MXPA06002567A - Moduladores de transportadores con casete de union de atp. - Google Patents

Moduladores de transportadores con casete de union de atp.

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MXPA06002567A
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Peter D J Grootenhuis
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Abstract

La presente invencion se relaciona con moduladores de transportadores con casete de union con ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, entre los que se incluyen el Regulador Transmembrana CF ("CFTR"), las composiciones de los mismos, y los metodos con los mismos. La presente invencion tambien se relaciona con los metodos de tratamiento de las enfermedades provocadas por el transportador de ABC utilizando estos moduladores.

Description

MODULADORES DE TRANSPORTADORES CON CÁSETE DE UNIÓN CON ATP CAMPO TÉCNICO DE A INVENCIÓN La presente invención se relaciona con moduladores de transportadores con cásete de unión con ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, entre los que se incluyen el Regulador Transmembrana CF ("CFTR"). las composiciones del mismo, y los métodos con los mismos . La presente invención también se relaciona con los métodos para el tratamiento de enfermedades provocadas por el transportador de ABC utilizando estos moduladores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los transportadores de ABC son un grupo de proteínas transportadoras membranosas que desempeñan una función principal en el transporte y protección de células contra una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos . Los transportadores de ABC son proteínas membranosas homologas que se unen y utilizan la adenosintrifosfato celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas con resistencia a múltiples fármacos (similares a la MDR1-P glucoproteína , o la proteína con resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden a las células cancerígenas malignas contra los agentes quimioterapéuticos . A la fecha, se han identificado 48 Transportadores de ABC Humanos, y éstos se han ordenado en 7 familias con base en su identidad de secuencia y función. Los transportadores de ABC desempeñan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del organismo, así como también proporcionar a una defensa contra los compuestos perjudiciales del ambiente. Además, los mismos representan blancos farmacológicos potenciales importantes tanto por méritos propios, así como también, debido a que en muchos casos los fármacos terapéuticos se transportan también fuera de la célula designada por estas moléculas . Se cree que uno de los miembros de la familia de transportadores de ABC, a saber, CFTR, es el responsable del canal de cloruro para la secreción de cloruro provocada por AMPc en células epiteliales, y desempeña una función importante en la secreción de cloruro y mantenimiento de transporte electrolítico normal a lo largo del cuerpo. El CFTR es una proteína de aproximadamente 1480 aminoácidos compuesta de dos elementos repetidos, comprendiendo cada uno seis segmentos transmembrana y un dominio de unión con nucleótidos . Las dos repeticiones se separan por un gran dominio regulador (R), polar, que contiene múltiples sitios de fosforilación potenciales . Se ha identificado y secuenciado el gen asociado con el CFTR (Véase Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . ün defecto en este gen conduce a fibrosis quística (en lo sucesivo "CF"), la enfermedad genética fatal más común en seres humanos que afecta aproximadamente uno de cada 2,500 lactantes nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos claros de enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado con CF padecen de los efectos crónicos de la CF, incluyendo la destrucción pulmonar crónica y la muerte . En los pacientes con fibrosis quística, la expresión del gen asociado con la CF en las células de las vías respiratorias, lleva a una conductancia de cloruro apical celular reducida provocando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. Se cree en general que esto conduce a una secreción anormal de mucosidad en los conductillos pancreáticos y en las vías respiratorias que por último da por resultado en infecciones pulmonares y el daño celular epitelial asociado típicamente con la progresión de la enfermedad en la CF. Además de los problemas respiratorios, los pacientes con CF típicamente padecen de problemas gastrointestinales, e insuficiencia pancreática. Los varones son casi uniformemente estériles y se disminuye la fertilidad en mujeres. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado con la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado con la CF exhiben resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea -quizás explicando la frecuencia relativamen e alta del gen de la CF dentro de la población. El análisis secuencial del gen CFTR de los cromosomas de la CF ha revelado una variedad de enfermedad que provoca mutaciones (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . En la actualidad, se han identificado más de 1000 mutaciones en el gen de la CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/), aunque los estudios en la población han indicado que la mutación de la CF más común, una supresión de los 3 nucleótidos que codifican para fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, se asocia con aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística. La proteína del CFTR mutada se denomina como ?F508. Se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando por resultado en que la proteína mutante sea incapaz de salir del retículo endoplásmico (en lo sucesivo "ER"), y que se traslade a la membrana plasmática. Como resultado, en la membrana plasmática están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura y se reduce significativamente el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4:2709-2727) . Por lo tanto, el fenómeno celular del proceso con ER defectuoso de otra proteína o proteínas similares al CFTR, por la maquinaria del ER, se ha mostrado que es la base subyacente para una amplia gama de enfermedades aisladas y heredadas. " Las dos maneras en que la maquinaria del ER puede tener un mal funcionamiento es ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación del ER de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación del ER de estas proteínas defectuosas /sin plegar [Aridor M, et al., Nature Med., 5_(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S. et al., Neurochem. International, 43 , pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 2? , pp . 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut . , 14_, pp . 186-198 (1999)] . Los estudios han mostrado, sin embargo, que ?F508-CFTR, cuando se presenta en la membrana plasmática es funcional como un canal de Cl~ sensible a AMPc (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra.; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50) . Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de los aniones, resulta claro que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante para el transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, el co-transport ador de ENaC, Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula. Estos elementos colaboran para alcanzar el transporte direccional a través del epitelio vía su expresión selectiva y localización dentro de la célula. La absorción del cloruro se lleva a cabo por la actividad coordinada de ENAC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl~ expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el costado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que entonces puede dejar pasivamente los canales de Cl" vía la célula dando por resultado en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2C1~/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR sobre el costado luminal coordinan la secreción del cloruro vía el CFTR sobre el costado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transportará activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de los gradientes osmóticos transepit eliales diminutos generados por el flujo global de sodio y cloruro . Además de la CF, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no provocadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como por ejemplo, las enfermedades secretorias y otras enfermedades por pliegue de proteínas provocadas por el CFTR. Éstas incluyen de manera enunciativa: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en lo sucesivo "COPD"), queratoconjuntivitis seca, y el Síndrome de Sjdgren. La COPD se caracteriza por limitación en el flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a la hipersecreción de mucosidad, enfisema, y bronquiolitis . Los activadores del mutante o CFTR tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de mucosidad y el aclara iento mucociliar dañado que es común en la COPD. Específicamente, el aumento de la secreción aniónica a través del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el interior de la superficie de las vías respiratorias para hidratar la mucosa y optimizar la viscosidad fluida periciliar. Esto podría conducir a un aclaramiento mucociliar mejorado y a una reducción en los síntomas asociados con la COPD. La queratoconjuntivitis seca se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles anormales de lípidos en la película de la lágrima, proteína y mucina . Existen muchas causas de la queratoconj ntivitis seca, algunas de las cuales incluyen la edad, cirugía ocular Lasik, artritis, medicamentos, quemaduras químicas /térmicas , alergias, y enfermedades, tales como por ejemplo, Fibrosis Quística y síndrome de Sjdgrens. La secreción aniónica cada vez mayor vía el CFTR podría reforzar el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretorias que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto podría ayudar a aliviar los síntomas asociados con la queratoconjuntivitis seca. El síndrome de Sjógrens es una enfermedad autoimmune en la cual el sistema inmunológico ataca las glándulas productoras de humedad a lo largo del cuerpo, incluyendo el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina, e intestino. Los síntomas, incluyen, sequedad del ojo, boca, y vagina, así como también, enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con la artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimipositis/ dermatomiositis. Se cree que el tráfico de proteínas defectuosas provoca la enfermedad, para la cual se limitan las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afligidos por la enfermedad y ayudan a elevar los síntomas asociados. Como se analizó anteriormente, se cree que la supresión del residuo 508 en ?F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando por resultado en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, en la membrana plasmática están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura y se reduce significativamente el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento del ER defectuoso de los transportadores de ABC por la maquinaria del ER, se ha mostrado para ser la base subyacente no sólo para enfermedad de CF, aunque para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos maneras en que la maquinaria del ER puede tener un mal funcionamiento es ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación del ER de las proteínas que conducen a la degradación, o por la acumulación del ER de estas proteínas defectuosas / sin plegar [Aridor M, et al., Nature Med., 5_(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S. et al., Neurochem. International, 3_, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J . , et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21_, pp . 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut . , 1_4_, pp . 186-198 (1999)] . Las enfermedadse asociadas con la primera clase de funcionamiento defectuoso del ER son la CF (debida a ?F508-CFTR sin plegar), enfisema hereditario (debido a al-ant itrípsina ; variantes sin Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación fibrinoli sis , tales como por ejemplo, la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia , enfermedades por almacenamiento lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I/pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis (debida a enzimas para procesamiento lisosomal), Sandhof /Tay-Sachs (debida a ß-hexosaminidasa ) , Crigler-Naj j ar tipo II (debido a UDP-glucuronil-sialic-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus (debida al receptor de insulina) , enanismo Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento) , deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroides ) , melanoma (debido a tirosinasa) . Las enfermedades asociadas con la última clase de funcionamiento defectuoso del ER son glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario (debido a a-Antitripsina (variante PiZ), Hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno) , deficiencia ACT (debida a -Antiquimiotripsina ) , Diabetes insípida (DI), Neurofiseal DI (debida a la hormona de Vasopresina/recept or de V2 ) , DI neprogénica (debida a aquaporin II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la Proteína de mielina periférica 22), enfermedad de Perli zaeus-Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (debida a ßAPP y presenilinas ) , la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, la enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dent atorúbrica palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion), enfermedad de Fabry (debida a la a-galactosidasa A lisosomal) y el síndrome de Straus sler-Scheinker (debido al defecto en el procesamiento de Prp) . En la CF, se reduce el transporte de cloruro suministrado por el CFTR dando por resultado reducido en la secreción anormal de mucosidad que caracteriza la enfermedad. Por contraste en las diarreas secretorias se reduce dramáticamente el transporte de agua epitelial como resultado del transporte de cloruro activado por secret agogos . El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación del CFTR. Aunque existen muchas causas de diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, que son el resultado del transporte excesivo de cloruro son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, muerte y daño en el crecimiento . Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico principal en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la desnutrición como la causa que conduce a la muerte (5,000,000 de muertes/año) en niños menores de cinco años de edad. Las diarreas secretorias también son una condición peligrosa en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria crónica del intestino (IBD) . Dieciséis millones de viajeros a los países en desarrollo proveniente de las naciones industrializadas, cada año desarrollan diarrea, con la gravedad y número de casos de diarrea que varían dependiendo del país y área de viaj e . La diarrea en animales de granja y animales domésticos tales como por ejemplo, vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocidos como diarrea del ganado, es la principal causa de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición mayor, tal como por ejemplo, destete o movimiento físico, así como también en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y en general se presentan dentro de las primeras pocas horas de la vida del animal. La bacteria más común que provocan diarrea es la E-coli ent erotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno pilus K99. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus . Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio , giardia lamblia, y salmonella, entre otros. Los síntomas de la infección rotaviral incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus provocab una enfermedad más severa en los animales recién nacidos, y tiene una mayor proporción de mortalidad que la infección rotaviral. A menudo, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta dramáticamente la gravedad de la enfermedad. Por consiguiente, existe una necesidad por moduladores de una actividad del transportador de ABC, y composiciones de los mismos, que se puedan utilizar para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero. Existe una necesidad por métodos para el tratamiento de enfermedades provocadas por el transportador de ABC utilizando esos moduladores de la actividad del transportador de ABC.
Existe una necesidad por métodos para modular una actividad del transportador de ABC en una membrana celular ex vi vo de un mamífero. Existe una necesidad por moduladores de la actividad del CFTR que se puedan utilizar para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero. Existe una necesidad por métodos para el tratamiento de enfermedades provocadas por el CFTR utilizando esos moduladores de la actividad del CFTR. Existe una necesidad por métodos para modular la actividad del CFTR en una membrana celular ex vi vo de un mamífero. Existe una necesidad por correctores que refuercen la densidad del CFTR en la membrana plasmática al facilitar la migración del CFTR a la misma .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para modular la actividad del transportador de ABC, que comprende el paso de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto de la fórmula I o la formula I ' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es O, S, o NR; p es 0-2 ; X es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0. -C(0)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(0)-0-, -0-C(0)-NR-, -NR-C ( O ) -NR- , o NR; R es H, R2, o R6; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo; C es un anillo de fenilo o cicloalifático de 5-8 miembros; Q se selecciona de: (ß) (g) (h) cada B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde cada A, B, y C se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; RL es -ORA, -SRA, o -N(RAB)2; cada RA es independientemente hidrógeno, Cl-C6 alifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, un anillo saturado o insaturado, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada RA se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7, cada RAB es independientemente hidrógeno o C1-C6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7; en donde hasta dos unidades de metileno en RA o RAB se reemplazan opcionalmente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -C02-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR-, -S02NR-, NRS02-, o -NRS02NR; o dos RAB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o ( C_-4alifático ) P-Y ; RM es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4; cada uno de Xi y X2 se selecciona independientemente de 0, S, o NR; RN es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , o R4 ; Rp es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; RQ es C1-C6 alifático o arilo, en donde RQ se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4; R1 es oxo, R6 o ( (C1-C4) alifático) n-Y; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR , S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1.2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R- es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC (0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S (0)R6, S (0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C(0)N(OR6)R6 C (O) N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C (0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C (0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)Rb, N(0Rb)R5, N(ORb)Rb, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?-C6) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, (alifático) 2, ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (I'), y los métodos para el tratamiento de las enfermedades provocadas por el transportador de ABC utilizando los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (I' ) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. El término "transportador de ABC" en el sentido en que se utiliza en la presente significa una proteína transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en donde la proteína o fragmento de la misma está presente in vi vo o in vi tro . El término "dominio de unión" en el sentido en que se utiliza en la presente significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998) :111 (3) , 477-90. El término "CFTR" en sentido en que se utiliza en la presente significa Regulador Transmembrana de Fibrosis Quística o una mutación del mismo con capacidad de regular su actividad, en parte o totalmente, incluyendo de manera enunciativa: ?F508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http : //www . genet . sickquids . on. ca/cftr/, para las mutaciones del CFTR) .
El término "modular" en el sentido en que se utiliza en la presente significa aumentar o disminuir una cantidad mensurable. La frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o Sin sustituir". El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta o una cadena de hidrocarburo ramificada que esté saturada completamente (alquilo) o insaturada (alquenilo o alquinilo) . A menos que se especifique de otra manera, un grupo alifático tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia, 1-6 átomos de carbono, y de mayor preferencia, 1-4 átomos de carbono. Hasta tres, y de preferencia dos, -CH2- en el grupo alifático se pueden reemplazar con 0, S, o -NR. El término "alquilideno" , en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta o cadena de hidrocarburo ramificada que está saturada o insaturada completamente, y se conecta al resto de la molécula a través de enlaces covalentes. Los grupos alquilideno de ejemplo incluyen metileno, etileno, o propileno. A menos que se especifique de otra manera, un grupo alquilideno tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia, 1-6 átomos de carbono, y de mayor preferencia, 1-4 átomos de carbono . El término "cicloalifático" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene hasta dos puntos de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los anillos cicloalifáticos preferidos son anillos monocíclicos de 3-8 miembros, de mayor preferencia 3-6, e incluso de mayor de preferencia, 3, 5, o 6. También se prefieren, a menos que se especifique de otra manera, los anillos de hidrocarburo bicíclico de 8-12 miembros, de mayor preferencia anillos de hidrocarburo bicíclico de 10 miembros. El término "heteroátomo," a menos que se especifique de otra manera, significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También el término "nitrógeno" incluye un átomo de nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el átomo de nitrógeno, puede ser N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o como en pirrolidinilo N-sust ituido . El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un doble enlace o un triple enlace. Cada enlace constituye una unidad de insaturación. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos. A menos que se especifique de otra manera, los anillos de arilo preferidos tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo, ya sea bicíclico o tricíclico, en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene hast'a 6 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". Fenilo es un ejemplo de arilo. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en donde uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo. A menos que se especifique de otra manera, cada anillo en el sistema de preferencia contiene de 3 a 7 miembros en el anillo de preferencia con 1-3 heteroátomos . El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaral quilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos. A menos que se especifique de otra manera, estos sistemas de anillo, de preferencia tienen un total de 5 a 15 miembros en el anillo, en donde cada anillo en el sistema de preferencia contiene de 3 a 7 miembros en el anillo, de preferencia con 1-3 heteroátomos. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" el término "heteroaromático". Es admisible una combinación de sustituyentes o variables sólo si esta combinación da por resultado en un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. La presente invención proporciona un método para modular la actividad del transportador de ABC, que comprende el paso de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto de la fórmula I o la fórmula I ' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es 0, S, o NR; p es 0 -2 ; X es un enlace, 0, S, S(0), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(0)-, -0-C(0)-, -C(0)-0, -C(0)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(0)-0-, -0-C(0)-NR-, -NR-C ( 0 ) -NR- , o NR; R es H, R2, o R6; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo; C es un anillo de fenilo o cicloalifático de 5-8 miembros; Q se selecciona de: cada B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde cada A, B, y C se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2, R3, R4, o R5; RL es -ORA, -SRA, o -N(RAB)2; cada RA es independientemente hidrógeno, Cl-C6 alifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, un anillo saturado o insaturado, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada RA se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7 , cada RAB es independientemente hidrógeno o C1-C6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7; en donde hasta dos unidades de metileno en RA o RAB se reemplazan opcionalmente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -C02-, -0C0-, -NRC02-, -0-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR-, -S02NR-, NRS02-, o -NRS02NR; o dos RAB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o ( C?_ alifático ) P-Y ; RM es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4; cada uno de X_ y X2 se selecciona independientemente de 0, S, o NR; RN es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R R^ R- o R4 Rp es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4; RQ es C1-C6 alifático o arilo, en donde RQ se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-Y ; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR5; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, 0C(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O)N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) , NR5C (0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C ( O ) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(OR6) R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Cß) -alquilo recto o ramificado, ( C2-Cs) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o ( CH2 ) n-Z ; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( O ) -alí f ático , S02-alif ático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2. ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. El término "grupo amino rematado en el extremo" se refiere a un grupo químico adecuado que se puede unir a un átomo de nitrógeno. El término "rematado en el extremo" se refiere al hecho de que el grupo amino designado se une a un grupo químico adecuado (por ejemplo, un grupo protector) . Los ejemplos de grupos amino rematados en el extremo adecuados se describen en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y se ejemplifican en ciertos de los compuestos específicos utilizados en esta invención. De acuerdo con una modalidad preferida, Y' es De acuerdo con una modalidad, Y ' es O. De acuerdo con otra modalidad, Y' es NR. En una modalidad, R es H. O, R es R2. O, R es Re De acuerdo con otra modalidad, p es 1. 0, p es 1 y X se une al átomo de carbono adyacente al átomo de Y' . 0, p es 1 y X se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. De acuerdo con otra modalidad, p es 2. De acuerdo con otra modalidad, X es un enlace, 0, S, CH2, CF2, CHOR, C(0)NR, C(0)0-, NRC(O), o NR. En ciertas modalidades, X es un enlace, 0, o CH2- En otras modalidades, X es CH2. De acuerdo con otra modalidad, A es un Anillo C3-C7 cicloalifático sustituido opcionalmente. De preferencia, A es un ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, A es (Cl-CIO ) alifático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, A es un anillo de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente. En una modalidad, A es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, A es un anillo de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A se selecciona de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, tiadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indoli zinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo , benztiazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo , pteridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , o fenoxazinilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, A es un anillo de C3-C12 heterocíclico sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A se selecciona de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo , piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo , morfolinilo, 1 , 4-dit ianilo , tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, A, X, y el anillo unido a los mismos, tomados juntos, se seleccionan de: ü i i iv vi i o: xviii e : , Ph Rr" es independientemente R1, R2 , o R3 ; y r es 0-3. X5 es CH2, C (O) , o CHOR; X es O o NR2; y R,A"k" es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con R1, R2 , o R3. En otra modalidad, A, X, y el anillo unido los mismos, tomados juntos, se seleccionan de cualquiera de los anillos i al xviii, en donde el átomo de azufre en cada uno de los anillos de tiazol se reemplaza con un átomo de oxígeno (para proporcionar el oxazol correspondiente) . De acuerdo con otra modalidad, cada B se selecciona independientemente de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada B es un fenilo o naftilo sustituido opcionalmente. O, cada B es un fenilo sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, cada B se selecciona independientemente de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada B es independientemente un C5-C7 heteroarilo sustituido opcíonalmente . De acuerdo con otra modalidad, cada B se selecciona independientemente de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, tiadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo, 1H- indazolilo, benzimidazolilo , benztiazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquínolinilo , cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo , pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo , indenilo, naftilo, azulinilo, o antracenilo. De acuerdo con otra modalidad, R1 es 1,2-metilendioxi , o 1 , 2-etilendioxi . De acuerdo con otra modalidad, R1 es R6, en donde R6 es (C?-C6) alquilo o (C2-C6) alquenilo o alquinilo cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con R7. De acuerdo con otra modalidad, R1 es (C1-C4 alifático ) n-Y, en donde n es 0 ó 1, e Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; De acuerdo con otra modalidad, R1 se selecciona de halo, CF3, NH2, NH(C1-C4 alquilo), NHC(0)CH3, OH, 0(C1-C4 alquilo), OPh, O-bencilo, S-(Cl-C4alquilo) , Cl-C4alifático , CN, metilendioxi , etilendioxi, S02NH(C1-C4 alquilo), o s02N(Cl-C4 alquilo ) 2. De acuerdo con otra modalidad, R1 se selecciona de metilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, halo, CF3, NH2, NH(CH3), NHC(0)CH3, OH, 0CH3, OPh, O- bencilo, S-(C2H5 S-CH3, N02, CN, metilendioxi , S02NH(n-propilo) , o s02N (n-propilo) 2 - De acuerdo con una modalidad, R2 es un (Ci-Cg) alquilo o (C2-C6) alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada, con R1, R4, o R5 sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R2 es un (Cl-C4) alquilo o (C2-C4) alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada, con R1 , R4 , o R5 sustituido opcionalmente . De acuerdo con otra modalidad, R3 es fenilo, naftilo, C5-C10 heteroarilo o C3-C7 heterociclilo sustituidos opcionalmente. En ciertas modalidades, R3 es un fenilo, C5-C6 heteroarilo, o C3-C6 heterociclilo sustituidos opcionalmente. De acuerdo con una modalidad, R^ se selecciona de OR5, OR6, SR5, SR6, NR5COR5, NR5COR6, NR6COR5, o NR6COR6. De acuerdo con una modalidad, R5 es C5-C6 cicloalquilo, C6 o CIO arilo, C5-C10 heteroarilo ó C3-C7 heterociclilo, sustituidos opcionalmente con hasta 2 R1. En ciertas modalidades, R5 es un ciciohexilo, fenilo, C5-C6 heteroarilo, o C3-C6 heterociclilo sustituidos opcionalmente. De acuerdo con una modalidad, R6 es H.
De acuerdo con otra modalidad, R es un (Cl-C6) alquilo o (C2-C6 alquenilo) o alquinilo de cadena recta o ramificada, sustituidos opcionalmente con R7. De acuerdo con otra modalidad, R6 es un (Cl-C6) alquilo o (C2-C6 alquenilo) o alquinilo de cadena recta o ramificada. De acuerdo con una modalidad, R7 es C5-C6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, C5-C10 heteroarilo o C3-C7 heterociclilo, sustituido opcionalmente con ( C1-C6 ) alquilo o (C2-C6 alquenilo) o alquinilo de cadena recta o ramificada. O, R7 es C5-C6 cicloalquilo, fenilo, naftilo, C5-C10 heteroarilo o C3-C7 heterociclilo, sustituidos opcionalmente con 1-2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxí , o (CH2)n~ . En ciertas modalidades, R7 es un ciciohexilo, fenilo, C5-C6 heteroarilo, o C3-C6 heterociclilo sustituidos opcionalmente . De acuerdo con una modalidad preferida, R8 es acetilo, ariisulfonilo o alquilsulfonilo. En otra modalidad, Q en los compuestos de la fórmula I se selecciona de: - -B ; - — (alifático)-B ; En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I-a: M*Ó? I-a.
En ciertas modalidades, p es 1. O, p es 2. En ciertas modalidades, X es un enlace, O, CH2, CHOH, C(O), o C(0)0. O, X es un enlace, O, o CH2. En ciertas modalidades, p es 1 y X es un enlace. En una modalidad, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. O, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al de Y r . En ciertas modalidades, p es 1, X es CH2, CHOH, o C(O), y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente .
En ciertas modalidades, cada B es anillo sustituido independiente y opcionalmente seleccionado de : ? lli i en donde X3 e s 0 , S , o NR . Los sustituyentes preferidos en B incluyen C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C ( 0 ) H ( C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C (0) NH (Cl-C4alquilo) , -C(0)N(C1-C4 alquilo)2- En ciertas modalidades, cada B es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo i, iii, iv, v, o vi. 0, en donde B es un anillo sustituido opcionalmente vii.
En algunas modalidades, B es independientemente un anillo x sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1 o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1. De preferencia, B es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, 0-C1-C4 alquilo, CN , halo, COOH, -C(0)NH2, -C (0) 0 (C1-C4 alquilo), -C (0) NH (C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C ( 0 ) NH ( C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo ) 2. O, cada B es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del anillo xi , xii, xiii , o xiv . En ciertas modalidades, p es 1. 0, p es 2. En algunas modalidades, R es hidrógeno. En algunas modalidades, Y' es S. 0, Y' es 0. En ciertas modalidades, X es un enlace y A es fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A se une al átomo de carbono adyacente al átomo en el anillo de nitrógeno.
En ciertas modalidades, A es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, ciano, halo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo , o metilendioxi . En ciertas modalidades, A es fenilo, netoxifenilo , dimetoxifenilo , cianofenilo, N-pirrolidinilfenilo , met ilendioxifenilo , halofenilo, metilfenilo, o dimetilfenilo . En ciertas modalidades, A es fenilo, 3-metoxifenilo , 2-metoxifenilo , 4-clorofenilo , 4-cianofenilo, 4- (N-pirrolidinil ) fenilo , 4-tolil, 3 , 4 , metilendioxifenilo , 3-clorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-bromofenilo , o 2,4-dimetilfenilo . En ciertas modalidades distintas, A es un anillo C3-C10 cicloalifático. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo , o adamantilo. En ciertas modalidades, A es ciciohexilo o adamantilo. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen una o más de las siguientes características : a) R es hidrógeno; b) Y' es S; c) A es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, ciano, halo, N-pirrolidinilo , N-piperidinilo , o metilendioxi ; y d) B es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, C , halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C (O) H (C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, C , halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C (O) H (C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula 1-b: I-b.
En ciertas modalidades, p es 1 y X es un enlace. En una modalidad, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. O, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al de Y' .
En ciertas modalidades, p es 1, X es CH2, CHOH, o C(0), de preferencia CH2, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente . En ciertas modalidades, C1-C6 alifático es C1-C4 alquilideno de cadena recta o ramificada. Los alquilidenos de ejemplo incluyen -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, o -CH2-CH (Me ) - . En ciertas modalidades, B se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, fenilo, piperidilo, o pirrolidinilo sustituidos opcionalmente. De preferencia, B es fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o piperidilo, sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes de R1. En algunas modalidades, el (C1-C6 alifático)-B en la fórmula I-b se selecciona de: 11 111 iv; en donde : Ak es Cl-6 alquilideno de cadena recta o ramificada ; X es CH2, O o S; Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1; y B se sustituye opcionalmente con hasta dos R1. En algunas modalidades, Ak se selecciona de CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH (n-propilo ) , CH(i-Pr), CH (n-butilo) , CH (but-2-ilo ) , o CH(t-butilo) . En algunas modalidades, Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con halo, C1-C4 alquilo, u O- (C1-C4 alquilo, ) . En algunas modalidades, X4 es S. O, X es 0. En algunas modalidades, R es hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-f : I~£; en donde Y' es O o S; X_ es O, S, o RN; RM es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RM se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R , R2, o R3; RN es un anillo C1-C6 alifático o uno monocíclico, saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2, R3 , R4 , o R5. En ciertas modalidades, p es 1 y X es un enlace. En una modalidad, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. O, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al de Y' . En ciertas modalidades, p es 1, X es CH2 CHOH, o C(O), de preferencia CH2, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente.
En algunas modalidades, X_ es NH o N(C1-C4 alquilo) . 0, Xi es 0. En algunas modalidades, RM es fenilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, RM es C1-C6 alquilo, sustituido opcionalmente con fenilo. En algunas modalidades, RM es C1-C4 alquilo. En algunas modalidades , R* C3-C7 cicloalifático, fenilo, o bencilo sustituidos opcionalmente. En algunas modalidades, RN es C1-C6 alifático . En algunas modalidades, R es hidrógeno. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-g: i-g en donde : Y' es 0 o S; Rp es C1-C8 alifático sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, o R3.
En ciertas modalidades, p es 1 y X es un enlace. En una modalidad, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. 0, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al de Y' . En ciertas modalidades, p es 1, X es CH2, CHOH, o C(0), de preferencia CH2, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, Rp es C1-C4 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta dos R1. En algunas modalidades, Rp se selecciona de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, but-2-ilo, o t-butilo, isoamilo, sustituidos opcionalmente con halo, CN, COOH, o C0NH2. En algunas modalidades, R es hidrógeno. En ciertas modalidades, p es 1. 0, p es 2. En ciertas modalidades, p es 2, y cada A es fenilo sustituido opcionalmente. 0, p es 2, y cada A es fenilo .
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I-g tienen una o más de las siguientes características : a) Y' es S; b) R es hidrógeno; c) p es 2 y cada A es fenilo; d) Rp es isoamilo, t-butilo, etilo, isopropilo, n-propilo, l-carboxi-prop-3-ilo , o 1-car oxi -2 -metil -prop-3 -ilo . En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-h: en donde : Y ' e s 0 o S ; X2 e s 0 , S , o RN ; RQ es C1-C6 alifático o fenilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , o R3. En ciertas modalidades, p es 1 y X es un enlace. En una modalidad, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo. O, p es 1, y X-A se une al átomo de carbono adyacente al de Y' . En ciertas modalidades, p es 1, X es CH2, CHOH, o C(O), de preferencia CH2, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, X2 es S. O, X2 es O. En algunas modalidades, RQ es C1-C4 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta tres R1. En algunas modalidades, RQ es fenilo sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo, o R1. De acuerdo con otra modalidad preferida, los métodos de la presente invención emplean un compuesto que tiene la fórmula (IA) : en donde Y' es 0, S, o NR; X es un enlace, CH2, CHOR, C(0)0, C(0), NR, u O; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: ; cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; y R1, R2, R3, R4, o R5 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I) . De acuerdo con una modalidad de la fórmula (IA) , Y' es S .
De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IA) , Y' es 0. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IA) , Y' es NR. En una modalidad, X es un enlace, CH2, NR, u 0; De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IA) , X es CH2. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IA), X es CF2. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IA) , X es un enlace. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (1A), X es 0. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IA), X es NR. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IA) , A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, de preferencia fenilo, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4. De acuerdo con una modalidad de la fórmula (IA), Q es B. Alternativamente, Q es -(C?-C6)-alifático-B. 0, Q es CH(B)2. De acuerdo con otra modalidad, Q es C(B)3. De preferencia, B es fenilo. En una modalidad, X es un enlace, -CH0R-, o -C(0)-, Los compuestos de ejemplo de la fórmula (IA) son aquellos en donde: (i) X es un enlace, CH2, u O; (ii) A es fenilo sustituido opcionalmente; (iii) Q es difenilmetilo . Los compuestos de ejemplo de la fórmula (IA) útiles en los métodos de la presente invención son como se muestan más adelante en la Tabla 1. De acuerdo con otra modalidad, los métodos de la presente invención emplean un compuesto que tiene la fórmula ( IB) : en donde : Y' es O, S, o NR; X es un enlace, CH2, CHOR, C(O), C(0)0, NR, u O; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: (c) (d) cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2, R3, R4, o R5; y R1, R2 , R3, R4, o R5 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I) . De acuerdo con una modalidad de la fórmula (IB) , Y' es S. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IB) , Y' es O. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IB) , Y' es NR. De acuerdo con una modalidad de la fórmula (IB) , X es un enlace, CH2, NR, u O. O, X es un enlace o CH2. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IB), X es la CF2. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IB), X es un enlace. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IB) , X es 0. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IB), X es NR. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IB), A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, de preferencia fenilo, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IB), Q es B. Alternativamente, Q es -(Ci-Cß)-alifático-B. 0, Q es CH(B)2. De acuerdo con otra modalidad, Q es C(B)3. De preferencia, B es fenilo. Los compuestos preferidos de la fórmula IB son aquéllos en donde: (i) X es un enlace, CH2, u 0; (ii) A es fenilo sustituido opcionalmente; (iii) Q es difenilmetilo . De acuerdo con otra modalidad,- los métodos de la presente invención emplean un compuesto que tiene la fórmula ( IC) : en donde : Y' es O, S, o NR; cada X es independientemente un enlace, CH2, -CHOR-, -C(0)0-, -C(O)-, NR, u O; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: - cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; y R1, R2, R3, R4, o R5 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I) . De acuerdo con una modalidad de la fórmula (IC) , Y' es S . De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC) , Y' es 0. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC) , Y' es NR. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC) , X es un enlace or CH2. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC), X es CH2. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IC), X es un enlace. 0, X es -CH0R- . 0, X es -C(0)-. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IC) , X es 0. De acuerdo todavía con otra modalidad de la fórmula (IC), X es NR. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC), A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, de preferencia fenilo, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (IC), Q es B. Alternativamente, Q es -(C_-C6)- alifático-B. O, Q es CH(B)2. De acuerdo con otra modalidad, Q es C(B)3. De preferencia, B es fenilo. Los compuestos de ejemplo de la fórmula (IC) son aquéllos en donde: (i) cada X es un enlace, -CHOR-, o -C(O)-; (ii) cada A es fenilo sustituido opcionalmente, ( C1-C6 ) alifático , o CF3; (iii) Q es fenilo sustituido opcionalmente, (C1-C6 ) alifático, o difenilmetilo . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : X1 es un enlace, O, S, CHOR, C(O), C(0)0, CF2, CH2, o NR; R es H o R2 Ai es (C2-C10) alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; cada Bi se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico de 3-7 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NH, S, u O; en donde cada i se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n- ; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN , N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4 , o R5 ; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR- S(0)Rb, S(0)R" S02R S02R" S02N (R6) 2, S02N (R5) 2 r S02NR5Rb, S03Rb, S03R5, C(0)R3, C(0)OR°, C(0)Rb, C(0)ORb C(0)N(Rb)2, C (O) N (0R ,6°) t R_ 6 C(0)N(RD)2, C (O) N (R°RD) C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6) R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C (0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR6C (0)NR5R6, NR6C (O)N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5 (CO)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2. NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NRDS02NR ,5DnR6b, NRsS02N ( R° ) 2 , N (OR T R-, 5 o N (OR5)R6; R- es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?~C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-Ce) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2 -et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2. N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) O (-alifático) , u 0-alifático ; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo; con la condición de que: (i) cuando ambos Bi sean simultáneamente fenilo y Xi sea CH2, entonces A no es ni 4-fluoro-fenilo, 4-fenil-piperidilo, fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3 , 4-dicloro-fenilo , 2,5-dicloro-fenilo , 4 -nitro-fenilo , 4-bromo-fenilo , 4-metilo-fenilo, 2-cloro-fenilo , 1-naftilo, 3-trifluorometil-fenilo , 2 , 3-diclorofenilo , N-morfolinilo, 4-cloro-fenilo , 3-cloro-fenilo , o 3-nitro-fenilo; (ii) cuando Xi es un enlace o CH2, un Bi es un fenilo sustituido y el otro Bx es cicloalifático, entonces Ai no es ( C2-C8 ) alifático; y (iii) cuando Xi es un enlace, entonces Ai no es un anillo de heteroarilo de 6-miembros sustituido opcionalmente con 1-3 átomos en el anillo de nitrógeno. De acuerdo con una modalidad de la fórmula (II), Xi es un enlace, 0, S, CF2, CH2, o NR. Xx es CH2, CF2, u 0. 0 Xi es CH2 u 0. En ciertas modalidades, Xi es CH2.
De acuerdo con otra modalidad, Ai es un anillo C3-C7 cicloalifático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai es un ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, Ai es (Cl- Cl 0 ) alifático sustituido opcíonalmente . En ciertas modalidades, Ai es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, Ai es un anillo de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, i es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente . De acuerdo con otra modalidad, Ai es un anillo de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A se selecciona de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, tiadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo, IH-indazolilo , benzimidazolilo, benztiazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quina zolinilo , quinoxalinilo, 1 , 8 -naftiridinilo , pteridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, o fenoxazinilo sustituidos opcionalmente . De acuerdo con otra modalidad, Ai es un anillo de C3-C12 heterocíclico sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai se selecciona de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrot ienilo , dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, 1 , 4 -dioxanilo , morfolinilo, 1 , 4-ditianilo , tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcionalmente . De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (II), cada Bi se selecciona independientemente de C6-CIO arilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada Bi es independientemente un fenilo o naftilo sustituido opcionalmente. O, cada Bi es un fenilo sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad, cada Bi se selecciona independientemente de un anillo de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada Bx un anillo de C5-C7 heteroarilo sustituido independiente y opcionalment el . O, cada Bi se selecciona independientemente de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo , 1H-indazolilo, benzimidazolilo , benzt iazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo , pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxazinilo , indenilo, naftilo, azulinilo, o antracenilo sustituidos opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, cada Bi es independientemente un anillo heterocíclico de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o NR. En ciertas modalidades, cada Bi se selecciona independientemente de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrot ienilo , dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo , piperidinilo, 1 , 4 -dioxanilo , morfolinilo, 1,4-ditianilo, t iomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcionalmente. Las modalidades de R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7, R8, y Z en el compuesto de la fórmula (II) son como se describió anteriormente para el compuesto de la fórmula ( I ) .
En ciertas modalidades, un Bi es fenilo con hasta dos sustituyentes R1 , y el otro B1 se selecciona de pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , o piperazinilo, sustituidos opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1. En ciertas modalidades, un Bi es fenilo, y el otro Bi se selecciona de 1 , 2-pirazol-l-ilo , 1-piperidinilo , 2-carboetoxi-l-piperidinilo , 4-morfolinilo, 3-carboetoxi-l-piperidinilo , 3-metil-l-piperidinilo , 2-metil-l-pirrolidinilo , 3-hidroximet il-1 -piperidinil o , 4-carboetoxi-l-piperidinilo , 4-metil-l-piperidinilo , 1-pirrolidinilo, 4- (pirimidin-2-ilo ) -1-piperazinilo , o 4-hidroxi-piperidinilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IIA: HA en donde Y' es 0 o S; B es un anillo saturado, moncíclico de 3-8 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de O , S , o N ; y el anillo G y B se sustituyen opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , R3, R4, o R5 ; con la condición de que cuando Y' sea S, y: a) cuando B sea ciciohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo , o ciclopropilo, y el anillo G tenga 1-3 sustituyentes halo, entonces el anillo G tiene al menos un sustituyente adicional distinto de halo; y b) cuando B sea tetrahidrofuran-2-ilo , entonces el anillo G no es fenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, o tolilo; c) cuando B sea ciciohexilo, entonces el anillo G no es fenilo o trifluoromet ilfenilo . De acuerdo con una modalidad, B es tetrahidrofuranilo , piperidilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo . De acuerdo con otra modalidad, B es anillo C3-C8 monocíclico, carbocíclico saturado. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
De acuerdo con otra modalidad, el anillo G es fenilo sustituido opcionalmente con R1. De preferencia, el anillo G se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula IIA tienen una o más de las siguientes características : a) Y' es S; b) el anillo G es fenilo halo-sustituido; c) B es fenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IIB: IIB; en donde Y' es S u O; R es H, R2, o R' RB es C1-C6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u 0; en donde cada anillo G, el anillo H, y RB se sustituyen independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5; con la condición de que cuando Y sea S, y: a) cuando RB sea hidrógeno, y el anillo G y el anillo H ambos tengan 1-3 sustituyentes halo, entonces al menos un anillo G y un anillo H tiene un sustituyente adicional distinto de halo; b) cuando RB sea hidrógeno y el anillo H sea fenilo sin sustituir, entonces el anillo G no es fenilo o fenilo sustituido con metilo, CF3, -OMe, N02, o 1-3 halo; c) cuando RB sea hidrógeno y el anillo H sea fenilo con metilo, 1-2 metoxi o tenga 1-2 sustituyentes halo, entonces el anillo G no es fenilo sustituido con CF3 o 1-2 halo; d) cuando RB sea metilo y el anillo H sea fenilo sustituido con butilo, entonces el anillo G no es fenilo sustituido con metilo, o 1-2 halo; y e) cuando RB y el anillo H sean ambos fenilo sin sustituir, entonces el anillo G no es fenilo sin sustituir, o fenilo sustituido con metilo, CF3, OMe, N02, o 1-2 halo.
En ciertas modalidades, el anillo G es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1. R1 de ejemplo incluye C1-C4 alquilo, 0-(Cl-C4 alquilo), halo , o ciano . En una modalidad, RB es Cl-6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1 , R2 , R3 , R , o R5. En ciertas modalidades, RB es C1-C4 alquilo sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1. RB de ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, n-butilo, o t-butilo . En otras modalidades, RB es un anillo monocíclico saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5. En ciertas modalidades, RB es un anillo monocíclico saturado, carbocíclico de 3-7 miembros sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados opcionalmente de R1. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo . En otras modalidades, RB es un anillo monocíclico, saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5. En ciertas modalidades, RB es un anillo monocíclico, saturado de 3-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1. Los anillos de ejemplo incluyen piperidinilo, morfolinilo, o tiomor folinilo . En otras modalidades, RB un anillo bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, que S, u O, sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IIC: en donde : Y ' es O o S ; X7 es O, S, o NR' ; R' es hidrógeno, R2 , o R6; R es hidrogen, R , o R6; RB es Cl-6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; Rc es C1-C6 alifático; en donde cada anillo G, RB, y Rc se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , R4 , o R5, según se definió anteriormente. De acuerdo con una modalidad, X es O. O, X es S . O, X7 es NR' . De acuerdo con una modalidad, Rc es C1-C6 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1 , R2 , R3 , R , o R5. O, Rc es C1-C6 alquilo. Rc de ejemplo incluye metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo . De acuerdo con otra modalidad, RB es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1. O, RB es fenilo. De acuerdo con otra modalidad, RB es C1-C6 alquilo. RB de ejemplo incluye metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo . En una modalidad, el compuesto de la fórmula IIC incluye una o más de las siguientes características : a) el anillo G es bencilo sustituido opcionalmente con un sustituyente R1, de preferencia halo; b) Y' es S y R es hidrógeno; c) Rc es C1-C4 alquilo; d) X7 es NH o NR' en donde R' es C1-C4 alquilo; y e) RB es C1-C4 alquilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IID: IID; en donde Y ' e s O o S ; R e s hidrógeno o R2 ; X8 e s O , S , o NR' ; R' e s hidrógeno , R , o R6 ; RBB es Cl-6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, S, u O; en donde cada anillo G y RBB se sustituyen independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, R4 , o R5, según se definió anteriormente. En ciertas modalidades, X8 es O. O, X8 es S. O, X8 es NR' . De acuerdo con otra modalidad, RBB es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1. O, RBB es fenilo. De acuerdo con otra modalidad, RBB es Cl-C6alquilo . RBB de ejemplo incluye metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-but ilo . De acuerdo con otra modalidad, RBB es C3-C8 cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad, RBB es bencilo sustituido opcionalmente.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula IID tienen una o más de las siguientes características : a) Y' es S y R es hidrógeno; b) cada anillo G es fenilo sin sustituir; d) X8 es NR' , y R' es hidrógeno o C1-C4 alquilo; y e) RBB es C1-C4 alquilo, bencilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula ( III ) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Xi es un enlace, O, S, CHOR, C(O), C(0)0, CF2, CH2, o NR; R es H o R2 Ai es (C2-C10) alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; cada Bi se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico de 3-7 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NH, S, u O; en donde cada Ai se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R3 , R4 , o R5,; Ra es R6 o ( (C1-C4) alifático) n-Y; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN , N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1.2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R , o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5 ; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR- S(0)Rb, S(0)R- S02R S02R- S02N(R )2, S02N (R5) 2 , S02NR5R6, S03Rb, S03Rs, C(0)R5, C(0)ORD, C(0)Rb, C(0)OR' C (0)N (0R ,6° v) p R6 C(0)N(Rb)2 C(0)N(Rs)2, C (0)N (RsRb) C (O) N (OR5) R{ C (O) N (OR5) R- C (O) N (OR5) R" C ( OR6) R6 C(N0R ,6)R p35, C(N0R ,35)R t_b6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)ORe NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR6C(0)NR5R6 NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) a. NR5C (O) NR5R5 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02NR5R6 NR5S02N (R5) 2, N (OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R5; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Ce) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alif ático , S02-alif ático , NH2, NH-alifático, (alifático) 2. N ( alifático ) R8 , COOH, C (0) 0 (-alifático) , u 0-alifático ; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo; con la condición de que: (i) cuando Xi sea un enlace, un Bi sea fenilo y el otro Bx sea N-piperidilo , entonces A no es: (ii) cuando Xx sea un enlace, entonces Ai no es un anillo de heteroarilo de 6-miembros sustituido opcionalmente con 1-3 átomos en el anillo de nitrógeno . En ciertas modalidades, de acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Xi es CH2, CF2, u 0.
En otra modalidad, Xi es un enlace, 0, S, CF , CH2, o NR. 0, Xi es CH2 u 0. 0, Xx es CH2. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Ai es un anillo C3-C7 cicloalifático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai es un ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo sustituido opcionalmente .
De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Ai es (C1-C10) alifático sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Ai es un anillo de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Ai es un anillo de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, A se selecciona de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, t iadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indoli zinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b ] tienilo , 1H-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, 1 , 8-naft iridinilo , pteridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenot iazinilo , o fenoxazinilo sustituidos opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), Ai es un anillo C3-C12 heterocíclico sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, Ai se selecciona de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , t etrahidrot ienilo , dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo , piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo , morfolinilo, 1 , 4-ditianilo , tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcíonalmente . De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), cada Bi se selecciona independientemente de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada Bi es independientemente un fenilo o naftilo sustituido opcionalmente. O, cada Bi es un fenilo sin sustituir. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III), cada Bi se selecciona independientemente de C5- C12 heteroarilo sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, cada Bi es C5-C7 heteroarilo sistituido independiente y opcionalmente. 0, cada Bi se selecciona independientemente de triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridinilo, tiadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo , 1H- indazolilo, benzimidazolilo , benztiazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8 -naftiridinilo , pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, indenilo, naftilo, azulinilo, o antracénilo sustituidos opcionalmente. De acuerdo con otra modalidad de la fórmula (III) , cada Bi es independientemente un anillo heterocíclico de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, o NR. En ciertas modalidades, cada Bi se selecciona independientemente de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo , dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo , piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo, morfolinilo, 1 , 4-ditianilo , tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcionalmente. Las modalidades de ejemplo de R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6, R7 , R8 , y Z en los compuestos de la fórmula (III) son como se describieron anteriormente para el compuesto de la fórmula (I) . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula IV: IV; en donde : B se selecciona de (i) (ii) en donde : Y es 0 o S; y X3 es O o S. De acuerdo con una modalidad, X3 es O. O, X3 es S . De acuerdo con una modalidad, B es la estructura (i) anterior. O, B es la estructura (ii) anterior. De acuerdo con otra modalidad, R es hidrógeno . De acuerdo con otra modalidad, Y' es S. O, Y' es O. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V: en donde Y ' e s 0 o S ; B se selecciona de (i) (ii) (iii) ; en donde : Ak es C1-C6 alquilideno; X4 es CH2, O o S; Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1 ; y B se sustituye opcionalmente con hasta dos R1. En algunas modalidades, Ak se selecciona de CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH ( n-propilo ) , CH(i-Pr), CH (n-butilo) , CH (but-2-ilo ) , o CH(t-butilo) . En algunas modalidades, Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de halo, C1-C4, u O- (C1-C4 alquilo, ) .
En algunas modalidades, X4 es CH2. X4 es S. O, X4 es O. En algunas modalidades, R es hidrógeno. En ciertas modalidades, p es 2, X es un enlace, y cada A es fenilo sustituido opcionalmente. En otras modalidades, los compuestos tienen una o más de las siguientes características: a) Y' es S; b) R es hidrógeno; c) p es 2, X es un enlace, y cada A es fenilo; di B es el anillo (iii) anterior, en donde Ak es CH(CH3) y Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con halo, C1-C4 alquilo, o 0-(Cl-C4 alquilo) . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VI: VI; Y' es O o S; R es hidrógeno o R2; B es fenilo, un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros, o un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, o un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; en donde cada anillo Gi, G2, y B se sustituyen independientemente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o ( (C1-C4 ) alifático ) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR5, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5 ; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R5)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S (0)R6, S (0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C(0)N(R5)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C(0)N(OR6)R6 C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R5, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0) R5, NR6C (0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C (0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR6C (0)NR5R6, NR6C (O)N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR5S02N (R5) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02 ( R5 ) 2 , NR5S02N(R5)2 NR5S02NR5R5, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR5)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Cß) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6 ) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2. N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, cuando R es hidrógeno, entonces se excluyen los siguientes compuestos : a) B no es quinolin-2-ilo o 1 , 2-dihidro-2-oxo-quinolin-4-ilo; b) cuando Gi y G2 ambos son fenilo, e Y' es S, entonces B no es 1 , 4 -benzodioxin-2-ilo , ciclopropilo, ciciohexilo, tien-2-ilo, lH-tieno [ 2 , 3-c] pira zol-1-fenil-3-metil-5-ilo, 5-metil-tien-3-ilo , 2,5-dicloro-tien-3-ilo, 2-fenil-quinolin-4-ilo , furan-2-ilo, tien-5- (4, 5-difenil-2-tiazolil-carboxamida ) -2-ilo , benzo [b]tiofen-2-ilo, piridin-2-(4,5-difenil-2-tiazolil-carboxamida ) -6-ilo , 5-nitro-tien-2-ilo, 3-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo , 4H-l-benzopiran-3-ilo o 2H~l-benzopiran-3,4-dihidro-3-oxo-4-ilo, 4H-1-benzopiran-3-ilo o 2H-l-benzopiran-3 , 4-dihidro-3-oxo-4-ilo; c) cuando Gi y G2 ambos son fenilo, e Y' es 0, entonces B no es 1 , 2-dihidro-2-oxo-quinolin-4-ilo o 3 , 4-dihidro-3-fenil-ftalazin-1-ilo o tien-2-ilo; d) se excluyen los siguientes compuestos : d) cuando Y' es S, Gi y G2 son ambos fenilo, entonces B no es En una modalidad, Gi y G2 ambos son fenilo. 0, cada uno se sustituye independiente y opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, o C1-C4 alquilo. En ciertas modalidades de la fórmula VI, B es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, C1-C4 alquilo, 0-(Cl-C4 alquilo), COOH, COO (C1-C4 alquilo), o ciano . En otras modalidades, B es 3 , 4-diclorofenilo , 4-clorofenilo, 4 -metoxifenilo , 4-metilfenilo , 2,6-difluorofenilo , 2 -metilfenilo, 3 -metilfenilo , ácido fenil-2-carboxílico, 2-clorofenilo , 4-cianofenilo , o 3-metoxifenilo . En otra modalidad, B es un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
En otra modalidad, B es un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N. Los anillos de ejemplo incluyen tetrahidrofuranilo, tienilo, o pirrolilo. En otra modalidad, B es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VII: VII; en donde Y' es O o S; R es hidrógeno o R' R ,A?kJi es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, o R3, B es fenilo, un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros, o un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, o un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; en donde cada anillo Gx, G2, y B se sustituye independientemente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , R4, o R5,; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR5, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N ( R8 ) 2 , COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-met ilendioxi o 1,2-etilendioxi; R es alifático, en donde cada R comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R5)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R5R5 ) , SR6, SR5, S (O) R* S (0)R5, S02RÉ S02R- S02N :R5) 2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R5)2, C(0)N(R )2, C(0)N(R5R5) , C ( O ) N ( OR5 ) R6 , C (O)N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R5)2, N(R5)2, N(R5R6) , NR5C (0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR6, NR5C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R5 ) 2 , NR6C (O) NR5R6, NR6C (O)N (R5)2, NR5C ( O ) ( R6 ) 2 , NR5C ( O ) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R5) 2, NR6S02NR5R6, NR5S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6) 2 , NR5S02NR5R5, NR5S02N (R5) 2, N(OR5)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (Ci-Ce) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6 ) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-met ilendioxi , 1 , 2-et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (0) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático, u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. En una modalidad de la fórmula VII, cuando cada uno de Gi, G2, y B es fenilo sin sustituir, y R es hidrógeno, entonces B no es 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo . En una modalidad, RAk es C1-C6 alquilo. RAk de ejemplo incluye metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, o t-butilo. En una modalidad, B es fenilo sustituido opcionalmente . En otra modalidad, B es un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros. Los anillos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo . En otra modalidad, B es un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, o N. Los anillos de ejemplo incluyen tetrahidrofuranilo , tetrahidrotiofenilo , pirrolidinilo, o piperazinilo. En otra modalidad, B es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, S, o N. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I ' : i» o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es 0, S, o NR; R es H, R2, o R6; C es un fenilo o un anillo cicloalifático de 5-8 miembros ; Q se selecciona de: (e) (g) (h) cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde cada A, B, y C se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; RL es -ORA, -SRA, o -N(RAB)2; cada RA es independientemente hidrógeno, Cl- C6 alifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, im anillo saturado o insaturado, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada RA se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R7; cada RAB es independientemente hidrógeno o C1-C6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7; en donde hasta dos unidades de metileno en RA o RAB se reemplazan opcionalmente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -C02-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR-, -S02NR-, NRS02-, o -NRS02NR; o dos RAB, tomados junto con eñ átomo de nitrógeno, son un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o ( C?_4alifático ) p-Y; RM es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4 ; cada X1 y X2 se selecciona independientemente de O, S, o NR; RN es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , o R4 ; Rp es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; RQ es C1-C6 alifático o arilo, en donde RQ se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4 ; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, NO; CF3, OCF3, OH, SR' S (0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR5; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1 , R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S (0) R6, S (0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C(0)N(OR6)R6 C (O) N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C (NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R5 ) 2 NR6C (O) NR5R5, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR5S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR S02N(R6)2 NR5S02NR5R5, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(0R5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?-C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-C_) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1,2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alif ático , S02-alif ático , NH2, NH-alifático, N (alif ático) 2. ( alif ático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. En una modalidad, Y' es O. O, Y' es S. En otra modalidad, R es hidrógeno. En una modalidad, Q en la fórmula I' es B (estructura (a) ) . B preferido incluye fenilo sustituido opcionalmente, o C3-C8 cicloalifático. En una modalidad, B en la fórmula I' es fenilo o C3-C8 cicloalquilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1 o R2. En otra modalidad, Q en la fórmula I' es -(C1-C6 alifático)-B (estructura (b)) . En ciertas modalidades, el C1-C6 alifático es C1-C4 alquilideno de cadena recta o ramificada. Los alquilidenos de ejemplo incluyen -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, o -CH2-CH (Me ) - . En ciertas modalidades, B se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, fenilo, piperidilo, o pirrolidinilo sustituidos opcionalmente. De preferencia, B es fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o piperidilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1 o R2. En una modalidad, el anillo C es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1. 0 el anillo C es ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1. De acuerdo con una modalidad preferida, R1 es 1 , 2-metilendioxi , o 1 , 2-etilendioxi . De acuerdo con otra modalidad preferida, R1 es R6, en donde R6 es (C1-C6) alquilo o (C2-C6) alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado, sustituido opcionalmente con R7.
De acuerdo con otra modalidad preferida, R1 es (C1-C4 alif ático) ..-Y, en donde n es 0 ó 1, e Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR5, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; De acuerdo con otra modalidad preferida, R1 se selecciona de halo, CF3, NH2, NH(C1-C4 alquilo), NHC(0)CH3, OH, 0(C1-C4 alquilo), OPh, O-bencilo, S-(C1-C4 alquilo), Cl-C4 alifático, CN, metilendioxi, etilendioxi, S02NH(C1-C4 alquilo), o S02 (C1-C4 alquilo) 2. De acuerdo con otra modalidad más preferida, R1 se selecciona de metilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, halo, CF3, NH2, NH(CH3) , NHC(0)CH3, OH, OCH3, OPh, O-bencilo, S-(CH2H5) , S-CH3, N02, CN, metilendioxi, S02NH (n-propilo ) , o S02N (n-propilo ) 2. De acuerdo con una modalidad preferida, R2 un (Cl- C6) alquilo o (C2-Cg) alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado, sustituido opcionalmente con R1, R4, o R5. De mayor preferencia, R2 es un (C1-C4) alquilo o (C2-C4) alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificado, sustituido opcionalmente con R1, R4, o R5. En la fórmula I' , otras modalidades de B, RL, RM, RN, Rp, RQ, Xi, X2, y R son como se describió anteriormente para la fórmula I . Los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran enseguida en la Tabla 1.
Tabla 1 Comp . # Compuesto De acuerdo con una modalidad alternativa, los compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos que aumentan mensurablemente la actividad de un transportador con ABC o de un fragmento del mismo, y de preferencia la actividad del CFTR. De acuerdo con otra modalidad alternativa, los compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos que disminuyen mensurablemente la actividad de un transportador con ABC o de un fragmento del mismo. Alguien con experiencia en la técnica estará muy consciente de las técnicas y análisis útiles para medir el aumento o disminución de la actividad de un transportador con ABC o de un fragmento del mismo. De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para modular la actividad del CFTR en una membrana celular de un mamífero que necesita del mismo, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente . Las modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I) útil para potenciar la actividad del CFTR incluyen las modalidades preferidas de la presente invención descritas anteriormente. De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para aumentar el número de t ansportadores con ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la presente invención. El término "transportador con ABC funcional" en el sentido en que se utiliza en la presente significa un transportador con ABC que tenga la capacidad de una actividad de transporte. De acuerdo con una modalidad preferida, el transportador con ABC funcional es el CFTR. Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (I) útiles para aumentar el número de transportadores con ABC funcionales incluyen las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención como se describieron anteriormente. A menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente incluyen todos las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros est ereoquímicos simples, así como también las mezclas enant iomér ica s y diastereoméricas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, también se debe entender que las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tiene las estructuras de la presente con excepción del reemplazo de un átomo de hidrógeno por uno de deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un átomo de carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo en análisis biológicos. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo o residuo del mismo. Los profármacos preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos se administran a un mamífero o que refuercen el suministro del compuesto precursor a un compartimiento biológico con relación a las especies precursoras. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente utilizando métodos conocidos en la técnica. Una de estas rutas sintéticas se ilustra en el siguiente Esquema 1: E S QUEMA 1 Paso 1 2-Aminotiazols . La bromocetona adecuada se disolvió en un mínimo de etanol o metanol con 1.1 equivalente de tiourea. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, y luego se disolvió en ya sea diclorometano o acetato de etilo. La mezcla de reacción luego se extrajo con hidróxido de sodio 1M seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica luego se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para proporcionar el 2-aminotiazol deseado. (a) (b) (c) -?< -{ (d) H*C Amidas. (a) Si el cloruro ácido adecuada estuviera disponible comercialmente, se agregó a uno equivalente de la amina adecuada en un mínimo de piridina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa. (b) Alternativamente, el cloruro ácido se agregó a un equivalente de la amina adecuada en un mínimo de 1,4-dioxano que contenía un exceso de trietilamina. La mezcla de reacción luego ya sea se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente o se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 200°C. El producto crudo luego se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en un mínimo de dimetiisulfóxido y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa . (c) Si el cloruro ácido adecuado no estuviera disponible comercialmente, se agregó el ácido carboxílico adecuado a una solución que contenía un equivalente de la amina adecuada en un mínimo de piridina. Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-a z ab en z ot ri a z o l - l - i l ) -N, N/ N' , N' -t etrametiluronio (HATU, 1.4 eq.), y la reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa . (d) Si el cloruro ácido adecuado no estuviera disponible comercialmente, el ácido carboxílico adecuado se agregó a una solución que contenía un equivalente de la amina adecuada en un mínimo de N,N-dimetilformamida con un exceso de trietilamina. Se agregó hexafluorofosfato de O- { 7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 1.4 eq.), y la reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que las dos rutas sintéticas anteriores son genéricas y se pueden aprovechar fácilmente para cualquier modalidad del compuesto de la fórmula (I) . El término "portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable", se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no anule la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composicións de esta invención incluyen, de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , polietilenglícol y grasa de lana . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales acidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato, dígluconato, dodecilsulfato , etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato , glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato , 2-naftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionat o , fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden emplear otros ácidos, tales como por ejemplo, oxálico, mientras que en sí mismos no sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y N+ ( C?_ alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta cuaternización. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oral, parenteralmente, mediante rocío para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular , intra-sinovial, intraesternal , intratecal, intrahepátíca , intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. De preferencia, las composiciones se administran oral, intraperitoneal o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3-but andiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de soluciones inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, agentes dispersantes de carboximetilcelulosa o similares que normalmente se utilizan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar para los fines de la formulación otros surfactantes normalmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que normalmente se utilizan en la elaboración de sólidos, líquidos farmacéuticamente aceptables, u otras formas de dosificación . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oral incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se tenga fácil acceso mediante aplicación tópica, incluyendo las enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación para supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno , cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados inclu-yen, de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbate 60, cera de cetilésteres , alcohol cetearílico, 2-oct ildodecanol , alcohol bencílico y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, con pH ajustado, isotónica, o, de preferencia como soluciones en solución salina estéril, con pH ajustado, isotónica, ya sea con o sin un conservador como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión convencionales. De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado, el modo particular de administración. De preferencia, las composiciones se deben formular de tal forma que una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones . También se debe entender que una dosificación específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que está tratando y la gravedad de la enfermedad particular que será tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, que serán tratadas o prevenidas, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición. En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada" . De acuerdo con una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento una enfermedad provocada por un transportador con ABC en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención, o una modalidad preferida del mismo como se estableció anteriormente.
De acuerdo con una modalidad preferida, la enfermedad provocada por un transportador con ABC se selecciona de un trastorno de inmunodeficiencia, enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad autoimmune, trastorno óseo destructivo, trastorno proliferativo , enfermedad infecciosa o enfermedad viral. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, tales como por ejemplo, deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproproteinemia , enfermedades por almacenamiento lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, Enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), Neurofiseal DI, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dent atorúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion), enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler- Scheinker, diarrea secretoria, enfermedad renal poliquí stica , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), queratoconjuntivitis seca, y Síndrome de Sjogren, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención, o una modalidad preferida del mismo como se estableció anteriormente .
De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quística que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención. De acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de cualquiera de las enfermedades anteriores. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de las enfermedades anteriores. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de fibrosis quística. De acuerdo con una modalidad más preferida, la enfermedad así tratada se selecciona de la enfermedad de Tangier, enfermedad de stargardt 1, distrofia macular 2 relacionada con la edad, retinitis pigmentosa, síndrome del linfocito descubierto, PFIC-3, anemia, colestasis-2 intrahepát ica progresiva, síndrome de Dublin- Johnson , Pseudoxantoma elasticum, fibrosis quística, hipoglucemia hiperinsulinémica persistente familiar de la infancia, adrenoleucodistrofia, sitosterolemia , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronchiectasis diseminada, pancreatitis crónica, infertilidad masculina, enfisema, o neumonía. De acuerdo con otra modalidad más preferida, la enfermedad provocada por el transportador con ABC es diarrea secretoria, o enfermedad renal poliquística en un mamífero. De acuerdo con una modalidad preferida alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quística o diarrea secretoria que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la presente invención, o una modalidad preferida del mismo como se estableció anteriormente. De mayor preferencia, la enfermedad es fibrosis quística. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para modular la actividad de un canal aniónico in vi tro o in vi vo , que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto de la presente invención. De preferencia, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. De mayor preferencia, el canal aniónico es un canal de cloruro. De acuerdo todavía con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por un canal aniónico en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de la presente invención como se describió anteriormente; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador , un antibiótico, un agente anti-infectivo , un agente anti-inflamatorio, un CFTRmodulador , o un agente nutritivo . Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención en la composición farmacéutica anterior son aquéllas como se describieron anteriormente. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador con ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vi tro o in vivo , que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto de la presente invención; y (ii) las instrucciones para: a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportador con ABC o un fragmento del mismo. De acuerdo con una modalidad preferida, el equipo es útil para medir la actividad del CFTR. De acuerdo con otra modalidad preferida, la actividad del transportador con ABC se mide al calibrar el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, el análisis potencial de membrana óptica u otros métodos elect rofisiológicos .
El análisis potencial de membrana óptica utilizó detectores FRET sensibles al voltaje como se describe por González y Tsien (Véase, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4) -.269-77) en combinación con la instrumentación para la medición de estos cambios de fluorescencia tales como por ejemplo el Lector por Sonda del Voltaje/Iones (VIPR) (Véase, González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4 (9) : 431-439) . Estos análisis sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante por fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje, membrana-soluble, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE que se une a la hojilla exterior de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET. Los cambios en el potencial membranono (Vm) provoca que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía proveniente de CC2-DMPE cambia por consiguiente. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden supervisar utilizando VIPRMR II, que es un transportador de líquidos integrado y el detector fluorescente diseñado para conducir las separaciones con base celular en placas microtituladoras de 96 o 384 cavidades . Los transportadores con ABC preferidos en el equipo de la presente invención incluyen el CFTR. Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa, se presentan los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos únicamente tienen fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna manera.
E JEMPLO 1 P(A-x) r + Procedimiento General: La bromocetona adecuada se disolvió en un mínimo de etanol o metanol con 1.1 equivalente de tiourea. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, y luego se disolvió en diclorometano o acetato de etilo. La mezcla de reacción luego se extrajo con hidróxido de sodio 1M seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica luego se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para proporcionar el 2-aminotiazol deseado.
E JEMPLO 2 Procedimiento General: Un equivalente del ácido carboxílico adecuado y un equivalente de la amina adecuada se disolvieron en N , N-dimetilformamida (DMF) que contenía tríetilamina (3 equivalente) . Se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-Azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , ' -tetrametiluronio (HATU) y la solución se dejó agitar. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro.
EJEMPLO 3 Procedimiento General : El cloruro ácido adecuado se agregó a un equivalente de la amina adecuada en un mínimo de piridina. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa. Alternativamente, el cloruro ácido se agregó a un equivalente de la amina adecuada en un mínimo de 1,4-dioxane que contenía un exceso de trietilamina. La mezcla de reacción luego ya sea se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente o se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 200°C. El producto crudo luego se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en un mínimo de dimetiisulfóxido y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa .
E JEMPLO 4 Hal = Q, Br, I en donde W es un grupo como se describe en los compuestos de la presente invención. Procedimiento General: Un equivalente del haluro se disolvió en un mínimo del alcohol. El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 15 minutos a 125°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa EJEMPLO 5 Hal = Cl, Br, I en donde es un grupo como se describe en los compuestos de la presente invención. Procedimiento General: Un equivalente del haluro se disolvió en un mínimo de N,N- dimetilformamida (DMF) que contenía 20 equivalente de amina. El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa. 1) a) 4-Fluoro-l-metoxi-2-nitro-benceno . Una solución de yoduro del metilo (127.8 g, 0.9004 mol) en acetonitrilo (100 mL) se agregó lentamente a una solución de 5-fluoro-2-nitrofenol (94.2 g, 0.600 mol) y carbonato de potasio (207 g, 1.50 mol) en acetonitrilo (450 mL ) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se dejó enfriar, se filtró, y se lavó dos veces con diclorometano (100 L) . El filtrado combinado se evaporó a sequedad para proporcionar el producto deseado (96 g, 0.56 mol, 93%) que se utilizó directamente en el siguiente paso . b) 5-Fluoro-2-metoxi-fenilamina . Una solución de 4-fluoro-l-metoxi-2-nitro-benceno (85 g, 0.50 mol) en metanol (300 mL) que contenía paladio sobre carbono (10%, 8 g) se agitó durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el producto crudo (61.5 g, 0.436 mol, 87%) que se utilizó directamente en el siguiente paso. c) 2-Cloro-3- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -propionaldehído. Una solución de nitrito de sodio (36 g, 0.51, molar) en agua (50 mL) se agregó lentamente a una solución de 5-fluoro-2-metoxi-fenilamina (61.5 g, 0.48 mol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 115 mL) a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, a la mezcla de reacción se agregó lentamente una solución enfriada (0°C) de acroleína (50 L , 0.75 mol) en acetona (100 mL) que contenía óxido de calcio (0.56 g, 0.010 mol) . A esto luego le siguió una solución de cloruro cuproso (5 g, 0.05 mol) en acetona (100 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 10 mL ) . La mezcla se agitó a 0 a 30°C durante 3 horas, y luego se extrajo tres veces con diclorometano (300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite viscoso negro. El producto crudo se hizo pasar a través de una columna corta de sílice para proporcionar el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso . d) 5- (5-Fluoro-2-metoxi-benzil) -tiazol-2-ilamina. Una mezcla de 2-cloro-3- ( 5-fluoro-2-metoxi-fenil ) -propionaldehído (crudo del anterior) y tiourea (29.2 g, 0.384 mol) en etanol (400 mL) se calentó a reflujo durante 15 horas. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con diclorometano (300 mL) , hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 150 mL) y agua (200 mL ) . La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (150 mL ) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El producto crudo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el producto puro (6.5 g, 0.027 mol, 6.2% de 5-fluoro-2-metoxi-fenilamina) . El ESI-MS m/z cale. 238.1, encontrado 239.2 (M+l)+ aH NMR(CDC13) : d 6.90-6.81 (m, 2 H), 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.75 (br, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H) . 2) tiourea oce--'NH2 a) 2-Metoxi-3-nitro-piridina . Una suspensión de metóxido de sodio (40.5 g, 0.750 mol) en 200 mL de metanol se agregó lentamente a una solución de 2-cloro-3-nitro-piridina (79.3 g, 0.500 mol) en 800 mL de metanol a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y luego se vació en 1000 g de hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar 2-metoxi-3-nitro-piridina (70. g, 0.45 mmol, 90%) como un sólido blanco . b) 2-Metoxi-piridin-3-ilamina . Una solución de 2-metoxi-3-nitro-piridina (70. g, 0.45 mol) en metanol (700 mL ) que contenía paladio sobre carbono (7 g, 10%) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 2-met oxi-piridín-3-ilamina cruda (48 g, 0.39 mol, 87%) que se utilizó directamente en el siguiente paso. c) 2 -Cloro-3 -piridin- 3-il -propionaldehído . Una solución de nitrito de sodio (20. g, 0.28 mol) en agua (100 mL ) se agregó lentamente a una solución de 2-metoxi-piridin-3-ilamina (36 g, 0.25 mol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 60 mL) a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, a la mezcla de reacción se agregó lentamente una solución de acroleína enfriada (0°C) (25 mL, 0.37 mol) en acetona (25 mL ) que contenía óxido de calcio (5 g, 0.09 mol) .
A esto luego le siguió una solución de cloruro cuproso (2.5 g, 0.025 mol) en acetona (25 mL ) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 5 mL) . La mezcla se agitó de 0 hasta 30°C durante 3 horas, y luego se extrajo tres veces con diclorometano (150mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite viscoso negro. El producto crudo se hizo pasar a través de una columna corta de sílice para proporcionar un producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso . d) 5- (2-Metoxi-piridin-3-ylmetil) -tiazol-2-ilamina . Una mezcla de 2-cloro-3-piridin-3-il-propionaldehído (crudo de lo anterior) y tiourea (14.8 g, 0.194 mol) en etanol (200 L ) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con dichoromet ano (1.2 L) y luego se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 400 mL) y agua (200 mL ) . La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 400 mL ) y la capa acuosa combinada se llevó a pH entre 9 y 10 con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%) . El precipitado resultante se filtró para proporcionar el producto crudo que se recristalizó, a partir de acetato de etilo y hexanos proporcionar el producto puro (5.1 g, 0.023 mol, 5.6% de 2-metoxi-piridin-3-ilamina) . ESI-MS m/z cale. 221.1, encontrado 222.2 (M+l)+. a) 2-Bromo-l- (cloro-fenil) -etanona . Se agregó gota a gota bromo (3.8 mL , 65 mmol) a un solución de 1- (2-cloro-fenil) -etanona (10. g, 65 mmol) en ácido acético (75 mL ) a 0°C. La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. N- [5- (2-Cloro-benzoil) -tiazol-2-il]-N,N-dimetil-formamidina . Una mezcla de tiourea (4.95 g, 65.0 mmol) y dimetoximetil-dimetil-amina (23.2 g, 195 mmol) en metanol (80 L) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de permitir que la mezcla se enfriara, se agregaron trietilamina (19.8 g, 195 mmol) y una solución de 2-bromo-l- ( cloro-fenil ) -etanona (cruda del último paso) en metanol (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó y el residuo se utilizó directamente en el siguiente procedimiento. b) (2-Amino-tiazol-5-il) - (2-cloro-fenil) -metanona. La N' - [ 5- ( 2-cloro-benzoil ) -tiazol-2-il ] -N, N-dimetil-formamidina cruda se disolvió en ácido clorhídrico acuoso al 10% (150 mL ) y se calentó a 70°C durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter, y luego se suspendió en una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (250mL) . La suspensión se agitó durante 1 hora y el precipitado se filtró, se lavó con éter, y se secó en aire para proporcionar ( 2-amino-tiazol-5-il ) - (2-cloro-fenil) -metanona como un sólido café (8.5 g, 36 mmol, 55% de 1- (2-cloro-fenil) -etanona) . El ESI-MS m/z cale. 238.0, encontrado 239.3(M+1)+ 1H NMR (DMSO) : d: 7.252 (s, 1 H), 7.420-7.553 (m, 4 H), 8.345 (s, 2 H) . 4) a) 2-Cloro-3- (2-cloro-fenil) -propionaldehído .
A una solución de 2-cloroanilina (12.7 g, 100. mmol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 40 mL) se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (7.5 g, 110 mmol) en agua (20 mL ) de 0 a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó gradualmente una solución enfriada (0°C) de acroleína (15 g, 270 mmol) en acetona (100 mL ) que contenía óxido de calcio (2.0 g, 36 mmol), y luego seguida por una solución de cloruro cuproso (1 g, 10 mmol) en acetona (10 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 2 mL) . La mezcla se agitó de 0 a 30°C durante 3 horas y luego se extrajo tres veces con diclorometano (lOOmL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite viscoso negro. El producto crudo se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para proporcionar 12 g de producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso. b) 5- (2-Cloro-benzil) -tiazol-2-ilamina . Una mezcla de 2-cloro-3- ( 2-cloro-fenil ) -propionaldehído (12 g, crudo de lo anterior) y urea (6.0 g, 0.10 mol) en etanol (120 mL ) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con diclorometano (120 mL) y luego se lavó con hídróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 50 mL) y agua (30 mL ) . La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 120 mL ) . La capa acuosa combinada se ajustó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio a pH entre 9 y 10 y luego se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL ) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron a sequedad, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido amarillo. (5.2 g, 0.023 mol, 23% de 2-cloroanilina) . ESI-MS m/z cale. 224.0, encontrado 225.2 (M+l)+ XH NMR (CDC13) d 4.07 (s, 2H), 4.90 (bs, 2H) , 6.80 (s,lH), 7.37-7.15 (m, 4H) . 6) 5- (2-metoxi-benzil) -tiazol-2-ilamina se preparó 5- ( 2-met oxi-bencil ) -t ia zol-2-ilamina de una forma análoga a aquella de 5-(2-cloro-bencil) -tiazol-2-ilamína . ESI-MS m/z cale. 220.1, encontrado 221.2 (M+l)+ XH NMR (CDCI3) d 7.26-7.19 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.79 (s,lH), 4.77 (bs, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) . 7) 5- (3-Cloro-bencil) -tiazol-2-ilamina se preparó 5- ( 3-cloro-bencil ) -tiazol-2-ilamina de una forma análoga a la de 5- (2-cloro-bencil) -tiazol-2-ilamina . ESI-MSm/z cale. 224.0, encontrado 225.2 (M+l)+ 1H NMR (CDC13) d 7.26-7.21 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.82 (bs, 2H) , 3.93 (s, 2H) 8) 5- (4-Cloro-bencil) -tiazol-2-ilamina se prepararó 5- ( 4-Cloro-bencil ) -t iazol-2-ilamina de una forma análoga a la de 5- (2-cloro-bencil) -tiazol-2-ilamina . ESI-MS m/z cale. 224.0, encontrado 225.2 (M+l)+ XH NMR (CDC13) d 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.85 (bs, 2H) , 3.92 (s, 2H) . 9) 5- (2-Ciano-bencil) -tiazol-2-ilamina Tu se prepararó 5- ( 2-Ciano-bencil ) ~tiazol-2-ilamina de una forma análoga a aquella de 5-(2-cloro-bencil ) -tiazol-2-ilamina (12 g, 56 mmol, 11% de 2-cianoanilina ) . ESI-MS m/z cale. 215.05, encontrado 216.16 (M+l)+ aH NMR (CDC13) : d 7.64 (d, 1H), 7.54 (t, 1H) , 7.34 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.89 (br, 2H), 4.19 (s, 2H) . 10) „O e NaNOa/CuCfe NH2 CH2*CHCHO a) 2-Cloro-3- (2 -metoxi-fenil) -propionaldehído. Una solución de 2-met oxilanilina (24.6 g, 0.200 mol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 80 mL ) se agregó lentamente a una solución de nitrito de sodio (15 g, 0.22 mol) en agua (40 mL) de 0 a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó lentamente una solución enfriada (0°C) de acroleína (30 g, 0.56 mol) en acetona (200 mL) que contenía óxido de calcio (4.0 g, 72 mmol) , seguida por una solución de cloruro cuproso (2.0 g, 20 mmol) en acetona (20 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 4 mL) . La mezcla se agitó de 0 a 30°C durante 3 horas, y luego se extrajo con tres porciones de 150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite viscoso negro. El producto crudo se hizo pasar a través de una columna corta de sílice para proporcionar 10 g de producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente procedimiento. b) 5- (2-metoxi-bencil) -oxazol-2-ilamina . Una mezcla de 2-cloro-3- ( 2-metoxilfenil ) -propionaldehído (10 g, crudo del anterior) y urea (9.6 g, 0.16 mol) se disolvió en etanol (250 mL ) y luego se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con diclorometano (250 mL) y luego se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) y agua (50 mL ) . La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250 mL ) . Las capas acuosas combinadas se ajustaron pH 9 a 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajeron tres veces con diclorometano (300mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto sólido amarillo-rojizo. (0.72 g, 0.35% de 2-metoxianilina ) . ESI-MS m/z cale. 204.1, encontrado 205.1 (M+l)+ 1R NMR(CDC13) d 7.26-7.20 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 4.49 (bs,2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) . 11) oxx 5- (2-Cloro-bencil) -oxazol-2-ilamina . Se preparó 5- ( 2-cloro-bencil ) -oxazol-2-ilamina de una forma análoga a la de la preparación de 5- (2-metoxi-bencil ) -oxazol-2-ilamina para proporcionar el producto como un sólido amarillo. (3.5 g, 8.4% de 2-cloroanilina) . ESI-MS m/z cale. 208.0, encontrado 209.1 (M+l)+ XH NMR (CDC13) d 7.37-7.18 ( , 4H), 6.40 (s, 1H) , 4.66 (bs, 2H), 3.97 (s, 2H) . 12) 5- (3-Cloro-bencil) -oxazol-2-ilamina . Se preparó 5- ( 3-cloro-bencil ) -oxazol-2-ilamina de una forma análoga a la de la preparación de 5- (2-raetoxi-bencil ) -oxazol-2 -ilamina para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1.2 g, 2.9% de 3-cloroanilina ) . ESI-MS m/z cale. 208.0, encontrado 209.2 XH NMR(CDC13) d 7.26-7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.0Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H), 4.73 (bs, 2H), 3.82 (s, 2H) . 13) 5- (4-Cloro-bencil) -oxazol-2-ilamina . Se preparó 5- ( 4-Cloro-bencil ) -oxazol-2-ilamina de una forma análoga a la de la preparación de 5- (2-metoxi-bencil ) -oxazol-2-ilamina para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1.6 g, rendimiento del 3.86% de 4-cloroanilina ) . ESI-MS m/z cale. 208.0, encontrado 209.1 ?ñ NMR(CDC13) d 7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H) , 3.81 (s, 2H) . 14) a) 2-Bromo-3-fenilpropionaldehído . Una solución de bromo (15.2 g, 95.1 mmol) en 30 mL de diclorometano se agregó a una solución de 3-fenil-propionaldehído (13.4 g, 100 mmol) en diclorometano (150 mL ) a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas y luego se agregó a la mezcla una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL ) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite anaranjado (14.2 g) que se utilizó directamente en el siguiente paso. b) 5-Bencil-oxazol-2-ilamina . Una mezcla de 2-bromo-3-fenilpropionaldehído (14.2 g, crudo de lo anterior) y urea (7.2 g, 0.12 mol) se calentó a reflujo durante 15 horas en 200 mL de etanol. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó con diclorometano (250mL) y luego se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL ) y agua (50 mL ) . La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250mL) .
Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH entre 9 a 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajeron tres veces con diclorometano (300mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido amarillo pálido. (1.6 g, 9.2 mmol, 9.2% del 3-fenil-propionaldehído) .
ESI-MS m/z cale. 174.1, encontrado 175.1 XH NMR(CDC13) d 7.32-7.22 (m, 5H) , 6.39 (s, 1H) , 4.72 (bs, 2H) , 3.84 (s, 2H) . 15) a) 2-Bromo-3-fenilpropionaldehído . Una solución de bromo (15.2 g, 95.1 mmol) en 30 mL de diclorometano se agregó a una solución de 3-fenil-propionaldehído (13.4 g, 100 mmol) en diclorometano (150mL) a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas y luego se agregó a la mezcla una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL ) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite anaranjado (14.2 g) , que se utilizó directamente en el siguiente paso. b) 5-Bencil-tiazol-2-ilamina . Una mezcla de 2-bromo-3-fenilpropionaldehído (14.2 g, crudo del anterior) y urea (7.2 g, 0.12 mol) se calentó a reflujo durante 15 horas en 200 mL de etanol. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó con diclorometano (250 mL ) y luego se lavó con hidróxido de sodio (10% mL de solución acuosa, lOOmL) y agua (50) . La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250mL) . Las capas acuosas combinadas se ajustaron al pH 9 a 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajeron tres veces con diclorometano (300mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido amarillo pálido. (5.2 g, 27 mmol, 27% del 3-fenil-propionaldehído ) .
ESI-MS m/z cale. 190.1, encontrado 191.2 1ñ NMR(CDC13) d 7.32-7.21 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.91 (bs, 2H), 3.95 (s, 2H) . 16) a) 2-Cloro-3- (2-cloro-fenil) -propionaldehído.
Una solución de nitrito de sodio (15 g, 0.22 mol) en agua (40 mL ) se agregó lentamente a una solución de 2-cloroanilina (25.5 g, 0.200 mol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 100 mL ) a temperatura de 0 a 5°C. La mezcla se agitó durante diez minutos y luego se vació en una solución de acroleína enfriada con hielo (0°C) (30. g, 0.56 mol) en acetona (200 L) que contenía óxido de calcio (4.0 g, 72 mmol), seguida por una solución de cloruro cuproso (2.0 g, 20 mmol) en acetona (20mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 4 L) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite viscoso negro que se utilizó directamente en el siguiente procedimiento. b) [2- (2 -Cloro-fenil) -1-metiliminometil-etil] -metil-amina . Una solución de metilamina en metanol (27%, 69g) se agregó lentamente a una solución de 2-cloro-3- ( 2-cloro-fenil ) -propionaldehído en diclorometano (20 mL ) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas y luego se utilizó inmediatamente en el siguiente procedimiento. c) 5- (2 -Cloro-bencil) -l-metil-lH-imidazol-2-ilamin . Una solución de cianamida en agua (50%, 150 mL) se agregó a una solución en ebullición de [2- (2-cloro-fenil) -1-metiliminornetil -etil ] -metil-amina en metanol y diclorometano. El pH se llevó a 4.5 mediante la adición continua de una solución acuosa de ácido sulfúrico (9M) . La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se ajustó a pH 9 a través de la adición de bicarbonato de sodio pulverizado. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (200 mL) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 150 mL ) . La solución acuosa se ajustó a pH 10 con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%) y se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido negro que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto (5.0 g, 0.23 mmol, 11% de 2-cloroanilina ) como un sólido café. ESI-MS m/z cale. 221.1, encontrado 222.3 (M+l)+ XE NMR(CDC13) : d 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.15-7.18 (m, 2 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (br, 2H) , 3.15 (s, 3 H) . 17) a) etiléster del ácido 2-Bromo-3-oxo-hexanoico. Se colocaron etiléster del ácido 3-oxo-hexanoico (4.0 mL , 25 mmol) y perclorato de magnesio (1.7g, 7.6 mmol) en 500 mL de acetato de etilo y se dejó agitar durante 5 minutos. Se agregó N- Bromosuccinimida (4.7 g, 26 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 15 minutos, en ese tiempo la cromatografía de capa fina (10% de acetato de etilo en hexanos, gel de sílice, irradiación 254 nm) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mL de etiléter y se lavó tres veces con un volumen igual de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. b) Etiléster del ácido amino-4-propil- tiazol-5-carboxílico . El etiléster del ácido 2-bromo-3-oxo-hexanoico (5.9 g, 25 mmol), se disolvió en 60 mL de etanol que contenía trietilamina (4.2 mL , 30 mmol) y tiourea (1.9 g, 25 mmol) . La solución incolora se protegió de la luz y se dejó agitar durante 16 horas. La suspensión roja resultante se evaporó a sequedad y se disolvió en un mínimo de diclorometano. Esta solución se lavó tres veces con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida por una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se separó y se filtró para eliminar un precipitado rojo fino que permanecía suspendido en fase orgánica. El solvente se eliminó y luego el sólido se disolvió en un mínimo de 50/50 (v/v) de acetato de etilo y solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con un volumen igual de acetato de etilo. Después de desechar las capas orgánicas, la capa acuosa luego se colocó en un baño con hielo y un volumen igual de acetato de etilo. Luego se agregó lentamente hidróxido de sodio (1N) con agitación rotacional vigorosa hasta que la fase acuosa fuera básica. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con un volumen igual de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguida por una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para proporcionar un sólido amarillo pálido (1.8 g, 8.4 mmol, 34%)ESI-MS m/z cale. 214.1, encontrado 215.3 (M+l)+ Tiempo de retención 1.90 minutos. 18) 4- (2-Metoxi-fenil) -tiazol-2-ilamina .
Se disolvieron en aproximadamente 20 mL de etanol 2-bromo-l- ( 2-metoxi-fenil ) -etanona (0.6388 g, 2.789 mmol) y tiourea (0.2289 g, 3.007 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El etanol se evaporó a sequedad y el producto crudo se disolvió en un mínimo de diclorometano. El producto crudo luego se extrajo dos veces con hidróxido de sodio 1M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto puro (0.529 g, 2.56 mmol, 92.0%) . ESI-MS m/z cale. 206.3, encontrado 207.1 (M+l)+ Tiempo de retención 1.86 minutos. aH NMR (400 MHz, CD3CN) d 3.91 (s, 3H), 5.54 (s, 2H) , 6.97-7.02 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H) , 7.23 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) . 19) 4- (3-Metoxi-fenil) -tiazol-2-ilamina Se disolvieron en aproximadamente 20 mL de etanol 2-bromo-l- ( 3-metoxi-fenil ) -etanona (0.7291 g, 3.183 mmol) y tiourea (0.2665 g, 3.501 mmol) . ' La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El etanol se evaporó a sequedad y el producto crudo se disolvió en un mínimo de diclorometano. El producto crudo luego se extrajo dos veces con hidróxido de sodio 1M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto (0.619 g, 3.00 mmol, 94.3%) . ESI-MS m/z cale. 206.3, encontrado 207.0(M1)+ Tiempo de retención 1.86 minutos. 1ti NMR (400 MHz, CD3CN) d 3.84 (s, 3H), 5.67 (s, 2H) , 6.85-6.91 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.36-7.43 (m, 2H) . 20 ) 4 -Fenil-tiazol-2 -ilamina Se mezclaron en aproximadamente 150 mL de metanol 2-bromo-l-fenil-etanona (19.9 g, 0.100 mol) y tiourea (7.9 g, 0.10 mol) . La mezcla de reacción se calentó para disolver los reactivos y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El metanol se evaporó a sequedad y el producto crudo se disolvió en un mínimo de acetato de etilo. El producto crudo luego se extrajo dos veces con hidróxido de sodio 1M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto puro (16.8 g, 0.0953 mol, 95.3%) del producto. ESI-MS m/z cale. 176.0, encontrado 177.2 (M+l)+ Tiempo de retención 1.41 minutos. 1R NMR (400 MHz, CD3CN) d 5.73 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H) , 7.36-7.43 ( , 2H), 7.79-7.85 (m, 2H) . 21) a) Etiléster del ácido 2-Piridin-3-il-butírico. El etiléster del ácido piridin-3-il-acético (22.5g, 0.136 mol) en tetrahidrofurano (50mL) se. agregó lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 6g, 0.4 mol) en tetrahidrofurano (50 mL ) a 0°C. Una solución de yoduro de etilo (23.4g, 0.150 mol) en tetrahidrofurano (50 mL ) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa preparativa (13.5g, 0.0699 mol, 51.3%) . ESI-MS m/z cale. 193.1, encontrado 194.2 (M+l)+ 1¥í NMR(CDC13) d: 9.42-9.39 (m, 2 H), 8.58-8.55 (m, 1 H), 8.17-8.13 (m, 1 H), 5.09-4.97 (m, 2 H) , 4.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.-74-2.65 (m, 1 H), 2.10 (t, 3 H, J=7.2Hz), 1.79 (t, 3 H, J=7.6 Hz) . b) ácido 2 -Piridin-3-il-butírico . Una mezcla de etiléster del ácido 2-piridin-3-il-butírico (8 g, 0.04 mol) y una solución acuosa al 20% de ácido clorhídrico (50 mL ) se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó a sequedad para proporcionar el producto deseado (5 g, 0.02 mol, 50%) , ESI-MS m/z cale. 165.1, encontrado 166.5 (M+l)+ 1H NMR (DMSO-dg) : d 8.86 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz) , 7.97 (dd, 1 H, J = 5.6, 8.0 Hz) , 3.83 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.07-2.04 (m, 1 H) , 1.82-1.80 (m, 1 H) , 0.80 (t, 3 H, J = 7.6 Hz) . 22) N-{5- [ (2-Cloro-fenil) -hidroxi-metil] -tiazol-2-il } -2-fenil-butiramida Se suspendió en 1 mL de metanol anhidro N-[5- (2-cloro-benzoil) -tiazol-2-il] -2-fenil-butiramida (102 mg, 0.265 mmol) . Se agregó lentamente borohidruro de sodio (30.3 mg, 0.801 mmol) y la solución amarilla pálida resultante se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora se agregó una segunda alícuota de borohidruro de sodio (30.3 mg , 0.801 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante una hora más y luego el producto crudo se evaporó a sequedad y luego se disolvió en un mínimo de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con un volumen igual de ácido clorhídrico ÍN, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa para proporcionar el producto puro (46 mg, 0.12 mmol, 45%) ESI-MS m/z cale. 386.1, encontrado 387.3 (M+l)+ Tiempo de retención 3.83 minutos. 23) N- [5- (2-Cloro-bencil) -tiazol-2-il]-2 , 2 -difenil-acetamida Se disolvieron 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-ilamina (45 mg, 0.20 mmol) y ácido difenil-acético (42 mg, 0.20 mmol) en N , N-dimetilformamida (1 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (10.3 mg, 0.0246 mmol, 12%) . ESI-MS m/z cale. 418.1, encontrado 419.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.85 minutos. aH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 4.19 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.23-7.47 (m, 15H) . 24) N- (7-Oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -2 -fenil-butiramida Se disolvieron 2 -amino-5 , 6-dihidro-4H-benzotiazol-7-ona (34 mg, 0.20 mmol) y ácido 2-fenil-butírico (33 mg, 0.20 mmol) en N-dimetilformamida (1 m ) que contenía trietilamina (84.1 µL , 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de 0- ( 7 -azabenzotriazol-1-il) -N,N, N' ,N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (31 mg, 0.099 mmol, 49%) . ESI-MS m/z cale. 314.1, encontrado 315.3 (M+l)+ Tiempo de retención 2.90 minutos. 25) Metiléster del ácido (2 -difenilacetilamino-tiazol-4-il) -acético Se disolvieron metiléster del ácido (2-amino-tiazol-4-il ) -acético (45 mg, 0.20 mmol) y ácido difenil-acético (37 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (29.4 mg, 0.0802 mmol, 40. %) . ESI-MS m/z cale. 380.1, encontrado 381.3 (M+l)+ Tiempo de retención 3.28 minutos. 26) Etiléster del ácido 2-difenilacetilamino- tiazol-4-carboxílico Se disolvieron metiléster del ácido 2-amino-tiazol-4 -carboxílico (32 mg , 0.20 mmol) y el ácido difenil-acético (42 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . Se agregó 0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -hexafluorofosfato de tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (19 mg, 0.052 mmol, 26%) . ESI-MS m/z cale. 366.1, encontrado 367.1 (M+l)+ Tiempo de retención 3.34 minutos. 27) N- [5- (2-Metoxi-piridin-3-ilmetil) - tiazol-2-il] -2-fenil-butiramida EtaN Se disolvieron 5- ( 2-metoxi-piridin-3-ilmetil ) -tiazol-2-ilamina (44 mg, 0.20 mmol) y ácido 2-fenil-butírico (33 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo (1 mL) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . Hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, , N' , N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) se agregó y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (15 mg, 0.041 mmol, 21%) . ESI-MS m/z cale. 367.1, encontrado 368.1 (M+l)+ Tiempo de retención 3.24 minutos. 28) 2-Bromo-N- [5- (2-cloro-bencil) -tiazol-2-il ] -2-fenilacetamida Et3N Se disolvieron 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-ilamina (450 mg, 2.0 mmol) y ácido bromo-fenil-acético (430 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (20 mL ) que contenía trietilamina (280 µL, 2.0 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (836 mg , 2.2 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 10-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido amarillo pálido (633 mg, 1.50 mmol, 75.0%) . ESI-MS m/z cale. 420.0, encontrado 421.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.63 minutos. 29) 2-Bromo-N- [5- (2-cloro-bencil) -tiazol-2 -il] -2 fenil-acetamida Et3 Se disolvieron 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-ilamina (0.484 g, 2.16 mmol) y ácido 2-bromo-butí rico (0.360 g, 2.16 mmol) en acetonitrilo (20 mL ) que contenía trietilamina (302 µL, 2.16 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio (1.15 g, 3.02 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. ESI-MS m/z cale. 372.0, encontrado 373.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.41 minutos. 30) N- [5- (4-Cloro-bencil) -oxazol-2-il] -2-ciclopentil-2-fenil-ace amida Se disolvieron 5- ( 4 -cloro-bencil ) -oxazol-2-ilamina (42 mg, 0.20 mmol) y ácido ciclohexil-fenil-acético (44 mg, 0.20 mmol) en N , -dimetilformamida (1 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol ) . Se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-Azabenzotriazol-1-il) -N,N, N' ,N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (9.6 mg, 0.023 mmol, 12%) . ESI-MS m/z cale. 408.9, encontrado 409.4 (M+l)+ Tiempo de retención 3.76 minutos. 31 ) N- [ 5- ( 2 -Cloro-bencil ) -l -metil- lH-imidazol -2 -il ] 2 -f enil -bu ir ami da Et3N Se disolvieron 5- ( 2-cloro-bencil ) -1-metil-lH-7imidazol-2-ilamina (44 mg, 0.20 mmol) y ácido 2-fenil-butírico (33 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL ) que contenía trietilamina (84.1 L, 0.600 mmol) . Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (13 mg, 0.035 mmol, 18%) . ESI-MS m/z cale. 367.2, encontrado 368.1 (M+l)+ Tiempo de retención 2.42 minutos. 32) N- ( 6-Etoxi-benzotiazol-2-il) -2 -fenil-butiramida Se disolvieron 6-et oxi-benzotiazol-2-ilamina (39 mg, 0.20 mmol) y ácido 2-fenil-butírico (33 mg, 0.20 mmol) en N-dimetilformamida (1 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . se agregó hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio (84 mg, 0.22 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (17 mg , 0.050 mmol, 25%) . ESI-MS m/z cale. 340.1, encontrado 340.9 (M+l)+ Tiempo de retención 3.55 minutos. 33 ) 4 -Metil -N- ( 4 -f enil-tiazol-2 -il ) -benzamida piridina Se disolvieron 4-fenil-tiazol-2-ilamina (35.2 mg, 0.200 mmol) y cloruro de 4-metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (20.6 mg, 0.0635 mmol, 31.8%) . ESI-MS m/z cale. 294.1, encontrado 295.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.55 minutos. 34 ) 4-Metil-N- ( 4-f enil-tiazol-2-il) -benzamida Se disolvieron 5-fenil-tiazol-2-ilamina (35.2 mg , 0.200 mmol) y cloruro de 4-metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (10.4 mg, 0.0353 mmol, 17.7%) . ESI-MS m/z cale. 294.1, encontrado 295.4 (M+l)+ Tiempo de retención 3.40 minutos. 35) N- [4- (2-Metoxi-fenil) - tiazol-2 -il] -4-metil-benzamida Se disolvieron 4- ( 2-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilamina (41.3 mg, 0.200 mmol) y cloruro de 4-metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (7.32 mg, 0.0226 mmol, 11.3%) . ESI-MS m/z cale. 324.1, encontrado 325.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.75 minutos . 36) N- [4- (2- etoxi-fenil) - iazol-2-il] -benzamida Se disolvieron 4- ( 2-metoxi-fenil ) -tiazol-2-ilamina (41.3 mg, 0.200 mmol) y cloruro de benzoilo (28.1 mg, 0.200 mmol) en 1 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (11.4 mg, 0.0367 mmol, 18.4%) . ESI-MS m/z cale. 310.1, encontrado 311.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.55 minutos . 37) N- (4 , 5-Difenil-tiazol -2-il) -benzamida Se disolvieron 4 , 5-difenil-t iazol-2-ilamina (50.5 mg, 0.200' mmol) y cloruro de benzoilo (28.1 mg , 0.200 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1 L, 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 200°C. El producto crudo se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (7.21 mg, 0.0202 mmol, 10.1%) . ESI-MS m/z cale. 356.1, encontrado 357.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.95 minutos . 38) N- (4 , 5-Difenil-tiazol-2-il) -4-metil-benzamida Se disolvieron 4 , 5-difenil-t ia zol-2-ilamina (50.5 mg, 0.200 mmol) y cloruro de 4 -metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL, 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 200°C. El producto crudo se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (18.6 mg, 0.0502 mmol, 25.1%) . ESI-MS m/z cale. 370.1, encontrado 371.2 (M+l' Tiempo de retención 4.13 minutos . 39) N- (4 ,5-Difenil-tiazol-2-il) -4 -me oxi-b nzamida Se disolvieron 4 , 5-difenil-tia zol-2 -ilamina (50.5 mg , 0.200 mmol) y cloruro de 4-metoxi-benzoilo (3'4.1 mg, 0.200 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1µL, 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (12.5 mg, 0.0323 mmol,' 16.2%) . ESI-MS m/z cale. 386.1, encontrado 387.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.95 minutos . 40) 4-metil-N- (4-?-tolil- tiazol-2-il) -benzamida Se disolvieron 4-p-tolil-tia zol-2-ilamina (38.1 mg, 0.200 mmol) y cloruro de 4-metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1 L, 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (13.5 mg, 0.0438, 21.9%) . ESI-MS m/z cale. 308.1, encontrado 309.0 (M+l)+ Tiempo de retención 3.72 minutos. 41) 4-metil-N- (5-metil- tiazol-2-il) -benzamida Se disolvieron 5-metil-tiazol-2-ilamina (22.8 mg, 0.200 mmol) y cloruro de 4 -metil-benzoilo (30.9 mg, 0.200 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL ) que contenía trietilamina (84.1 µL , 0.600 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se filtró, se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (9.29 mg , 0.0400, 20.0%) . ESI-MS m/z cale. 232.1, encontrado 233.2 (M+l)+ Tiempo de retención 2.65 minutos. 42 ) N- [ 5 - ( 2 -Cloro-bencil ) -tiazol -2 -il ] -2 -metoxi-2 -f enil-acetamida Se disolvió en 5 mL de metanol 2-bromo-N- [ 5- (2-cloro-bencil) -tiazol-2-il] -2-fenil-acetamida ( 42 mg, 0.10 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 15 minutos a 125°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (16 mg, 0.043, 43%) .
ESI-MS m/z cale. 372.1, encontrado 373.2 (M+l)+ Tiempo de retención 3.43 minutos. XH NMR (400 MHz, CD3CN) d 3.42 (s, 3H) , 4.23 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.21-7.53 (m, 10H) 43 ) N- [ 5 - ( 2 -Cloro-bencil ) - tiazol -2 - il ] - 2 -metilamino-2 -f enil -acetamida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il] -2-fenil-acetamida (42 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N, N-dimetilformamida que contenía 1.0 mL de metilamina (2.0 M en tetrahidrofurano, 2.0 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 mL de dimetiisulfóxido y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (29 mg, 0.078, 78%) . ESI-MS m/z cale. 371.1, encontrado 372.2 (M+l)+ Tiempo de retención 2.33 minutos. XH NMR (400 MHz, MeOD) d 2.66 (s, 3H), 4.23 (s, 2H) , 5.09 (s, 1H) , 7.13-7.56 (m, 10H) . 44) N-[5- (2-Cloro-bencil) - tiazol-2-il] -2-morfolin-4-il-2 -fenil-acetamida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il] -2-fenil-acetamida (42 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N , -dimetilformamida que contenía morfolina (174 mg, 2.00 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (31 mg, 0.072, 72%) . ESI-MS m/z cale. 427.1, encontrado 428.0 (M+l)+ Tiempo de retención 2.40 minutos. 45) N- [5- (2-Cloro-bencil) -tiazol-2-il] -2-dimetilamino -2-fenil-acetamida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il] -2-fenil-acetamida (42 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N , -dimetilformamida que contenía dimetilamina (90.2 mg, 2.00 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (13 mg, 0.034, 34%) . ESI-MS m/z cale. 385.1, encontrado 386.0 (M+l)+ Tiempo de retención 2.40 minutos . 46) N- [5- (2-Cloro-bencil) - iazol-2-il] -2-dimetilamino -2-fenil-acetamida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2 -il ] -but iramida (37 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N, N-dimetilformamida que contenía anilina (186 mg, 2.00 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (24 mg, 0.062, 62%) . ESI-MS m/z cale. 385.1, encontrado 386.1 (M+l)+ Tiempo de retención 3.48 minutos. 47 ) N- [ 5 - ( 2 -Cloro-bencil ) - tiazol -2 -il ] -2 -etilamino -butiramida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il ] -butiramida (37 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N , N-dimetilformamida que contenía etilamina (2 M en tetrahidrofurano, 1.00 L, 2.00 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (19 mg, 0.056, 56%) . ESI-MS m/z cale. 337.1, encontrado 338.0 (M+l)+ Tiempo de retención 2.08 minutos . 48) N- [5- (2-Cloro-bencil) -tiazol-2-il] -2-piperidin-l -il-butiramida Se disolvió 2-bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il] -butiramida (37 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N, N-dimetilformamida que contenía piperidina (170 mg, 2.0 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (31 mg, 0.082, 82%). ESI-MS m/z cale. 377.1, encontrado 378.2 (M+l)+ Tiempo de retención 2.21 minutos. 49) N- [5- (2-Cloro-bencil) -tiazol-2-il] -2-dietilamino -butiramida Se disolvió 2~bromo-N- [ 5- ( 2-cloro-bencil ) -tiazol-2-il] -butiramida (37 mg, 0.10 mmol) en 0.5 mL de N, N-dimetilformamida que contenía dietilamina (146 mg, 2.00 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 80°C. La mezcla cruda se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa en fase inversa (14 mg , 0.038, 38%) .
ESI-MS m/z cale. 365.1, encontrado 366.2 (M+l)+ Tiempo de retención 2.18 minutos. Los datos analíticos para los compuestos de ejemplo de la presente invención se mencionan enseguida en la siguiente Tabla 2.
TABLA 2 EJEMPLO 6 Análisis para detectar y medir la corrección de ?F508-CFTR y las propiedades potenciadoras de los compuestos A) Métodos ópticos potenciales de membrana para analizar las propiedades de modulación de ?F508-CFTR de los compuestos El análisis para potencial de membrana óptica utilizó los detectores sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4) : 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "I proved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4) :269-77) en combinación con la instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como por ejemplo, el Lector con Sonda para Voltaje/Iones (VIPR) (Véase, González, J. E. K. Oades, et al. (1999) "Cell-based asaays and instrumentat ion for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 ( 9 ) : 431-439 ) . Estos análisis sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante por fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje, membrana-soluble, DiSBAC2 (3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja suelta exterior de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET. Los cambios en potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2 cargado negativamente (3) se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía a partir de cambios en CC2-DMPE por consiguiente. Se supervisaron los cambios en la emisión de fluorescencia utilizando VIPRMR II, que es un transportador líquido integrado y el detector fluorescente diseñado para conducir las separaciones con base celular en placas microtituladoras de 96 o 384 cavidades .
Identificación de los compuestos de corrección Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de trafico asociado con ?F508-CFTR; se desarrolló un formato de análisis HTS de una sola adición. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como un control positivo, se incubaron células colocadas en placas de 384 cavidades durante 16 hrs a 27°C para "corregir por temperatura" el ?F508-CFTR.
Las células se enjuagaron posteriormente 3X con la solución de Krebs Ringer y se cargaron con los tintes sensible al voltaje. Para activar el ?F508-CFTR, se agregaron 10 mm de fors olina y el potenciador del CFTR, genisteína (20 mm) , junto con medio libre de Cl- a cada cavidad. La adición de medio libre de Cl- estimuló la emanación de Cl- en respuesta a la activación de ?F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se supervisó ópticamente utilizando los tintes detectores de voltaje con base en FRET .
Identificación de los compuestos potenciadores Para identificar potenciadores de ?F508-CFTR, se desarrolló un formato de análisis HTS de doble adición. Durante la primera adición, se agregó un medio libre de Cl- a cada cavidad. Después de 22 seg, se agregó una segunda adición de medio libre de Cl"" que contuvo forskolina 2-10 M para activar el ?F508-CFTR. La concentración de Cl- extracelular después de ambas adiciones fue de 28 mM lo cual estimuló la emanación de Cl" en respuesta a la activación de ?F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se supervisó ópticamente utilizado los tintes detectores de voltaje con base en FRET.
Soluciones Solución de baño #1: (en mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgC12 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH. Solución de baño libre de cloruro: Sales de cloruro en la solución de baño #1 se sustituyeron con sales de gluconato. CC2-DMPE: Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C. DiSBAC2(3) : Preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacenó a -20°C.
Cultivo celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente ?F508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio modificado en Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X t int a/estrep , y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para todos los análisis ópticos, las células se sembraron a 30 , 000/cavidad en placas recubiertas con matrigel de 384 cavidades y cultivaron durante 2 hrs a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 hrs para el análisis potenciador. Para los análisis de corrección, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 16-24 horas.
B) Análisis electro isiológicos para analizar las propiedades de modulación de ?F508-CFTR de los compuestos 1. Análisis en cámara Ussintg Se realizaron experimentos en una cámara Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan ?F508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de ?F508-CFTR identificados en los análisis ópticos. Las células epiteliales FRT?F508-CFTR desarrolladas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se colocaron en corto circuito continuamente utilizando un Sistema de alerta por voltaje (Departament of Bioengineering, Universidad of Iowa, IA, e, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepitelial al aplicar un pulso de 2-mV. Bajo estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 KO/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se burbujearon con aire. Se corrigieron el potencial de compensación de los electrodos y la resistencia fluida utilizado un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de ?F508-CFTR expresado en la membrana apical. Se obtuvo digitalmente el Isc utilizando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) .
Identi icación de los compuestos para corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl- en la membrana basolateral a apical. Para preparar este gradiente, se utilizó solución Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que se reemplazó el NaCl apical mediante gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un gradiente mayor de concentración de Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar totalmente el ?F508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 mm) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 mM) , seguido por la adición del potenciador del CFTR, genisteína (50 mM) . Como se observó en otros tipos celulares, la incubación a bajas temperaturas de las células FRT que expresan establemente ?F508-CFTR aumenta la densidad funcional del CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos para corrección, las células se incubaron con el compuesto de prueba 10 mM durante 24 horas a 37°C y se lavaron posteriormente 3X antes del registro. El Isc suministrado por cAMP y genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó para los controles a 27°C y 37°C controla y se expresó como una actividad porcentual. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el Isc suministrado por cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
Identificación de los compuestos potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl- de la membrana basolateral a la apical. Para preparar este gradiente, se utilizó solución de Ringer normal sobre la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/ml), mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (valorado al pH 7.4 con NaQH) para proporcionar un gradiente de gran concentración de Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 después de la permeabilización con nistatina. La Forskolina (10 mm) y todos los compuestos de prueba se agregaron a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores ?F508-CFTR putativos se comparó con el potenciador conocido, genisteína.
Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), caCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2- etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10) . La solución se valoró a pH 7.4 con NaOH. Solución Apical (en mM) : Al igual que la solución basolateral con NaCl reemplazado con gluconato de Na (135) .
Cultivo celular Se utilizaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan ?F508-CFTR ( FR ?F508-CFTR) para los experimentos en la cámara Ussing para los moduladores ?F508-CFTR putativos identificados a partir de los análisis ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37°C y C02 al 5% en medio F-12 de Ham modificado de Coon complementado con suero fetal de ternero al 5%, 100 U/ml de penicilina, y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de utilizarse para la caracterización de la actividad del potenciador de los compuestos, las células se incubaron a 27°C durante 16-48 hrs para corregir el ?F508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos para correcciones, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas. 2. Registros con células enteras La corriente macroscópica de ?F508-CFTR (I?F508) en células NIH3T3 corregidas para temperatura y el compuesto de prueba que expresan establemente ?F508-CFTR se supervisaron utilizando el registro de células enteras con parche perforado. En resumen, se realizaron grabaciones de la alerta por voltaje de I?F508 a temperatura ambiente utilizando un amplificador de alerta por parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5-6MO cuando se llenaron con la solución intracelular. Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl- (Ec?) a temperatura ambiente fue de -28 mV . Todos los registros tuvieron una resistencia de sellado de >20 GO y una resistencia en serie de <15 MO . Se realizaron la generación de pulsos, la obtención de datos, y el análisis utilizando o una PC equipada con una inferfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instrumentos Inc.) . El baño contuvo < 250 ml de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min utilizando un sistema de perfusión conducido por gravedad.
Identificación de los compuestos para corrección Para determinar la actividad de los compuestos para corrección para aumentar la densidad del ?F508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizaron las técnicas de registro por parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de la corriente después de un tratamiento durante 24-hr con los compuestos para corrección. para activar completamente el ?F508-CFTR, agregaron a las células forskolina 10 M y genisteína 20 mM . Bajo estas condiciones de registro, la densidad de la corriente después de la incubación durante 24-hr a 27°C fue mayor que el observado después de la incubación durante 24-hr a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de ?F508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos para corrección sobre la densidad de la corriente CFTR, las células se incubaron con 10 mM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y la densidad de la corriente se comparó con los controles a 27°C y 37°C (% de actividad) . Antes del registro, las células se lavaron 3X con un medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 ?M de los compuestos para corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37°C.
Identificación de los compuestos potenciadores La capacidad de los potenciadores de ?F508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica Cl~ de ?F508-CFTR (I?FSOS) en células NIH3T3 que exprean establemente ?F508-CFTR también se investigó utilizando técnicas de registro con parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los análisis ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en I?FSOS con una potencia similar y la eficacia observadas en los análisis ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV el cual es el Ec_ calculado (-28mV) .
Soluciones Solución Intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 µg/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) . Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HCl) .
Cultivo celular Se utilizaron para los registros de células enteras fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente ?F508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-ME, 1 S tint a/estrep , y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron las células a una proporción de 2,500-5,000 sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 hrs a 27°C antes de utilizarse para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto para corrección a 37°C para medir la actividad de los correctores . 3. Registros de canal individual Las actividades de canal individual del ?F508-CFTR corregido para temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron utilizando el parche de la membrana int erna-ext erna extirpada. En resumen, los registros de alerta por voltaje de la actividad de canal individual se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de alerta por parche Axopatch 200B (Axon Instrumentos Inc.) . Todos los registros se obtuvieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 400 Hz. Se fabricaron pipetas para parche a partir de cristal Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL ) y tuvieron una resistencia de 5-8 MO cuando se llenaron con la solución extracelular. El ?F508-CFTR se activó después de la extirpación, al agregar Mg-ATPl 1 mM, y 75 nM de la proteína cinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, Wl) . Después de que se estabilizó la actividad del canal, el parche se perfundió utilizando un sistema de microperfusión conducido por gravedad. El flujo se colocó adyacente al parche, dando por resultado en el intercambio de la solución completa dentro de 1-2 seg. Para mantener la actividad de ?F508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor de fosfatasa no específico F- (NaF 10 mM) se agregó a la solución para baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante a lo largo de la duración de registro por parche (hasta 60 min) . Las corrientes producidas por la carga positiva en movimiento proveniente de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV . La actividad del canal se analizó a partir de los parches de membrana que contienen = 2 canales activos . El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente del canal individual, los datos registrados de 120 seg de la actividad ?F508-CFTR se filtró "fuera de línea" a 100 Hz y luego se utilizó para construir los histogramas de amplitud en todos los puntos que se probaron con funciones multigaus sianas utilizando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (Po) se determinaron a partir de 120 seg de la actividad del canal. El P0 se determinó utilizando el software Bio-Patch o a partir de la relación P0 = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal individual, y N = número de canales activos en el parche .
Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris ) . Solución intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HCl) .
Cultivo celular Se utilizaron para los registros de alerta por parche de membrana extirpada fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente ?F508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5% y humedad al 90% en medio Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10% de suero fetal de bovino, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X tint a/estrep , y HEPES 25 M en matraces para cultivo de 175 cm2. Para los registros de canal individual, se sembraron 2,500-5,000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 hrs a 27°C antes de utilizarse. Se encontró que los compuestos de la presente invención modulan la actividad del CFTR cuando se probaron utilizando los métodos anteriores. La actividad de los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestra enseguida en la Tabla 3. EC50: "+++" significa <10 uM; "++" significa entre 10 uM hasta 25 uM; "+" significa entre 25 uM hasta 60 uM . % de eficacia: "+" significa < 25%; "++" significa entre 25% hasta 100%; "+++" significa > 100%.
TABLA 3

Claims (230)

REIVINDICACIONES
1. Un método para modular la actividad del transportador con ABC, que comprende el paso de poner en contacto el transportador de ABC con un compuesto de la fórmula I o la fórmula I' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es O, S, o NR; p es 0 - 2 ; X es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0, -C(0)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(0)-0-, -0-C(0)-NR-, -NR-C ( O ) -NR- , o NR; R es H, R2, o R6; A es alifático, arílo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo; C es un anillo de fenilo o cicloalifático de 5-8 miembros; Q se selecciona de: cada B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u 0; en donde cada A, B, y C se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; RL es -ORA, -SRA, o -N(RAB)2; cada RA es independientemente hidrógeno, Cl-C6 alifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, un anillo saturado o insaturado, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada RA se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7, cada RAB es independientemente hidrógeno o C1-C6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7; en donde hasta dos unidades de metileno en RA o RAB se reemplazan opcionalmente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -C02-, -0C0-, -NRC02-, -0-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR-, -S02NR-, NRS02-, o -NRS02NR; o dos RAB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o ( C?_4alifático ) p-Y ; RM es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; cada uno de X_ y X2 se selecciona independientemente de O, S, o NR; RN es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4; Rp es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4; RQ es C1-C6 alifático o arilo, en donde RQ se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; R1 es oxo, R5 o ( (C1-C4) alifático) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N ( R8 ) 2 , COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R^ es OR- OR* OC (O) RE OC (O) R" OC (O) ORe OC(0)OR°. OC(0)N(Rb)2, OC(0)N(R3)2, OC ( O ) N ( R Rs ) , SR , SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, 5p6- , 6 C(0)N(R )2, C (0)N(R3)2, C(0)N(RDRb) , C(0)N(OR°)R C (O) N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R , NR5C(0)Rb, NRbC(0)OR NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6) 2 NR6C (O) R5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NR S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(0R6)R5, N(0R5)R5 o N(OR5)R6; R es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( C_-C6) -alquilo recto o ramificado, ( C2-Ce) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o ( CH 2 ) n_ Z ; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2/ N ( alifático ) R , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
2. El método según la reivindicación 1, en donde Y' es S u 0.
3. El método según la reivindicación 2, en donde p es 1 y X se une al átomo de carbono adyacente al átomo Y' .
4. El método según la reivindicación 2, en donde p es 1 y X se une al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo.
5. El método según la reivindicación 2, en donde p es 2.
6. El método según la reivindicación 1, en donde X es un enlace, 0, S, CH2, CF2, CHOR, C(0)NR, C (0) 0, NRC (0) , o NR.
7. El método según la reivindicación 6, en donde X es un enlace, CH2, CHOH, C(0), o C(0)0.
8. El método según la reivindicación 1, en donde A es (C1-C10 ) alifático sustituido opcionalmente .
9. El método según la reivindicación 8, en donde A es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo sustituido opcionalmente.
10. El método según la reivindicación 1, en donde A es un anillo de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente .
11. El método según la reivindicación 10, en donde A es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente.
12. El método según la reivindicación 1, en donde A, X, y el anillo unido a los mismos, tomados juntos, se seleccionan de: xi xii iii xiv XV xvi xvi i xviii e : R , Ph es independientemente R , R , o R ; y r es 0-3. X5 es CH2, C (O) , o CHOR; X5 es O o NR ,• y R Ak es C1-C6 alifático , sustituido opcionalmente con R1, R2 o R;
13. El método según la reivindicación 12, en donde cada B es independientemente un fenilo o naftilo sustituido opcionalmente.
14. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula I-a: I-a.
15. El método según la reivindicación 14, en donde B se selecciona de: xti xüi o aáv; en donde X3 es 0, S, o NR
16. El método según la reivindicación 15, en donde B se sustituye con hasta dos sustituyentes R1.
17. El método según la reivindicación 16, en donde el sustituyente se selecciona de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C ( 0 ) H ( C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo) 2, O fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C (0) NH ( C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo ) 2.
18. El método según la reivindicación 15, en donde B se selecciona de los anillos i, iii, iv, v, vi, o vii.
19. El método según la reivindicación 15, en donde B es el anillo x.
20. El método según la reivindicación 15, en donde B se selecciona del anillo xi , xii, xiii, o X V
21. El método según la reivindicación 15, en donde X es un enlace y A es fenilo sustituido opcionalmente y A se une al átomo de carbono adyacente al átomo en el anillo de nitrógeno.
22. El método según la reivindicación 21, en donde A es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, Cl-C4 alcoxi, ciano, halo, n-pirrolídinilo , N-piperidinilo , o metilendioxi.
23. El método según la reivindicación 22, en donde A es fenilo, 3-metoxifenilo , 2-metoxifenilo , 4-cianofenilo, 4 -clorofenilo, 4- (N-pirrolidinil ) fenilo , 4-tolilo, 3 , 4-metilendioxifenilo , 3-clorofenilo , 2,4-dimetoxifenilo , 2-clorofenilo , 4 -bromofenilo , 2,5-dimetilfenilo , o 2 , 4-dimetilfenilo .
24. El método según la reivindicación 15, en donde A se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo , o adamantilo.
25. El método según la reivindicación 15, en donde los compuestos tienen una o más de las siguientes características: a) R es hidrógeno; b) Y' es S; c) A es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo C1-C4 alcoxi, ciano, halo, N-pirrolidinilo , N-piperidinilo , o metilendioxi; y d) B es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C ( O ) NH ( C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C1-C4 alquilo, -0-C1-C4 alquilo, CN, halo, COOH, -C(0)NH2, -C(0)0(C1-C4 alquilo), -C (O) NH (C1-C4 alquilo), -C(0)N(C1-C4 alquilo)2.
26. El método según la reivindicación 1, en donde los compuestos tienen la fórmula I-b: I-b.
27. El método según la reivindicación 26, en donde p es 1, X es un enlace, y A es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente.
28. El método según la reivindicación 26, en donde p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente.
29. El método según la reivindicación 26, en donde X es CH2, CHOH, o C(0), y A es un fenilo sustituido opcionalmente.
30. El método según la reivindicación 26, en donde el C1-C6 alifático es C1-C4 alquilideno recto o ramificado .
31. El método según la reivindicación 30, en donde el alquilideno se selecciona de -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, o -CH2-CH (Me ) - .
32. El método según la reivindicación 26, en donde B se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, fenilo, piperidilo, o pirrolidinilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes.
33. El método según la reivindicación 26, en donde el (Cl-Cß)-B alifático, conjuntamente, se selecciona de : u ?v; en donde : Ak es C1-C6 alquilideno de cadena recta o ramificada ; X4 es CH2, 0 o S; Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1; y B se sustituye opcionalmente con hasta dos R1.
34. El método según la reivindicación 33, en donde Ak se selecciona de CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(?t), C(Et)2, CH (n-propilo) , CH(i-Pr), CH (n-butilo ) , CH (but-2-ilo) , o CH (t-butilo) .
35. El método según la reivindicación 33, en donde Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con halo, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) .
36. El método según la reivindicación 33, en donde X4 es S u O.
37. El método según la reivindicación 26 ó 33, en donde R es hidrógeno.
38. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula I-f : I-fi; en donde : Y' es O o S; Xx es O, S, o RN; RM es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RM se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, o R3; RN es un anillo C1-C6 alifático o uno monocíclico, saturado, insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R , o R5.
39. El método según la reivindicación 38, en donde p es 1.
40. El método según la reivindicación 38, en donde X es CH2, CHOH, o C(O) .
41. El método según la reivindicación 38, en donde X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente .
42. El método según la reivindicación 38, en donde p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente.
43. El método según la reivindicación 38, en donde X_ es NH o N(C1-C4 alquilo) .
44. El método según la reivindicación 38, en donde X es O.
45. El método según la reivindicación 38, en donde RM es fenilo sustituido opcionalmente.
46. El método según la reivindicación 38, en donde RM es C1-C4 alquilo
47. El método según la reivindicación 38, en donde RN es C3-C7 cicloalifático, fenilo, o bencilo sustituido opcionalmente.
48. El método según la reivindicación 38, en donde RN es C1-C6 alifático.
49. El método según la reivindicación 38, R es hidrógeno.
50. El método según la reivindicación 38, en donde Y' es S
51. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula I-g: S-g en donde: Y' es 0 o S; Rp es C1-C8 alifático sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , o R3.
52. El método según la reivindicación 51, en donde p es 1 y X es un enlace.
53. El método según la reivindicación 51, en donde p es 1, X es CH2, CHOH, o C(0) .
54. El método según la reivindicación 51, en donde X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente .
55. El método según la reivindicación 51, en donde p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente.
56. El método según la reivindicación 51, en donde Rp es C1-C4 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta dos R1.
57. El método según la reivindicación 56, en donde Rp se selecciona de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, but-2-ilo, isoamilo, o t-butilo, sustituido opcionalmente con halo, CN , COOH, o CONH2.
58. El método según la reivindicación 51, en donde R es hidrógeno.
59. El método según la reivindicación 51, en donde los compuestos tienen una o más de las siguientes características: a) Y' es S; b) R es hidrógeno; c) p es 2 y cada A es fenilo; d) Rp es isoamilo, t-butilo, etilo, isopropilo, n-propilo, l-carboxi-prop-3-ilo , o 1-carboxi-2-metil-prop-3-ilo .
60. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula I-h: « ,RQ I-h en donde Y' es O o S; X2 es O, S, o RN; RQ es C1-C6 alifático o fenilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, o R3.
61. El método según la reivindicación 60, en donde p es 1 y X es un enlace.
62. El método según la reivindicación 60, en donde X es CH2, CHOH, o C(O) .
63. El método según la reivindicación 60, en donde X es un enlace, y A es un fenilo sustituido opcionalmente .
64. El método según la reivindicación 60, en donde p es 2, cada X es un enlace, y cada A es un fenilo sustituido opcionalmente.
65. El método según la reivindicación 60, en donde X2 es S .
66. El método según la reivindicación 60, en donde X2 es O.
67. El método según la reivindicación 60, en donde RQ es C1-C4 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta tres R
68. El método según la reivindicación 60, en donde RQ es C1-C4 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta un R1.
69. El método según la reivindicación 60, en donde RQ es fenilo sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo, o R1.
70. El método según la reivindicación 60, en donde R es hidrógeno.
71. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IA) : en donde X es un enlace, CH2, CHOR, C(0)0, C(?; NR, u O, A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: ; (c) ( ; cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; y R1, R2 , R3, R4, o R5 son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1.
72 El método según la reivindicación 71, en donde X es CH2
73. El método según la reivindicación 71, X es un enlace .
74. El método según la reivindicación 71, en donde A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4.
75. El método según la reivindicación 71, en donde A es fenilo sustituido opcionalmente.
76. El método según la reivindicación 71, en donde Q es B.
77. El método según la reivindicación 71, en donde Q es- (C1-C6 ) -alifático-B .
78. El método según la reivindicación 71, en donde Q es CH(B)2.
79. El método según la reivindicación 71, en donde Q es C(B)3.
80. El método según la reivindicación 71, en donde B es fenilo.
81. El método según la reivindicación 71, en donde (i) X es un enlace, CHOH, C(O), CH2, u O; (ii) A es fenilo sustituido opcionalmente; y (iii) Q es difenilmetilo .
82. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IB) : en donde X es un enlace, CH2, CHOR, C(O), C(0)0, NR, u O; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5.
83. El método según la reivindicación 82, X es un enlace o CH2.
84. El método según la reivindicación 82, en donde X es un enlace.
85. El método según la reivindicación 82, en donde A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R .
86. El método según la reivindicación 82, en donde Q es B.
87. El método según la reivindicación 82, en donde Q es- ( C1-C6 ) -alifático-B .
88. El método según la reivindicación 82, en donde Q es CH(B)2.
89. El método según la reivindicación 82, en donde Q es C (B) 3.
90 El método según la reivindicación 82, en donde B es fenilo
91. El método según la reivindicación 82, en donde (i) X es un enlace, CHOH, C(O), CH2, u O; (íi) A es fenilo sustituido opcionalmente; y (iii) Q es difenilmetilo .
92. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (IC) : en donde : cada X es independientemente un enlace, CH2, -CHOR-, -C(0)0-, -C(0)-, NR, u 0; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; Q se selecciona de: - cada B se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; R es H, R2, o R6; en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R3 R' R- R4, O R5
93. El método según la reivindicación 92, X es un enlace o CH2.
94. El método según la reivindicación 92, en donde X es CH2.
95. El método según la reivindicación 92, en donde X es un enlace.
96. El método según la reivindicación 92, en donde A es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde A se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4.
97. El método según la reivindicación 92, en donde Q es B.
98. El método según la reivindicación 92, en donde Q es- (C1-C6 ) -alifático-B .
99. El método según la reivindicación 92, en donde Q es CH(B)2.
100. El método según la reivindicación 92, en donde Q es C (B ) 3.
101. El método según la reivindicación 92, en donde B es fenilo.
102. El método según la reivindicación 92, en donde : (i) cada X es un enlace o CH2; (ii) cada A es fenilo sustituido opcionalmente, (Cl -C6) alifático , o CF3; y (iii) Q es fenilo sustituido opcionalmente, (C1-C6 ) alifático , o difenilmetilo .
103. El método según la reivindicación 102, en donde X es CH2.
104. Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : X1 es un enlace, O, S, CF2, CHOR, C(O), C(0)0, CH2, o NR; R es H o R2 Ai es (C2-C10) alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; cada Bx se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico de 3-7 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NH, S, u O; en donde cada Ai se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R3 , R4 , o R5 ; R1 es R6 o ( (C1-C4) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6, u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-et ilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5 , C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NORb)R , C(N0R5)R , C(N0R5)R- N (R6) 2 / N (R- N (R5R6) NR5C O) R- NR6C (O) R6, NR C (O) R- NR5C (O) R6, NR6C O) OR' NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O)N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5 ( CO ) NR ,5°Rt_6D, NR5C (O) N (R5) 2, NRdS02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2 l NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(0R6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?~C_) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C.) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o ( CH2 ) n- Z ; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( O ) -alifático , S02-alifático , NH , N-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , COOH, C (O) O (-alifático), u O-alifático; y R8 es un grupo amino protector; con la condición de que: (i) cuando ambos Bi sean simultáneamente fenilo y Xi sea CH , entonces A no es ni 4-fluoro-fenilo, 4-fenil-piperidilo, fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 4-metoxi-fenilo , 3 , 4-dicloro-fenilo , 2,5-dicloro-fenilo , 4-nitro-fenilo , 4-bromo-fenilo , 4-metil-fenilo, 2-cloro-fenilo , 1-naftilo, 3-trifluorometil-fenilo , 2 , 3-diclorofenilo , N-morfolinilo, 4-cloro-fenilo , 3-cloro-fenilo , o 3-nitro-fenilo; (ii) cuando Xi es un enlace o CH2, un Bi es un fenilo sustituido y el otro Bi es cicloalifático, entonces Ai no es (C2-C8 ) alifático; y (iii) cuando Xi es un enlace, entonces Ai no es un anillo de heteroarilo de 6-miembros sustituido opcionalmente con 1-3 átomos en el anillo de nitrógeno .
105. El compuesto según la reivindicación 104, en donde Xj. es CH2, CHOR, C(0), C(0)0, CF2, u O.
106. El compuesto según la reivindicación 104, en donde Xx es CH2, CHOR, C(O), C(0)0.
107. El compuesto según la reivindicación 104, en donde Xi es CH2.
108. El compuesto según la reivindicación 104, en donde Ai se selecciona de fenilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , piridilo, tiadiazolilo , triazolilo, oxadiazolilo , isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo , 1H-indazolilo, benzimidazolilo , benzt iazolilo , purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftazinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxa zinilo , indenilo, naftilo, azulinilo, o antracenilo.
109. El compuesto según la reivindicación 104, en donde cada Bi se selecciona independientemente de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente.
110. El compuesto según la reivindicación 104, en donde cada Bi es independientemente un fenilo o naftílo sustituido opcionalmente.
111. El compuesto según la reivindicación 104, en donde cada Bi es un fenilo sin sustituir.
112. El compuesto según la reivindicación 104, en donde cada Bi se selecciona independientemente de C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente.
113. El compuesto según la reivindicación 112, en donde cada Bi es C5-C7 heteroarilo sustituido independiente y opcionalmente.
114. El compuesto según la reivindicación 113, en donde cada Bi se selecciona independientemente de pirazolilo o imidazolilo sustituido opcionalmente.
115. El compuesto según la reivindicación 104, en donde Bi se selecciona de aziridina, oxirano, tiirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo, dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo , piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo , morfolinilo, 1 , 4-ditianilo , tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcionalmente.
116. Un compuesto que tiene la fórmula (III) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Xi es un enlace, 0, S, CF2, CHOR, C(0), C(0)0, CH2, o NR; R es H o R2 Ai es (C2-C10) alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático; cada Bi se selecciona independientemente de un anillo saturado, insaturado o aromático monocíclico de 3-7 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, NH, S, u O; en donde cada Ai se sustituye opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3 , R4 , o R5,; R1 es R6 o ( (C1-C4) alifático) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-met ilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5 ; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5 ; R4 es OR5, OR6, 0C(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C(0)N (R6) 2 , C(0)N (R5)2. C(0)N(R5R6), C(0)N(0R6)R6 C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6)R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(N0R6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C (0)OR6 NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6) 2 NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) (R5) 2, NR5C (O ) N (R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R- es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo , que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (Ci-Cß) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2 -et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, N-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino protector; con la condición de que: (i) cuando Xi sea un enlace, un Bi sea fenilo y el otro Bi sea N-piperidilo , entonces A no es: y (ii) cuando Xi sea un enlace, entonces Ai no es un anillo de heteroarilo de 6-miembros sustituido opcionalmente con 1-3 átomos en el anillo de nitrógeno .
117. El compuesto según la reivindicación 116, en donde X es un enlace, CH2, CHOR, C(O), C(0)0, CF2, u O.
118. El compuesto según la reivindicación 116, en donde Xx es un enlace, CH2, CHOR, C(O), C(0)0.
119. El compuesto según la reivindicación 116, en donde Ai es ( C1-C10 ) alifático sustituido opcionalmente.
120. El compuesto según la reivindicación 119, en donde Ai es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo sustituido opcionalmente.
121. El compuesto según la reivindicación 116, en donde Ai es anillo de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente .
122. El compuesto según la reivindicación 121, en donde i es fenilo o naftilo sustituido opcionalmente.
123. El compuesto según la reivindicación 116, en donde Ai es un anillo C5-C12 heteroarilo sustituido opcionalmente.
124. El compuesto según la reivindicación 123, en donde A es piridinilo.
125. El compuesto según la reivindicación 116, en donde cada Bi se selecciona independientemente de C6-C10 arilo sustituido opcionalmente.
126. El compuesto según la reivindicación 125, en donde cada Bi es fenilo o na-ftilo sustituido independiente y opcionalmente.
127. El compuesto según la reivindicación 126, en donde cada Bi es un fenilo sin sustituir.
128. El compuesto según la reivindicación 116, en donde cada Bi es independientemente un anillo heterocíclico de 3-12 miembros sustituido opcionalmente que tiene hasta heteroátomos seleccionados de 0, S, o NR.
129. El compuesto según la reivindicación 128, en donde cada Bi se selecciona independientemente de aziridina, oxirano, tíirano, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo, dioxolanilo, pirrolinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo, piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo , morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo , piperazinilo, 3H-indolilo, o indolinilo sustituidos opcionalmente.
130. Un compuesto de la fórmula IIA: HA; . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es 0 o S; B es un anillo saturado, moncíclico de 3-8 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; y el anillo G y B se sustituyen opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-Y; n es O ó l; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2 -metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O) N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NR5C (O) OR6 NR6C (O) OR5, NR5C O) OR- NR6C (O)N (R6) 2, NR C (O) NR ,5°Rp6°, NRDC (O) N (R3) 2, NR°C ( O ) N (RD ) 2 , NR°C ( O ) NR 5°DR6°, NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Cß) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( O) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo. con la condición de que cuando Y' sea S, y: a) cuando B sea ciciohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo , o ciclopropilo, y el anillo G tenga 1-3 sustituyentes halo, entonces el anillo G tiene al menos un sustituyente adicional distinto de halo; y b) cuando B sea tetrahidrofuran-2-ilo , entonces el anillo G no es fenilo, trifluorometilfenilo , metoxifenilo, o tolilo; c) cuando B sea ciciohexilo, entonces el anillo G no es fenilo o trifluoromet ilfenilo .
131. El compuesto según la reivindicación 130, en donde B es tetrahidrofuranilo , piperidilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo .
132. El compuesto según la reivindicación 130, en donde B es un anillo C3-C8 saturado, carbocíclico, monocíclico.
133. El compuesto según la reivindicación 130, en donde B seleccionados de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
134. El compuesto según la reivindicación 130, en donde el anillo G es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1.
135. El compuesto según la reivindicación 134, en donde el anillo G se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) .
136. El compuesto según la reivindicación 135, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características: a ) Y ' es S ; b) el anillo G es fenilo halo-sustituido; c) B es fenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) .
137. Un compuesto de la fórmula IIB IIB; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es S u 0; R es H, R2, o R6; RB es C1-C6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde cada anillo G, anillo H, y RB se sustituyen independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo , R6 o (( C1-C ) alifático ) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R , S02Rb, NH2, NHRD, N(R°)2, NR 6bRp8°, N(R ,8a,p2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2 -metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, ORb, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR( OC(0)ORD, OC(0)N(RD)2, 0C(0)N(R3)2, OC ( O ) N ( R 6bnR5° - ) , SR SR- S (O) Re S (O) R- S02Rb, S02R , S02N(Rb)2, S02N(R5)2 S02NR ?5DtR_ 6°, S03RD, S03R°, C(0)R°, C(0)OR , C(0)Rb, C(0)ORl C(0)N(R°)2, C(0)N(Ro)2, C(0)N(RsR ) , C(0)N(OR 6b,) pR6 C (O)N(OR ,53) \ R t->6 , C (O) N (OR ,6b)v p R53, C (O) N (OR 53 \) p R5 , C(NOR ,6b) > R n6 C (NOR ,5° v) pR6°, C(N0R 5D \) p5 , C R3, N(R°)2, N(RD)2, N(R ,5°Rp6°)- NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR°C (O) NR ?53R> 6°, NR°C ( O ) N ( R° ) 2 , NR°C ( O ) ( RB ) 2 , NR3C ( O ) NR 5SnR6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustítuyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalíf ático , arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( C?-C6 ) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( 0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo, con la condición de que cuando Y sea S, y: a) cuando RB sea hidrógeno, y el anillo G y el anillo H ambos tengan 1-3 sustituyentes halo, entonces al menos un anillo G y un anillo H tiene un sustituyente adicional distinto de halo; b) cuando RB sea hidrógeno y el anillo H sea fenilo sin sustituir, entonces el anillo G no es fenilo o fenilo sustituido con metilo, CF3, -OMe, N02, o 1-3 halo; c) cuando RB sea hidrógeno y el anillo H sea fenilo con metilo, 1-2 metoxi o tenga 1-2 sustituyentes halo, entonces el anillo G no es fenilo sustituido con CF3 o 1-2 halo; d) cuando RB sea metilo y el anillo H sea fenilo sustituido con butilo, entonces el anillo G no es fenilo sustituido con metilo, o 1-2 halo; y e) cuando RB y el anillo H sean ambos fenilo sin sustituir, entonces el anillo G no es fenilo sin sustituir, o fenilo sustituido con metilo, CF3, OMe, N02, o 1-2 halo.
138. El compuesto según la reivindicación 137, en donde el anillo G es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1.
139. El compuesto según la reivindicación 138, en donde R1 se selecciona de C1-C4 alquilo, 0-(C1-C4 alquilo), halo, o ciano.
140. El compuesto según la reivindicación 137, en donde RB es Cl-6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5.
141. El compuesto según la reivindicación 140 en donde RB es C1-C4 alquilo sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1.
142. El compuesto según la reivindicación 141, en donde RB se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, n-butilo, o t-butilo .
143. El compuesto según la reivindicación 137, en donde RB es un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5.
144. El compuesto según la reivindicación 143, en donde RB es un anillo monocíclico saturado, carbocíclico de 3-7 miembros sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1.
145. El compuesto según la reivindicación 144, en donde RB se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
146. El compuesto según la reivindicación 143, en donde RB es un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5.
147. El compuesto según la reivindicación 143, RB es un anillo monocíclíco saturado de 3-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1.
148. El compuesto según la reivindicación 147, en donde RB se selecciona de piperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo
149. El compuesto según la reivindicación 137, en donde RB es un anillo bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O, sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5.
150. Un compuesto de la fórmula IIC en donde : Y' es O o S; X7 es O, S, o NR' ; R' es hidrógeno, R2 , o R6; R es hidrogen, R2, o R6; RB es Cl-6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; Rc es C1-C6 alifático; en donde cada anillo G, RB, y Rc se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-y; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N ( R8 ) 2 , COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2 -metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1 , R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03Rb, S03R5, C(0)R3, C(0)ORD, C(0)R°, C(0)ORb, C(0)N(Rb)2, C(0)N(RD)2, C(0)N(RDRD), C ( O) N ( OR , 6D)\ tR- 6D, C (O) N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NP5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6) 2 , NR6C (0)NR5R6, NR6C (O) N (R5)2, NR5C ( O ) ( R6 ) 2 , NR5C ( O) R5R6, NR5C (O) N (R5) 2 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterccíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (Ci-Ce) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi, o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
151. El compuesto según la reivindicación 150, en donde X7 es 0.
152. El compuesto según la reivindicación 150, en donde X7 es S.
153. El compuesto según la reivindicación 150, en donde X es NR' .
154. El compuesto según la reivindicación 150, en donde Rc es C1-C6 alquilo, sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5.
155. El compuesto según la reivindicación 154, en donde Rc es C1-C6 alquilo.
156. El compuesto según la reivindicación 155, en donde Rc se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo .
157. El compuesto según la reivindicación 150, en donde RB es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1.
158. El compuesto según la reivindicación 157, en donde RB es fenilo.
159. El compuesto según la reivindicación 150, en donde RB se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo .
160. El compuesto según la reivindicación 150, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características: a) el anillo G se sustituye opcionalmente con un sustituyente R1 ; b) Y' es S y R es hidrógeno; c) Rc es C1-C4 alquilo d) X7 es NH o NR' en donde R' es C1-C4 alquilo; y e) RB es C1-C4 alquilo.
161. Un compuesto de la fórmula IID: en donde : Y ' es O o S ; R es hidrógeno o R2 ; X8 es O, S, o NR' ; R' es hidrógeno, R2, o R6; RBB es Cl-6 alifático o un anillo saturado, insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, S, u O; en donde cada anillo G y RBB se sustituyen independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-Y ; n es 0 ó 1 ; Y es halo, C , N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)Rb, S02Rb, NH2, NHR , N(R )2, NRbRB, N(Rfc COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-met ilendioxi o 1,2-etilendioxi; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R , R , R4 o R ; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S (0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C(0)N(OR6)R6 C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NRDS02N (RD) 2, NR°S02NR ,5:DnR 6D, NRBS02N ( R° ) 2 , NRDS02N(Rb)2 NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(OR6) R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R' es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?-C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
162. El compuesto según la reivindicación 161, en donde X8 es 0.
163. El compuesto según la reivindicación 161, en donde X8 es S.
164. El compuesto según la reivindicación 161, en donde X8 es NR' .
165. El compuesto según la reivindicación 161, en donde RBB es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes.
166. El compuesto según la reivindicación 161, en donde RBB es fenilo.
167. El compuesto según la reivindicación 161, en donde RBB se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-but ilo .
168. El compuesto según la reivindicación 161, en donde RBB un C3-C8 cicloalquilo sustituido opcionalmente .
169. El compuesto según la reivindicación 168, en donde RBB se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, o ciciohexilo.
170. El compuesto según la reivindicación 161, en donde RBB bencilo sustituido opcionalmente.
171. El compuesto según la reivindicación 161, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características: a) Y' es S y R es hidrógeno; b) cada anillo G es fenilo sin sustituir; d) X8 es NR' , y R' es hidrógeno o C1-C4 alquilo; y e) R BB es C1-C4 alquilo, bencilo, ciclopentilo, o ciciohexilo
172. Un compuesto de la fórmula IV IV; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es 0, S, o NR; p e s 0 - 2 ; X es un enlace, 0, S, S(0), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(0)-, -0-C(0)-, -C(0)-0, -C(0)-NR, -NR-C(0)-, -NR-C(0)-0-, -0-C(0)-NR-, -NR-C ( 0 ) -NR- , o NR; R es H, R2, o R6; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo; B se selecciona de en donde : X3 es 0 o S en donde cada A y B se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, R4 o R5 ; R1 es oxo, R6 o (( C1-C4 ) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C (O) N (R6) 2 C(0)N(R3)2, C (O N (R5R6) C (O) N (OR6) R6 C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6 C(NOR6) R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6) NR5C(0)R5, NR6C (0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6 NR5C (0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C(0)NR5R6 NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6 NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02 ( R5 ) 2 , NR5S02N(R6)2 NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5 o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Ce ) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o ( CH2 ) n- Z ; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S ( 0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2. N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
173. El compuesto según la reivindicación 172, en donde X3 es 0.
174. El compuesto según la reivindicación 172, en donde R es hidrógeno.
175. El compuesto según la reivindicación 172, en donde Y' es S.
176. El compuesto según la reivindicación 172, en donde Y' es 0.
177. Un compuesto de la fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es O, S; p es 0 - 2 ; X es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0, -C(0)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(0)-0-, -0-C(0)-NR-, -NR-C ( O ) -NR- , o NR; R es H, R2, o R6; A es alifático, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalquilo; B se selecciona de: (i) (ii) (iii) ; en donde : Ak es C1-C6 alquilideno; X es CH2, O o S; Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1; B se sustituye opcionalmente con hasta dos R1; en donde A se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5; R1 es oxo, R6 o (( C1-C ) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1 , R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6 OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6 SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2 S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6 C (O) N (R ) 2, C (O) N (R- C(0)N(R 53DR6b-), C(0)N(OR ,6)-R C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C(NOR6)Re C(NORb)R , C(NORD)R°, C(NORD)R , N(Rb)2, N(Ra)2, N(R 5apR6)- , NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NRbC (O OR6, NR6C O) OR- NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2 , NRbC (O) NR ,53pR6b, NRbC (O)N (R3) 2, NR°C ( O ) N ( RD ) 2 , NRDC ( O ) NR 5°nR 6D , NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N (0R6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R- es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1 ; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( Ci-Ce) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2 -et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2 N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
178. El compuesto según la reivindicación 177, en donde Ak se selecciona de CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH (n-propilo) , CH(i-Pr), CH (n-butilo) , CH (but-2-ilo) , o CH (t-butilo ) .
179. El compuesto según la reivindicación 177, en donde Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con halo, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4) alquilo.
180. El compuesto según la reivindicación 177, en donde X4 es CH2.
181. El compuesto según la reivindicación 177, en donde X4 es O o S.
182. El compuesto según la reivindicación 177, en donde R es hidrógeno.
183. El compuesto según la reivindicación 177, en donde p es 2, X es un enlace, y cada A es fenilo sustituido opcionalmente.
184. El compuesto según la reivindicación 177, en donde el compuesto tiene una o más de las siguientes características: a) Y' es S; b) R es hidrógeno; c) p es 2 , p es 2, X es un enlace, y cada A es fenilo; d) B es el anillo (iii) anterior, en donde Ak es CH(CH3) y Ar' es fenilo sustituido opcionalmente con halo, C1-C4 alquilo, u 0-(Cl-C4 alquilo) .
185. Un compuesto de la fórmula VI VI; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Y' es O o S; R es hidrógeno o R2 ; B es fenilo, un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros, o un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, o un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; en donde cada anillo Gi, G2, y B se sustituyen independientemente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , R4, o R5 ; R1 es oxo, R6 o ( (C1-C4) alifático) n-Y; n es 0 ó 1 ; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-met ilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5 ; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)Rb, NR6C(0)ORb, NR5C (O) 0R6 NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR C (0)NR5R , NRbC (O) N (R3) 2, NR3C ( O ) N ( RD ) 2 , NR3C ( O ) NR 5°DR6° , NR5C (O) N (R5) 2 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2. NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( C?-C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o ( CH2 ) n- ; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (O) O (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo; con la condición de que cuando R sea hidrógeno: a) B no es quinolin-2-ilo o 1 , 2-dihidro-2-oxo- quinolin- 4 -ilo ; b) cuando Gi y G2 ambos son fenilo, e Y' es-S, entonces B no es 1 , 4 -benzodioxin-2-ilo , ciclopropilo, ciciohexilo, tien-2-ilo, lH-tieno [ 2 , 3-c] pira zol-l-fenil- 3 -metil- 5 -i lo , 5-met il-tien-3-ilo , 2, 5-dicloro-tien-3-ilo, 2-fenil-quinolin- 4 -ilo , furan-2-ilo, tien-5-(4,5-difenil-2-tiazolil-carboxamida) -2-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo , piridin-2-( 4 , 5-difenil-2-tiazolil-carboxamida ) -6-ilo, 5-nitro-tien-2-ilo, 3-cloro-benzo [b] t iofen-2-ilo , 4H-1-benzopiran-3-ilo o 2H-l-benzopiran-3 , 4-dihidro-3-oxo-4-ilo, 4H-l-benzopiran-3-ilo o 2H-l-benzopiran-3 , 4-dihidro-3-oxo-4-ilo; c) cuando Gi y G2 ambos son fenilo, e Y' es O, entonces B no es 1 , 2-dihidro-2 -oxo-quinolin-4-ilo o 3 , 4-dihidro~3-fenil-ftalazin-1-ilo o tien-2-ilo; d) se excluyen los siguientes compuestos: e) cuando Y' es Gi y G2 son ambos fenilo, entonces B no es
186. El compuesto según la reivindicación 185, en donde Gi y G2 son ambos fenilo.
187. El compuesto según la reivindicación 185, en donde cada Gi y G2 se sustituye independiente y opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, o C1-C4 alquilo.
188. El compuesto según la reivindicación 185, en donde B es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, C1-C4 alquilo, 0-(Cl-C4 alquilo), COOH, C00(C1-C4 alquilo), o ciano.
189. El compuesto según la reivindicación 185, en donde B es fenilo, metiléster ácido fenil-2-carboxílico, 3 , 4-diclorofenilo, 4-clorofenilo , 4-metoxifenilo , 4-met ilfenilo , 2 , 6-difluorofenilo , 2-metilfenilo, 3-metilfenilo , ácido fenil-2-carboxílico, 2-clorofenilo , 4-cianofenilo , 2-metoxifenilo , 3-clorofenilo , o 3-metoxifenilo .
190. El compuesto según la reivindicación 185, en donde B es un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros.
191. El compuesto según la reivindicación 190, en donde B se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
192. El compuesto según la reivindicación 185, en donde B es un anillo saturado o insaturado, monocíclico ' o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N .
193. El compuesto según la reivindicación 192, en donde B se selecciona de tetrahidrofuranilo .
194. Un compuesto de la fórmula VII VII; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;, en donde : Y' es O o S; R es hidrógeno o R2 ; RAk es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R2 , o R3, B es fenilo, un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros, o" un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, o un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; en donde cada anillo Gi, G2, y B se sustituye independientemente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, o R5,; R1 es oxo, R6 o ( (C1-C4 ) alifático ) n-Y ; n es O ó l; Y es halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N ( R8 ) 2 , COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos de un anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2 , R4 o R5 ; R4 es OR5, OR6, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02Rb, S02R5, S02N(R )2, S02N(R3)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR6C (0)NR5R6, NR6C (O)N (R5) 2, NR5C ( O ) ( R6 ) 2 , NR5C ( O ) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02N (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, ( C?-C6) -alquilo recto o ramificado, (C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (0 ) -alifá ico , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo, con la condición de que cuando cada uno de Gí r G2, y B sea fenilo sin sustituir, y R sea hidrógeno, entonces B no es 3 , 4 , 5-t rimetoxifenilo .
195. El compuesto según la reivindicación 194, en donde RAk se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, n-butilo, o t-butilo .
196. El compuesto según la reivindicación 194, en donde B es fenilo sustituido opcionalmente.
197. El compuesto según la reivindicación 194, en donde B es un anillo monocíclico, saturado, carbocíclico de 3-7 miembros.
198. El compuesto según la reivindicación 197, en donde B se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo .
199. El compuesto según la reivindicación 194, en donde B es un anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N .
200. El compuesto según la reivindicación 199, en donde B se selecciona de tetrahidrofuranilo , tetrahidrotiofenilo , pirrolidinilo, o piperazinilo.
201. El compuesto según la reivindicación 194, en donde B es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N.
202. Un compuesto de la fórmula I I*; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde : Y' es O, S, o NR; R es H, R2, o R6; C es un anillo de fenilo o cicloalifático de 5-8 miembros; Q se selecciona de: (?) (f) (g) (h) cada B se selecciona independientemente de un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico o tricíclico, saturado, insaturado o aromático de 8-14 miembros que contiene 0-4 heteroátomos en cada anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, NH, S, u O; en donde cada B y C se sustituye independiente y opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, o R5; R es -ORA, -SRA, o -N(RAB)2; cada RA es independientemente hidrógeno, Cl- C6 alifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, un anillo saturado o insaturado, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada RA se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7 , cada RAB es independientemente hidrógeno o C1-C6 alifático sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R7; en donde hasta dos unidades de metileno en RA o RAB se reemplazan opcionalmente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -C02-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -S02-, -NR-, -S02NR-, NRS02-, o -NRSO2NR; o dos RAB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, es un anillo heterocíclico o heteroarilo de 3-7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el anillo se sustituye opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de oxo o ( C?_ alifático ) P-Y ; RM es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , o R4 ; cada uno de Xi y X2 se selecciona independientemente de O, S, o NR; RN es C1-C6 alifático o fenilo, en donde RN se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3, o R4 ; Rp es C1-C6 alifático, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, R3, o R4 ; RQ es C1-C6 alifático o arilo, en donde RQ se sustituye opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2 , R3 , o R4 ; R1 es oxo, R6 o (( C1-C ) alifático ) n-Y ; n e s 0 ó 1 ; Y es halo, C , N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en los átomos del anillo adyacente, tomados juntos, forman 1 , 2-metilendioxi o 1,2-etilendioxi ; R2 es alifático, en donde cada R2 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1 , R4, o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R* es OR- OR6, OC (O) Rfc OC (O) R- OC (O) ORe OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OC(0)N(R5)2, OC ( O ) N ( R6R5 ) , SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, SO3R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C ( O ) N ( OR6 ) R6 , C (O)N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C ( O ) N ( OR5 ) R5 , C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR5C(0)R6, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)0R5, NR5C(0)0R5, NR6C ( O ) N ( R6) 2 , NR6C (O) NR5R6, NR6C ( O ) N ( R5 ) 2 , NR5C ( O ) N ( R6 ) 2 , NR5C ( O ) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5S02R6, NR6S02 (R6) 2, NR6S02NR5R6, NR6S02N ( R5 ) 2 , NR5S02N ( R6 ) 2 , NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(0R6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7 ; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H, (C?-C6) -alquilo recto o ramificado, ( C2-C6) -alquenilo o alquinilo recto o ramificado, 1 , 2-metilendioxi , 1 , 2-et ilendioxi , o (CH2)n-Z; Z se selecciona de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (0 ) -alifático , S02-alifático , NH2, NH-alifático, N (alifático) 2, N ( alifático ) R8 , NHR8, N(R8)2, COOH, C (0) 0 (-alifático) , u O-alifático; y R8 es un grupo amino rematado en el extremo.
203. El compuesto según la reivindicación 202, en donde Y' es O.
204. El compuesto según la reivindicación 202, en donde Y' es S.
205. El compuesto según la reivindicación 202, en donde R es hidrógeno.
206. El compuesto según la reivindicación 202, en donde Q en la fórmula I' es B (estructura (a) ) .
207. El compuesto según la reivindicación 202, en donde Q en la fórmula I' es -(C1-C6 alifático)-B (estructura (b)) .
208. El compuesto según la reivindicación 207, en donde C1-C6 alifático es C1-C4 alquilideno recto o ramificado.
209. El compuesto según la reivindicación 208, en donde el alquilideno se selecciona de -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, o -CH2-CH (Me) - .
210. El compuesto según la reivindicación 202, en donde B se selecciona de fenilo sustituido opcionalmente, o C3-C8 cicloalifático.
211. El compuesto según la reivindicación 210, en donde B es fenilo o C3-C8 cicloalquilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1, R2, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de R1 o R2.
212. El compuesto según la reivindicación 202, en donde B se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, fenilo, piperidilo, o pirrolidinilo sustituido opcionalmente .
213. El compuesto según la reivindicación 212, en donde B es fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o piperidilo, sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes R1 o R2.
214. El compuesto según la reivindicación 202, en donde el anillo C es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1.
215. El compuesto según la reivindicación 202, en donde el anillo C es ciclohexenilo sustituido opcionalmente con hasta dos R1.
216. El método según la reivindicación 1, en donde el transportador con ABC o un fragmento del mismo está in vi vo .
217. El método según la reivindicación 1, en donde el transportador con ABC o un fragmento del mismo está i n vi tro .
218. El método según la reivindicación 1, en donde el transportador con ABC es el CFTR.
219. Un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por un transportador con ABC en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-104, o un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 105-215.
220. El método según la reivindicación 219, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, tales como por ejemplo, deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproprot einemia , enfermedades por almacenamiento lisosomal, tales como por ejemplo, enfermedad de células I /pseudo-Hurler , diarrea secretora o enfermedad renal policística, mucopolisacaridosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipert iroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia ACT, Diabetes insípida (DI), Neurofiseal DI, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perli zaeus-Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, formaciones supranucleares progresivas, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina tales como por ejemplo, Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorúbrica palidoluisiana , y distrofia miotónica, así como también encefalopatías espongiformes, tales como por ejemplo, enfermedad de Creut zfeldt- Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, queratoconjuntivitis seca o enfermedad de Sjogren.
221 . El mét odo s egún la reivindicación 220 , en donde la enf ermedad e s f ibros i s quí s t ica .
222 . Un método para modular la actividad de un canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto el canal con un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-104, o un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 105-215.
223. El método según la reivindicación 222, en donde el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato.
224. El método según la reivindicación 223, en donde el canal aniónico es un canal de cloruro.
225. Un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por un canal aniónico en un mamífero, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-104, o un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 105-220.
226. El método según la reivindicación 225, en donde la enfermedad es fibrosis quística.
227. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 104-215, y un portador farmacéuticamente aceptable.
228. Una composición farmacéutica que comprende : (i) un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 105-215; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente adicional seleccionado de im agente mucolítico, broncodilatador , un antibiótico, un agente ant i-infeccioso , un agente anti-inflamatorio, un modulador del CFTR, o un agente nutritivo.
229. Un equipo para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador con ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vi t ro o in vi vo , que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto según cualquiera de reivindicaciones 105-215; y (ii) las instrucciones para: a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; b) medir la actividad del transportador con ABC o un fragmento del mismo.
230. El equipo según la reivindicación 229, en donde el transportador con ABC es el CFTR.
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