientes con Fq. Ademas de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ tfpicamente padecen de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratamiento, resultan en la muerte. Ademas, la mayona de los hombres con fibrosis qrnstica son infertiles y la fertilidad se disminuye en las mujeres con fibrosis qrnstica. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen de FQ asociado, los individuos con una sola copia del gen asociado a FQ exhfben un aumento de la resistencia al colera y a la deshidratacion resultante de la diarrea - lo que quizas explique la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la poblacion.
[0005] . El analisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G.R. et al (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, B.S. et al (1989) Science 245: 1073 a 1080; Kerem, B.S. et al (1990) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 87: 8.447 a 8.451). Hasta la fecha, > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ han sido identificadas (
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutacion mas prevalente es una delecion de fenilalanina en la posicion 508 de la secuencia de aminoacidos CFTR, y se conoce comunmente como AF508-CFTR. Esta mutacion se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis qrnstica y se asocia con una enfermedad severa.
[0006] La delecion de los residuos 508 en AF508-CFTR impide que la protema naciente se pliegue correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la protema mutante para salir del RE, y el trafico a la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menos que el observado en celulas que expresan CFTR de tipo salvaje. Ademas del trafico de deterioro, los resultados de mutacion en el gating de canal defectuoso. Juntos, el reducido numero de canales en la membrana y el gating defectuoso conducen a la reduccion de transporte de aniones a traves de los epitelios que conducen a ion defectuoso y de transporte de fluido. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que la reduccion de los numeros de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond 354: 526 a 528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell Biochem 270: 12347-50). Ademas de AF508-CFTR, otra enfermedad que causa mutaciones en CFTR que resultan en el trafico defectuoso, smtesis, y/o gating de canal podna regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secrecion de aniones y modificar la progresion y/o gravedad de la enfermedad.
[0007] Aunque la CFTR transporta una variedad de moleculas, ademas de aniones, es claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a traves
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del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de epitelio Na+, co-transportador ENaC, Na+/2Cl-/K+, bomba Na+-K+ -ATPasa y los canales de membrana basolateral K+, que son responsables de la absorcion de cloruro en la celula.
[0008] Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a traves del epitelio a traves de su expresion selectiva y la localizacion dentro de la celula. La absorcion de cloruro tiene lugar mediante la actividad
coordinada de ENaC y RTFQ presentes en la membrana apical y de la bomba Na+-K+ -ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulacion de cloruro intracelular, que puede luego dejar pasivamente la celula a traves de canales
Cl-, lo que resulta en un transporte vectorial. La disposicion de co-transportador Na+/2Cl-/K+, bomba Na+-K+-
ATPasa y la membrana basolateral de canales K+ en la superficie basolateral y RTFQ en el lado luminal coordinan la secrecion de cloruro a traves de CFTR en el lado luminal. Dado que el agua probablemente nunca se transporta activamente sf misma, su flujo a traves de los epitelios depende de pequenos gradientes osmoticos transepiteliales generados por el flujo a granel de sodio y cloruro.
[0009] Ademas de la fibrosis qrnstica, la modulacion de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de protemas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y smdrome de Sjogren. La EPOC se caracteriza por una limitacion del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitacion del flujo aereo se debe a la hipersecrecion de moco, enfisema, y bronquiolitis. Los activadores de tipo salvaje o CFTR mutante ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecrecion de moco y deterioro de la depuracion mucociliar que es comun en la EPOC. Espedficamente, aumentar la secrecion de aniones a traves de CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el lfquido de la superficie de las vfas respiratorias para hidratar la mucosidad y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto llevana a la depuracion mucociliar mejorada y una reduccion de los smtomas asociados con la EPOC. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminucion en la produccion de lagrima acuosa y anormal de los lfpidos de la pelmula lagrimal, protema y perfiles de mucina. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugfa ocular Lasik, artritis, medicamentos, productos qmmicos/quemaduras termicas, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis qrnstica y smdrome de Sjogren. Secrecion creciente de aniones a traves de CFTR podna mejorar el transporte de fluidos desde las celulas endoteliales corneales y las glandulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratacion corneal. Esto ayudana a aliviar los smtomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El smdrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca glandulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el Idgado, la vagina y el intestino. Los smtomas incluyen, ojo seco, la boca y la vagina, asf como la enfermedad pulmonar. La enfermedad tambien esta asociada con la artritis reumatoide, lupus sistemico, esclerosis sistemica, y polimipositis/dermatomiositis. Se cree que el trafico de protemas defectuosas causa la enfermedad, para la que se limitan las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos organos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los smtomas asociados.
[0010] Como se discutio anteriormente, se cree que la supresion de residuo 508 en AF508-CFTR impide que la protema naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta protema mutante para salir del RE, y el trafico a la membrana plasmatica. Como resultado, cantidades insuficientes de la protema madura estan presentes en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenomeno celular del procesamiento de RE defectuosa de transportadores ABC por la maquinaria del RE, se ha demostrado que es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria de RE puede funcionar mal son ya sea por perdida de acoplamiento a la exportacion RE de las protemas que conducen a la degradacion, o por la acumulacion RE de estas protemas defectuosas/plegadas incorrectamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, bS, et al., Neurochem. Internacional, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, J.P. et al., TIPS, 21, pp 466- 469 (2000).; Bross P., et al., Mut Humano., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento RE son fibrosis qrnstica (debido a AF508-CFTR mal plegado como se discutio anteriormente), enfisema hereditario (debido a al-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de hoagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditaria de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familial, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a p-hexosaminidasa), Crigler-Najjar Tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialic-transferasa), poliendocrinopatfa/hiperinsulemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroide), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de mal funcionamiento RE son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1 -antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta (debido a procolageno de Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinogeno), la deficiencia de ACT (debido a a1-antiquimotripsina), la diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal (debida a hormona vasopvesina/receptor
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V2), DI nefrogenica (debida a la acuaporina II), smdrome de Charcot-Marie Tooth (debido a protema de mielina periferica 22), enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, Plasy supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, espinocerebelar tipo de ataxia I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorubal palidoluisiana y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la protema prionica), la enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa A lisosomal) y el smdrome de Straussler-Scheinker (debido a un defecto de procesamiento de Prp).
[0011] Ademas de la regulacion hacia arriba de la actividad de CFTR, reduciendo la secrecion de aniones por moduladores de CFTR puede ser beneficioso para el tratamiento de las diarreas secretoras, en las que el transporte de agua epitelial se aumenta drasticamente como resultado del transporte de cloruro activado por el secretagogo. El mecanismo implica la elevacion de AMPc y la estimulacion de CFTR.
[0012] Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, resultantes de transporte de cloruro excesivo son comunes a todas, e incluyen deshidratacion, acidosis, alteraciones en el crecimiento y la muerte.
[0013] Diarreas agudas y cronicas representan un problema medico importante en muchas areas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutricion como la principal causa de muerte (5.000.000 muertes/ano) en ninos menores de cinco anos de edad.
[0014] Las diarreas secretoras son tambien una afeccion peligrosa en pacientes del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria cronica del intestino (IBD). 16 millones de viajeros a pafses en vfas de desarrollo de las naciones industrializadas cada ano desarrollan diarrea, con la gravedad y el numero de casos de diarrea dependiendo del pafs y la zona de marcha.
[0015] La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, tambien conocida como diarrea animal, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transicion principal, tal como destete o movimiento ffsico, asf como en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y que generalmente ocurren durante las primeras horas de la vida del animal.
[0016] La diarrea mas comun que causa bacterias es enterotoxinogena E. coli (ETEC) que tiene el antfgeno pilus K99. Causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
[0017] Los smtomas de la infeccion por rotavirus incluyen la excrecion de heces acuosas, deshidratacion y debilidad. Coronavirus provoca una enfermedad mas grave en los animales recien nacidos, y tiene una tasa de mortalidad mas alta que la infeccion por rotavirus. A menudo, sin embargo, un animal joven puede estar infectado con mas de un virus o con una combinacion de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta drasticamente la gravedad de la enfermedad.
[0018] Por consiguiente, existe una necesidad de formas polimorficas estables de moduladores de la actividad de CFTR, tales como el Compuesto 1, que se pueden utilizar para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mairnfero.
[0019] Hay una necesidad de metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR utilizando tales moduladores de la actividad de CFTR.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0020] La presente invencion se refiere a formas solidas de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida (en lo sucesivo "Compuesto 1") que tiene la siguiente estructura:
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[0021] Las formas solidas de Compuesto 1 y las composiciones farmaceuticamente aceptables de las mismas son utiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades mediadas por CFTR. El Compuesto 1 se conoce tanto como N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida y N-(5- hidroxi-2,4-di-terc-butilo-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
[0022] En un aspecto, la invencion presenta N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida solida amorfa. En algunas realizaciones, el N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida solida amorfa comprende menos de aproximadamente 15% cristalina N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
[0023] En un aspecto, la invencion presenta una preparacion de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa sustancialmente libre de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxi-fenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
[0024] En algunas realizaciones, la preparacion comprende ademas un tensioactivo, poftmero, o sustancia inerte farmaceuticamente inaceptable.
[0025] En algunas realizaciones, la preparacion comprende una dispersion solida.
[0026] En algunas realizaciones, la preparacion comprende partfculas solidas.
[0027] En algunas realizaciones, la preparacion comprende menos de aproximadamente 15% de N-[2,4-bis(1,1- dimetilo-etilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
[0028] En algunas realizaciones, el N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa tiene una distribucion de tamano de partfcula de D10, menos de 5 pm. En algunas realizaciones, la N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amporfa tiene una distribucion de tamano de partfcula de D50, menos de 17 pm. En algunas realizaciones, N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amporfa tiene una distribucion de tamano de partfcula de D90, menor que 100 pm.
[0029] En un aspecto, la invencion presenta una dispersion solida que comprende N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa.
[0030] En algunas realizaciones, la dispersion solida comprende menos de aproximadamente 40% de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina. En algunas realizaciones, la dispersion solida es sustancialmente libre de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida cristalina.
[0031] En algunas realizaciones, la dispersion solida comprende ademas un tensioactivo, poftmero, o sustancia inerte farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la dispersion solida comprende un poftmero, y el poftmero es uno o mas de un poftmero o poftmero parcialmente soluble en agua soluble en agua.
[0032] En algunas realizaciones, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida ha mejorado la estabilidad ftsica o qmmica con respecto al N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa sin estar en la presencia de poftmero.
[0033] En algunas realizaciones, la dispersion solida tiene una temperatura de transicion vftrea superior a la temperatura de transicion vftrea de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa.
[0034] En algunas realizaciones, el poftmero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas realizaciones, el poftmero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). En algunas realizaciones, el poftmero es copoftmero de acetato de vinilpirrolidona/vinilo (PVP/VA). En algunas realizaciones, el poftmero esta presente en una cantidad de desde el 10% en peso a 80% en peso, por ejemplo, el poftmero esta presente en una cantidad de menos de aproximadamente 70% en peso, el poftmero esta presente en una cantidad de aproximadamente 50% en peso, o el poftmero esta presente en una cantidad de aproximadamente 49,5% en peso.
[0035] En algunas realizaciones, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-
carboxamida esta presente en una cantidad de 10% en peso a 80% en peso, por ejemplo, N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida es presente en una cantidad de menos de aproximadamente 70% en peso o N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-
carboxamida esta presente en una cantidad de aproximadamente 50% en peso.
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[0036] En algunas realizaciones, la dispersion solida comprende un tensioactivo, por ejemplo, sulfato de laurilo sodico. En algunas realizaciones, el tensioactivo esta presente en una cantidad de 0,1 a 5%, por ejemplo, el tensioactivo esta presente en 0.5%.
[0037] En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 80% en peso de la N N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida esta en una forma amorfa. En algunas realizaciones, sustancialmente toda la N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se encuentra en una forma amorfa.
[0038] En algunas realizaciones, la dispersion solida se obtiene por secado por pulverizacion.
[0039] En un aspecto, la invencion presenta una composicion farmaceutica que comprende N-[2,4-bis(1,1- Apdimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa. En algunas realizaciones, N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa esta sustancialmente libre de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
[0040] En un aspecto, la invencion incluye una composicion farmaceutica que comprende un N-[2,4-bis( 1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa como una dispersion solida y uno o mas de un tensioactivo, polfmero, sustancia farmaceuticamente inerte aceptable, o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
[0041] En algunas realizaciones, la dispersion solida comprende un polfmero y en el que el polfmero es uno o mas de un polfmero soluble en agua o polfmero parcialmente soluble en agua.
[0042] En algunas realizaciones, la dispersion solida tiene una temperatura de transicion vttrea superior a la temperatura de transicion vftrea de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa pura.
[0043] En algunas realizaciones, el polnriero es HPMC. En algunas realizaciones, el polfmero es HPMCAS. En algunas realizaciones, el polfmero es PVP/VA.
[0044] En un aspecto, la invencion presenta una composicion farmaceutica que comprende: una dispersion solida amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida en la que dicha N- [2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida comprende 30-75% peso/peso de la composicion farmaceutica, uno o mas polfmeros seleccionados del grupo de HPMC y HPMCAS, en el que dicho polfmero comprende 30-75% peso/peso de la composicion farmaceutica, y un tensioactivo, en el que dicho tensioactivo comprende 0,25-1% peso/peso de la composicion farmaceutica.
[0045] En algunas realizaciones, el polfmero es HPMCAS. En algunas realizaciones, el polfmero es HPMC.
[0046] En algunas realizaciones, el tensioactivo es sulfato de laurilo sodico.
[0047] En algunas realizaciones, dicha N-[2,4-bis( 1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida comprende aproximadamente 50% peso/peso de la composicion farmaceutica, dicho polfmero es HPMCAS y comprende aproximadamente el 49,5% peso/peso de la composicion farmaceutica, y un dicho tensioactivo es sulfato de laurilo sodico y comprende aproximadamente 0,5% peso/peso de la composicion farmaceutica.
[0048] En un aspecto, la invencion presenta una composicion farmaceutica que comprende;
[0049] una suspension acuosa que comprende partfculas amorfas de N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
[0050] En algunas realizaciones, el vehfculo farmaceuticamente aceptable es un polfmero en solucion seleccionada de entre el grupo de HPMC y HPMCAS. En algunas realizaciones, el vehfculo farmaceuticamente aceptable es un polfmero en solucion es PVP/VA.
[0051] En algunas realizaciones, el Compuesto amorfo se encuentra en forma de una dispersion solida.
[0052] En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente tensioactivo, ya sea en la solucion o como un componente de la dispersion solida, por ejemplo, SLS. En algunas realizaciones, el polfmero es o bien en la solucion o como un componente de las partfculas de dispersion solida o ambos. En algunas realizaciones, la suspension acuosa comprende de 0,1% a 20% en peso del tensioactivo. En algunas realizaciones, la suspension acuosa comprende de 0,1% a 2,0% en peso de polfmero, por ejemplo, aproximadamente 1% en peso de polfmero.
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[0053] En un aspecto, la invencion presenta un procedimiento para preparar una forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida que comprende secado por pulverizacion de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida para proporcionar una forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo-)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
[0054] En algunas realizaciones, el metodo comprende la combinacion de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida y un disolvente adecuado para formar una mezcla y despues secar por pulverizacion la mezcla para obtener la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida.
[0055] En algunas realizaciones, la mezcla es una solucion de N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro- 4-oxoquinolina-3-carboxamida y el disolvente adecuado. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado comprende acetona o MEK. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado comprende una mezcla de disolventes, por ejemplo, una mezcla de acetona y agua o una mezcla de MEK y agua. En algunas realizaciones, el agua en la mezcla disolvente esta presente en aproximadamente 10% en peso.
[0056] En algunas realizaciones, el metodo comprende a) formar una mezcla que comprende N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, un polfmero, y un disolvente; y b) secar por pulverizacion la mezcla para formar una dispersion solida que comprende N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
[0057] En algunas realizaciones, la mezcla comprende una solucion de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, el polfmero, y el solvente. En algunas realizaciones, el polfmero se selecciona entre HPMC y HPMCAS. En algunas realizaciones, el polfmero es PVP/VA. En algunas realizaciones, el polfmero esta presente en una cantidad de desde 30% a 70% en peso en la dispersion solida. En algunas realizaciones, la mezcla comprende ademas un tensioactivo, por ejemplo, SLS.
[0058] En algunas realizaciones, el disolvente comprende acetona, por ejemplo, una mezcla de acetona y agua. En algunas realizaciones, el disolvente comprende de 0% a 20% de agua y del 70% al 100% de acetona.
[0059] En un aspecto, la invencion presenta una dispersion solida preparada segun un procedimiento descrito en este documento.
[0060] En un aspecto, la invencion presenta N-[2,4-bis( 1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR en un mairnfero. En algunas realizaciones, una dispersion solida amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina- 3-carboxamida se utiliza para el tratamiento. En algunas realizaciones, un agente terapeutico adicional se utiliza para el tratamiento.
[0061] En un aspecto, la invencion presenta un paquete o kit farmaceutico que comprende N-[2,4-bis(1,1- dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
[0062] Una forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza por uno o mas picos a partir de aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,2 grados, por ejemplo, alrededor de 5,0 grados, y de aproximadamente 15,4 a aproximadamente 15,8 grados, por ejemplo, aproximadamente 15,6 grados en un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina- 3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a desde aproximadamente 7,6 a aproximadamente 8,0, por ejemplo, 7,8. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 8,7, por ejemplo, aproximadamente 8,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a desde aproximadamente 9,0 a aproximadamente 9,4, por ejemplo, aproximadamente 9,2. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a desde aproximadamente 9,7 a aproximadamente 10,1, por ejemplo aproximadamente 9,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a de aproximadamente 11,7 a aproximadamente 12,1, por ejemplo, aproximadamente 11,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a de aproximadamente 12,4 a aproximadamente 12,8, por ejemplo, aproximadamente 12,6. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a de aproximadamente 13,7 a aproximadamente 14,1, por ejemplo de aproximadamente 13,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N- [2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico a de aproximadamente 14,7 a aproximadamente 15,1, por ejemplo, aproximadamente 14,9. En
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algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 16,3 a aproximadamente 16,7, por ejemplo de aproximadamente 16,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 17,9 a
aproximadamente 18,3, por ejemplo, aproximadamente 18,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de aproximadamente 18,3 a aproximadamente 18,7, por ejemplo, aproximadamente 18,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-
carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de aproximadamente 20,5 a aproximadamente 20,9, por ejemplo, aproximadamente 20,7. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de alrededor de 21,8 a aproximadamente 22,2, por ejemplo, aproximadamente 22,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 23,1 a aproximadamente 23,7, por ejemplo, aproximadamente 23,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-
carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 25,1 a aproximadamente 25,5, por ejemplo, aproximadamente 25,3. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 27,8 a aproximadamente 28,2, por ejemplo, aproximadamente 28,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 29,2 a aproximadamente 29,6, por ejemplo, aproximadamente 29,4. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de cerca de 30,7 a aproximadamente 31,1, por ejemplo, aproximadamente 30,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa sustancialmente similar a la FIGURA 4.
[0063] Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de N-[2,4-bis( 1,1 -dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida tiene las caractensticas de la Forma A, por ejemplo como se describe anteriormente, y un adyuvante o vefnculo farmaceuticamente aceptable.
[0064] Un procedimiento para preparar una forma cristalina de N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro- 4-oxoquinolina-3-carboxamida de la Forma A, por ejemplo como tal como se caracteriza anteriormente, comprende la etapa de calentar N N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida a aproximadamente 250°C y enfriamiento a temperatura ambiente.
[0065] N-[2,4-bis(l,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida de la Forma A, por ejemplo como se caracteriza anteriormente pueden usarse para el tratamiento de un enfermedad mediada por CFTR en un mairnfero. En algunas realizaciones, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida es un componente de una composicion farmaceutica. En algunas realizaciones, un agente terapeutico adicional se utiliza para el tratamiento.
[0066] Un paquete o kit farmaceutico que comprende N- cristalina [2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida de la Forma A, por ejemplo, como se caracteriza anteriormente y un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
[0067] Una forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza por uno o mas picos a desde aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,6, por ejemplo, aproximadamente 6,4, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 7,9, por ejemplo, aproximadamente 7,7, de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 12,9, por ejemplo, aproximadamente 12,7, y de aproximadamente 17,9 a aproximadamente 18,3, por ejemplo, aproximadamente 18,1 grados en un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa.
[0068] En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 8,2 a aproximadamente 8,6, por ejemplo, aproximadamente 8,4. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 10,8 a aproximadamente 11,2, por ejemplo, aproximadamente 11,0. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 14,6 a aproximadamente 15,0, por ejemplo, aproximadamente 14,8. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 15,9 a aproximadamente 16,3, por ejemplo, aproximadamente 16,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 16,9 a aproximadamente 17,3, por ejemplo, aproximadamente 17,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
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1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 18,4 a aproximadamente 18,8, por ejemplo, aproximadamente 18,6. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 19,2 a aproximadamente 19,6, por ejemplo, cerca de 19,4. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 20,9 a aproximadamente 21,3, por ejemplo, aproximadamente 21,1. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 22,4 a aproximadamente 22,8, por ejemplo, aproximadamente 22,6. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 23,2 a aproximadamente 23,6, por ejemplo, aproximadamente 23,4. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 23,7 a aproximadamente 24,1, por ejemplo, aproximadamente 23,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 24,7 a aproximadamente 25,1, por ejemplo, aproximadamente 24,9. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 25,3 a aproximadamente 25,7, por ejemplo, aproximadamente 25,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 26,5 a aproximadamente 26,9, por ejemplo, alrededor de 26,7. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 27,3 a aproximadamente 27,7, por ejemplo, aproximadamente 27,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico entre aproximadamente 29,4 a aproximadamente 29,8, por ejemplo, aproximadamente 29,6. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de aproximadamente 33,3 a aproximadamente 33,7, por ejemplo, aproximadamente 33,5. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza ademas por el siguiente pico de aproximadamente 36,6 a aproximadamente 37,0, por ejemplo, aproximadamente 36,8. En algunas realizaciones, la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-
1.4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa sustancialmente similar a la FIGURA 7.
[0069] Una forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, tiene un sistema de cristal monoclmico, una agrupacion de espacio P21, y las siguientes dimensiones de la celula de unidad:
a = 11,8011 (7) Aa= 90° b = 5,9819 (3) Ap= 105,110 (4)° c = 14,7974 (8) Ay = 90°.
[0070] Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de N-[2,4-bis( 1,1 -dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida de acuerdo con la Forma B, por ejemplo, tal como se caracteriza anteriormente, y el adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
[0071] Un procedimiento para preparar la forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida de acuerdo con la Forma B, por ejemplo, como se caracteriza anteriormente, comprende las etapas de calentamiento y enfriamiento de una suspension del Compuesto 1 y acetonitrilo alternativamente. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende el calentamiento de dicha suspension a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, dicha etapa de enfriamiento comprende la colocacion de dicha suspension a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas, seguido de enfriamiento a aproximadamente 0°C durante la noche.
[0072] Una forma cristalina de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida o una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4- dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida de acuerdo con la Forma B, por ejemplo, como se caracteriza anteriormente pueden usarse para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente.
[0073] En un aspecto, la enfermedad se selecciona de fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de celulas I- /pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta,
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hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, smdrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, plas supranuclear progresiva y la enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, smdrome Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, y la enfermedad de Sjogren mediante la administracion de una forma solida del Compuesto 1 como se describe anteriormente, por ejemplo, forma A, forma B, o el Compuesto amorfo 1, por ejemplo, puro o como un componente de una dispersion solida. En algunas formas de realizacion, la enfermedad es la fibrosis qrnstica.
[0074] Procesos descritos aqrn se pueden utilizar para preparar las composiciones de esta invencion. Las cantidades y las caractensticas de los componentes utilizados en los procesos senan como se describe aqrn.
[0075] Tal como se utiliza aqrn, el termino "amorfo" se refiere a un material solido que no tiene orden de largo alcance en la posicion de sus moleculas. Los solidos amorfos son generalmente lfquidos sobreenfriados en los que las moleculas se disponen de una manera aleatoria de modo que no hay ninguna disposicion bien definida, por ejemplo, embalaje molecular, y no hay orden de largo alcance. Los solidos amorfos son generalmente isotropicos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusion definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material solido que no tiene pico agudo caractenstico de cristalina en su difraccion de energfa de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina por XRPD). En su lugar, uno o varios picos anchos (por ejemplo, halos) aparecen en su patron de XRPD. Picos anchos son caractensticos de un solido amorfo. Vease, US 2004/0006237 para una comparacion de XRPDs de un material y cristalino amorfo.
[0076] Como se usa aqrn, la frase "compuesto sustancialmente amorfo 1" se usa indistintamente con la frase "compuesto amorfo 1 sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino." En algunas realizaciones, Compuesto sustancialmente amorfo 1 tiene menos de aproximadamente 30% el Compuesto 1 cristalino, por ejemplo, menos de aproximadamente 30% de Compuesto 1 cristalino, por ejemplo, menos de aproximadamente 25% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 20% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 15% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 10% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 5% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 2% el Compuesto 1 cristalino. En algunas realizaciones preferidas, el Compuesto 1 tiene menos de aproximadamente 15% el Compuesto 1 cristalino. Algunas realizaciones incluyen una preparacion de Compuesto sustancialmente amorfo 1, por ejemplo que tiene el grado de Compuesto 1 cristalino como se describe anteriormente.
[0077] Tal como se usa en el presente documento "solidos cristalinos" se refiere a Compuestos o composiciones en las que las unidades estructurales estan dispuestas en patrones o celosfas geometricas fijas, de modo que los solidos cristalinos tienen un orden ngido de largo alcance. Las unidades estructurales que constituyen la estructura cristalina pueden ser atomos, moleculas, o iones. Los solidos cristalinos muestran puntos de fusion definidos.
[0078] Como se usa en este documento, una "dispersion" se refiere a un sistema disperso en el que se distribuye una sustancia, la fase dispersa, en unidades discretas, a lo largo de una segunda sustancia (la fase continua o vehnculo). El tamano de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo, partfculas coloidales de dimension nanometrica, a varios micrometros de tamano). En general, las fases dispersas pueden ser solidas, hquidos o gases. En el caso de una dispersion solida, las fases dispersa y continua son ambas solidas. En aplicaciones farmaceuticas, una dispersion solida puede incluir un farmaco cristalino (fase dispersa) en un polfmero amorfo (fase continua), o alternativamente, un farmaco amorfo (fase dispersa) en un pohmero amorfo (fase continua). En algunas realizaciones una dispersion solida amorfa incluye el pohmero que constituye la fase dispersa, y el farmaco constituye la fase continua. En algunas realizaciones, la dispersion incluye el Compuesto amorfo 1 o el Compuesto sustancialmente amorfo 1.
[0079] El termino "dispersion solida amorfa" generalmente se refiere a una dispersion solida de dos o mas componentes, por lo general un farmaco y el polfmero, pero que contiene posiblemente otros componentes tales como tensioactivos u otros excipientes farmaceuticos, en los que el Compuesto 1 es amorfo o sustancialmente amorfo (por ejemplo, sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino), y la estabilidad ffsica y/o disolucion y/o solubilidad del farmaco amorfo se ve reforzada por los otros componentes.
[0080] Una dispersion solida como se proporciona aqrn es una forma de realizacion especialmente favorable de esta invencion. Las dispersiones solidas incluyen tfpicamente un Compuesto dispersado en un medio portador apropiado, tal como un vefnculo en estado solido. En una realizacion, un portador de acuerdo con esta invencion comprende un polfmero, preferiblemente, un pohmero soluble en agua o un polfmero parcialmente soluble en agua. Se entendena que uno o mas de un polfmero soluble en agua podna utilizarse en una dispersion solida de esta invencion.
[0081] Una dispersion solida de ejemplo es un co-precipitado o un co-fusion de N-[2,4-bis( 1,1 -dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida con al menos un pohmero. Un "co-precipitado" es un producto despues de la disolucion de un farmaco y un pohmero en un disolvente o mezcla de disolvente, seguido de
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la eliminacion del disolvente o mezcla de disolvente. A veces, el polfmero puede suspenderse en el disolvente o mezcla de disolvente. El disolvente o mezcla de disolventes incluyen disolventes organicos y fluidos supercnticos. Una "co-fusion" es un producto despues de calentar un farmaco y un polfmero para fundir, opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolvente, seguido de la mezcla, la eliminacion de al menos una parte del disolvente si es aplicable, y la refrigeracion a temperatura ambiente a una velocidad seleccionada. En algunos casos, las dispersiones solidas se preparan mediante la adicion de una solucion de un farmaco y un polfmero solido seguido de la mezcla y la eliminacion del disolvente. Para eliminar el disolvente, secado al vacfo, secado por pulverizacion, secado en bandeja, liofilizacion, y otros procedimientos de secado pueden aplicarse. La aplicacion de cualquiera de estos metodos utilizando los parametros de procesamiento apropiados, de acuerdo con esta invencion, proporcionana N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida en un estado amorfo en el producto solido de dispersion final.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0082]
FIGURA 1 es un patron de difraccion de polvo de Rayos X del Compuesto 1.
FIGURA 2 es el espectro de 1H RMN del Compuesto 1.
FIGURA 3 es la traza de DSC del Compuesto 1.
FIGURA 4 es el patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma A.
FIGURA 5 es la traza de DSC de la Forma A.
FIGURA 6 es la traza de TGA de la Forma A.
FIGURA 7 es el patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma B.
FIGURA 8 es la traza de DSC de la Forma B.
FIGURA 9 es la traza de TGA de la Forma B.
FIGURA 10 es una imagen conformacional de la Forma B, basada en el analisis de rayos X de cristal unico.
FIGURA 11 es el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma amorfa.
FIGURA 12 es la traza de TGA de la forma amorfa.
FIGURA 13 es la senal de DSC de la forma amorfa.
[099] DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Formas solidas del Compuesto 1 Forma A
[0083] Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por uno o mas picos a desde aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,2, por ejemplo, aproximadamente 5,0, por ejemplo, 4,99, y de aproximadamente 15,4 a aproximadamente 15,8, por ejemplo, aproximadamente 15,6 por ejemplo, 15,58 grados en un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa (20). Otros picos (20), que pueden ser caracteristicos de la Forma A, incluyen los siguientes: de aproximadamente 7,6 a aproximadamente 8,0, por ejemplo, aproximadamente 7,8, por ejemplo, 7,75; desde aproximadamente 8,3 a aproximadamente 8,7, por ejemplo, aproximadamente 8,5, por
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
ejemplo,
8.46 9,21 9,92 11,93
12.64 13,88 14,91
16.46 18,09 18,52
20.65 21,95 23,49 25,26 28,02 29,35; 30,85.
desde aproximadamente 9,0 desde aproximadamente 9,7 de aproximadamente 11,7 a de aproximadamente 12,4 a de aproximadamente 13,7 a de aproximadamente 14,7 a de aproximadamente 16,3 a de aproximadamente 17,9 a de aproximadamente 18,3 a de aproximadamente 21,5 a de aproximadamente 21,8 a de aproximadamente 23,1 a de aproximadamente 25,1 a de aproximadamente 27,8 a de aproximadamente 29,2 a
a aproximadamente 9,4, a aproximadamente 10,1,
por ejemplo, aproximadamente 9,2, por ejemplo, aproximadamente 9,9,
aproximadamente 12,1, aproximadamente 12,8, aproximadamente 14,1, aproximadamente 15,1, aproximadamente 16,7, aproximadamente 18,3, aproximadamente 18,7, aproximadamente 21,9, aproximadamente 22,2, aproximadamente 23,7, aproximadamente 25,5, aproximadamente 28,2 aproximadamente 29,6,
por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo, por ejemplo,
aproximadamente 11,9, aproximadamente 12,6, aproximadamente 13,9, aproximadamente 14,9, aproximadamente 16,5, aproximadamente 18,1, aproximadamente 18,5, aproximadamente 21,7, aproximadamente 22,0, aproximadamente 23,5, aproximadamente 25,3, aproximadamente 28,0, aproximadamente 29,4,
y alrededor de desde aproximadamente 30,7 a aproximadamente 31,1, por ejemplo, 30,9,
por
por
por
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por
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por
por
por
por
por
por
Por ejemplo, la Forma A puede ser caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X
obtenido utilizando Radiacion Cu K alfa sustancialmente similar a la FIGURA 4.
[0084] Tambien se describen composiciones farmaceuticas que incluyen la Forma A y un adyuvante o vefnculo farmaceuticamente aceptable, tal como un polfmero o tensioactivo. Forma A puede formularse en una composicion farmaceutico, en algunos casos, con otro agente terapeutico, por ejemplo, otro agente terapeutico para el tratamiento de la fibrosis qrnstica o un smtoma de la misma.
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[0085] Los procesos para la preparacion de la Forma A se ejemplifican en este documento.
[0086] Forma A o una composicion farmaceutica que comprende la forma A se pueden usar para tratar una enfermedad mediada por CFTR, tales como la fibrosis qrnstica.
Forma B
[0087] La Forma B de estado solido cristalino del Compuesto 1 se caracteriza por uno o mas picos a desde aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,4 por ejemplo, aproximadamente 6,2, por ejemplo, 6,17, de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 7,8 por ejemplo, aproximadamente 7,6, por ejemplo, 7,6l, a partir de aproximadamente 12,1 a aproximadamente 12,5 por ejemplo, aproximadamente 12,3, por ejemplo, 12,33, y de aproximadamente 17,8 a aproximadamente 18,2 por ejemplo, aproximadamente 18,0, por ejemplo, 17,96 grados en un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido usando radiacion Cu K alfa (20). Otros picos (20), que pueden ser caractensticos de la Forma B, incluyen los siguientes: de aproximadamente 8,2 a aproximadamente 8,6 por ejemplo, aproximadamente 8,4, por ejemplo, 8,40; de aproximadamente 10,8 a aproximadamente 11,2 por ejemplo,
aproximadamente 14,6 a aproximadamente 15,0 por ejemplo,
aproximadamente 11,0, aproximadamente 14,8, aproximadamente 16,1, aproximadamente 17,1, aproximadamente 18,6, aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 22,6, aproximadamente 23,4, aproximadamente 23,9, aproximadamente 24,9, aproximadamente 25,5, aproximadamente 26,7, aproximadamente 27,5, aproximadamente 29,6, aproximadamente 33,5, aproximadamente 36,8,
por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo por ejemplo, por ejemplo
11,02
14,83
16,14
17,11
18.55 19,43 21,05
22.56 23,37 23,94 24,86
25.50 26,72
27.51 29,60 33,48;
de de de de de de de de de de de de de de de y de
aproximadamente 15,9 a aproximadamente 16,9 a aproximadamente 18,4 a aproximadamente 19,2 a aproximadamente 20,9 a aproximadamente 22,4 a aproximadamente 23,2 a aproximadamente 23,7 a aproximadamente 24,7 a aproximadamente 25,3 a aproximadamente 26,5 a aproximadamente 27,3 a aproximadamente 29,4 a aproximadamente 33,3 a
aproximadamente 16,3 por ejemplo, aproximadamente 17,3 por ejemplo, aproximadamente 18,8 por ejemplo, aproximadamente 19,6 por ejemplo, aproximadamente 21,3 por ejemplo, aproximadamente 22,8 por ejemplo, aproximadamente 23,6 por ejemplo, aproximadamente 24,1 por ejemplo, aproximadamente 25,1 por ejemplo, aproximadamente 25,7 por ejemplo, aproximadamente 26,9 por ejemplo, aproximadamente 27,7 por ejemplo, aproximadamente 29,8 por ejemplo, aproximadamente 33,7 por ejemplo,
aproximadamente 36,6 a aproximadamente 37,0 por ejemplo,
36,78. La Forma B puede caracterizarse adicionalmente, por ejemplo, por un
patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido utilizando radiacion Cu K alfa sustancialmente similar a la FIGURA 7.
[0088] Los solicitantes han determinado las dimensiones de la estructura cristalina de la Forma B por analisis de los datos de cristal unico. La Forma B es un sistema de cristal monoclmico que tiene una agrupacion de espacio P21, y las siguientes dimensiones de celula de unidad: a = 11,8011 (7) A, a= 90°; b = 5,9819 (3) A,p= 105,110 (4)°1; c = 14,7974 (8) A, y = 90°. Detalles adicionales acerca de la estructura y el embalaje de la Forma B se proporcionan en los Ejemplos.
[0089] Tambien se describen composiciones farmaceuticas que incluyen la Forma B y un adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable, tal como un polfmero o tensioactivo. La Forma B se puede formular en una composicion farmaceutica, en algunos casos, con otro agente terapeutico, por ejemplo, otro agente terapeutico para el tratamiento de la fibrosis qrnstica o un smtoma de la misma.
[0090] Los procesos para preparar la Forma B se ejemplifican en este documento.
[0091] La Forma B o una composicion farmaceutica que comprende la Forma B se pueden utilizar para tratar una enfermedad mediada por CFTR, tales como la fibrosis qrnstica.
Compuesto amorfo 1
[0092] El Compuesto 1 puede estar presente como un solido amorfo, por ejemplo el Compuesto amorfo 1 como una preparacion sustancialmente pura o Compuesto amorfo 1 como un componente como una dispersion tal como una dispersion solida amorfa.
[0093] En algunas realizaciones, una forma amorfa del Compuesto 1 esta sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino (por ejemplo, Forma A, Forma B o cualquier forma cristalina de Compuesto 1), por ejemplo el Compuesto 1 tiene menos de aproximadamente 30% de Compuesto 1 cristalino, por ejemplo, menos de aproximadamente 25% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 20% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 15% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 10% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 5% el Compuesto 1 cristalino, menos de aproximadamente 2% cristalino. El Compuesto 1, preferiblemente menos de aproximadamente 15% compuesto 1 cristalino. El Compuesto 1 se puede caracterizar por un patron de difraccion de polvo de rayos X obtenido utilizando radiacion Cu K alfa sustancialmente similar a la Figura 11. Por ejemplo, la forma sustancialmente amorfa del Compuesto 1 se puede caracterizar por tener un XRPD
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que no tiene pico agudo caracteffstico cristalino en su difraccion de energfa de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina por XRPD). En su lugar, uno o varios picos anchos (por ejemplo, halos) aparecen en su patron de XRPD.
Poftmeros
[0094] Las dispersiones solidas incluyendo el Compuesto amorfo 1 y un poftmero (o vefftculo en estado solido) tambien se incluyen en este documento. Por ejemplo, el Compuesto 1 esta presente como un Compuesto amorfo como un componente de una dispersion solida amorfa. La dispersion solida amorfa, por lo general incluye el Compuesto 1 y un poftmero. Ejemplos de poftmeros incluyen poftmeros celulosicos tales como HPMC o HPMCAS y poftmeros que contienen pirrolidona tales como PVP/VA. En algunas realizaciones, la dispersion amporfa solida incluye uno o mas excipientes adicionales, tales como un agente tensioactivo.
[0095] En una realizacion, un poftmero es capaz de disolverse en medios acuosos. La solubilidad de los poftmeros puede ser independiente del pH o dependiente del pH. Estos ultimos incluyen uno o mas poftmeros entericos. El termino "poftmero enterico" se refiere a un poftmero que es preferentemente soluble en el ambiente menos acido del intestino relativo al entorno mas acido del estomago, por ejemplo, un poftmero que es insoluble en medios acuosos acidos, pero soluble cuando el pH es por encima de 5-6. Un poftmero apropiado debe ser qrnmico y biologicamente inerte. Con el fin de mejorar la estabilidad ffsica de las dispersiones solidas, la temperatura de transicion vftrea (Tg) del poftmero debe ser tan alto como sea posible. Por ejemplo, los poftmeros preferidos tienen una temperatura de transicion vftrea por lo menos igual o mayor que la temperatura de transicion vftrea del farmaco (por ejemplo, el Compuesto 1). Otros poftmeros preferidos tienen una temperatura de transicion vftrea que esta dentro de aproximadamente 10 a aproximadamente 15°C de la droga (por ejemplo, el Compuesto 1). Ejemplos de temperaturas de transicion vftrea adecuadas de los poftmeros incluyen al menos aproximadamente 90°C, al menos
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
95°C, al menos aproximadamente 110°C, al menos aproximadamente 125°C, al menos aproximadamente 140°C, al menos aproximadamente 155°C, al menos aproximadamente 170°C, o al menos aproximadamente
100°C, al menos aproximadamente 105°C, al menos
115°C, al menos aproximadamente 120°C, al menos
130°C, al menos aproximadamente 135°C, al menos
145°C, al menos aproximadamente 150°C, al menos
160°C, al menos aproximadamente 165°C, al menos
175°C (medido en condiciones secas). Sin desear estar
ligado por la teoffa, se cree que el mecanismo subyacente es que un poftmero con una mayor Tg generalmente tiene movilidad molecular inferior a temperatura ambiente, que puede ser un factor crucial en la estabilizacion de la estabilidad ffsica de la dispersion solida amorfa.
[0096] Ademas, la higroscopicidad de los poftmeros debe ser tan baja, por ejemplo, menos de aproximadamente 10%. Para el proposito de comparacion en esta solicitud, la higroscopicidad de un poftmero o composicion se caracteriza en alrededor de 60% de humedad relativa. En algunas realizaciones preferidas, el poftmero tiene menos de aproximadamente el 10% de absorcion de agua, por ejemplo menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, o menos de aproximadamente el 2% de absorcion de agua. La higroscopicidad tambien puede afectar a la estabilidad ffsica de las dispersiones solidas. Generalmente, la humedad adsorbida en los poftmeros puede reducir en gran medida la Tg de los poftmeros, asf como las dispersiones solidas resultantes, lo que reducira aun mas la estabilidad ffsica de las dispersiones solidas como se describio anteriormente.
[0097] En una realizacion, el poftmero es uno o mas poftmero(s) soluble(s) en agua o poftmero parcialmente soluble en agua. Poftmeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC)) o etilcelulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes de polivinilo (PVA); acrilatos, tales como polimetacrilato (por ejemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas (por ejemplo, p-ciclodextina) y copoftmeros y derivados de los mismos, incluyendo por ejemplo PVP-VA (acetato de polivinilpirrolidona-vinilo).
[0098] En algunas realizaciones preferidas, el poftmero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como HPMC E50, HPMCE15, o HPMC60SH50).
[0099] Como se discute aqrn, el poftmero puede ser un poftmero enterico dependiente del pH. Tales poftmeros entericos dependientes del pH incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP)), ftalatos de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCP), succinato de acetato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCAS), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal del mismo (por ejemplo, una sal de sodio tal como (CMC-Na)); trimelitato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), hidroxipropilmetilcelulosa de acetato de ftalato de celulosa (HPMCAP), y acetato de metilcelulosa de ftalato (MCAP), o polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit® S). En algunas realizaciones preferidas, el poftmero es succinato de acetato de celulosa de metilo de hidroxipropilo (HPMCAS).
[0100] En aun otra realizacion, el poftmero es un co-poftmero de polivinilpirrolidona, por ejemplo, co-poftmero de acetato de avinilpirrolidona/vinilo (PVP/VA).
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[0101] En realizaciones en las que el Compuesto 1 forma una dispersion solida con un poftmero, por ejemplo con una HPMC, HPMCAS o poftmero PVP/VA, la cantidad de poftmero con respecto al peso total de los rangos de dispersion solida de aproximadamente 0,1% a 99% en peso. A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes de farmaco, poftmero y otros excipientes como se describe dentro de una dispersion se dan en porcentajes en peso. La cantidad de poftmero es tfpicamente al menos aproximadamente 20%, y preferiblemente al menos aproximadamente 30%, por ejemplo, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o aproximadamente 50% (por ejemplo, 49,5% ). La cantidad es normalmente de aproximadamente 99% o menos, y preferiblemente de aproximadamente 80% o menos, por ejemplo aproximadamente 75% o menos, aproximadamente 70% o menos, aproximadamente 65% o menos, aproximadamente 60% o menos, o aproximadamente 55% o menos. En una realizacion, el poftmero esta en una cantidad de hasta aproximadamente 50% del peso total de la dispersion (y aun mas concretamente, entre aproximadamente 40% y 50%, tal como aproximadamente 49%, aproximadamente el 49,5%, o aproximadamente 50 %). HPMC y HPMCAS estan disponibles en una variedad de grados de ShinEtsu, por ejemplo, HPMCAS esta disponible en un numero de variedades, incluyendo AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, aS-MG, aS-HG. Cada uno de estos grados vanan con el porcentaje de sustitucion de acetato y succinato.
[0102] En algunas realizaciones preferidas, el Compuesto 1 y el poftmero estan presentes en cantidades aproximadamente iguales, por ejemplo cada uno del poftmero y el farmaco representan aproximadamente la mitad del porcentaje en peso de la dispersion. Por ejemplo, el poftmero esta presente en aproximadamente el 49,5% y esta presente en aproximadamente 50% del farmaco.
[0103] En algunas realizaciones preferidas, la dispersion incluye, ademas, otros ingredientes menores, tales como
un agente tensioactivo (por ejemplo, SLS). En algunas realizaciones preferidas, el tensioactivo esta presente en menos de aproximadamente 10% de la dispersion, por ejemplo menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de
aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de
aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1%, o aproximadamente el 0,5%.
[0104] En realizaciones que incluyen un poftmero, el poftmero debe estar presente en una cantidad eficaz para la
estabilizacion de la dispersion solida. La estabilizacion incluye la inhibicion o prevencion, la cristalizacion del Compuesto 1. Tal estabilizacion inhibina la conversion del Compuesto 1 de forma amorfa a cristalina. Por ejemplo, el poftmero impedina al menos una parte (por ejemplo, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%,
aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%,
aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%,
aproximadamente el 75%, o mas) del Compuesto 1 a partir de la conversion de una forma amorfa a una cristalina. La estabilizacion puede ser medida, por ejemplo, mediante la medicion de la temperatura de transicion vftrea de la dispersion solida, la medicion de la tasa de relajacion del material amorfo, o midiendo la solubilidad o la biodisponibilidad del Compuesto 1.
[0105] Los poftmeros adecuados para uso en combinacion con el Compuesto 1, por ejemplo para formar una dispersion solida, tal como una dispersion solida amorfa, debe tener una o mas de las siguientes propiedades:
[0106] La temperatura de transicion vftrea del poftmero debe tener una temperatura de no menos de aproximadamente 10-15°C inferior a la temperatura de transicion vftrea del Compuesto 1. Preferiblemente, la temperatura de transicion vftrea del poftmero es mayor que la temperatura de transicion vftrea del Compuesto 1 y, en general al menos 50°C mas alta que la temperatura de almacenamiento deseada del medicamento. Por ejemplo, al menos aproximadamente 100°C, al menos aproximadamente 105°C, al menos aproximadamente 105°C, al menos aproximadamente 110°C, al menos aproximadamente 120°C, al menos aproximadamente 130°C, al menos aproximadamente 140°C, al menos aproximadamente 150°C, al menos aproximadamente 160°C, al menos aproximadamente 160°C, o mayor.
[0107] El poftmero debe ser relativamente no higroscopico. Por ejemplo, el poftmero debe, cuando se almacena bajo condiciones estandar, absorber menos de aproximadamente 10% de agua, por ejemplo, menos de aproximadamente 9%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 7%, menos de aproximadamente 6%, o menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, o menos de aproximadamente 3% de agua. Preferiblemente, el poftmero, cuando se almacena en condiciones estandar, sera sustancialmente libre de agua absorbida.
[0108] El poftmero debe tener una solubilidad similar o mejor en disolventes adecuados para los procesos de secado por pulverizacion con respecto al Compuesto 1. En realizaciones preferidas, el poftmero se disuelve en uno o mas de los mismos disolventes o sistemas de disolventes como el Compuesto 1. Se prefiere que el poftmero sea soluble en al menos un disolvente que no contiene hidroxi tal como cloruro de metileno, acetona, o una combinacion de los mismos.
[0109] El poftmero, cuando se combina con el Compuesto 1, por ejemplo en una dispersion solida o en una suspension ftquida, debe aumentar la solubilidad del Compuesto 1 en medios acuosos y fisiologicamente relativos ya
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sea en relacion con la solubilidad del Compuesto 1 en ausencia de polfmero o con respecto a la solubilidad del Compuesto 1 cuando se combina con un polfmero de referencia. Por ejemplo, el polfmero podna aumentar la solubilidad del Compuesto amorfo 1 mediante la reduccion de la cantidad de Compuesto 1 amorfo que convierte al Compuesto 1 cristalino, ya sea desde una dispersion solida amorfa o de una suspension lfquida.
[0110] El polfmero debe disminuir la velocidad de relajacion de la sustancia amorfa.
[0111] El polfmero debe aumentar la estabilidad ffsica y/o qmmica del Compuesto 1.
[0112] El polfmero debe mejorar la manufacturabilidad del Compuesto 1.
[0113] El polfmero debe mejorar una o mas de las propiedades de manipulacion, administracion o almacenamiento del Compuesto 1.
[0114] El polfmero no debe interactuar desfavorablemente con otros componentes farmaceuticos, por ejemplo excipientes.
[0115] La idoneidad de un polfmero candidato (u otro componente) se puede probar usando los metodos de secado por pulverizacion (u otros metodos descritos en este documento) para formar una composicion amorfa. La composicion candidato puede compararse en terminos de estabilidad, la resistencia a la formacion de cristales, u otras propiedades, y se comparo con una preparacion de referencia, por ejemplo, una preparacion de Compuesto 1 amorfo puro o el Compuesto 1 cristalino. Por ejemplo, una composicion candidato podna examinarse para determinar si se inhibe el tiempo de aparicion de disolvente mediado por cristalizacion, o el porcentaje de conversion en un momento dado en condiciones controladas, por al menos 50%, 75%, 100% o 110%, asf como la preparacion de referencia, o una composicion candidato podna analizarse para determinar si ha mejorado la biodisponibilidad o solubilidad relativa a Compuesto 1 cristalino.
Agentes tensiactivos
[0116] Una dispersion solida u otra composicion puede incluir un agente tensioactivo. Un tensioactivo o mezcla de tensioactivo generalmente disminuina la tension interfacial entre la dispersion solida y un medio acuoso. Un tensioactivo o mezcla de tensioactivos o apropiado tambien podna mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del Compuesto 1 de una dispersion solida. Los tensioactivos para su uso en conexion con la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, esteres de sorbitan de acidos grasos (por ejemplo, Spans®), esteres de acidos grasos de sorbitan de polioxietileno (por ejemplo, Tweens®), sulfato de laurilo sodico (SLS), dodecilbenceno de sodio sulfonato (DBSS) sulfosuccinato de dioctilo de sodio (docusato), sal sodica del acido dioxicolico (DOSS), monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HTAB), N-lauroilsarcosina de sodio, oleato de sodio, sodio de miristilo, estearato de sodio, sodio palmitato, Gelucire 44/14, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), vitamina E d-alfa tocoferilo polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), lecitina, MW 677 a 692, monohidrato monosodico del acido glutanico, labrasol, gliceridos capnlicos/capricos PEG 8, transcutol, eter monoetflico de glicol de dietileno, solutol HS-15, de polietilenglicol/hidroxiestearato, acido taurocolico, Pluronic F68, Pluronic F108, y Pluronic F127 (o cualquier otro co-polfmero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics ®) o gliceridos saturados poliglicolizados (Gelucirs®)). El ejemplo espedfico de tales tensioactivos que pueden utilizarse en conexion con esta invencion incluyen, pero no se limitan a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, sulfato de laurilo sodico (SLS), vitamina E TPGS, pluronics y copolfmeros. SLS se prefiere generalmente.
[0117] La cantidad del agente tensioactivo (por ejemplo, SLS) con respecto al peso total de la dispersion solida puede estar entre 0,1-15%. Preferiblemente, es de 0,5% a 10%, mas preferiblemente de 0,5 a 5%, por ejemplo, aproximadamente 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente el 4%, o aproximadamente 5%.
[0118] En ciertas realizaciones, la cantidad del agente tensioactivo con respecto al peso total de la dispersion solida es al menos aproximadamente 0,1, preferiblemente de aproximadamente 0,5%. En estas realizaciones, el tensioactivo estara presente en una cantidad de no mas de aproximadamente 15%, y preferiblemente no mas de aproximadamente 12%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 10%, aproximadamente 9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente 7%, aproximadamente 6%, aproximadamente 5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 3%, aproximadamente 2% o aproximadamente 1%. Se prefiere una realizacion en la que el tensioactivo esta en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso.
[0119] Surfactantes candidatos (u otros componentes) se pueden ensayar para determinar su idoneidad para su uso en la invencion de una manera similar a la descrita para los polfmeros de prueba.
Metodos de fabrication de formas solidas de Compuesto 1
[0120] La forma solida del Compuesto 1 puede variar en funcion del metodo utilizado para preparar el Compuesto 1.
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Por ejemplo, el Compuesto 1 se puede preparar utilizando un metodo para proporcionar el Compuesto 1 cristalino, tales como la Forma A o la Forma B, o el Compuesto 1 se puede preparar usando un metodo para proporcionar el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo como una preparacion pura o donde el Compuesto 1 es un componente en una dispersion tal como una dispersion amorfa solida (por ejemplo, una dispersion de Compuesto 1 y un polfmero tal como un ejemplo polfmero celulosico, HPMC o HPMCAS o un polfmero de pirrolidona, tales como PVP/VA).
Forma A
[0121] La Forma A del Compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, mediante el calentamiento del Compuesto 1 hasta o por encima de su punto de fusion, por ejemplo a aproximadamente 250°C y despues mediante el enfriamiento del Compuesto, proporcionando de ese modo el Compuesto 1, que tiene un estado solido de la Forma A. La Forma A se puede caracterizar por uno o mas picos caractensticos como se determina usando XRPD. Por ejemplo, el Compuesto 1 como la Forma A puede ser identificado por la presencia de uno o mas picos a 20, incluyendo uno o mas de los siguientes picos en o sobre: aproximadamente 5,0 por ejemplo, 4,99; aproximadamente 7,8, por ejemplo, 7,75; aproximadamente 8,5, por ejemplo, 8,46; aproximadamente 9,2, por ejemplo, 9,21; aproximadamente 9,9, por ejemplo, 9,92; aproximadamente 11,9, por ejemplo, 11,93; aproximadamente 12,6, por ejemplo, 12,64; aproximadamente 13,9, por ejemplo, 13,88; aproximadamente 14,9, por ejemplo, 14,91;
aproximadamente 15,6, por ejemplo, 15,58; aproximadamente 16,5, por ejemplo, 16,46; aproximadamente 18,1, por ejemplo, 18,09; aproximadamente 18,5, por ejemplo, 18,52; aproximadamente 21,7, por ejemplo, 20,65;
aproximadamente 22,0, por ejemplo, 21,95; aproximadamente 23,5, por ejemplo, 23,49; aproximadamente 25,3, por ejemplo, 25,26; aproximadamente 28,0, por ejemplo, 28,02; aproximadamente 29,4, por ejemplo, 29,35; y aproximadamente 30,9, por ejemplo, 30,85.
Forma B
[0122] La Forma B del Compuesto 1 se puede preparar, por ejemplo, sometiendo una suspension del Compuesto 1 en un disolvente para ciclos de calentamiento y enfriamiento.
[0123] En algunas realizaciones preferidas, el disolvente es un disolvente en donde el Compuesto 1 tiene una solubilidad limitada a temperatura ambiente, por ejemplo, acetona.
[0124] La suspension esta sujeta a una pluralidad de ciclos de calor/fno, en donde la suspension es generalmente calienta a una temperatura superior a la temperatura ambiente pero por debajo del punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C, por ejemplo, aproximadamente 50 °C. La suspension se somete generalmente a los ciclos de al menos 2 de calor/enfriar, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, o 6, preferiblemente 5 ciclos. Cada ciclo fue programado para durar al menos aproximadamente 8 horas (por ejemplo, 4 horas de calentamiento seguido de 4 horas a temperatura ambiente, 6 horas de calentamiento seguido de 6 horas a temperatura ambiente, 8 horas de calentamiento seguido de 8 horas a temperatura ambiente, preferiblemente de 12 horas de calentamiento seguido de 12 horas a temperatura ambiente).
[0125] En una realizacion alternativa el Compuesto 1 bruto se puede someter a reflujo en forma de una suspension en acetonitrilo (por ejemplo, 27 volumenes de acetonitrilo) durante 24 horas. Se enfna la mezcla a continuacion, por ejemplo, a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C. Se afsla la Forma B a continuacion, por ejemplo, por filtracion como un blanco a blanquecino. La torta humeda resultante se enjuaga con acetonitrilo (por ejemplo, 5 volumenes) y se seco bajo vacfo a 50°C hasta que se alcanza un peso constante.
[0126] La Forma B se puede caracterizar por uno o mas picos caractensticos como se determina usando XRPD. Por
ejemplo, el Compuesto 1 como la Forma B puede ser identificado por la presencia de uno o picos a 20, Incluyendo uno o mas de los siguientes picos en o sobre: aproximadamente 6,2, por ejemplo, 6,17; aproximadamente 7,6, por ejemplo, 7,61; aproximadamente 8,4, por ejemplo, 8,40; aproximadamente 11,0, por ejemplo, 11,02;
aproximadamente 12,3, por ejemplo, 12,33; aproximadamente 14,8, por ejemplo, 14,83; aproximadamente 16,1, por ejemplo, 16,14; aproximadamente 17,1, por ejemplo, 17,11; aproximadamente 18,0, por ejemplo, 17,96;
aproximadamente 18,6, por ejemplo, 18,55; aproximadamente 19,4, por ejemplo, 19,43; aproximadamente 21,1, por ejemplo, 21,05; aproximadamente 22,6, por ejemplo, 22,56; aproximadamente 23,4, por ejemplo, 23,37;
aproximadamente 23,9, por ejemplo, 23,94; aproximadamente 24,9, por ejemplo, 24,86; aproximadamente 25,5, por ejemplo, 25,50; aproximadamente 26,7, por ejemplo, 26,72; aproximadamente 27,5, por ejemplo, 27,51;
aproximadamente 29,6, por ejemplo, 29,60; aproximadamente 33,5, por ejemplo, 33,48; y aproximadamente 36,8, por ejemplo, 36,78.
Compuesto 1 amorfo
[0127] Compuesto 1 amporfo puede hacerse utilizando una variedad de tecnicas, incluyendo, por ejemplo secando por pulverizacion una solucion del Compuesto 1 para proporcionar el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, como un solido puro o como un componente de una dispersion solida, utilizando dicho metodo medios de secado por pulverizacion para efectuar dicha conversion. Por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo puede hacerse mediante la conversion de una forma de Compuesto 1, por ejemplo, una forma cristalina de Compuesto 1, tales como la Forma A
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o la Forma B, en una forma sustancialmente amorfa del Compuesto 1 mediante la disolucion del Compuesto en una solucion y pulverizacion por secado de la solucion del Compuesto 1, convirtiendo de este modo una forma de Compuesto 1, tal como el Compuesto 1 cristalino, en el Compuesto 1 amorfo. Un procedimiento ejemplar para la fabricacion de Compuesto 1 amorfo mediante la conversion de la forma B en una forma sustancialmente amorfa del Compuesto 1 se recita en los ejemplos.
[0128] Cualquier metodo para obtener formas amorfas del Compuesto 1, incluyendo el Compuesto amorfo puro 1 y dispersiones solidas amorfas del Compuesto 1, puede utilizarse incluyendo, por ejemplo, los descritos en el documento US 2003/0186952 (vease los documentos citados en el mismo, en el apartado 1092) y US 2003/0185891). En general, los metodos que podnan ser usados incluyen aquellos que implican la eliminacion rapida del disolvente de una mezcla o enfriamiento de una muestra fundida. Tales metodos incluyen, pero no se limitan a la evaporacion rotacional, el secado por congelacion (es decir, liofilizacion), secado al vacfo, congelacion por fusion, y extrusion por fusion. Sin embargo, una realizacion preferida incluye el Compuesto 1 amorfo, tal como una preparacion pura o una dispersion solida obtenida mediante secado por pulverizacion. Por consiguiente, en algunas formas de realizacion, el producto amorfo obtenido por secado por pulverizacion se seca adicionalmente, por ejemplo, para eliminar el disolvente residual.
[0129] Las preparaciones descritas en esta memoria, por ejemplo, una composicion farmaceutica, se pueden obtener mediante secado por pulverizacion de una mezcla que comprende el Compuesto 1, un polfmero adecuado, y un disolvente apropiado. El secado por pulverizacion es un metodo que consiste en atomizacion de una mezcla lfquida que contiene, por ejemplo, un solido y un disolvente, y la eliminacion del disolvente. La atomizacion se puede hacer, por ejemplo, a traves de una boquilla o en un disco giratorio.
[0130] El secado por pulverizacion es un proceso que convierte una alimentacion lfquida a una forma particulada seca. Opcionalmente, un proceso de secado secundario tal como secado en lecho fluidizado o secado al vado, puede utilizarse para reducir los disolventes residuales a niveles farmaceuticamente aceptables. Tfpicamente, el secado por pulverizacion implica poner en contacto una suspension altamente dispersa lfquida o solucion, y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporacion y secado de las gotas de lfquido. La preparacion a ser secada puede ser cualquier solucion, suspension gruesa, suspension, dispersion coloidal, o pasta que puede atomizarse usando el aparato de secado por pulverizacion seleccionada de pulverizacion. En un procedimiento estandar, la preparacion se pulveriza en una corriente de aire caliente filtrado que evapora el disolvente y se transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclon). El aire gastado se agota entonces con el disolvente, o, alternativamente, se envfa el aire pasado a un condensador para capturar y potencialmente reciclar el disolvente. Tipos de aparato comercialmente disponibles pueden utilizarse para llevar a cabo el secado por pulverizacion. Por ejemplo, secadores de pulverizacion comerciales son fabricados por Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la lmea de pSd de secadores de pulverizacion fabricados por Niro) (vease, US 2004/0105820, US 2003/0144257).
[0131] El secado por pulverizacion emplea tfpicamente cargas solidas de material de aproximadamente 3% a aproximadamente 30% en peso, (es decir, farmaco plus y excipientes), por ejemplo de aproximadamente 4% a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente 10%. En general, el lfmite superior de las cargas de solidos se rige por la viscosidad (por ejemplo, la capacidad de bombear) de la solucion resultante y la solubilidad de los componentes en la solucion. Generalmente, la viscosidad de la solucion puede determinar el tamano de la partfcula en el producto en polvo resultante.
[0132] Tecnicas y metodos de secado por aspersion pueden encontrarse en Perry's Chemical Engineering Handbook, 6a Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds.), McGraw-Hill Book co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Ing. Prog. Monogr. Serie 2 (1954). En general, el secado por pulverizacion se lleva a cabo con una temperatura de entrada de aproximadamente 60°C a aproximadamente 200°C, por ejemplo, desde aproximadamente 95°C a aproximadamente 185°C, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 182°C, de aproximadamente 96°C a aproximadamente 108°C, por ejemplo, aproximadamente 175°C. El secado por pulverizacion se lleva a cabo generalmente con una temperatura de salida de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo de aproximadamente 31°C a aproximadamente 72°C, aproximadamente 37°C a aproximadamente 41°C por ejemplo, aproximadamente 60°C. La velocidad de flujo de atomizacion es generalmente de aproximadamente 4 kg/h a aproximadamente 12 kg/h, por ejemplo, de aproximadamente 4,3 kg/h a aproximadamente 10,5 kg/h, por ejemplo, aproximadamente 6 kg/h o aproximadamente 10,5 kg/h. El caudal de alimentacion es generalmente de aproximadamente 3 kg/h a aproximadamente 10 kg/h, por ejemplo, de aproximadamente 3,5 kg/h a aproximadamente 9,0 kg/h, por ejemplo, aproximadamente 8 kg/h o aproximadamente 7,1 kg/h. La relacion de la atomizacion es generalmente de aproximadamente 0,3 a 1,7, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a 1,5, por ejemplo, aproximadamente 0,8 o aproximadamente 1,5.
[0133] La eliminacion del disolvente puede requerir una etapa de secado posterior, tal como secado en bandeja, secado en lecho fluido (por ejemplo, de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C), secado al vacfo, secado por microondas, secado en tambor rotatorio o secado a vacfo biconico (por ejemplo, a partir de alrededor de la temperatura ambiente a aproximadamente 200°C).
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[0134] En una realizacion, la dispersion solida se seca por lecho de fluido.
[0135] En procedimientos preferidos, el disolvente incluye un disolvente volatil, por ejemplo un disolvente que tiene un punto de ebullicion menos de aproximadamente 100°C. En algunas realizaciones, el disolvente incluye una mezcla de disolventes, por ejemplo una mezcla de disolventes volatiles o una mezcla de disolventes volatiles y no volatiles. Cuando se usan mezclas de disolventes, la mezcla puede incluir uno o mas disolventes no volatiles, por ejemplo, en el que el disolvente no volatil esta presente en la mezcla a menos de aproximadamente 15%, por ejemplo, menos de aproximadamente 12%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, o menos de aproximadamente 2%.
[0136] Los disolventes preferidos son los disolventes donde el Compuesto 1 tiene una solubilidad de al menos aproximadamente 10 mg/ml (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, o mayor). disolventes mas preferidos incluyen aquellos en los que el Compuesto 1 tiene una solubilidad de al menos aproximadamente 50 mg/ml.
[0137] Ejemplos de disolventes que pueden ser probados incluyen acetona, ciclohexano, diclorometano, N,N- dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3 dimetilo-2-imidazolidinona (DMI), sulfoxido de dimetilo (DMSO), dioxano, acetato de etilo, eter etilico, acido acetico glacial (HAc), metilo etilo cetona (MEK), N-metilo-2- pirrolidinona (NMP), metilo terc-butilo eter, tetrahidrofurano (THF) y pentano. Ejemplos de co-disolventes incluyen acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/agua, MEK/agua, THF/agua, dioxano/agua. En un sistema de dos disolventes, los disolventes pueden estar presentes en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99,9%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un co-disolvente con acetona donde el agua esta presente desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, por ejemplo aproximadamente 9% a aproximadamente 11%, por ejemplo, aproximadamente 10%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un co-disolvente con MEK donde el agua esta presente desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, por ejemplo aproximadamente 9% a aproximadamente 11%, por ejemplo, aproximadamente 10%. En algunas realizaciones la solucion de disolvente incluyen tres disolventes. Por ejemplo, acetona y agua se pueden mezclar con un tercer disolvente, tal como DMA, DMF, DMI, DMSO, o HAc. En los casos donde el Compuesto 1 amorfo es un componente de una dispersion amorfa solida, los disolventes preferidos disuelven tanto el Compuesto 1 como el polfmero. Los disolventes adecuados incluyen los descritos anteriormente, por ejemplo, MEK, acetona, agua, y mezclas de los mismos.
[0138] El tamano de partfcula y el rango de temperatura de secado pueden ser modificados para preparar una dispersion solida optima. Como se apreciara por los profesionales expertos, un tamano de partfcula pequena conducina a una mejor eliminacion del disolvente. Los solicitantes han encontrado, sin embargo, que las partfculas mas pequenas pueden dar lugar a partfculas esponjosas que, en algunas circunstancias no proporcionan dispersiones solidas optimas para el procesamiento aguas abajo, tal como la formacion de comprimidos. A temperaturas mas altas, se puede producir cristalizacion o degradacion qmmica del Compuesto 1. A temperaturas mas bajas, una cantidad suficiente del disolvente no puede ser eliminada. Los metodos de la presente memoria proporcionan un tamano de partfcula optimo y una temperatura de secado optimo.
[0139] En general, el tamano de partfcula es tal que D10 (pm) es menos de aproximadamente 5, por ejemplo, menos de aproximadamente 4,5, menos de aproximadamente 4,0, o menos de aproximadamente 3,5, D50 (pm) es generalmente menor que aproximadamente 17, por ejemplo, menos de aproximadamente 16, menos de aproximadamente 15, menos de aproximadamente 14, menos de aproximadamente 13, y D90 (pm) es generalmente menos de aproximadamente 175, por ejemplo, menos de aproximadamente 170, menos de aproximadamente 170, menos de aproximadamente 150, menos de aproximadamente 125, menos de aproximadamente 100, menos de aproximadamente 90, menos de aproximadamente 80, menos de aproximadamente 70, menos de aproximadamente 60, o menos de aproximadamente 50. En densidad de masa general de las partfculas secadas por pulverizacion es de aproximadamente 0,08 g/cc a aproximadamente 0,20 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,11 g/cc o aproximadamente 0,14 g/cc. La densidad de las partfculas secadas por pulverizacion generalmente vana de aproximadamente 0,08 g/cc a aproximadamente 0,20 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,11 g/cc o aproximadamente 0,14 g/cc, para 10 grifos; 0,10 g/cc a aproximadamente 0,25 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,11 a aproximadamente 0,21 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,15 g/cc, aproximadamente 0,19 g/cc, o de aproximadamente 0,21 g/cc por 500 grifos; 0,15 g/cc a aproximadamente 0,27 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,18 a aproximadamente 0,24 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,18 g/cc, aproximadamente 0,19 g/cc, aproximadamente 0,20 g/cc, o de aproximadamente 0,24 g/cc para 1250 grifos; y 0,15 g/cc a aproximadamente 0,27 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,18 a aproximadamente 0,24 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,18 g/cc, aproximadamente 0,21 g/cc, aproximadamente 0,23 g/cc, o de aproximadamente 0,24 g/cc para 2500 grifos.
[0140] A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento tambien pretenden incluir todas las formas isomeras (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E), e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isomeros estereoqmmicos individuales asf como las mezclas enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales) de los
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presentes Compuestos estan dentro del alcance de la invencion. Todas las formas tautomeras del Compuesto 1 se incluyen en el presente documento. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede existir como tautomeras, los cuales estan incluidos en el presente documento:
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[0141] Ademas, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir Compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los Compuestos de formula (I), en los que uno o mas atomos de hidrogeno son deuterio o tritio reemplazados, o uno o mas atomos de carbono se sustituyen por un carbono enriquecido por 13C o 14C estan dentro del alcance de esta invencion. Tales Compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analfticas, sondas en ensayos biologicos, o Compuestos con un mejor perfil terapeutico.
Usos, Formulation y Administration
Composiciones farmaceuticamente aceptables
[0142] En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los Compuestos como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden ademas opcionalmente uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
[0143] Tal como se utiliza aqrn, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio medico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares y son proporcionados con una relacion de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa cualquier sal no toxica o sal de un ester de un Compuesto de esta invencion que, tras administracion a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un Compuesto de esta invencion o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo.
[0144] Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describeb sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmaceuticamente aceptables de los Compuestos de esta invencion incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicas y organicas adecuadas. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables, de adicion de acido no toxicas son sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos tales como acido clorfndrico, acido bromfndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido citrico, acido succmico o acido malonico o usando otros metodos utilizados en la tecnica tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glycerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+(C1- 4alquilo)4. Esta invencion tambien preve la cuaternizacion de cualquier grupo que contienen nitrogeno basico de los Compuestos descritos en el presente documento. El agua o solubles en aceite o productos dispersables pueden ser obtenidos por tal cuaternizacion. Sales de metales alcalinos o alcalinoterreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Ademas sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no toxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
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[0145] Como se describio anteriormente, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable, que, como se usa aqrn, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vetnculo lfquido, dispersion o auxiliares de suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, como adecuados para la forma de dosificacion particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edicion, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) dis- cierra diversos vetnculos usados en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio de portador convencional sea incompatible con los Compuestos de la invencion, tales como mediante la produccion de cualquier efecto biologico indeseable o de otro modo interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composicion farmaceuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invencion. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vetncuios farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no estan limitados a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato disodico, fosfato potasico de hidrogeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polfmeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon; aceite de cartamo; aceite de sesamo; aceite de oliva; aceite de mafz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio tamponantes; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico, y tampon de fosfato de soluciones, asf como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como sulfato de laurilo sodico y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden tambien estar presente en la composicion, segun el juicio del formulador.
Usos de Compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables
[0146] En aun otro aspecto, la presente invencion incluye Compuestos para su uso en el tratamiento de una afeccion, enfermedad, o trastorno implicado por CFTR. En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona Compuestos para su uso en el tratamiento de una afeccion, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad de CFTR. En una realizacion, una composicion que comprende una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) puede utilizarse.
[0147] Una "enfermedad mediada por CFTR" como se usa en el presente documento es una enfermedad seleccionada de fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulacion- fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sand- Hof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatfa/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenital, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, smdrome de Charcot-Marie Tooth, Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, plasia progresiva supranuclear, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, smdrome Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, y la enfermedad de Sjogren.
[0148] En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona Compuestos para su uso en el tratamiento de fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatfa/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, smdrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana
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dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatias espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a un defecto de procesamiento de la protema prionica), enfermedad de Fabry, smdrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren. En una realizacion, una composicion que comprende una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) puede utilizarse.
[0149] De acuerdo con una realizacion preferida alternativa, la presente invencion proporciona Compuestos para su uso en el tratamiento de fibrosis qrnstica. En una realizacion, una composicion que comprende una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) puede utilizarse.
[0150] Segun la invencion, una "cantidad eficaz" de una forma en estado solido del Compuesto 1 (por ejemplo, Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de cualquiera de las enfermedades citadas anteriormente.
[0151] Una forma en estado solido del Compuesto 1 (por ejemplo, Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o mas de las enfermedades enumeradas anteriormente.
[0152] En ciertas realizaciones, una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qrnstica en pacientes que exhiben actividad CFTR residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad CFTR residual en la superficie epitelial se puede detectar facilmente utilizando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, electrofisiologicos estandar, bioqmmicos, o tecnicas histoqmmicas. Tales metodos identifican la actividad CFTR utilizando tecnicas electrofisiologicas in vivo o ex vivo, la medicion de sudor o
concentraciones de saliva Cl-, o tecnicas bioqmmicas o histoqmmicas ex vivo para controlar la densidad de la superficie celular. El uso de tales metodos, la actividad de CFTR residual se puede detectar facilmente en pacientes homocigotos o heterocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutacion mas comun, AF508.
[0153] En una realizacion, una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qrnstica en pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (de regulacion deteriorada o gating), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (reduccion de la smtesis) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad CFTR residual incluyen pacientes homocigotos para una de estas clases o heterocigotos con cualquier otra clase de mutaciones, incluyendo mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutacion que carece de clasificacion.
[0154] En una realizacion, una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qrnstica en pacientes dentro de ciertos fenotipos clmicos, por ejemplo, un fenotipo clmico moderado a leve que por lo general se correlaciona con la cantidad de actividad residual del CFTR en la membrana apical de los epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan insuficiencia pancreatica o pacientes con diagnostico de pancreatitis idiopatica y ausencia bilateral congenita de los vasos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
[0155] La cantidad exacta requerida variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condicion general del sujeto, la gravedad de la infeccion, el agente particular, su modo de administracion, y similares. Los Compuestos de la invencion se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificacion para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. El termino "forma de dosificacion unitaria" tal como se utiliza aqm se refiere a una unidad ffsicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los Compuestos y composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico asistente dentro del alcance del juicio medico. El nivel de dosis eficaz espedfica para cualquier paciente u organismo particular dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del Compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; tiempo de administracion, via de administracion, y velocidad de excrecion del Compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o coincidentes con el Compuesto espedfico empleado, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. El termino "paciente", como se usa aqm, significa un animal, preferiblemente un marnffero, y lo mas preferiblemente un
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[0156] Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion pueden administrarse a seres humanos y otros animales por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como mediante polvos, unguentos, o gotas), bucal, como una pulverizacion oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infeccion que se esta tratando. En ciertas realizaciones, los Compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral o parenteral a niveles de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por dfa, una o mas veces al dfa, para obtener el efecto terapeutico deseado.
[0157] Formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los Compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, bencilo solubilizar alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol,1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y aceites de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
[0158] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion inyectable, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente no toxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer, USP y solucion de cloruro de sodio isotonico. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se usan en la preparacion de inyectables.
[0159] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes del uso.
[0160] Con el fin de prolongar el efecto de un Compuesto de la presente invencion, a menudo es deseable ralentizar la absorcion del Compuesto desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del Compuesto depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de Compuesto administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el Compuesto en un vehfculo oleoso. Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del Compuesto en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporcion de Compuesto a polfmero y de la naturaleza del polfmero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberacion del Compuesto. Ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(antndridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el Compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
[0161] Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los Compuestos de esta invencion con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y por lo tanto fundira en el recto o la cavidad vaginal y liberan el Compuesto activo.
[0162] Formas de dosificacion solidas para la administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el Compuesto activo se mezcla con excipiente o al menos un vehfculo inerte, farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silfcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar - agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como Compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, sulfato de laurilo sodico, y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponantes.
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[0163] Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
[0164] Los Compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de liberacion controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solidas el Compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresion y otros ayudantes de compresion un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
[0165] Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de un Compuesto de esta invencion incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un vehuculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante o tampon necesario segun se requiera. La formulacion oftalmica, gotas para los ofdos, y gotas para los ojos tambien se contemplan como dentro del alcance de esta invencion. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos, que tienen la ventaja anadida de proporcionar el suministro controlado de un Compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificacion se preparan disolviendo o dispensando el Compuesto en el medio apropiado. potenciadores de la absorcion tambien pueden usarse para aumentar el flujo del Compuesto a traves de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de proporcion o dispersando el Compuesto en una matriz polimerica o gel.
[0166] Tambien se apreciara que la forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo se pueden emplear en terapias de combinacion, es decir, una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo se puede administrar simultaneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o mas otros agentes terapeuticos o procedimientos medicos deseados. La combinacion particular de terapias (agentes terapeuticos o procedimientos) a emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los agentes terapeuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapeutico deseado a alcanzar. Tambien se apreciara que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un Compuesto de la invencion puede administrarse simultaneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapeuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condicion, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afeccion, que se esta tratando".
[0167] En una realizacion, el agente adicional se selecciona de un agente mucolftico, broncodilatador, un agente anti-biotico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador CFTR distinto de un Compuesto de la presente invencion, o un agente nutricional.
[0168] La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones de esta invencion no sera mas que la cantidad que normalmente se administrana en una composicion que comprende ese agente terapeutico como el unico agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones actualmente descritas variara de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese agente como el unico agente terapeuticamente activo.
[0169] Una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable de los mismos tambien pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo medico implantable, tales como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, stents y cateteres. Por consiguiente, la presente invencion, en otro aspecto, incluye una composicion para recubrir un dispositivo implantable que comprende una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente
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aceptable del mismo, y en clases y subclases aqm, y un vefticulo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. En todavfa otro aspecto, la presente invencion incluye un dispositivo implantable recubierto con una composicion que comprende una forma en estado solido del Compuesto 1 descrito en este documento (por ejemplo, el Compuesto 1 amorfo, por ejemplo, puro o como un componente en una dispersion) o una composicion farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un vefticulo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparacion general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son tipicamente materiales polimericos biocompatibles tales como un potimero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, acido polilactico, acetato de etileno de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden estar opcionalmente cubiertos ademas por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacaridos, polietilenglicol, fosfotipidos o combinaciones de los mismos para impartir caractensticas de liberacion controlada en la composicion.
[0170] A fin de que la invencion descrita aqrn pueda entenderse mas completamente, los siguientes ejemplos se exponen.
EJEMPLOS
Metodos y materiales
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
[0171] Los datos de calorimetna diferencial de barrido (DSC) de la Forma A, Forma B, y el Compuesto 1 amorfo se recogieron usando un DSC Q100 v9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibra con indio y capacidad de calor se calibro con zafiro. Las muestras de 3-6 mg se pesaron en recipientes de aluminio que se crimparon utilizando tapas con orificio de pasador 1. Las muestras se escanearon desde 25°C a 350°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min y con una purga de gas nitrogeno de 50 ml/min. Los datos fueron recolectados por software de Thermal Advantage Q SeriesTM version 2.2.0.248 y analizados por Universal Analysis version de software 4.1d (TA Instruments, New Castle, DE). Los numeros reportados representan los analisis individuales.
Analisis termogravimetrico (TGA)
[0172] El analisis termogravimetrico (TGA) se realizo con un TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE) se utilizo para la medicion de TGA. La temperatura se equilibro por punto Curie con mquel. Las muestras de 1020 mg se escanearon desde 25°C a 350°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Un resto de nitrogeno gas de purga de 10 ml/min y una purga de muestra de 90 ml/min se utilizaron. Los datos fueron recolectados por Thermal Advantage Q SeriesTM version de software 2.2.0.248 y analizados por Universal Analysis version de software 4.1d (TA Instruments, New Castle, DE). Los numeros reportados representan los analisis individuales.
XRPD (Difraccion de pulverizacion de rayos X)
[0173] La difraccion de rayos X (XRD) de datos de forma A, forma B, y el Compuesto 1 amorfo se recogieron en un difractometro de polvo Bruker D8 DISCOVER con GADDS con detector 2-dimensional HI-STAR y un monocromador grafito piano. El tubo sellado Cu con radiacion KZ se uso a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicio de fondo cero a 25°C. Para cada muestra, se recogieron dos tramas de datos a los 120 segundos cada uno en 2 angulos 20 diferentes: 8° y 26°. Las tramas de datos se integraron con el software GADDS y se fusiono con
software DIFFRACTPLUSEVA.
[0174] Smtesis de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (Compuesto 1):
imagen3
2-Fenilaminometileno-ester dietilico del acido malonico
[0175] Una mezcla de anilina (25,6 g, 0,275 mol) y dietilo 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (62,4 g, 0,288 mol) se calento a 140-150°C durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se seco bajo presion reducida para proporcionar ester dietilico del 2-Fenilaminometileno-acido malonico como un solido, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (DMSO-d6) 6 11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H),
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7,13 a 7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).
4-hidroxiquinolina-3-ester etilico del acido carboxilico
[0176] matraz de tres bocas AIL equipado con un agitador mecanico se cargo con 2-Fenilaminometileno-ester dietilico del acido malonico (26,3 g, 0,100 mol), acido polifosforico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g). La mezcla se calento a 70°C y se agito durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El residuo se trato con solucion acuosa Na2CO3, se filtro, se lavo con agua y se seco. El 4-hidroxiquinolina-3-ester etilico del acido carboxilico se obtuvo como un solido marron palido (15,2 g, 70%). El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-Oxo-1,4-dihidroquinolina-3-acido carboxilico
[0177] 4-Hidroxiquinolina-3-ester etilico del acido carboxilico (15 g, 69 mmol) se suspendio en solucion de hidroxido sodico (2 N, 150 ml) y se agito durante 2 h a reflujo. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro, y el filtrado se acidifico a pH 4 con 2N HCl. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco a vacfo para dar 4-
oxo-1,4-dihidroquinolina-3-acido carboxilico como un solido blanco claro (10,5 g, 92%).1H RMN (DMSO-d6) 6 15,34 (s, 1 H), 13,42 (s, 1 H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).
imagen4
Acido carbonico 2,4-di-ferc-butilo-fenilo ester de metilo ester
[0178] Se anadio cloroformiato de metilo (58 ml, 750 mmol) gota a gota a una solucion de 2,4-di-terc-butilo-fenol (103,2 g, 500 mmol), Et3N (139 ml, 1.000 mmol) y DMAP (3,05 g, 25 mmol) en diclorometano (400 ml) se enfrio en un bano de agua con hielo a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche, despues se filtro a traves de gel de silice (aprox. 1L) utilizando 10% de acetato de etilo - hexanos (~ 4 L) como eluyente. Los filtrados combinados se concentraron para dar ester metilico del ester de acido 2,4-di-ferc-butilo- fenilo ester metilo ester como un aceite amarillo (132 g, cuant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8.5,2.4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H ), 1,29 (s, 9H).
Acido carbonico 2,4-di-terc-butilo-5-nitro-fenilo ester metilico del ester y acido carbonico 2,4-di-terc-butilo-6- nitro-fenilo ester metilico del ester
[0179] A una mezcla en agitacion de acido carbonico 2,4-di-terc-butilo-fenilo ester metilico del ester (4,76 g, 180 mmol) en HCl conc. acido sulfurico (2 ml), se enfrio en un bano de hielo-agua, se anadio una mezcla enfriada de acido sulfurico (2 ml) y acido mtrico (2 ml). La adicion se realizo lentamente de modo que la temperatura de reaccion no excediera de 50°C. La reaccion se dejo en agitacion durante 2 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se anadio entonces la mezcla de reaccion a hielo-agua y se extrajo en eter dietilico. La capa de eter se seco (MgSO4), Se concentro y se purifico por cromatogratia en columna (0 -10% acetato de etilo - hexanos) para dar una mezcla de del acido carbonico 2,4-di-terc-butilo-5-nitro-fenilo ester metilico del ester y acido carbonico 2,4-di-terc- butilo-6-nitrofenilo ester metilico del ester como un solido amarillo palido (4,28 g), que se uso directamente en la siguiente etapa.
2,4-Di-ferc-butilo-5-nitro-fenol y 2,4-di-terc-butilo-6-nitro-fenol
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[0180] La mezcla de acido carbonico 2,4-di-terc-butilo-5-nitro-fenilo ester metilico del ester y acido carbonico 2,4-di- terc-butilo-6-nitro-fenilo ester metilico del ester (4,2 g, 14,0 mmol ) se disolvio en MeOH (65 ml) antes de KOH (se anadio 2,0 g, 36 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se hizo acida (pH 2-3) mediante la adicion de HCl conc. y se repartio entre agua y eter dietilico. La capa de eter se seco (MgSO4), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (0 - 5% acetato de etilo - hexanos) para proporcionar 2,4-di-terc-butilo-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% en 2 etapas) y 2,4-di-terc-butilo-6-nitro-fenol. 2,4-Di-terc- butilo-5-nitro-fenol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butilo-6-nitro-fenol: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 11,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
5-Amino-2,4-di-ferc-butilo-fenol
[0181] A una solucion de reflujo de 2,4-di-terc-butilo-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,40 mmol) y formiato de amonio (1,86 g) en etanol (75 ml) se anadio Pd-5% en peso sobre carbono activado (900 mg). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. El Celite se lavo con metanol y los filtrados combinados se concentraron para dar 5-amino-2,4-di-ferc-butilo-fenol como un solido gris (1,66 g, cuant.).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H); tiempo de retencion HPLC. 2,72 min, 10-99% CH3CN, 5 min; ESI-MS 222,4 m/z [M + H]+.
N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
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[0183] A una suspension de 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-acido carboxflico (35,5 g, 188 mmol) y HBTU (85,7 g, 226 mmol) en DMF (280 ml) se anadio Et3N (63,0 ml, 451 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo homogenea y se dejo en agitacion durante 10 min antes de anadir 5-amino-2,4-di-terc-butilo-fenol (50,0 g, 226 mmol) en pequenas porciones. La mezcla se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volvio heterogenea en el transcurso de la reaccion. Despues de consumirse todo el acido (el analisis de LC-MS, MH+ 190, 1,71 min), el disolvente se elimino a vado. EtOH se anadio al material solido de color naranja para producir una suspension. La mezcla se agito en un evaporador rotatorio (temperatura de bano a 65°C) durante 15 min sin poner el sistema bajo vado. La mezcla se filtro y el solido capturado se lavo con hexanos para proporcionar un solido blanco que fue el cristalato EtOH. Et2O se anadio al material obtenido anteriormente hasta que se formo una suspension. La mezcla se agito en un rotovapor (temperatura del bano 25°C) durante 15 min sin poner el sistema bajo vado. La mezcla se filtro y se capturo el solido. Este procedimiento se realizo un total de cinco veces. El solido obtenido despues de la quinta precipitacion se coloco bajo vado durante la noche para proporcionar 8 N-[2,4- bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida en forma de un solido en polvo blanco (38 g, 52%).
[0184] Tiempo de retencion HPLC 3,45 min, 10-99% CH3CN, 5 min ejecucion; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,88 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); ESI-MS 393,3 m/z [M + H]+.
[0185] A continuacion se expone los datos caracterizantes para el Compuesto 1:
Tabla 2
[0186] El XRPD
N° md
C-MS +1 C-RT in
93,2 ,71
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espectro del Compuesto 1 se muestra en la FIG. 1.
[0187] Datos de 1H RMN para el Compuesto 1 en muestra en la FIG. 2.
[0188] La traza de DSC del Compuesto 1 se muestra en la FIG. 3.
Preparacion de la Forma A
[0189] La Forma A se obtuvo calentando el Compuesto 1 como un solido a 250°C y el enfriamiento a temperatura ambiente. El termograma de DSC en el Compuesto 1 (vease la Fig. 6) muestra que el Compuesto se somete a una masa fundida con una temperatura de inicio de 195°C, seguido de una recristalizacion con inicio a 220°C.
[0190] El espectro de XRPD de la Forma A se muestra en la FIG. 4.
[0191] Los datos de DSC para la Forma A se muestra en la FIG. 5.
[0192] La traza de TGA para la Forma A se muestra en la FIG. 6.
Preparacion de la Forma B
[0193] El Compuesto 1 bruto era una suspension en reflujo de acetonitrilo (27 volumenes) durante 24 horas. Despues de 24 horas, la mezcla se dejo enfriar a 20°C. La Forma B se aislo por filtracion como un blanco a blanquecino. La torta humeda se lavo con acetonitrilo (5 volumenes) y se seco bajo vacfo a 50°C hasta que se alcanzo un peso constante, proporcionando de esta manera la Forma B.
[0194] El espectro de XRPD de la Forma B se muestra en la FIG. 7.
[0195] La traza de DSC de la Forma B se muestra en la FIG. 8.
[0196] La traza de TGA para la Forma B se muestra en la FIG. 9.
[0197] Se obtuvieron datos de cristal unico para la Forma B, proporcionando detalles adicionales acerca de la estructura cristalina, incluyendo el tamano de enrejado y el embalaje.
Preparacion de cristales:
[0198] Se anadio 1 g del Compuesto 1 a 10 ml de acetato de isopropanol. La suspension se calento y se mantuvo a 60°C durante 3 horas. La suspension se enfrio a temperatura ambiente y se mantuvo agitada durante la noche. El solido suspendido se filtro y se lavo con acetato de isopropanol. El solido recogido se seco bajo vacfo a temperatura ambiente. 300 mg del solido seco se disolvio en 5 ml de disolucion de acetato de etilo acuoso al 10%. La solucion se calento a 70°C durante 10 minutos antes de que se enfrio a temperatura ambiente. Con el tiempo, los cristales crecieron en el vial.
Experimental:
[0199] Un solo cristal de la Forma B se monto en un bucle de micromontajes y centrado en un difractometro Bruker Apex II que estaba equipado con un tubo de rayos X de cobre sellado y detector Apex II CCD. Inicialmente, se recogieron 3 series de 40 fotogramas para determinar una celula de unidad preliminar. Posteriormente se adquirio un conjunto de datos completo que consta de 15 exploraciones y 6084 marcos. La recoleccion de datos se realizo a 100 K. Los datos fueron integrados y se amplio el uso de software Apex II de Bruker AXS. Integracion y escalado resultaron en 7528 reflexiones, de las cuales 3071 eran unicas [R(int)) = 0,0466]. La estructura se resolvio por metodos directos en el grupo espacial P21 usando el software sHeLXTL. El refinamiento se llevo a cabo con el metodo de mmimos cuadrados de matriz completa en F2 usando el software SHELXTL tambien. En conjunto, 375 parametros fueron utilizados en el refinamiento resultante en la reflexion de parametro de relacion de 8,19. El ultimo refinamiento proporciono una estructura quiral con un parametro de Flack de 0,0(3). El mdice de refinamiento final era wR2 = 0,1242 y R1 = 0,0663 (wR2 = 0,1137 y R1 = 0,0482 para reflexiones con I > 2 sigma (I)).
[0200] Una imagen conformacional de la Forma B se proporciona en la FIGURA 10.
Tabla 1. Datos cristalinos y refinamiento de la estructura para el Compuesto 1.
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Codigo de identificacion Formula empmca Peso de formula Temperatura Longitud de onda Sistema cristalino Grupo espacial
Dimensiones de celula unitaria
Volumen
Z
Densidad (calculada)
Coeficiente de absorcion F(000)
Tamano de cristal
Rango theta para coleccion de datos Rangos de mdice Reflecciones recogidas Reflecciones independientes Integridad a theta = 68,67°
Max. y min. transmision Metodo de refinamiento Datos/limitaciones/parametros
Nivel de ajuste en F2
indices de R final [l>2sigma(I)]
indices R (todos los datos)
Parametro de estructura absoluto
Coeficiente de extincion
Pico y agujero de dif. mas grande
Compuesto 1 C24 H28 N2 03
392.48 100 (2) K 1,54178 A monoclmico P21
a = 11,8011 (7) A a= 90° b = 5,9819 (3) A P= 105,110 (4)°. c = 14,7974 (8) A y = 90°.
1.008.48 (10) A3 2
1,293 Mg/m3 0,681 mm-1 420
0,20 x 0,08 x 0,08 mm3 3,09 a 68,67°.
-14<=h<=14, -7<=k<=7, -14<=1 <=17 7528
3071 [R(int) = 0,0466]
94,6 %
0,9475 y 0,8758 3071/1/375
1001
R1 = 0,0482, wR2 = 0,1137 R1 = 0,0663, wR2 = 0,1242 0,0(3)
0,0008(6)
0,200 y-0,218 e. A-3
Tabla 2. Coordenadas atomicas (x 104) y parametros de desplazamiento isotropicos equivalentes (A2 x 103) para el Compuesto 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
X V Z U(fiq)
N(1>
11624(2} -530(5) 6667(2} 33(1)
C(3>
10407(3} 2650(6) 6133(2} 31(1)
C(4}
10335(3) 2115(6) 7156(2} 30(1)
C(5>
11006(3} 150(6) 7013(2) 31(1)
C(2>
11034(3} 1269(6) 6830(2) 32(1)
C(8}
12233(3} -3643(7} 6701(3} 38(1)
C(7>
11610(3} ■2371(7} 5947(3} 37(1)
C(6)
11015(3} -530(6) 6093(2} 35(1)
C(9)
12255(3) ■3039(7} 7616(2} 36(1)
C(11)
9766(3} 4549(6) 6431(2} 32(1)
C(15)
6466(3} 9414(6) 7354(2) 30(1)
C(19)
7049(3} 7025(6) 6)27(2} 31(1)
C(18)
3461(3) 6560(6) 6705(2} 32(1)
C(13)
3275(3) 7443(6) 7359(2) 29(1)
C(16)
6576(3) 10442(6) 6223(2) 31(1)
C(17)
7639(3} 10044(6) 6389(2) 30(1)
C(14)
7271(3} 7965(6) 7130(2) 30(1)
C(23)
5566(3} 11841(6) 6436(2) 34(1)
C(21)
3075(3} 7722(7) 5705(2) 35(1)
C(22)
5943(3) 6034(7) 5474(2} 35(1)
C(20)
6679(3} 4461(7) 6096(3} 37(1)
C(24)
4476(3} 11863(7) 7605(3} 39(1)
C(25)
5961(3} 14254(7) 6672(3} 39(1)
C(26)
5207(3) 10760(7) 9264(3) 37(1)
N(12)
9082(2) 5775(5) 7752(2) 31(1)
0(1
9923(2) 4910(4) 9289(2} 37(1)
0(4)
9746(2) 3206(4) 6485(2) 35(1)
0(17}
7636(2} 11076(5) 9756(2} 37(1)
C(10)
11644(3} -1165(6) 7761(2} 32(1)
Tabla 3. longitudes de enlace [A] y angulos [°] para el Compuesto 1.
Enlace
Longitud (° A)
C(3) -C (4)
1,458 (4)
C (3) -C (11)
1,481 (5)
C(4) -O(4)
1,240 (4)
C(4)-C (5)
1,465 (5)
C (5) -C (10)
1,406 (5)
C(5) -C (6)
1,423 (5)
C(8)-C (7)
1,391 (5)
C(8)-C (9)
1,398 (5)
C(7)-C (6)
1,353 (5)
C (9) -C (10)
1,379 (5)
C (11)-O (11)
1,255 (4)
C (11) -N (12)
1,343 (4)
C (15)-C (14)
1,387 (5)
C (15)-C (16)
1,399 (5)
C (19)-C (22)
1,531 (4)
C (19)-C (20)
1,534 (5)
C (19)-C (14)
1,544 (4)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(Continua)
Enlace
Angulo (grados)
C (20)-C (19)-C (14)
112,2 (3)
C (22)-C (19)-C (21)
105,4 (3)
C (20)-C (19)-C (21)
111,3 (3)
C (14)-C (19)-C (21)
109,4 (3)
C (17)-C (18)-C (13)
122,0 (3)
C (18)-C (13)-C (14)
119,0 (3)
C (18)-C (13) -N (12)
119,4 (3)
C (14)-C (13) -N (12)
121,5 (3)
C (17)-C (16)-C (15)
115,1 (3)
C (17)-C (16)-C (23)
122,4 (3)
C (15)-C (16)-C (23)
122,4 (3)
C (18)-C (17)-O (17)
118,2 (3)
C (18)-C (17)-C (16)
120,9 (3)
O (17)-C (17)-C (16)
120,8 (3)
C (15)-C (14)-C (13)
116,3 (3)
C (15)-C (14)-C (19)
120,1 (3)
C (13)-C (14)-C (19)
123,5 (3)
C (25)-C (23)-C (16)
110,9 (3)
C (25) -C (23) -C (24)
107,9 (3)
C (16)-C (23)-C (24)
112,1 (3)
C (25) -C (23) -C (26)
110,5 (3)
C (16)-C (23)-C (26)
109,2 (3)
C (24) -C (23) -C (26)
106,1 (3)
C (11) -N (12)-C (13)
127,2 (3)
C (9) -C (10)-N (1)
120,5 (3)
C (9) -C (10)-C (5)
121,9 (3)
N (1)-C (10)-C (5)
117,6 (3)
[0201] Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Table 4. Parametros de desplazamiento anisotropicos (A2x103) para el Compuesto 1. El exponente de factor de desplazamiento anisotropico toma la forma: -2n2[h2a*2U11 + ... + 2 h k a *b* U12]
u11 u« U” U23 U13 U12
N(1)
42(1) 41(2) 14(2) 5(1) 4(1) 3(1)
C(3)
34(2) 40(2) 16(2) -1(1) 4(1) -4(1)
C(4)
34(2) 38(2) 17(2) 0(1) 4(1) -1(1)
C(5)
34(2) 42(2) 17(2) -2(1) 6(1) -6(1)
C(2)
37(2) 42(2) 16(2) 1(1) 5(1) 1(2)
C(8)
44(2) 41(2) 30(2) -4(2) 10(1) 5(2)
C(7)
46(2) 44(2) 22(2) -4(1) 9(1) -5(2)
C(6)
41(2) 40(2) 23(2) 1(2) 9(1) -1(2)
C(9)
41(2) 40(2) 24(2) 5(1) 4(1) 3(2)
C(11)
35(2) 41(2) 18(2) 1(1) 4(1) -4(2)
C(15)
37(2) 37(2) 15(2) 4(1) 3(1) KD
0(19)
38(2) 38(2) 14(2) 2(1) 5(1) 4(1)
C(18)
36(2) 42(2) 14(2) 4(1) 0(1) 0(1)
C(13)
39(2) 34(2) 16(2) 2(1) 9(1) -3(1)
C( 16)
46(2) 29(2) 19(2) KD 10(1) -3(1)
C( 17)
43(2) 33(2) 14(2) -2(1) 7(1) -6(1)
C(14)
38(2) 38(2) 11(2) 1(1) 3(1) -3(2)
C(23)
46(2) 40(2) 20(2) 2(1) 13(1) 3(2)
C(21)
51(2) 45(2) 8(2) 2(1) 7(1) 0(2)
C(22)
44(2) 41(2) 16(2) -7(1) 1(1) 2(2)
C(20)
40(2) 46(2) 20(2) -1(2) 3(1) 1(2)
C(24)
44(2) 49(2) 24(2) -2(2) 10(1) 5(2)
C(25)
52(2) 43(2) 24(2) 3(1) 12(2) 9(2)
C(26)
48(2) 40(2) 24(2) KD 14(1) 0(2)
N( 12)
40(1) 41(2) 12(2) 0(1) 5(1) 0(1)
0(11)
48(1) 47(1) 13(1) 1(1) 4(1) 5(1)
0(4)
46(1) 46(2) 12(1) 3(1) 4(1) 7(1)
0(17)
44(1) 45(2) 18(1) -6(1) 4(1) 4(1)
C(10)
37(2) 37(2) 21(2) 0(1) 8(1) -2(2)
Tabla 5. Coordinadas de hidrogeno (x104) y parametros de desplazamiento isotropicos (A2x103) para el Compuesto
1.
X V Z U(eq)
H(7)
11560(30) -2840(70) 5320(30) 35(10)
H(9)
12670(30) -3980(70) 8120(30) 38(10)
H(8)
12680(30) -4860(70) 6660(30) 36(10)
H(6)
10550(30) 350(80) 5580(30) 51(13)
H(15)
5770(30) 9730(70) 6900(30) 30(9)
1-1(18)
9150(20) 8310(50) 9160(20) 12(7)
H(17)
8620(30) 10600(60) 10030(30) 25(9)
H(20A)
7470(30) 3650(70) 6460(30) 32(10)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continua)
H(20B)
H(21 A)
H(21B)
H(22B)
H(22A)
H(24A)
H(24B)
H(25A)
H(25B)
H(25C)
H(26A)
H(26B)
H(1)
H(2)
H(26C)
H(24C)
H(22C)
H(21C)
H(20C)
H(12)
x
6130(30)
8840(30)
8160(30)
5990(30)
5790(30)
3800(40)
4210(30)
5370(30)
6240(30)
6690(30)
4600(30)
5000(30)
12000(30)
11050(40)
5950(30)
4720(40)
5150(40)
7820(40)
6780(30)
9030(40)
4320(80)
6840(70)
9370(80)
9620(70)
7200(80)
12810(90)
10410(70)
15130(60)
15040(70)
14100(80)
11790(60)
9350(70)
-1450(70)
1550(80)
10770(80)
12850(100)
7470(70)
7310(90)
3790(70)
5290(90)
z U(eq)
6280(30) 43(11)
5980(30) 40(11)
5790(30) 42(11)

5480(30) 31(9)
4820(30) 48(12)
7750(30) 57(13)
7420(30) 34(10)

8770(20) 24(9)
8150(30) 41(11)
9230(30) 44(11)

9320(20) 17(8)

9090(30) 28(9)
9140(30) 40(11)
9460(40) 56(13)
9820(30) 51(12)
7170(40) 69(15)
5610(30) 42(11)
5040(40) 62(14)
5480(30) 48(12)
7280(40) 62(16)
Preparacion de la forma amorfa a partir de la Forma B
[0202] Un secador de pulverizacion Buchi se utiliza en este metodo en las siguientes condiciones:
Punto de ajuste de temperature de entrada: 130°C Temperature de salida (inicio de ejecucion) 55°C Temperature de salida (fin de ejecucion): 58°C Presion de nitrogeno: 120psi Aspirador: 100%
Bomba: 40%
Presion de filtro 11 mbar Temperature de condensador: 10°C Tiemo de ejecucion 15 min Rendimiento 86,5%
Secado en 25°C a vacfo durante 24 horas.
[0203] 4 g de la Forma B se disolvio en 86,4g de acetona y 9,6 g de agua bajo las condiciones anteriores. El tiempo
de ejecucion era de 15 min. El producto se seco bajo vado a 25°C durante mas de 24 horas para producir la forma
amorfa.
[0204] El espectro de XRPD de la forma amorfa se muestra en la FIG. 11.
[0205] La traza de TGA para la forma amorfa se muestra en la FIG. 12.
[0206] La traza de DSC para la forma amorfa se muestra en la FIG. 13.
PK y la solubilidad de diferentes formas en estado solido del Compuesto 1
[0207] La biodisponibilidad de la Forma B cristalina, 85% del Compuesto 1 amorfo y dispersion solida HPMCAS de Compuesto 1 se evaluo en la rata, los resultados de los cuales se proporcionan en la Tabla 4 a continuacion. Estas formas del Compuesto se dosificaron en una suspension oral con un vehfculo que contiene 0,5% de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metilcelulosa/0,5% de SLS/99% de agua. Se evaluo la biodisponibilidad de diversas formas solidas, en comparacion con una solucion IV de varios componentes del Compuesto 1. La biodisponibilidad de cristalino polimorfo B era 36%, en comparacion con 61-95% para el material amorfo y 109-111% para la dispersion solida. En FaSSIF, el polimorfo cristalino B tiene una solubilidad medida de 1,0 pg/ml, mientras que el material amorfo 85% tiene una solubilidad de 67,4 pg/ml. El material cristalino mostro 67-74% de biodisponibilidad cuando se dosifico como una solucion de PEG, indicando que la absorcion estaba limitada por solubilidad.
Tabla 4
Forma de farmacos
Vehculo Dosis (mg/kg) AUC (ug*h/ml) Tmax (h) %F
85% amorfo
0,5% MC/0,5% SLS 50 135,5 27,6 6,0 0,0 95,0 20,0
85% amorfo
0,5% MC/0,5% SLS 200 371,9 46,1 6,0 0,0 61,0 7,0
Cristalino
0,5% MC/0,5% SLS 50 8,0 1,2 4,0 0,0 5,5 0,8
Cristalino
0,5% MC/0,5% SLS 200 16,9 3,0 4,7 1,2 3,1 0,3
Cristalino
PEG 50 135,1 43,0 5,5 1,0 74,0 23,0
Cristalino
PEG 200 431,5 101,1 14,5 11,0 67,0 16,0
Dispersion solida
0,5% MC/0,5% SLS 25 90,1 8,1 6,0 0,0 111,0 10,0
Dispersion solida
0,5% MC/0,5% SLS 100 260,8 28,4 6,0 0,0 109,0 12,0

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una dispersion solida que comprende N-[2,4-bis(1,11-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa.
  2. 2. La dispersion solida de la reivindicacion 1, que comprende ademas un tensioactivo, polnriero, o sustancia inerte farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. La dispersion solida de la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas un polfmero.
  4. 4. La dispersion solida de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas un polfmero, y en el que el polfmero es uno o mas de un polfmero soluble en agua o polfmero parcialmente soluble en agua.
  5. 5. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el polfmero es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
  6. 6. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que el polfmero esta presente en una cantidad de 10% en peso a 80% en peso.
  7. 7. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que el polfmero esta presente en una cantidad de peso de menos de aproximadamente 70%.
  8. 8. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5- hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida esta presente en una cantidad de desde el 10% en peso a 80% en peso.
  9. 9. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende ademas un agente tensioactivo.
  10. 10. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que el tensioactivo es sulfato de laurilo sodico.
  11. 11. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en la que es tensiactivo esta presente en una cantidad de desde 0,1 a 5% en peso.
  12. 12. La dispersion solida de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que es tensiactivo esta presente en una cantidad de axproximadamente 0,5% en peso.
  13. 13. La dispersion solida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la dispersion solida se obtiene mediante secado por pulverizacion.
  14. 14. Una composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de la reivindicacion 1.
  15. 15. Una composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de la reivindicacion 2.
  16. 16. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 15, que comprende ademas un polfmero y en la que el polfmero es uno o mas de un polfmero soluble en agua o polfmero parcialmente soluble en agua.
  17. 17. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 15 o 16, en la que el polfmero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
ES06848237.1T 2005-12-28 2006-12-28 Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida Active ES2624554T3 (es)

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