KR20060088537A - Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자 - Google Patents

Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자 Download PDF

Info

Publication number
KR20060088537A
KR20060088537A KR1020067004627A KR20067004627A KR20060088537A KR 20060088537 A KR20060088537 A KR 20060088537A KR 1020067004627 A KR1020067004627 A KR 1020067004627A KR 20067004627 A KR20067004627 A KR 20067004627A KR 20060088537 A KR20060088537 A KR 20060088537A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aliphatic
formula
compound
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020067004627A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 티. 밀러
루아 사라 에스. 하디다
아샤비니 케이. 싱
토마스 클리브랜드
루이스 알. 메이킹즈
매튜 해밀턴
페터르 데이.예이. 그로텐하위스
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20060088537A publication Critical patent/KR20060088537A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5076—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving cell organelles, e.g. Golgi complex, endoplasmic reticulum

Abstract

본 발명은 CF 막횡단 조절자("CFTR")를 포함하는 ATP-결합 카세트("ABC") 수송체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 조절자를 사용한 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
CF 막횡단 조절자, ATP-결합 카세트, ABC 수송체, 아미노 캡핑 그룹

Description

ＡＴＰ-결합 카세트 수송체의 조절자{Modulators of ＡＴＰ-binding cassette transporters}
본 발명은 CF 막횡단 조절자("CFTR")를 포함하는 ATP-결합 카세트("ABC") 수송체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 조절자를 사용한 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
ABC 수송체는 다양한 약리학적 제제, 잠재적인 독성 약물, 및 생체이물에 대해 세포의 수송 및 보호에서 중요한 역활을 담당하는 막 수송체 단백질의 그룹이다. ABC 수송체는 이의 특이적 활성에 대해 세포 아데노신 트리포스페이트(ATP)에 결합하고 이를 사용하는 동종 막 단백질이다. 이러한 수송체의 몇몇은 악성 암 세포가 화학요법제에 대해 방어하는 다제약물 내인성 단백질(예를 들면, MDR1-P 글리코단백질, 또는 다제약물 내인성 단백질, MRP1)로서 발견되었다. 현재까지, 48개의 인간 ABC 수송체가 확인되었고, 이는 이의 서열 확인 및 기능에 기초하여 7개의 부류로 배정되었다.
ABC 수송체는 환경으로부터 유해한 화합물에 대해 방어를 제공할 뿐만 아니라 생체 내에서 다양한 중요한 생리학적 역활을 담당한다. 더구나, 많은 경우에 치료학적 약물은 당해 분자에 의해 표적 세포로 수송되기도 하므로, ABC 수송체는 그 자체로서도 모두 중요한 강력한 약물 표적을 나타낸다.
ABC 수송체 부류의 하나의 구성원, 즉, CFTR은 상피 세포에서 cAMP-매개된 클로라이드 분비를 책임지는 염소 채널이고, 염소의 분비 및 생체를 통한 일반적인 전해질 수송의 유지에서 중요한 역활을 수행하는 것으로 알려져 있다. CFTR은 각각이 6개의 막간 분절 및 뉴클레오티드-결합 도메인을 포함하는 2개의 반복 성분으로 이루어진 대략 1480개의 아미노산의 단백질이다. 2개의 반복 단위는 커다란 극성 조절 (R)-도메인 함유 다중 잠재적 인산화 자리로 분리된다.
CFTR와 연관된 유전자가 확인되었고 서열 확인되었다[문헌 참조: Gregory, R. J. et al.(1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. et al.(1990) Nature 347: 358-362; Riordan, J. R. et al.(1989) Science 245: 1066-1073]. 이러한 유전자에서의 결함은 낭포성 섬유증(이하 "CF"로 호칭)을 유발하고, 이는 미국에서 2,500명의 신생아당 대략 1명의 신상에 영향을 미치는 인간에서 가장 일반적인 치명적 유전적 질환이다. 일반적인 미국 인구 내에서, 1,000만명 이하의 인간이 명백한 질환 효과 없이 1개 복사본의 결손 유전자를 갖는다. 반대로, 2개 복사본의 CF 연관 유전자를 갖는 인간은 만성 폐 파괴 및 사망을 포함하는 CF의 만성 효과로 고생한다.
낭포성 섬유증을 갖는 환자에서, 기도 세포에서 CF 연관 유전자의 발현은 이 온 및 체액 수송에서 불균형을 유발하는 세포 말단 염소 전도도를 감소시킨다. 이는 이자 세관 및 기도에서 비정상적인 점액 분비를 유발하여 궁극적으로 일반적으로 CF에서의 질환 진행과 연관된 폐 감염 및 상피 세포 손상을 유발하는 것으로 널리 알려져 있다. 호흡기 문제 이외에, CF 환자는 일반적으로 위장관 문제, 및 이자 부족으로 고생한다. 수컷은 대부분 한결같이 불임이고, 암컷에서 출산력은 감소한다. 2개 복사본의 CF 연관 유전자의 심각한 효과와 반대로, 1개 복사본의 CF 연관 유전자를 갖는 인간은 콜레라 및 설사로부터 유발된 탈수에 대한 내인성이 증가되고, 이는 가능하게는 인구 내에서 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명해 준다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 돌연변이를 유발하는 다양한 질환을 밝혀냈다[참조 문헌: Cutting, G. R. et al.(1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al.(1990) Cell 61: 863: 870; and Kerem, B-S. et al.(1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451]. 현재, CF 유전자에서 1,000개 이상의 돌연변이체가 확인되었지만[참조: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/], 인구 조사로 CFTR 아미노산 서열의 지점 508에서 페닐알라닌을 코딩하는 가장 일반적인 CF 돌연변이체인, 3개의 뉴클레오티드의 결손은 낭포성 섬유증 경우에 대략 70%와 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 돌연변이된 CFTR 단백질은 △F508로서 호칭된다.
△F508-CFTR에서 잔사 508의 결손은 초기 단백질의 올바른 폴딩(folding)을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 불능이 되어 세포질 세망(이하 "ER"로 호칭) 을 벗어나, 플라즈마 막을 통과하는 것으로 알려져 있다. 이의 결과로서, 불충분한 양의 성숙한 단백질이 플라즈마 막 내에 존재하고, 상피 조직에서의 염소 수송은 상당히 감소한다[문헌 참조: Quinton, P. M.(1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 따라서, CFTR과 같은 다른 단백질/단백질들의 ER 조직에 의한 결손 ER 가공의 세포내 페노메논은 다양한 분리 및 유전 질환에 대한 기초가 되는 것으로 밝혀졌다. ER 조직의 기능을 고장시킬 수 있는 2가지 방법은 단백질의 ER 방출제에의 커플링의 손실로 인한 분해, 또는 이러한 결손/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적이다[문헌 참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751(1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469(2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)]. 그러나, 연구 결과 △F508-CFTR이 플라즈마 막에서 존재할 때 cAMP-반응성 Cl-채널로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Dalemans et al.(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra.; Pasyk and Foskett(1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50].
CFTR이 음이온 이외에 다양한 분자를 수송하더라도, 이러한 역활(음이온의 수송)이 이온 및 물의 상피를 통한 수송의 중요한 메카니즘 중의 하나의 요소를 나타낸다는 것은 명확하다. 다른 요소는 염소의 세포로의 유입을 책임지는 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널을 포함한 다.
이러한 요소들은 함께 작용하여 이의 선택적 발현 및 세포 내에서의 위치선정을 통해 상피를 통한 방향성 수송을 성취한다. 염소 흡수는 세포의 기저 표면에서 발현되는 첨막 및 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl-채널에 존재하는 ENaC 및 CFTR의 배정된 활성에 의해 일어난다. 염소의 관 쪽으로부터의 제2 활성 수송은 세포내 염소의 축적을 유발하고, 이어서 수동적으로 Cl-채널을 통해 세포에 잔류하여, 지향성 수송을 유발할 수 있다. 기저 표면에서 Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널 및 관 쪽에서 CFTR의 배열은 관 쪽에서 CFTR을 통한 염소의 분비를 배정한다. 물은 아마도 그 자체로 능동적으로 수송되지 않으므로, 나트륨 및 염소의 벌크 유동으로 유발된 적은 상피간 삼투 농도구배에 따라 상피를 통해 유동한다.
CF 이외에, CFTR 활성의 조절은 CFTR에서 직접적으로 돌연변이를 유발하지 않는 다른 질환, 예를 들면, 분비 질환 및 CFTR로 매개된 다른 단백질 폴딩 질환에 유익할 수 있다. 이들은 만성 폐쇄성 폐 질환(이하 "COPD"로 호칭), 안구건조증, 및 쇼그렌 증후군(쇼그렌 증후군)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
COPD는 진행적이고 완전히 가역적이지 않은 기도 제한으로 특징지어진다. 기도 제한은 점액 과분비, 공기증, 및 세기관지염으로 유발된다. 돌연변이성 또는 다양한 형태의 CFTR의 활성체는 일반적인 COPD에 일반적인 점액 과분비 및 손상된 점액섬모청소율의 강력한 치료제를 제공한다. 특이적으로, CFTR을 통한 증가된 음 이온 분비는 기도 표면 액체로의 체액 수송을 촉진하여 점액을 수화시킬 수 있고 섬모주위 체액 점도를 최적화시킬 수 있다. 이는 점액섬모청소율을 향상시키고, COPD와 연관된 증상을 감소시킬 수 있디. 안구건조증은 수성 눈물 생성 및 비정상적인 눈물층 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일의 감소로 특징지어진다. 많은 마른 눈의 이유가 있고, 이들 중 몇몇은 나이, 라식 눈 수술, 관절염, 약제, 화학적/열적 화상, 알러지, 및 질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. CFTR을 통한 증가된 음이온 분비는 각막 내피 세포 및 눈 주위의 분비샘으로부터 체액 수송을 향상시켜 각막 수화를 향상시킨다. 이는 안구건조증과 연관된 증상을 완화시키는 것을 도와줄 수 있다. 쇼그렌 증후군은 면역 시스템이 생체에 걸쳐 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질, 및 창자를 포함하는 수분 생산 샘을 공격하는 자동면역 질환이다. 이러한 증상은 마른 눈, 입, 및 질 질환, 및 폐 질환을 포함한다. 또한, 이러한 질환은 류마티스성 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증, 및 다중심근염/피부근염과 연관된다. 결손 단백질 수송은 질환을 유발하고, 이를 위한 치료에 대한 선택은 제한적인 것으로 알려져 있다. CFTR 활성의 조절자는 질환에 의해 지친 다양한 기관을 수화시키고 연관된 증상을 완화시기는 것을 도울 수 있다.
상기에 기재한 바대로, △F508-CFTR에서 잔사 508의 결손은 초기 단백질의 올바른 폴딩을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 불능이 되어 ER을 벗어나, 플라즈마 막을 통과하는 것으로 알려져 있다. 이의 결과로서, 불충분한 양의 성숙한 단백질이 플라즈마 막 내에 존재하고, 상피 조직에서의 염소 수송은 상당히 감소한 다. 실제로, ER 조직에 의한 이러한 ABC 수송체의 결손 ER 가공의 세포내 페노메논은, CF 질환뿐만 아리나, 다양한 다른 분리 및 유전 질환에 대한 기초가 되는 것으로 밝혀졌다. ER 조직의 기능을 고장시킬 수 있는 2가지 방법은 단백질의 ER 방출제에의 커플링의 손실로 인한 분해, 또는 이러한 결손/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적이다[문헌 참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751(1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469(2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)].
ER 기능 고장의 제1 분류와 연관된 질환은 (잘못 폴딩된 △F508-CFTR에 의한) CF, (αl-안티티로신; 비 Piz 변수에 의한) 유전성 공기증, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 지질 과정 결핍, 예를 들면, 가족 과콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론 혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 저장 질병, 예를 들면, I-세포 질병/가성헐러병, (리소좀 가공 효소에 의한) 뮤코다당체침착증, (ß-헥소사미니다제에 의한) 산도프/테이-사크스병, (UDP-글루쿠론산-시알릭-전이효소에 의한) 크리글러-나자르 II형, 다내분비선이상/과인슐린, (인슐린 수용체에 의한) 당뇨병, (성장 호르몬 수용체에 의한) 라론 왜소증, 마일레오퍼옥시다아제 결핍, (프리프로부갑상샘 호르몬에 의한) 일차 부갑상선기능저하증, (티로시나아제에 의한) 흑색종이 있다. ER 기능 고장의 제2 분류와 연관된 질환은 글리카노시스 CDG 1형, (αl-안티티로신; PiZ 변수에 의한) 유전성 공기증, 선천성 갑상샘과다증, (제1형, 제2형, 제4형 풋아교질에 의한) 골형성부전증, (섬유소원에 의한) 유전성 저섬유소원혈증, (αl-안티키모트립신에 의한) ACT 결핍, 요붕증(DI), (바소프레신 호르몬/V2-수용체에 의한) 신경성장성 DI, (아쿠아포린 II에 의한) 네프로겐성 DI, (말단 수초 단백질 22에 의한) 샤르코-마리-투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바허 질환, 퇴행성 신경질환, 예를 들면, (LAPP 및 프레세닐린에 의한) 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 진행성핵상마비, 픽병, 심각한 폴리글루타민 신경질환, 예를 들면, 헌팅턴병, 척수소뇌 조화운동불능 I형, 척수 및 연수 근육위측증, 치상적핵담창구루이시안위축증, 및 근육긴장 퇴행위축, 및 해면상뇌증, 예를 들면, (프리온 단백질 과정 결핍에 의한) 유전성 크로이츠펠트-야콥 질환, (리소좀 α-갈락토시다아제 A에 의한) 페브리병 및 (Prp 가공 결함에 의한) 슈트라우슬러-샤인커 증후군이 있다.
CF에서, CFTR로 매개된 염소 수송은 감소되어, 질환을 특징짓는 비정상적인 점액 분비를 유발한다. 반대로, 분비촉진 활성화된 염소 수송의 결과로서 분비성 설사에서 상피 물 수송은 상당히 증가된다. 메카니즘은 cAMP의 완화 및 CFTR의 자극을 포함한다.
설사의 다양한 원인이 있지만, 과도한 염소 수송으로 유발된 설사 질환의 주요한 결과는 모두 일반적으로 탈수, 산증, 사망 및 손상된 성장을 포함한다.
급성 및 만성 설사는 세계 많은 지역에서 주요한 의학적 문제점을 나타낸다. 설사는 모두 영양실조의 중요한 요인이고, 5세 이하의 아동에서 사망(5,000,000명사망/년)을 유발한다.
또한, 분비성 설사는 획득된 면역결핍증 증후군(AIDS) 및 만성 염증장병(IBD) 환자에서 위험한 상태이다. 선진국으로부터 개발도상국으로의 1600만명의 여행자가 매년 설사를 겪고, 설사의 중등도 및 사례수는 여행 국가 및 지역에 따라 변한다.
또한, 원인으로 알려진 외양간 동물 및 애완동물, 예를 들면, 젓소, 돼지 및 말, 양, 염소, 고양이 및 개에서의 설사는 이러한 동물에서 사망의 주요한 원인이다. 설사는 다양한 박테리아 또는 바이러스 감염에 대해 주요한 변이, 예를 들면, 젓뗌 또는 신체적 운동으로부터 발생하고, 일반적으로 동물의 생존 시간 중 몇 시간 이내에 발생한다.
박테리아로 유발된 가장 일반적인 설사는 K99 선모 항원을 갖는 장관독소원성대장균(enterotoxogenic E-coli, ETEC)이다. 설사의 일반적인 바이러스 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스를 포함한다. 다른 감염원은 무엇보다 작은와포자충(cryptosporidium), 람블 편모충(giardia lamblia), 및 살로넬라를 포함한다.
로타바이러스 감염의 증상은 물같은 변의 배출, 탈수 및 허약을 포함한다. 코로나바이러스 갓난 동물에서 보다 심각한 질병을 유발하고, 로타바이러스 감염보다 치사율이 높다. 그러나, 어린 동물은 종종 하나 이상의 바이러스로 또는 한번에 바이러스와 박테리아 미생물이 조합되어 감염될 수 있다. 이는 상당히 중증의 질환을 증가시킨다.
따라서, 포유류의 세포 막에서 ABC 수송체의 활성을 조절하는 데 사용할 수 있는 ABC 수송체 활성의 조절자, 및 이의 조성물이 필요하다.
상기한 ABC 수송체 활성의 조절자를 사용하여 ABC 수송체 매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유류의 생체외 세포 막에서 ABC 수송체 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
포유류의 세포 막에서 CFTR의 활성을 조절하는 데 사용할 수 있는 CFTR 활성 조절자가 필요하다.
상기한 CFTR 활성의 조절자를 사용하여 CFTR-매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유류의 생체외 세포 막에서 CFTR 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
CFTR의 플라즈마 막으로의 이동을 촉진시킴으로 플라즈마 막에서 CFTR의 밀도를 향상시키는 조정자가 필요하다.
본 발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 ABC 수송체와 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 수송체 활성의 조절방법을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00001
Figure 112006016004416-PCT00002
위의 화학식 I 또는 I'에서,
Y'는 0, S, 또는 NR이고,
p는 0 또는 2이고,
X는 결합, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, 또는 NR이고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
C는 페닐 또는 5원 내지 8원 사이클로지방족 환이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00003
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내 지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
A, B, 및 C는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
RL은 -ORA, -SRA, 또는 -N(RAB)2이고,
RA는 수소 또는 C1-C6 지방족이거나, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택된 3개 이하 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 포화 또는 불포화 환이고,
RA는 각각 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
RAB는 각각 독립적으로 수소이거나 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이며,
RA 또는 RAB에서 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CO2-, -OCO-,-NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-, 또는 -NRSO2NR로 대체될 수 있거나,
2개의 RAB는, 질소 원자와 함께, O, N, 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 옥소 또는 (C1 - 4지방족)p-Y로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
RM은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
X1 및 X2는 각각 O, S, 또는 NR로부터 독립적으로 선택되고,
RN은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
RP는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
RQ는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 아릴이고,
R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (Cl-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물을 포함하는 조성 물, 및 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물을 사용한 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법을 제공한다.
본원에 기재된 바대로, 달리 언급하지 않는 한 하기의 정의는 본원에서 적용된다.
본원에서 사용되는 "ABC-수송체"라는 용어는 하나 이상의 결합 도메인을 포함하는, 생체내 또는 시험관내에 존재하는 ABC-수송체 단백질 또는 이의 단편을 의미한다. 본원에서 "결합 도메인"이라는 용어는 조절자에 결합할 수 있는 ABC-수송체 상의 도메인을 의미한다[문헌 참조: Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol(1998): 111(3), 477-90].
본원에서 사용되는 "CFTR"라는 용어는 낭포성 섬유증 막횡단 조절자 또는 이의 조절자 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 조절할 수 있는 △F508 CFTR 및 G551D CFTR로 제한하지 않고 이를 포함하는 이의 돌연변이체를 의미한다[참조: http://www.유전자t. sickkids . on . ca / cftr /,for CFTR mutations].
본원에서 사용되는 "조절하는"이라는 용어는 측정 가능한 정도로 증가시키거나 감소시키는 것을 의미한다.
"치환될 수 있는"이라는 용어는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 용어와 혼용된다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이라는 용어는 완전히 포화되거나(알킬) 불포화된(알케닐 또는 알키닐) 직쇄 또는 측쇄, 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 지방족 그룹의 탄소수는 1 내지 12, 바람직하게는, 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 당해 지방족에서 3개 이하, 바람직하게는 2개의 -CH2-는 0, S, 또는 -NR로 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알킬리덴"이라는 용어는 완전히 포화되거나 불포화되고, 공유 결합을 통해 나머지 분자에 연결된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다.
알킬리덴 그룹의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬리덴 그룹의 탄소수는 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.
"사이클로지방족"이라는 용어는 나머지 분자에 연결된 2개 이하의 지점을 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 환을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 사이클로지방족 환은 3원 내지 8원 모노사이클릭 환, 보다 바람직하게는 3원 내지 6원 모노사이클릭 환, 더욱 보다 바람직하게는, 3원 모노사이클릭 환, 5원 모노사이클릭 환, 또는 6원 모노사이클릭 환이다. 달리 언급하지 않는 한, 8원 내지 12원 비사이클릭 탄화수소 환이 또한 바람직하고, 10원 비사이클릭 탄화수소 환이 보다 바람직하다.
"헤테로원자"라는 용어는, "달리 언급하지 않는 한, 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 질소 및 황의 모든 산화 형태, 및 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다. 또한, "질소"라는 용어는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소를 의미한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(피롤리디닐에서) 또는 N-치환된 피롤리디닐일 수 있다.
본원에서 사용되는 "불포화된"이라는 용어는 이중 결합 또는 삼중 결합을 의미한다. 상기한 결합의 각각은 불포화의 하나의 단위를 구성한다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 바람직한 아릴 환은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 때, 비사이클릭 또는 트리사이클릭이면, 시스템 내에서 하나 이상의 환에서 방향족이고, 시스템 내에서 각각의 환에서 6개 이하의 환 구성원을 포함한다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 환"이라는 용어와 혼용되어 사용될 수 있다. 페닐은 아릴의 일례이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 하나 이상의 환 구성원이 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 바람직하게는 시스템 내에서 각각의 환은 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 시스템 내에서 하나 이상의 환에서 방향족이고, 시스템 내에서 각각의 환에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 당해 환 시스템은 바람직하게는 총 5개 내지 15개의 환 구성원을 갖고, 바람직하게는 시스템 내에서 각각의 환은 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴 환"이라는 용어 또는 "헤테로방향족"이라는 용어와 혼용될 수 있다.
치환체 또는 변수들과의 조합은 그러한 조합이 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 유발하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성 조건의 부재하에 40℃ 이하의 온도에서 1주일 이상 유지할 때 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 ABC 수송체와 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 수송체 활성의 조절방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006016004416-PCT00004
화학식 I'
Figure 112006016004416-PCT00005
위의 화학식 I 또는 I'에서,
Y'는 0, S, 또는 NR이고,
p는 0 또는 2이고,
X는 결합, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, 또는 NR이고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
C는 페닐 또는 5원 내지 8원 사이클로지방족 환이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00006
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
A, B, 및 C는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
RL은 -ORA, -SRA, 또는 -N(RAB)2이고,
RA는 수소 또는 C1-C6 지방족이거나, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택된 3개 이하 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 포화 또는 불포화 환이고,
RA는 각각 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
RAB는 각각 독립적으로 수소이거나 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이며,
RA 또는 RAB에서 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CO2-, -OCO-,-NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-, 또는 -NRSO2NR로 대체될 수 있거나,
2개의 RAB는, 질소 원자와 함께, O, N, 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 옥소 또는 (C1 - 4지방족)p-Y로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
RM은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
X1 및 X2는 각각 O, S, 또는 NR로부터 독립적으로 선택되고,
RN은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
RP는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
RQ는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 아릴이고,
R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (Cl-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
"아미노 캡핑 그룹"이라는 용어는 질소 원자에 연결될 수 있는 적합한 화학적 그룹을 의미한다. "캡핑"이라는 용어는 지정된 아미노 그룹이 적합한 화학적 그룹(예를 들면, 보호 그룹)에 연결되어 있는 경우를 의미한다. 적합한 아미노 캡핑 그룹의 예로는 문헌[참조: T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3d. Ed., John Wiley and Sons(1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)]에 기재되어 있고, 본 발명에서 사용되는 몇몇의 특이적 화합물로 예시되어 있다.
바람직한 양태에 따르면, Y'는 S이다.
하나의 양태에 따르면, Y'는 0이다.
또 다른 양태에 따르면, Y'는 NR이다.
하나의 양태에 있어서, R은 H이다. 또는, R은 R2이다. 또는, R은 R6이다.
또 다른 양태에 따르면, p는 1이다.
또는, p는 1이고, X는 Y' 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
또 다른 양태에 따르면, p는 2이다.
또 다른 양태에 따르면, X는 결합, O, S, CH2, CF2, CHOR, C(O)NR, C(O)O-, NRC(O), 또는 NR이다. 특정한 양태에 있어서, X는 결합, O, 또는 CH2이다. 다른 양태에 있어서, X는 CH2이다.
또 다른 양태에 따르면, A는 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로지방족 환이다. 바람직하게는, A는 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
또 다른 양태에 따르면, A는 치환될 수 있는 (Cl-C10) 지방족이다. 특정한 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
또 다른 양태에 따르면, A는 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 환이다. 하나의 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
또 다른 양태에 따르면, A는 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴 환이다. 특정한 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, lH-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 또는 페녹사지닐로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, A는 치환될 수 있는 C3-C12 헤테로사이클릭 환이다. 특정한 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 선택된다.
몇몇의 양태에 있어서, A, X, 및 A와 X에 연결된 환은 함께 화학식
Figure 112006016004416-PCT00007
Figure 112006016004416-PCT00008
의 라디칼로부터 선택된다.
위의 화학식 i 내지 화학식 xviii에서,
RPh는 독립적으로 R1, R2, 또는 R3이고,
r은 0 내지 3이고,
X5는 CH2, C(O), 또는 CHOR이고,
X6은 0 또는 NR2이고,
RAk는 R1, R2, 또는 R3으로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이다.
또 다른 양태에 있어서, A, X, 및 A와 X에 연결된 환은 함께 환(i) 내지 환(xviii)로부터 선택되고, 여기서, 각각의 티아졸 환에서 황 원자는 산소 원자로 대체되어 상응하는 옥사졸을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, B는 각각 치환될 수 있는 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, 각각의 B는 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다. 또는, 각각의 B는 치환되지 않은 페닐이다.
또 다른 양태에 따르면, B는 각각 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, B는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 C5-C7 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에 따르면, B는 각각 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, lH-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인데닐, 나프틸, 아줄리닐, 또는 안트라세닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, R1은 1,2-메틸렌 디옥시, 또는 1,2-에틸렌디옥시이다.
또 다른 양태에 따르면, R1은 R6이고, 여기서 R6은 R7로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (Cl-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다.
또 다른 양태에 따르면, R1은 (Cl-C4 지방족)n-Y이고, 여기서, n은 0 또는 1이고, Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이다.
또 다른 양태에 따르면, R1은 할로, CF3, NH2, NH (Cl-C4 알킬), NHC(O)CH3, OH, O(Cl-C4 알킬), OPh, 0-벤질, S-(C1-C4 알킬), Cl-C4 지방족, CN, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, SO2NH(Cl-C4 알킬), 또는 S02N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, R1은 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 할로, CF3, NH2, NH(CH3), NHC(O)CH3, OH, OCH3, OPh, 0-벤질, S-(C2H5), S-CH3, NO2, CN, 메틸렌디옥시, SO2NH(n-프로필), 또는 SO2N(n-프로필)2로부터 선택된다.
하나의 양태에 따르면, R2는 Rl, R4, 또는 R5로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다. 특정한 양태에 있어서, R2는 Rl, R4, 또는 R5로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알케닐 또는 알키닐이다.
또 다른 양태에 따르면, R3은 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로사이클릴이다. 특정한 양태에 있어서, R3은 치환될 수 있는 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로사이클릴이다.
하나의 양태에 따르면, R4는 OR5, OR6, SR5, SR6, NR5COR5, NR5COR6, NR6COR5, 또는 NR6COR6으로부터 선택된다.
하나의 양태에 따르면, R5는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 C5-C6 사이클로알킬, C6 또는 C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로사이클릴이다. 특정한 양태에 있어서, R5는 치환될 수 있는 사이클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로사이클릴이다.
하나의 양태에 따르면, R6은 H이다.
또 다른 양태에 따르면, R6은 R7로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (Cl-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다.
또 다른 양태에 따르면, R6은 직쇄 또는 측쇄 (Cl-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐이다.
하나의 양태에 따르면, R7은 직쇄 또는 측쇄 (Cl-C6) 알킬 또는 (C2-C6 알케닐) 또는 알키닐로 치환될 수 있는 C5-C6 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로사이클릴이다. 또는, R7은 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로 치환될 수 있는 C5-C6 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C10 헤테로아릴 또는 C3-C7 헤테로사이클릴이다. 특정한 양태에 있어서, R7은 치환될 수 있는 사이클로헥실, 페닐, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 헤테로사이클릴이다.
바람직한 양태에 따르면, R8은 아세틸, 아릴설포닐 또는 알킬설포닐이다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Q는 화학식
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00009
,
Figure 112006016004416-PCT00010
,
Figure 112006016004416-PCT00011
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00012
(a) (b) (c) (d)
의 라디칼로부터 선택된다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00013
특정한 양태에 있어서, p는 1이다. 또는, p는 2이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합, O, CH2, CHOH, C(O), 또는 C(O)O이다. 또는, X는 결합, 0, 또는 CH2이다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 결합이다. 하나의 양태에 있어서, p는 1이고, X-A는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X-A는 Y'에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 CH2, CHOH, 또는 C(O)이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 각각 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, B는 각각 독립적으로 화학식
Figure 112006016004416-PCT00014
의 라디칼(여기서, X3은 O, S, 또는 NR이다)로부터 선택된 치환될 수 있는 환이다.
B에서 바람직한 치환체는 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(Cl-C4 알킬)2, 또는 C1-C4 알킬, -O-Cl-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O, (C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐을 포함한다.
특정한 양태에 있어서, B는 각각 독립적으로 환(i), 환(iii), 환(iv), 환(v), 또는 환(vi)로부터 선택된 치환될 수 있는 환이다. 또는, B는 치환될 수 있는 환(vii)이다.
몇몇의 양태에 있어서, B는 독립적으로 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 환(x) 또는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이다. 바람직하게는,
B는 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(0)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 또는 C1-C4 알킬, -O-Cl-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
또는, B는 각각 환(xi), 환(xii), 환(xiii), 또는 환(xiv)로부터 선택된 치환될 수 있는 환이다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이다. 또는, p는 2이다.
몇몇의 양태에 있어서, R은 수소가다.
몇몇의 양태에 있어서, Y'는 S이다. 또는, Y'는 0이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다. 특정한 양태에 있어서, A는 질소 환 원자에 인접한 탄소 원자에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, A는 Cl-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 할로, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, A는 페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 시아노페닐, N-피롤리디닐페닐, 메틸렌디옥시페닐, 할로페닐, 메틸페닐, 또는 디메틸페닐이다.
특정한 양태에 있어서, A는 페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-(N-피롤리디닐) 페닐, 4-톨릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 또는 2,4-디메틸페닐이다.
특정한 다른 양태에 있어서, A는 C3-C10 사이클로지방족 환이다. 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 아다만틸을 포함한다. 특정한 양태에 있어서, A는 사이클로헥실 또는 아다만틸이다.
특정한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) R이 수소이다.
(b) Y'가 S이다.
(c) A가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 할로, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
(d) B가 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 또는 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(Cl-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00015
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 결합이다. 하나의 양태에 있어서, p는 1이고, X-A는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X-A는 Y'에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 CH2, CHOH, 또는 C(0), 바람직하게는 CH2이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 각각 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, 상기한 C1-C6 지방족은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이다.
알킬리덴의 예로는 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, 또는-CH2-CH(Me)-를 포함한다.
특정한 양태에 있어서, B는 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 피페리딜, 또는 피롤리디닐로부터 선택된다. 바람직하게는, B는 2개 이하의 R1 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이다.
몇몇의 양태에 있어서, 화학식 I-b에서 상기한 (C1-C6 지방족)-B는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00016
의 라디칼로부터 선택된다.
위의 화학식 i 내지 화학식 iv에서,
Ak는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이고,
X4는 CH2, O 또는 S이고,
Ar'는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이고,
B는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있다.
몇몇의 양태에 있어서, Ak는 CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH(n-프로필), CH(i-Pr), CH(n-부틸), CH(부트-2-일), 또는 CH(t-부틸)로부터 선택된다.
몇몇의 양태에 있어서, Ar'는 할로, C1-C4 알킬, 또는 O-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, X4는 S이다. 또는, X4는 0이다.
몇몇의 양태에 있어서, R은 수소가다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00017
위의 화학식 I-f에서,
Y'는 O 또는 S이고,
X1은 O, S, 또는 NR이고,
RM은 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
RN은 각각의 환에서 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 결합이다. 하나의 양태에 있어서, p는 1이고, X-A는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X-A는 Y'에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 CH2, CHOH, 또는 C(0), 바람직하게는 CH2이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 각각 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, X1은 NH 또는 N(C1-C4 알킬)이다. 또는, X1은 O이다.
몇몇의 양태에 있어서, RM은 치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, RM은 페닐로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이다. 몇몇의 양태에 있어서, RM은 C1-C4 알킬이다.
몇몇의 양태에 있어서, RN은 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로지방족, 페닐, 또는 벤질이다.
몇몇의 양태에 있어서, RN은 C1-C6 지방족이다.
몇몇의 양태에 있어서, R은 수소가다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I-g의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00018
위의 화학식 I-g에서,
Y'는 O 또는 S이고,
RP는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C8이다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 결합이다. 하나의 양태에 있어서, p는 1이고, X-A는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X-A는 Y'에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 CH2, CHOH, 또는 C(O), 바람직하게는 CH2이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 각각 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, RP는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬이다.
몇몇의 양태에 있어서, RP는 할로, CN, COOH, 또는 CONH2로 치환될 수 있는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 부트-2-일, 또는 t-부틸, 이소아밀로부터 선택된다.
몇몇의 양태에 있어서, R은 수소가다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이다. 또는, p는 2이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다. 또는, p는 2이고, A는 각각 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, 화학식 I-g의 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) Y'가 S이다.
(b) R이 수소이다.
(c) p가 2이고, A가 각각 페닐이다.
(d) RP가 이소아밀, t-부틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 1-카복시-프로프-3-일, 또는 1-카복시-2-메틸- 프로프-3-일이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00019
위의 화학식 I-h에서,
Y'는 O 또는 S이고,
X2는 0, S, 또는 NR이고,
RQ는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 결합이다. 하나의 양태에 있어서, p는 1이고, X-A는 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있다. 또는, p는 1이고, X-A는 Y'에 인접한 탄소에 연결되어 있다.
특정한 양태에 있어서, p는 1이고, X는 CH2, CHOH, 또는 C(O), 바람직하게는 CH2이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, X는 결합이고, A는 치환될 수 있는 페닐이다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 각각 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, X2는 S이다. 또는, X2는 O이다.
몇몇의 양태에 있어서, RQ는 3개 이하의 R1로 치환될 수 있는 Cl-C4 알킬이다.
몇몇의 양태에 있어서, RQ는 C1-C4 알킬, 또는 R1로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물에 적용된다.
Figure 112006016004416-PCT00020
위의 화학식 IA에서,
Y'는 O, S, 또는 NR이고,
X는 결합, CH2, CHOR, C(0)O, C(O), NR, 또는 O이고,
A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00021
,
Figure 112006016004416-PCT00022
,
Figure 112006016004416-PCT00023
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00024
(a) (b) (c) (d)
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 IA의 하나의 양태에 따르면, Y'는 S이다.
화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 0이다.
화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 NR이다.
하나의 양태에 있어서, X는 결합, CH2, NR, 또는 O이다.
화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, X는 CH2이다. 화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, X는 CF2이다. 화학식 IA의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 결합이다. 화학식 IA의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 O이다.
화학식 IA의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 NR이다.
화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, A는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐이다.
화학식 IA의 하나의 양태에 따르면, Q는 B이다. 또는, Q는 -(Cl-C6)-지방족-B이다. 또는, Q는 CH(B)2이다. 또 다른 양태에 따르면, Q는 C(B)3이다. 바람직하게는, B는 페닐이다.
하나의 양태에 있어서, X는 결합, -CHOR-, 또는 - C(0)-이다.
화학식 IA의 화합물의 예로는
(i) X가 결합, CH2, 또는 O이고,
(i) A가 치환될 수 있는 페닐이고,
(iii) Q가 디페닐메틸인 화합물이 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 화학식 IA의 화합물의 예로는 표 1에 기재되어 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 화학식 IB의 화합물에 적용된다.
Figure 112006016004416-PCT00025
위의 화학식 IB에서,
Y'는 O, S, 또는 NR이고,
X는 결합, CH2, CHOR, C(O), C(O)O, NR, 또는 O이고,
A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00026
,
Figure 112006016004416-PCT00027
,
Figure 112006016004416-PCT00028
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00029
(a) (b) (c) (d)
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 IB의 하나의 양태에 따르면, Y'는 S이다.
화학식 IB의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 0이다.
화학식 IB의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 NR이다.
화학식 IB의 하나의 양태에 따르면, X는 결합, CH2, NR, 또는 O이거나, X는 결합 또는 CH2이다. 화학식 IB의 또 다른 양태에 따르면, X는 CF2이다. 화학식 IB의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 결합이다. 화학식 IB의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 O이다. 화학식 IB의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 NR이다.
화학식 IB의 또 다른 양태에 따르면, A는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐이다.
화학식 IB의 또 다른 양태에 따르면, Q는 B이다. 또는, Q는 -(Cl-C6)-지방족-B이다. 또는, Q는 CH(B)2이다. 또 다른 양태에 따르면, Q는 C(B)3이다. 바람직하게는, B는 페닐이다.
바람직한 화학식 IB의 화합물은
(i) X가 결합, CH2, 또는 O이고,
(ii) A가 치환될 수 있는 페닐이고,
(iii) Q가 디페닐메틸인 화합물이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 화학식 IC의 화합물에 적용된다.
Figure 112006016004416-PCT00030
위의 화학식 IC에서,
Y'는 O, S, 또는 NR이고,
X는 각각 독립적으로 결합, CH2, -CHOR-,-C(O)O-, -C(O)-, NR, 또는 O이고,
A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00031
,
Figure 112006016004416-PCT00032
,
Figure 112006016004416-PCT00033
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00034
(a) (b) (c) (d)
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 IC의 하나의 양태에 따르면, Y'는 S이다.
화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 0이다.
화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, Y'는 NR이다.
화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, X는 결합 또는 CH2이다. 화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, X는 CH2이다. 화학식 IC의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 결합이다. 또는, X는 -CHOR-이다. 또는, X는 -C(O)-이다. 화학식 IC의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 0이다. 화학식 IC의 그 외 또 다른 양태에 따르면, X는 NR이다.
화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, A는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐이다.
화학식 IC의 또 다른 양태에 따르면, Q는 B이다. 또는, Q는 -(C1-C6)-지방족-B이다. 또는, Q는 CH(B)3이다. 또 다른 양태에 따르면, Q는 C(B)3이다. 바람직하게는, B는 페닐이다.
화학식 IC의 화합물의 예로는
(i) X가 각각 결합, -CHOR-, 또는 -C(O)-이고,
(ii) A가 각각 치환될 수 있는 페닐, (Cl-C6) 지방족, 또는 CF3이고,
(iii) Q가 치환될 수 있는 페닐, (Cl-C6) 지방족, 또는 디페닐메틸인 화합물이 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00035
화학식 II에서,
Xl은 결합, O, S, CHOR, C(O), C(O)O, CF2, CH2, 또는 NR이고,
R은 H 또는 R2이고,
A1은 (C2-C10) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
B1은 각각, N, NH, S, 또는 O로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
A1은 각각 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R1은 옥소, R6 또는 ((Cl-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 Rl은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포 함할 수 있는 지방족이고, R3은 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(0)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 보호 그룹이되,
(i) 두개의 Bl이 동시에 페닐이고, X1이 CH2이면, A는 4-플루오로-페닐, 4-페닐-피페리딜, 페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 4-니트로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메틸-페닐, 2- 클로로-페닐, 1-나프틸, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-디클로로페닐, N-모르폴리닐, 4-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 또는 3-니트로-페닐이 아니고,
(ii) X1이 결합 또는 CH2이고, 하나의 B1이 치환된 페닐이고 다른 B1이 사이 클로지방족이면, A1은 (C2-C8) 지방족이 아니고,
(iii) X1이 결합이면, A1은 1개 내지 3개의 질소 환 원자로 치환될 수 있는 6원 헤테로아릴 환이 아니다.
화학식 II의 하나의 양태에 따르면, X1은 결합, 0, S, CF2, CH2, 또는 NR이다. X1은 CH2, CF2, 또는 O이다. 또는, X1은 CH2 또는 O이다. 특정한 양태에 있어서, X1은 CH2이다.
또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로지방족 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 (Cl-C10) 지방족이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴 환이다. 특정한 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피 라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, lH-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 또는 페녹사지닐로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C3-C12 헤테로사이클릭 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 치환될 수 있는 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다. 또는, B1은 각각 치환되지 않은 페닐이다.
또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 C5-C7 헤테로아릴 환이다. 또는, B1은 각각 치환될 수 있는 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에 닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인데닐, 나프틸, 아줄리닐, 또는 안트라세닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 독립적으로 0, S, 또는 NR로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 치환될 수 있는 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 환이다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물에서 Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 Z의 양태는 상기한 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정한 양태에 있어서, 하나의 B1은 2개 이하의 R1 치환체로 치환된 페닐이고, 다른 B1은 2개 이하의 R1 치환체로 치환될 수 있는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐로부터 선택된다.
특정한 양태에 있어서, 하나의 B1은 페닐이고, 다른 B1은 1,2-피라졸-1-일, 1-피페리디닐, 2-카보에톡시-l-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-카보에톡시-1-피페리디닐, 3-메틸-1-피페리디닐, 2-메틸-1-피롤리디닐, 3-하이드록시메틸-1-피페리디닐, 4-카보에톡시-1-피페리디닐, 4-메틸-l-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 4-(피리미딘-2-일)-l-피페라지닐, 또는 4- 하이드록시-피페리디닐로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IIA의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00036
위의 화학식 IIA에서,
Y'는 O 또는 S이고,
B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화 모노사이클릭 환이고,
환 G 및 B는 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있되, 단, Y'가 S이고,
(a) B가 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일, 또는 사이클로프로필이고, 환 G가 1개 내지 3개의 할로 치환체를 가지면, 환 G는 할로 이외의 하나 이상의 치환체를 추가로 갖고,
(b) B가 테트라하이드로푸란-2-일이면, 환 G는 페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 또는 톨릴이 아니고,
(c) B가 사이클로헥실이면, 환 G는 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐이 아니다.
하나의 양태에 따르면, B는 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다.
또 다른 양태에 따르면, B는 C3-C8의 포화 카보사이클릭, 모노사이클릭 환이다. 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 환 G는 R1로 치환될 수 있는 페닐이다. 바람직하게는, 환 G는 할로, 시아노, C1-C4 알킬, 또는 0-(Cl-C4 알킬)로부터 선택되는 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 IIA의 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) Y'가 S이다.
(b) 환 G가 할로-치환된 페닐이다.
(c) B가 할로, 시아노, C1-C4 알킬, 또는 O-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IIB의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00037
위의 화학식 IIB에서,
Y'는 O 또는 S이고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
RB는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이이되, Y'가 S이고,
(a) RB가 수소이고, 환 G 및 환 H가 모두 1개 내지 3개의 할로 치환체를 가지면, 환 G 및 환 H 중의 하나 이상은 할로 이외의 치환체를 추가로 갖고,
(b) RB가 수소이고, 환 H가 치환되지 않은 페닐이면, 환 G는 페닐 또는 메틸, CF3, -OMe, NO2, 또는 1개 내지 3개의 할로로 치환된 페닐이 아니고
(c) RB가 수소이고, 환 H가 메틸, 1개 내지 2개의 메톡시 또는 1개 내지 2개의 할로 치환체로 치환된 페닐이면, 환 G는 CF3 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니고,
(d) RB가 메틸이고, 환 H가 부틸로 치환된 페닐이면, 환 G는 메틸, 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니고,
(e) RB 및 환 H가 모두 치환되지 않은 페닐이면, 환 G는 치환되지 않은 페닐, 또는 메틸, CF3, OMe, NO2, 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니다.
특정한 양태에 있어서, 환 G는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이다. R1의 예로는 C1-C4 알킬, 0-(C1-C4 알킬), 할로, 또는 시아노를 포함한다.
하나의 양태에 있어서, RB는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 Cl-6 지방족이다. 특정한 양태에 있어서,
RB는 Rl로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬이다. RB의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2급-부틸, n-부틸, 또는 t-부틸을 포함한다.
다른 양태에 있어서, RB는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
특정한 양태에 있어서, RB는 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 환이다. 환의 예로는 사이 클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸을 포함한다.
다른 양태에 있어서, RB는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다. 특정한 양태에 있어서, RB는 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 환이다. 환의 예로는 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐을 포함한다.
다른 양태에 있어서, RB는 각각의 환에서 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IIC의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00038
위의 화학식 IIC에서,
Y'는 O 또는 S이고,
X7은 0, S, 또는 NR'이고,
R'는 수소, R2, 또는 R6이고,
R은 수소, R2, 또는 R6이고,
RB는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이고,
RC는 C1-C6 지방족이고,
환 G, RB, 및 RC는 독립적으로 상기한 바의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, X7은 O이다. 또는, X7은 S이다. 또는, X7은 NR'이다.
하나의 양태에 따르면, RC는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이다. 또는, RC는 C1-C6 알킬이다. RC의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, RB는 2개 이하의 R1 치환체로 치환될 수 있는 페닐 이다. 또는, RB는 페닐이다.
또 다른 양태에 따르면, RB는 C1-C6 알킬이다. RB의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸을 포함한다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 IIC의 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) 환 G가 하나의 R1 치환체, 바람직하게는 할로로 치환될 수 있는 벤질이다.
(b) Y'가 S이고, R이 수소이다.
(c) RC가 C1-C4 알킬이다.
(d) X7이 NH 또는 NR'(여기서, R'는 C1-C4 알킬이다)이다.
(e) RB가 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IID의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00039
위의 화학식 IID에서,
Y'는 O 또는 S이고,
R은 수소 또는 R2이고,
X8은 O, S, 또는 NR'이고,
R'는 수소, R2, 또는 R6이고,
RBB는 각각의 환에서 각각 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 Cl-6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이고,
환 G 및 RBB는 각각 독립적으로 상기한 바의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
특정한 양태에 있어서, X8은 0이다. 또는, X8은 S이다. 또는, X8은 NR'이다.
또 다른 양태에 따르면, RBB는 2개 이하의 Rl 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다. 또는, RBB는 페닐이다.
또 다른 양태에 따르면, RBB는 Cl-C6 알킬이다. RBB의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, RBB는 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬, 즉, 사 이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
또 다른 양태에 따르면, RBB는 치환될 수 있는 벤질이다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 IID의 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) Y'가 S이고, R이 수소이다.
(b) 환 G가 각각 치환되지 않은 페닐이다.
(d) X8이 NR'이고, R'이 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
(e) RBB가 C1-C4 알킬, 벤질, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00040
화학식 III에서,
X1은 결합, O, S, CHOR, C(0), C(O)O, CF2, CH2, 또는 NR이고,
R은 H 또는 R2이고,
A1은 (C2-C10) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지 방족이고,
B1은 각각, N, NH, S, 또는 O로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
A1은 각각 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
R1은 R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, S02R5, SO2N(R6)2, S02N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, SO2-지방족, NH2, N-(지방족), N(지방족)2, N(지방족)R8, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 보호 그룹이되,
(i) X1이 결합이고, 하나의 B1이 페닐이고 다른 B1이 N-피페리딜이면, A는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00041
의 라디칼이 아니고,
(ii) X1이 결합이면, A1은 1개 내지 3개의 질소 환 원자로 치환될 수 있는 6원 헤테로아릴 환이 아니다.
특정한 양태에 있어서, 화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, X1은 CH2, CF2, 또는 0이다.
또 다른 양태에 있어서, X1은 결합, O, S, CF2, CH2, 또는 NR이다. 또는, X1은 CH2 또는 0이다. 또는, X1은 CH2이다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로지방족 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 (Cl-C10) 지방족이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, AA1은 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴 환이다. 특정한 양태에 있어서, A는 치환될 수 있는 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 또는 페녹사지닐로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, A1은 치환될 수 있는 C3-C12 헤테로사이클릭 환이다. 특정한 양태에 있어서, A1은 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 선택된다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 치환될 수 있는 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다. 또는, B1은 각각 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 독립적으로 치환될 수 있는 C5-C7 헤테로아릴이다. 또는, B1은 각각 치환될 수 있는 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인데닐, 나프틸, 아줄리 닐, 또는 안트라세닐로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 또 다른 양태에 따르면, B1은 각각 독립적으로 0, S, 또는 NR로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 치환될 수 있는 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 환이다. 특정한 양태에 있어서, B1은 각각 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물에서 Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 Z의 양태는 상기한 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00042
화학식 IV에서,
B는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00043
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00044
(i) (ii)
의 라디칼(여기서, Y는 O 또는 S이고, X3는 O 또는 S이다)로부터 선택된다.
하나의 양태에 따르면, X3은 O이다. 또는, X3은 S이다.
하나의 양태에 따르면, B는 상기한 구조식 (i)이다. 또는, B는 상기한 구조식(ii)이다.
또 다른 양태에 따르면, R은 수소가다.
또 다른 양태에 따르면, Y'는 S이다. 또는, Y'는 O이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00045
화학식 V에서,
Y'는 O 또는 S이고,
B는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00046
,
Figure 112006016004416-PCT00047
, 또는
Figure 112006016004416-PCT00048
(a) (b) (c)
의 라디칼(여기서, Ak는 C1-C6 알킬리덴이고, X4는 CH2, O 또는 S이고, Ar'는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이다)로부터 선택된다.
몇몇의 양태에 있어서, Ak는 CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH(n-프로필), CH(i-Pr), CH(n-부틸), CH(부트-2-일), 또는 CH(t-부틸)로부터 선택된다.
몇몇의 양태에 있어서, Ar'는 할로, C1-C4 알킬, 또는 O-(C1-C4 알킬로 )치환될 수 있는 페닐이다.
몇몇의 양태에 있어서, X4는 CH2이다. X4는 S이다. 또는, X4는 0이다.
몇몇의 양태에 있어서, R은 수소가다.
특정한 양태에 있어서, p는 2이고, X는 결합이고, A는 각각 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에 있어서, 화합물은 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는다.
(a) Y'가 S이다.
(b) R이 수소이다.
(c) p가 2이고, X가 결합이고, A가 각각 페닐이다.
(d) B가 환(iii)(여기서, Ak는 CH(CH3)이고, Ar'는 할로, C1-C4 알킬, 또는 0-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이다)이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00049
화학식 VI에서,
Y'는 O 또는 S이고,
R은 수소 또는 R2이고,
각각의 환에서 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 페닐, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환, 또는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고,
각각의 환 G1, G2, 및 B는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되고,
R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
화학식 VI의 특정한 양태에 있어서, R이 수소이면, 하기의 화합물은 제외된다.
(a) B는 퀴놀린-2-일 또는 1,2-디하이드로-2-옥소-퀴놀린-4-일이 아니고,
(b) G1 및 G2가 둘다 페닐이고, Y'가 S이면, B는 1,4-벤조디옥신-2-일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 티엔-2-일, 1H-티에노[2, 3-c]피라졸-l-페닐-3-메틸-5-일, 5-메틸-티엔-3-일, 2,5-디클로로-티엔-3-일, 2-페닐-퀴놀린-4-일, 푸란-2-일, 티엔-5-(4,5-디페닐-2-티아졸릴-카복스아미드)-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 피리딘-2-(4,5-디페닐-2-티아졸릴-카복스아미드)-6-일, 5-니트로-티엔-2-일, 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 4H-1-벤조피란-3-일 또는 2H-l-벤조피란-3,4-디하이드로-3-옥소-4-일, 4H-l-벤조피란-3-일 또는 2H-l-벤조피란-3,4-디하이드로-3-옥소-4-일이 아니고,
(c) G1 및 G2가 둘다 페닐이고, Y'가 0이면, B는 1,2-디하이드로-2-옥소-퀴놀린-4-일 또는 3,4-디하이드로-3-페닐-프탈라진-1-일 또는 티엔-2-일이 아니고,
(d) 하기의 화합물은 제외되고,
Y' G1 G2 B
S Ph 4-Me-Ph 2-C1-티엔-5-일 또는 2,5-디클로로-티엔-3-일
S Ph 또는 3,4-디메틸페닐 3,4-디메틸 페닐 또는 Ph 피리딘-3-일
S 3,4-디메틸페닐 Ph 피리딘-4-일
S 4-Cl-Ph Ph 티엔-2-일
S 3,4-디메틸페닐 Ph 피리딘-4-일
S Ph 4-Me-페닐 티엔-2-일 또는 벤조티아졸-2-일
S 4-NO2-Ph 또는 4-Me-Ph Ph 또는 4-OMe-Ph 또는 2,4-디메틸페닐 티엔-2-일 또는 푸란-2-일
S 4-OMe-Ph 또는 2,4-디메틸페닐 4-N02-Ph 푸란-2-일 또는 티엔-2-일
S 4-OMe-Ph 또는 Ph 4-OMe-Ph 푸란-2-일 또는 티엔-2-일
S Ph 4-Me-Ph 푸란-2-일
S Ph 4-Me-Ph 5-니트로-티엔-2-일
S 4-Me-Ph 4-Me-Ph 2-클로로-피리딘-3-일
S Ph 4-Me-Ph 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일
S 4-Me-Ph 또는 Ph 4-N02-Ph 티엔-2-일 또는 푸란-2-일
S 2,4-디메틸페닐 4-N02-Ph 피리딘-3-일 또는 티엔-2-일
S 4-Cl-Ph 4-N02-Ph 티엔-2-일
S Ph 또는 2-OMe-Ph 또는 3-OMe-Ph 또는 4-OMe-Ph 2,4-디메톡시페닐 1H-인돌-2-일
(e) Y'가 S이고, G1 및 G2가 둘다 페닐이면, B는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00050
의 라디칼이 아니다.
하나의 양태에 있어서, G1 및 G2는 둘다 페닐이다. 또는, 각각은 독립적으로 할로, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 VI의 특정한 양태에 있어서, B는 할로, C1-C4 알킬, O-(C1-C4 알킬), COOH, COO (C1-C4 알킬), 또는 시아노로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
다른 양태에 있어서, B는 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 2, 6-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 페닐-2-카복실산, 2-클로로페닐, 4-시아노페닐, 또는 3-메톡시페닐이다.
또 다른 양태에 있어서, B는 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환이다. 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 환의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 또는 피롤릴을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
Figure 112006016004416-PCT00051
화학식 VII에서,
Y'는 O 또는 S이고,
R은 수소 또는 R2이고,
RAk는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 페닐, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환, 또는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고,
각각의 환 G1, G2, 및 B는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되고,
R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R3)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포 함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NRO5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로 사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
화학식 VII의 하나의 양태에 있어서, G1, G2, 및 B가 각각 치환되지 않은 페닐이고, R이 수소이면, B는 3,4,5-트리메톡시페닐이 아니다.
하나의 양태에 있어서, RAk는 C1-C6 알킬이다. RAk의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, n-부틸, 또는 t-부틸을 포함한다.
하나의 양태에 있어서, B는 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에 있어서, B는 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환이다. 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이 클로헵틸을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 환의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 또는 피페라지닐을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I'
Figure 112006016004416-PCT00052
화학식 I'에서,
Y'는 0, S, 또는 NR이고,
R은 H, R2, 또는 R6이고,
C는 페닐 또는 5원 내지 8원 사이클로지방족 환이고,
Q는 화학식
Figure 112006016004416-PCT00053
의 라디칼로부터 선택되고,
B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
A, B 및 C는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
RL은 -ORA, -SRA, 또는 -N(RAB)2이고,
RA는 수소 또는 C1-C6 지방족이거나, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택된 3개 이하 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 포화 또는 불포화 환이고,
RA는 각각 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치 환될 수 있고,
RAB는 각각 독립적으로 수소이거나 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이며,
RA 또는 RAB에서 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CO2-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-, 또는 -NRSO2NR로 대체될 수 있거나,
2개의 RAB는, 질소 원자와 함께, O, N, 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 옥소 또는 (C1 - 4지방족)p-Y로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
RM은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
X1 및 X2는 각각 O, S, 또는 NR로부터 독립적으로 선택되고,
RN은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
RP는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
RQ는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 아릴이고,
R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
n은 0 또는 1이고,
Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(0) N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
R7은 각각 H, (Cl-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
하나의 양태에 있어서, Y'는 O이다. 또는, Y'는 S이다.
또 다른 양태에 있어서, R은 수소가다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I'에서 Q는 B(구조식 (a))이다. 바람직한 B는 치환될 수 있는 페닐, 또는 C3-C8 사이클로지방족을 포함한다. 하나의 양태에 있어서, 화학식 I'에서 Q는 R1 또는 R2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 C3-C8 사이클로알킬, 또는 R1 또는 R2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 I'에서 Q는 -(C1-C6 지방족)-B(구조식 (b))이다.
특정한 양태에 있어서, 상기한 C1-C6 지방족은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이다.
알킬리덴의 예로는 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, 또는 -CH2-CH(Me)-을 포함한다.
특정한 양태에 있어서, B는 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 피페리딜, 또는 피롤리디닐로부터 선택된다. 바람직하게는, B는 R1 또는 R2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이다.
하나의 양태에 있어서, 환 C는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이다. 또는, 환 C는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 사이클로헥세닐이다.
바람직한 양태에 따르면, R1은 1,2-메틸렌 디옥시, 또는 1,2-에틸렌디옥시이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, R1은 R6이고, 여기서, R6은 R7로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, R1은 (C1-C4 지방족)n-Y이고, 여기서, n은 0 또는 1이고, Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, R1은 할로, CF3, NH2, NH(C1-C4 알킬), NHC(O)CH3, OH, O(C1-C4 알킬), OPh, 0-벤질, S-(C1-C4 알킬), C1-C4 지방족, CN, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, SO2NH(C1-C4 알킬), 또는 S02N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된다.
또 다른 보다 바람직한 양태에 따르면, R1은 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 할로, CF3, NH2, NH(CH3), NHC(O)CH3, OH, OCH3, OPh, 0-벤질, S-(CH2H5), S-CH3, NO2, CN, 메틸렌디옥시, SO2NH(n-프로필), 또는 S02N(n-프로필)2로부터 선택된다.
바람직한 양태에 따르면, R2는 R1, R4, 또는 R5로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬 또는 (C2-C6) 알케닐 또는 알키닐이다. 보다 바람직하게는, R2는 R1, R4, 또는 R5로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알케닐이다.
화학식 I'의 화합물에서, 다른 양태 of B, RL, RM, RN, RP, RQ, X1, X2, 및 R의 다른 양태는 상기한 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 예로는 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112006016004416-PCT00054
Figure 112006016004416-PCT00055
Figure 112006016004416-PCT00056
Figure 112006016004416-PCT00057
Figure 112006016004416-PCT00058
Figure 112006016004416-PCT00059
Figure 112006016004416-PCT00060
Figure 112006016004416-PCT00061
Figure 112006016004416-PCT00062
Figure 112006016004416-PCT00063
Figure 112006016004416-PCT00064
Figure 112006016004416-PCT00065
Figure 112006016004416-PCT00066
Figure 112006016004416-PCT00067
Figure 112006016004416-PCT00068
Figure 112006016004416-PCT00069
Figure 112006016004416-PCT00070
Figure 112006016004416-PCT00071
Figure 112006016004416-PCT00072
Figure 112006016004416-PCT00073
Figure 112006016004416-PCT00074
Figure 112006016004416-PCT00075
Figure 112006016004416-PCT00076
Figure 112006016004416-PCT00077
Figure 112006016004416-PCT00078
Figure 112006016004416-PCT00079
Figure 112006016004416-PCT00080
Figure 112006016004416-PCT00081
Figure 112006016004416-PCT00082
Figure 112006016004416-PCT00083
Figure 112006016004416-PCT00084
Figure 112006016004416-PCT00085
Figure 112006016004416-PCT00086
Figure 112006016004416-PCT00087
Figure 112006016004416-PCT00088
Figure 112006016004416-PCT00089
Figure 112006016004416-PCT00090
Figure 112006016004416-PCT00091
Figure 112006016004416-PCT00092
Figure 112006016004416-PCT00093
Figure 112006016004416-PCT00094
Figure 112006016004416-PCT00095
Figure 112006016004416-PCT00096
Figure 112006016004416-PCT00097
Figure 112006016004416-PCT00098
Figure 112006016004416-PCT00099
Figure 112006016004416-PCT00100
Figure 112006016004416-PCT00101
Figure 112006016004416-PCT00102
Figure 112006016004416-PCT00103
Figure 112006016004416-PCT00104
Figure 112006016004416-PCT00105
Figure 112006016004416-PCT00106
Figure 112006016004416-PCT00107
Figure 112006016004416-PCT00108
Figure 112006016004416-PCT00109
Figure 112006016004416-PCT00110
Figure 112006016004416-PCT00111
Figure 112006016004416-PCT00112
Figure 112006016004416-PCT00113
Figure 112006016004416-PCT00114
Figure 112006016004416-PCT00115
Figure 112006016004416-PCT00116
Figure 112006016004416-PCT00117
Figure 112006016004416-PCT00118
Figure 112006016004416-PCT00119
Figure 112006016004416-PCT00120
Figure 112006016004416-PCT00121
Figure 112006016004416-PCT00122
Figure 112006016004416-PCT00123
Figure 112006016004416-PCT00124
Figure 112006016004416-PCT00125
Figure 112006016004416-PCT00126
Figure 112006016004416-PCT00127
Figure 112006016004416-PCT00128
Figure 112006016004416-PCT00129
Figure 112006016004416-PCT00130
Figure 112006016004416-PCT00131
Figure 112006016004416-PCT00132
Figure 112006016004416-PCT00133
Figure 112006016004416-PCT00134
Figure 112006016004416-PCT00135
Figure 112006016004416-PCT00136
Figure 112006016004416-PCT00137
Figure 112006016004416-PCT00138
Figure 112006016004416-PCT00139
Figure 112006016004416-PCT00140
Figure 112006016004416-PCT00141
Figure 112006016004416-PCT00142
Figure 112006016004416-PCT00143
Figure 112006016004416-PCT00144
Figure 112006016004416-PCT00145
Figure 112006016004416-PCT00146
Figure 112006016004416-PCT00147
Figure 112006016004416-PCT00148
Figure 112006016004416-PCT00149
Figure 112006016004416-PCT00150
Figure 112006016004416-PCT00151
Figure 112006016004416-PCT00152
Figure 112006016004416-PCT00153
Figure 112006016004416-PCT00154
Figure 112006016004416-PCT00155
Figure 112006016004416-PCT00156
Figure 112006016004416-PCT00157
Figure 112006016004416-PCT00158
Figure 112006016004416-PCT00159
Figure 112006016004416-PCT00160
Figure 112006016004416-PCT00161
Figure 112006016004416-PCT00162
Figure 112006016004416-PCT00163
Figure 112006016004416-PCT00164
Figure 112006016004416-PCT00165
Figure 112006016004416-PCT00166
Figure 112006016004416-PCT00167
Figure 112006016004416-PCT00168
Figure 112006016004416-PCT00169
Figure 112006016004416-PCT00170
Figure 112006016004416-PCT00171
Figure 112006016004416-PCT00172
Figure 112006016004416-PCT00173
Figure 112006016004416-PCT00174
Figure 112006016004416-PCT00175
Figure 112006016004416-PCT00176
Figure 112006016004416-PCT00177
Figure 112006016004416-PCT00178
Figure 112006016004416-PCT00179
Figure 112006016004416-PCT00180
Figure 112006016004416-PCT00181
Figure 112006016004416-PCT00182
Figure 112006016004416-PCT00183
Figure 112006016004416-PCT00184
Figure 112006016004416-PCT00185
Figure 112006016004416-PCT00186
Figure 112006016004416-PCT00187
Figure 112006016004416-PCT00188
Figure 112006016004416-PCT00189
Figure 112006016004416-PCT00190
Figure 112006016004416-PCT00191
Figure 112006016004416-PCT00192
Figure 112006016004416-PCT00193
Figure 112006016004416-PCT00194
Figure 112006016004416-PCT00195
Figure 112006016004416-PCT00196
대안적인 양태에 따라, 본 발명의 바람직한 화합물은 ABC-수송체 또는 이의 단편의 활성, 바람직하게는 CFTR 활성을 측정할 수 있게 증가시키는 것들이다.
또 다른 대안적인 양태에 따라, 본 발명의 바람직한 화합물은 ABC-수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정할 수 있게 감소시키는 것들이다.
당해 분야에의 숙련가는 ABC-수송체 또는 이의 단편의 활성의 증가 및 감소를 측정하는데 유용한 기술 및 분석법을 잘 알고 있을 것이다.
대안적이고 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 포유류에 상기 기재된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 포유류의 세포막에서 CFTR 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
CFTR 활성을 상승시키는데 유용한 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 상기 기재된 본 발명의 바람직한 양태를 포함한다.
대안적인 양태에 따라, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포막의 기능성 ABC 수송체의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "기능성 ABC 수송체"는 수송 작용을 할 수 있는 ABC 수송체를 의미한다.
바람직한 양태에 따라, 상기 기능성 ABC 수송체는 CFTR이다.
기능성 ABC 수송체의 수를 증가시키는데 유용한 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 상기 기재된 본 발명의 화합물의 바람직한 양태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 구조는 구조의 모든 입체화학적 형태, 각각의 비대칭 중심의 즉 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단 일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 에난티오머 및 디아스테레오머 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 구조는 또한 동위원소적으로 풍부한 원자가 하나 이상 존재하는 점만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 교체를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 탐침으로써 유용하다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다. "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 환자에게 투여시(직접적으로 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물 또는 활성 대사산물 또는 이의 잔사를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 다른 유도체를 의미한다. 바람직한 전구약물은 이러한 화합물을 포유류에 투여시 본 발명의 화합물의 생체이용율을 증가시키거나 모 종과 관련된 생물학적 구획에 대한 모 화합물의 전달을 증가시키는 것들이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 합성 경로 중 하나를 반응식 1에 도시한다:
단계 1:
Figure 112006016004416-PCT00197
2- 아미노티아졸
적절한 브로모케톤을 최소량의 에탄올 또는 메탄올에 티오우레아 1.1당량과 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 건조물로 증발시킨 후, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨으로 추출한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켜 목적하는 2-아미노티아졸을 수득하였다.
단계 2:
(a)
Figure 112006016004416-PCT00198
(b)
Figure 112006016004416-PCT00199
(c)
Figure 112006016004416-PCT00200
(d)
Figure 112006016004416-PCT00201
아미드
(a) 적절한 산염화물을 시중에서 구입할 수 있는 경우, 이를 최소량의 피리딘 중의 적절한 아민 1당량에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
(b) 또는, 산염화물을 과량의 트리에틸아민을 함유하는 최소량의 1,4-디옥산 중의 적절한 아민 1당량에 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하거나, 이에 200℃에서 5분 동안 마이크로파를 방사하였다. 그 후, 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 최소량의 디메틸설폭사이드에 용해시킨 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
(c) 적절한 산염화물을 시중에서 구입할 수 없는 경우, 적절한 카복실산을 최소량의 피리딘 중의 적절한 아민 1당량을 함유하는 용액에 가하였다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.4당량)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액 체 크로마토그래피로 정제하였다.
(d) 적절한 산염화물을 시중에서 구입할 수 없는 경우, 적절한 카복실산을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드 중의 적절한 아민 1당량과 과량의 트리에틸아민을 함유하는 용액에 가하였다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.4당량)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
당해 분야의 숙련가는 상기 두 합성 경로가 일반적이고 화학식 I의 화합물의 임의의 양태에 따라 용이하게 활용될 수 있음을 알 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이로써 제한되지는 않지만, 이온 교환기, 산화알루미늄, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물 지방산의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무 기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시나네이트, 토실레이트 및 언데카노에이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 산, 예를 들면, 옥살산은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 추가 염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 사차화를 의도한다. 수용성, 지용성 또는 분산성 생성물은 이러한 사차화로 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소 적으로, 직장으로, 코로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구적"은 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 윤활막 내, 흉골 내, 포막 내, 간 내, 병소 내 및 두개 내 주사 및 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구적으로, 복막 내로 또는 정맥 내로 투여된다. 본 발명의 무균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 무균 주사가능한 제조물은 비독성 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능한 용액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균의 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적을 위하여, 임의의 무자극성 불휘발성 오일이 합성 모노 -또는 디-글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유로서 주사가능한 제조물, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈스(Tweens), 스팬(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상 적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용율 증강제가 제형화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는, 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 콘스타치를 포함한다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 콘스타치를 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 경우에 따라, 또한 특정한 감미제, 조미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위하여 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 약물을 방출하는, 적합한 무자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관을 포함하여 치료의 표적이 국소적 적용으로 용이하게 접근되는 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관의 각각을 위하여 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 적용은 직장의 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관 장제 제형으로 수행될 수 있다. 국소적-경피성 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소적 적용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체는, 이로써 제한되지는 않지만, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 또는, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이로써 제한되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
눈에 대한 사용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조절된 무균 식염수 중의 미분된 현탁액 또는, 바람직하게는 등장성, pH 조절된 무균 식염수 중의 용액으로서 방부제, 예를 들면, 염화벤질알코늄을 함유하거나 함유하지 않고 제형화될 수 있다. 또는, 눈에 대한 사용을 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야의 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 탄화플루오르 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염 수 중에 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여형으로 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 환자, 투여의 특정 방식에 따라 좌우된다. 바람직하게는, 조성물은 투여량 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 조절자가 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 시간, 분비 속도, 약물의 배합 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자 및 치료받는 특정한 질병의 심각도에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정한 화합물에 따라 좌우될 것이다.
치료되거나 예방되는 특정한 조건 또는 질환에 따라, 이러한 조건을 치료하거나 예방하기 위해서 일반적으로 투여되는 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질병 또는 조선을 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질병 또는 조건에 적절한"으로서 알려져 있다.
대안적인 양태에 따라, 본 발명은 포유류에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 ABC 수송체 매개된 질병을 치료하는 방법 또는 상기 기재된 바와 같은 이의 바람직한 양태를 제공한다.
바람직한 양태에 따라, ABC 수송체 매개된 질병은 면역결핍 질환, 염증 질병, 알레르기성 질병, 자가면역 질병, 파괴성 골장애, 증식 질환, 전염성 질병 또는 바이러스성 질병으로부터 선택된다.
특정 바람직한 양태에서, 본 발명은 포유류에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 낭섬유증, 유전성 공기증, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 지질 과정 결핍, 예를 들면, 가족 과콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론 혈증, 무베타지단백혈증, 무베타지단백혈증, 예를 들면, I-세포 질병/I-세포 질병, 뮤코다당체침착증, 산도프/테이-사크스병, 크리글러-나자르 II형, 다내분비선이상/과인슐린, 당뇨병, 라론 왜소증, 마일레오퍼옥시다아제 결핍, 일차 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 유전성 공기증, 선천성 갑상선항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(DI), 신경성장성 DI, 네프로겐성 DI, 샤르코-마리-투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바허 질환, 퇴행성 신경질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 진행성핵상마비, 픽병, 심각한 폴리글루타민 신경질환, 예를 들면, 헌팅턴병, 척수소뇌 조화운동불능 I형, 척수 및 연수 근육위측증, 치상적핵담창구루이시안위축증 및 근육긴장 퇴행위축, 및 해면상뇌증, 예를 들면, (프리온 단백질 과정 결핍에 의한) 유전성 크로이츠펠트-야콥 질환, 페브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 분비성 설사, 다낭 신장병, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군의 치료방법 또는 상기 기재된 바와 같은 이의 바람직한 양태를 제공한다.
대안적이고 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 포유류에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 낭섬유증의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 기재된 임의의 질병의 치료 또는 심각도의 감소에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따라, 당해 화합물 및 조성물은 상기 기재된 임의의 질병의 치료 또는 심각도의 감소에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 낭섬유증 치료에 유용하다.
보다 바람직한 양태에 따라, 이렇게 치료되는 질병은 탄지에르병, 스타르가르트병 1, 노화관련 황반이양증 2, 망막색소변성, 베어림프구 증후군, PFIC-3, 빈혈, 진행성 간내담즙울체-2, 듀블린-존슨 증후근, 탄성섬유 가황색종, 낭섬유증, 영아의 가족성 지속 과인슐린 고혈당증, 부신백색질형성장애증, 시토스테롤혈증, 만성폐쇄성 폐질환, 천식, 파종 기관지확장증, 만성 췌장염, 남성 불임증, 공기증 또는 폐렴으로부터 선택된다.
또 다른 보다 바람직한 양태에 따라, ABC 수송체 매개된 질병은 분비성 설사 또는 포유류의 다낭성 신장병이다.
대안적이고 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 포유류에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 낭섬유증 또는 분비성 설사의 치료방법 또는 상기 기재된 바와 같은 이의 바람직한 양태를 제공한다. 가장 바람직하 게는, 상기 질병은 낭섬유증이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물을 음이온 채널과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체 내에서 음이온 채널의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 바이카보네이트 채널이다. 보다 바람직하게는, 상기 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 포유류에 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 음이온 채널 매개된 질병의 치료방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물(i),
약제학적으로 허용되는 담체(ii) 및
점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 조절자, 또는 영양보급제로부터 선택된 추가의 약제(iii)를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물 중의 본 발명의 바람직한 양태는 상기 기재된 바와 같은 것들이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은
본 발명의 화합물을 포함하는(i) 및
조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것(a) 및
ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 것(b)에 대한 설명서(ii)를 포함하는, 시험관내 또는 생체내 생물학적 샘플에서 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다.
바람직한 양태에 따라, 키트는 CFTR의 활성을 측정하는데 유용하다.
또 다른 바람직한 양태에 따라, ABC 수송체의 활성은 막전위를 측정함으로써 측정된다.
생물학적 샘플에서 막을 가로지르는 전위를 측정하는 수단은 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 광학 막전위 분석 또는 다른 전기생리학적 방법을 사용할 수 있다.
광학 막전위 분석은 곤잘레스(Gonzalez) 및 첸(Tsien)에 의해 기재된 전압감응성 FRET 센서[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]를 형광성 변화 측정용 기구, 예를 들면, 전압/이온 탐침 측정기(VIPR)[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 병행하여 사용하였다.
이들 전압 감응성 분석법은 막-용해성, 전압-감응성 염료, DiSBAC2(3) 및 형광성 인지질 사이의 형광성 공명 에너지 이동(FRET) 및 원형질 막의 바깥 조직에 부착되고 FRET 제공자로서 작용하는 CC2-DMPE의 변화를 기반으로 한다. 막전위(Vm)의 변화는 원형질 막을 가로질러 재분배되는 음이온 충전된 DiSBAC2(3) 및, 따라서 CC2-DMPE 변화로부터 에너지의 양의 이동을 야기한다. 형광성 방출의 변화는 통합된 액체 핸들러 및 96- 또는 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 세포-기반 스크린을 유도하도록 설계된 및 형광 검출기인 VIPR™II을 사용하여 관찰할 수 있다.
본 발명의 키드에서 바람직한 ABC 수송체는 CFTR을 포함한다.
본원에 기재된 본 발명의 보다 완전한 이해를 위하여, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 오직 설명의 목적을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1
Figure 112006016004416-PCT00202
일반적인 방법: 적절한 브로모케톤을 최소량의 에탄올 또는 메탄올에 티오우레아 1.1당량과 함께 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 건조물로 증발시킨 후, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨을 추출한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켜 목적하는 2-아미노티아졸을 수득하였다.
실시예 2
Figure 112006016004416-PCT00203
일반적인 방법: 적절한 카복실산 1당량 및 적절한 아민 1당량을 트리에틸아민(3당량)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 가하고 용액을 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 3
Figure 112006016004416-PCT00204
일반적인 방법: 적절한 산염화물을 최소량의 피리딘 중의 적절한 아민 1당량에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 또는, 산염화물을 과량의 트리에틸아민을 함유하는 최소량의 1,4-디옥산 중의 적절한 아민 1당량에 용해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하거나, 이에 200℃에서 5분 동안 마이크로파를 방사하였다. 그 후, 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 최소량의 디메틸설폭사이드에 용 해시킨 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 4
Figure 112006016004416-PCT00205
위의 화학식에서, W는 본 발명의 화합물에 기재된 바와 같은 그룹이다.
일반적인 방법: 수소화물 1당량을 최소량의 알코올에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 125℃에서 15분 동안 마이크로파를 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5
Figure 112006016004416-PCT00206
위의 화학식에서, W는 본 발명의 화합물에 기재된 바와 같은 그룹이다.
일반적인 방법: 수소화물 1당량을 아민 20당량을 함유하는 최소량의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 5분 동안 80℃에서 마이크로파를 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
1)
Figure 112006016004416-PCT00207
a) 4-플루오로-l-메톡시-2-니트로-벤젠
아세토니트릴(100㎖) 중의 요오드화메틸(127.8g, 0.9004mol) 용액을 아세토니트릴(450㎖) 중의 5-플루오로-2-니트로펜올(94.2g, 0.600mol) 및 탄산칼륨(207g, 1.50mol) 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 세척하였다. 배합된 여과물을 건조물로 증발시켜 목적하는 생성물(96g, 0.56mol, 93%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 5-플루오로-2-메톡시-페닐아민
탄소 상 팔라듐(10%, 8g)을 함유하는 메탄올(300㎖) 중의 4-플루오로-l-메톡시-2-니트로-벤젠(85g, 0.50mol) 용액을 15시간 동안 수소대기 하에 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 건조물로 증발시켜 조악한 생성물(61.5g, 0.436mol, 87%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 2-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-프로피온알데히드
물(50㎖) 중의 질산나트륨(36g, 0.51mole) 용액을 0℃에서 염산(20% 수용액, 115㎖) 중의 5-플루오로-2-메톡시-페닐아민(61.5g, 0.48mol) 용액에 천천히 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 냉각된(0℃) 산화칼슘(0.56g, 0.010mol)을 함유하는 아세톤(100㎖) 중의 아크롤레인(50㎖, 0.75mol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 그 후, 염산(20% 수용액, 10㎖)을 함유하는 아세톤(100㎖) 중의 염화제일구리(5g, 0.05mol)를 가하였다. 혼합물을 0 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(300㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 흑색 점성 오일을 수득하였다. 조악한 생성물을 짧은 실리카 컬럼을 통과시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
d) 5-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-티아졸-2-일아민
에탄올(400㎖) 중의 2-클로로-3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-프로피온알데히드(상기로부터의 조악한 생성물) 및 티오우레아(29.2g, 0.384mol) 혼합물을 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄(300㎖), 수산화나트륨(10% 수용액, 150㎖) 및 물(200㎖)로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄(150㎖)으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로부터 재결정화시켜 순수한 생성물(6.5g, 0.027mol, 5-플루오로-2-메톡시-페닐아민의 6.2%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 238.1, 실측치 239.2 (M+1)+ 1H NMR(CDC13) : δ6.90-6.81(m, 2 H), 6.79-6.76(m, 2 H), 4.75(br, 2 H), 3.91(s, 2 H), 3.82(s, 3 H).
2)
Figure 112006016004416-PCT00208
a) 2-메톡시-3-니트로-피리딘
메탄올 200㎖ 중의 나트륨 메톡사이드(40.5g, 0.750mol) 현탁액을 0℃에서 메탄올 800㎖ 중의 2-클로로-3-니트로-피리딘(79.3g, 0.500mol) 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 얼음 1000g에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-메톡시-3-니트로-피리딘(70.g, 0.45mmol, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
b) 2-메톡시-피리딘-3-일아민
탄소 상 팔라듐(7g, 10%)을 함유하는 메탄올(700㎖) 중의 2-메톡시-3-니트로-피리딘(70.g, 0.45mol) 용액을 수소대기 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과물을 건조물로 증발시켜 조악한 2-메톡시-피 리딘-3-일아민(48g, 0.39mol, 87%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 2-클로로-3-피리딘-3-일-프로피온알데히드
물(100㎖) 중의 질산나트륨(20.g, 0.28mol) 용액을 0℃에서 염산(20% 수용액, 60㎖) 중의 2-메톡시-피리딘-3-일아민(36g, 0.25mol) 용액에 천천히 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 냉각된(0℃) 산화칼슘(5g, 0.09mol)을 함유하는 아세톤(25㎖) 중의 아크롤레인(25㎖, 0.37mol) 용액을 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 그 후, 염산(20% 수용액, 5㎖)을 함유하는 아세톤(25㎖) 중의 염화제일구리(2.5g, 0.025mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 0 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 흑색 점성 오일을 수득하였다. 조악한 생성물을 짧은 실리카 컬럼을 통과시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
d) 5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일아민
에탄올(200㎖) 중의 2-클로로-3-피리딘-3-일-프로피온알데히드(상기로부터 수득한 조악한 생성물) 및 티오우레아(14.8g, 0.194mol) 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 디클로로메탄(1.2ℓ)으로 희석한 후, 수산 화나트륨(10% 수용액, 400㎖) 및 물(200㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염산(5% 수용액, 400㎖)으로 3회 추출한 후, 배합된 수성 층을 수산화나트륨(10% 수용액)을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과하고 조악한 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산로부터 재결정화시켜 순수한 생성물(5.1g, 0.023mol, 2-메톡시-피리딘-3-일아민의 5.6%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 221.1, 실측치 222.2 (M+1)+.
3)
Figure 112006016004416-PCT00209
a) 2-브로모-l-(클로로-페닐)-에탄온
브로민(3.8㎖, 65mmol)을 0℃에서 아세트산(75㎖) 중의 1-(2-클로로-페닐)-에탄온(10.g, 65mmol)에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조물로 증발시키고 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. N'-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘. 메탄올(80㎖) 중의 티오우레아(4.95g, 65.0mmol) 및 디메톡시메틸-디메틸-아민(23.2g, 195mmol) 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각되도록 한 후, 트리에틸아민(19.8g, 195mmol) 및 메탄올(50㎖) 중의 2-브로모-l-(클로로-페닐)-에탄온(마지막 단계로부터의 조악한 생성물) 용액을 가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 다음 과정에서 직접적으로 사용하였다.
b) (2-아미노-티아졸-5-일)-(2-클로로-페닐)-메탄온
조악한 N'-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘을 10% 수성 염산(150㎖)에 용해시키고 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 10% 탄산나트륨 수용액(250㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 중에 건조시켜 (2-아미노-티아졸-5-일)-(2-클로로-페닐)-메탄온을 갈색 고체(8.5g, 36mmol, 1-(2-클로로-페닐)-에탄온의 55%)로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 238.0, 실측치 239.3(M+l)+ lH NMR(DMSO): δ : 7.252(s, 1 H), 7.420-7.553(m, 4 H), 8.345(s, 2 H).
4)
Figure 112006016004416-PCT00210
a) 2-클로로-3-(2-클로로-페닐)-프로피온알데히드
0 내지 5℃에서 염산(20% 수용액, 40㎖) 중의 2-클로로아닐린(12.7g, 100.mmol) 용액에 물(20㎖) 중의 질산나트륨(7.5g, 110mmol) 용액을 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 냉각된(0℃) 산화칼슘(2.0g, 36mmol)을 함유하는 아세톤(100㎖) 중의 아크롤레인(15g, 270mmol) 용액을 점진적으로 가한 후, 염산(20% 수용액, 2㎖)을 함유하는 아세톤(10㎖) 중의 염화제일구리(1g, 10mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 0 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(lOO㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켜 흑색 점성 오일을 수득하였다. 조악한 생성물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 조악한 생성물 12g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민
에탄올(120㎖) 중의 2-클로로-3-(2-클로로-페닐)-프로피온알데히드(12g, 상기로부터 수득한 조악한 생성물) 및 우레아(6.0g, 0.10mol) 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(120㎖)으로 희석한 후, 수산화나트륨(10% 수용액, 50㎖) 및 물(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염산(5% 수용액, 120㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 수성 층을 수산화나트륨 10% 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후, 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(5.2g, 0.023mol, 2-클로로아닐린의 23%).
ESI-MS m/z 계산치 224.0, 실측치 225.2 (M+1)+ 1H NMR(CDC13) δ 4.07(s, 2H), 4.90(bs, 2H), 6.80(s, 1H), 7.37-7.15(m, 4H).
6) 5-(2-메톡시-벤질)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00211
5-(2-메톡시-벤질)-티아졸-2-일아민을 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민과 동일한 방법으로 제조하였다.
ESI-MS m/z 계산치 220.1, 실측치 221.2 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3) δ 7.26-7.19(m, 1H), 7.15(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 6.79(s, 1H), 4.77(bs, 2H), 3.93(s, 2H), 3.84(s, 3H).
7) 5-(3-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00212
5-(3-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민을 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민과 동일한 방법으로 제조하였다.
ESI-MS m/z 계산치 224.0, 실측치 225.2 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3) δ 7.26- 7.21(m, 3H), 7.10(d, J = 6. 8Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 4.82(bs, 2H), 3.93(s, 2H)
8) 5-(4-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00213
5-(4-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민을 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민과 동일한 방법으로 제조하였다.
ESI-MS m/z 계산치 224.0, 실측치 225.2 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3) δ 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.85(bs, 2H), 3.92(s, 2H).
9) 5-(2-시아노-벤질)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00214
5-(2-시아노-벤질)-티아졸-2-일아민을 5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민과 동일한 방법으로 제조하였다(12g, 56mmol, 2-시아노아닐린의 11%).
ESI-MS m/z 계산치 215.05, 실측치 216.16 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3): δ 7.64(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.34(m, 2H), 6.87(s, 1H), 4.89(br, 2H), 4.19(s, 2H).
10)
Figure 112006016004416-PCT00215
a) 2-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-프로피온알데히드
염산(20% 수용액, 80㎖) 중의 2-메톡실아닐린(24.6g, 0.200mol) 용액을 0 내지 5℃에서 물(40㎖) 중의 질산나트륨(15g, 0.22mol) 용액에 천천히 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 냉각된(0℃) 산화칼슘(4.0g, 72mmol)을 함유하는 아세톤(200㎖) 중의 아크롤레인(30g, 0.56mol) 용액을 천천히 가한 후, 염산(20% 수용액, 4㎖)을 함유하는 아세톤(20㎖) 중의 염화제일구리(2.0g, 20mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 0 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 점성 오일을 수득하였다. 조악한 생성물을 짧은 실리카 컬럼을 통과시켜 조악한 생성물 10g을 수득하고, 이를 다음 과정에서 직접적으로 사용하였다.
b) 5-(2-메톡시-벤질)-옥사졸-2-일아민
2-클로로-3-(2-메톡실페닐)-프로피온알데히드(10g, 상기로부터 수득한 조악한 생성물) 및 우레아(9.6g, 0.16mol) 혼합물을 에탄올(250㎖)에 용해시킨 후, 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석한 후, 수산화나트륨(10% 수용액, 100㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였 다. 유기 층을 염산(5% 수용액, 250㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 수성 층을 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후, 디클로로메탄(300㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황적색 고체 생성물(0.72g, 2-메톡시아닐린의 0.35%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 204.1, 실측치 205.1 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3) δ 7.26-7.20(m, 1H), 7.14(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.49(bs, 2H), 3.85(s, 2H), 3.82(s, 3H).
11)
Figure 112006016004416-PCT00216
5-(2-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민
5-(2-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민을 5-(2-메톡시-벤질)-옥사졸-2-일아민의 제조와 동일한 방법으로 제조하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(3.5g, 2-클로로아닐린의 8.4%).
ESI-MS m/z 계산치 208.0, 실측치 209.1 (M+1)+ 1H NMR(CDCl3) δ 7.37-7.18(m, 4H), 6.40(s, 1H), 4.66(bs, 2H), 3.97(s, 2H).
12)
Figure 112006016004416-PCT00217
5-(3-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민
5-(3-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민을 5-(2-메톡시-벤질)-옥사졸-2-일아민의 제조와 동일한 방법으로 제조하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.2g, 3-클로로아닐린의 2.9%).
ESI-MS m/z 계산치 208.0, 실측치 209.2 1H NMR(CDCl3) δ 7.26-7.22(m, 3H), 7.10(d, J = 6. 0Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 4.73(bs, 2H), 3.82(s, 2H).
13)
Figure 112006016004416-PCT00218
5-(4-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민
5-(4-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민을 5-(2-메톡시-벤질)-옥사졸-2-일아민의 제조와 동일한 방법으로 제조하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.6g, 수율: 4-클로로아닐린의 3.86%).
ESI-MS m/z 계산치 208.0, 실측치 209.1 1H NMR(CDC13) δ 7.27(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 4.66(bs, 2H), 3.81(s, 2H).
14)
Figure 112006016004416-PCT00219
a) 2-브로모-3-페닐프로피온알데히드
디클로로메탄 30㎖ 중의 브로민(15.2g, 95.1mmol) 용액을 0℃에서 20분 동안 디클로로메탄(150㎖) 3-페닐-프로피온알데히드(13.4g, 100mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액(100㎖)을 혼합물을 가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(50㎖)으로 세척하였다. 배합된 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조물로 증발시켜 주황색 오일(14.2g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 5-벤질-옥사졸-2-일아민
2-브로모-3-페닐프로피온알데히드(14.2g, 상기로부터 수득한 조악한 생성물) 및 우레아(7.2g, 0.12mol) 혼합물을 에탄올 200㎖ 중에서 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 건조물로 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석한 후, 수산화나트륨(10% 수용액, 100㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염산(5% 수용액, 250㎖)으로 3회 추출하였따. 배합된 수성 층을 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후, 디클로로메탄(300㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(1.6g, 9.2mmol, 3-페닐-프로피온알데히드의 9.2%).
ESI-MS m/z 계산치 174.1, 실측치 175.1 1H NMR(CDCl3) δ 7.32-7.22(m, 5H), 6.39(s, 1H), 4.72(bs, 2H), 3.84(s, 2H).
15)
Figure 112006016004416-PCT00220
a) 2-브로모-3-페닐프로피온알데히드
디클로로메탄 30㎖ 중의 브로민(15.2g, 95.1mmol) 용액을 0℃에서 20분 동안 디클로로메탄(150㎖) 중의 3-페닐-프로피온알데히드(13.4g, 100mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액(100㎖)을 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(50㎖)으로 세척하였다. 배합된 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 수용액로 세척한 후, 건조물로 증발시켜 주황색 오일(14.2g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
b) 5-벤질-티아졸-2-일아민
2-브로모-3-페닐프로피온알데히드(14.2g, 상기로부터 수득한 조악한 생성물) 및 우레아(7.2g, 0.12mol) 혼합물을 에탄올 200㎖ 중에서 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 건조물로 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄(250㎖)으로 희석한 후, 수산화나트륨(10% 수용액, 100㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염산(5% 수용액, 250㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 수성 층을 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후, 디클로로메탄(300㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토피로 정제하여 담황색 고체로서 수득하였다(5.2g, 27mmol, 3-페닐-프로피온알데히드의 27%).
ESI-MS m/z 계산치 190.1, 실측치 191.2 lH NMR(CDCl3) δ 7.32-7.21(m, 5H), 6.79(s, 1H), 4.91(bs, 2H), 3.95(s, 2H).
16)
Figure 112006016004416-PCT00221
a) 2-클로로-3-(2-클로로-페닐)-프로피온알데히드
물(40㎖) 중의 질산나트륨(15g, 0.22mol) 용액을 0 내지 5℃에서 염산(20% 수용액, 100㎖) 중의 2-클로로아닐린(25.5g, 0.200mol) 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 냉각된(0℃) 산화칼슘(4.0g, 72mmol)을 함유하는 아세톤(200㎖) 중의 아크롤레인(30.g, 0.56mol) 용액에 붓고 염산(20% 수용액, 4㎖)을 함유하는 아세톤(20㎖) 중의 염화제일구리(2.0g, 20mmol) 용액에 부었다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 흑색 점성 오일을 수득하고 이를 다음 과정에서 직접적으로 사용하였다.
b) [2-(2-클로로-페닐)-l-메틸이미노메틸-에틸]-메틸-아민
메탄올(27%, 69g) 중의 메틸아민 용액을 디클로로메탄(20㎖) 중의 2-클로로-3-(2-클로로-페닐)-프로피온알데히드 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 다음 과정에서 즉시 사용하였다.
c) 5-(2-클로로-벤질)-l-메틸-lH-이미다졸-2-일아민
물(50%, 150㎖) 중의 시안아미드를 메탄올 및 디클로로메탄 중의 [2-(2-클로로-페닐)-l-메틸이미노메틸-에틸]-메틸-아민 끓는 용액에 가하였다. pH를 황산 수용액(9M)을 사용하여 4.5로 조절하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 하고, 분말 중탄산나트륨을 가해 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 3회 추출하고 배합된 유기 층을 염산(20% 수용액, 150㎖)으로 3회 추출하였다. 수용액을 수산화나트륨(10% 수용액)을 사용하여 pH 10로 조절하고 디클로로메탄(150㎖)으로 3회 추출하였다. 배합된 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 흑색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(5.0g, 0.23mmol, 2-클로로아닐린의 11%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 221.1, 실측치 222.3 (M+1)+ 1H NMR(CDC13): δ 7.30-7.37(m, 1 H), 7.15-7.18(m, 2 H), 7.03-7.06(m, 1 H), 6.43(s, 1 H), 3.94(s, 2H), 3.80(br, 2H), 3.15(s, 3 H).
17)
Figure 112006016004416-PCT00222
a) 2-브로모-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르
3-옥소-헥산산 에틸 에스테르(4.0㎖, 25mmol) 및 마그네슘 퍼클로레이트(1.7g, 7.6mmol)를 에틸 아세테이트 500㎖에 넣고 5분 동안 교반하였다. N-브로모석신이미드(4.7g, 26mmol)를 가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 때 박막 크로마토그래피(헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 실리카 겔, 254nm 방사)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 500㎖로 희석하고 동일 용적의 포화 수성 염화나트륨으로 3회 세척하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고 건조물로 증발시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 아미노-4-프로필-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르
2-브로모-3-옥소-헥산산 에틸 에스테르(5.9g, 25mmol)를 트리에틸아민(4.2㎖, 30mmol) 및 티오우레아(1. 9g, 25mmol)를 함유하는 에탄올 60㎖에 용해시켰다. 무색 용액을 빛으로부터 보호하고 16시간 동안 교반하였다. 수득된 적색 현탁액을 건조물로 증발시키고 최소량의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 동일 용적의 중탄산나트륨의 포화 수용액, 이후 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 여과하여 미세한 적색 침전물을 제거하고 잔여물을 유기 상에 현탁하였다. 용매를 제거한 후, 고체를 최소량의 에틸 아세테이트 및 염산 1N 수용액 50/50(v/v)에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 동일 용적의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 제거한 후, 수성 층을 동일 용적의 에틸 아세테이트와 빙욕에 넣었다. 그 후, 수산화나트륨(1N)을 힘차게 선회시키면서 수성 상이 염기성이 될 때까지 천천히 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가 2회 세척하였다. 배합된 유기 층을 동일한 용적의 포화 중탄산나트륨 수용액, 이후 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고 건조물로 증발시켜 담황색 고체(1.8g, 8.4mmol, 34%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 214.1, 실측치 215.3 (M+1)+ 체류 시간 1.90분.
18) 4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00223
2-브로모-l-(2-메톡시-페닐)-에탄온(0.6388g, 2.789mmol) 및 티오우레아(0.2289g, 3.007mmol)를 에탄올 20㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에탄올을 건조물로 증발시키고 조악한 생성물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그 후, 조악한 생성물을 1M 수산화나트륨으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 추출하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 순수한 생성물(0.529g, 2.56mmol, 92.0%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 206.3, 실측치 207.1 (M+1)+ 체류 시간 1.86분. 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 3.91(s, 3H), 5.54(s, 2H), 6.97-7.02(m, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 8.06(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H).
19) 4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00224
2-브로모-l-(3-메톡시-페닐)-에탄온(0.7291g, 3.183mmol) 및 티오우레아 (0.2665g, 3.501mmol)를 에탄올 20㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에탄올을 건조물로 증발시키고 조악한 생성물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그 후, 조악한 생성물을 1M 수산화나트륨으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 추출하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 생성물(0. 619g, 3.00mmol, 94. 3%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 206.3, 실측치 207.0 (M+1)+ 체류 시간 1.86분. 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 3.84(s, 3H), 5.67(s, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.31(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.43(m, 2H).
20) 4-페닐-티아졸-2-일아민
Figure 112006016004416-PCT00225
2-브로모-1-페닐-에탄온(19.9g, 0.100mol) 및 티오우레아(7.9g, 0.10mol)를 메탄올 150㎖와 혼합하였다. 반응 혼합물을 가온하여 시약을 용융시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 건조물로 증발시키고 조악한 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 조악한 생성물을 1M 수산화나트륨으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 추출하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 순수한 생성물(16.8g, 0.0953mol, 95.3%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 176.0, 실측치 177.2 (M+1)+ 체류 시간 1.41분. 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 5.73(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.79-7.85(m, 2H).
21)
Figure 112006016004416-PCT00226
a) 2-피리딘-3-일-부티르산 에틸 에스테르
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르(22.5g, 0.136mol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 6g, 0.4mol) 현탁액에 천천히 가하였다. 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 요오드화에틸(23.4g, 0.150mol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 수성 층을 에틸 아세테이트로 3최 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 조악한 잔여물을 제조용 역상 액체 크로마토그래피(13.5g, 0.0699mol, 51.3%)로 정제하였다.
ESI-MS m/z 계산치 193.1, 실측치 194.2 (M+1)+ 1H NMR(CDC13) δ: 9.42-9.39(m, 2 H), 8.58-8.55(m, 1 H), 8.17-8.13(m, 1 H), 5.09-4.97(m, 2 H), 4.35(t, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.04-2.95(m, 1 H), 2.74-2.65(m, 1 H), 2.10(t, 3 H, J=7.2 Hz), 1.79(t, 3 H, J = 7.6 Hz).
b) 2-피리딘-3-일-부티르산
2-피리딘-3-일-부티르산 에틸 에스테르(8g, 0.04mol) 및 20% 염산 수용액(50㎖) 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 건조물로 용매를 증발시켜 목적하는 생성물(5g, 0.02mol, 50%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 165.1, 실측치 166.5 (M+1)+ 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.86(s, 1 H), 8.80(d, 1 H, J = 5. 6 Hz), 8.47(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.97(dd, 1 H, J = 5. 6,8. 0 Hz), 3.83(t, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.07-2.04(m, 1 H), 1.82-1.80(m, 1 H), 0. 80(t, 3 H, J = 7.6 Hz).
22) N-{5-[(2-클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-티아졸-2-일}-2-페닐-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00227
N-[5-(2-클로로-벤조일)-티아졸-2-일]-2-페닐-부티르아미드(102mg, 0.265mmol)를 무수 메탄올 1㎖에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(30.3mg, 0.801mmol)를 천천히 가하고 수득된 담황색 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였 다. 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(30.3mg, 0.801mmol)의 제2 분취량을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 조악한 생성물을 건조물로 증발시킨 후, 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 동일한 용적의 1N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 3회 세척하였다. 그 후, 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 추가의 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(46mg, 0.12mmol, 45%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 386.1, 실측치 387.3 (M+1)+ 체류 시간 3.83분.
23) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2,2-디페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00228
5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민(45mg, 0.20mmol) 및 디페닐-아세트산(42mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(10.3mg, 0.0246mmol, 12%).
ESI-MS m/z 계산치 418.1, 실측치 419.2 (M+1)+ 체류 시간 3.85분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.19(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.23-7.47(m, 15H).
24) N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-2-페닐-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00229
2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온(34mg, 0.20mmol) 및 2-페닐-부티르산(33mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(31mg, 0.099mmol, 49%).
ESI-MS m/z 계산치 314.1, 실측치 315.3 (M+1)+ 체류 시간 2.90분.
25) (2-디페닐아세틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112006016004416-PCT00230
(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(45mg, 0.20mmol) 및 디페닐-아세트산(37mg, 0.20mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(29.4mg, 0.0802mmol, 40.%).
ESI-MS m/z 계산치 380.1, 실측치 381.3 (M+1)+ 체류 시간 3.28분.
26) 2-디페닐아세틸아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112006016004416-PCT00231
2-아미노-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(32mg, 0.20mmol) 및 디페닐-아세트산(42mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕ 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(19mg, 0.052mmol, 26%).
ESI-MS m/z 계산치 366.1, 실측치 367.1 (M+1)+ 체류 시간 3.34분.
27) N-[5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일]-2-페닐-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00232
5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-티아졸-2-일아민(44mg, 0.20mmol) 및 2-페닐-부티르산(33mg, 0.20mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕ 0.600mmol)을 함유하는 아세토니트릴(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(15mg, 0.041mmol, 21%).
ESI-MS m/z 계산치 367.1, 실측치 368.1 (M+1)+ 체류 시간 3.24분.
28) 2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00233
5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민(450mg, 2.0mmol) 및 브로모-페닐-아세트산(430mg, 2.0mmol)을 트리에틸아민(280㎕ 2.0mmol)을 함유하는 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥 사플루오로포스페이트(836mg, 2.2mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배; 헥산 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고체(633mg, 1.50mmol, 75.0%)를 수득하였다.
ESI-MS m/z 계산치 420.0, 실측치 421.2 (M+1)+ 체류 시간 3.63분.
29) 2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00234
5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일아민(0.484g, 2.16mmol) 및 2-브로모-부티르산(0.360g, 2.16mmol)을 트리에틸아민(302㎕, 2.16mmol)를 함유하는 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.15g, 3.02mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
ESI-MS m/z 계산치 372.0, 실측치 373.2 (M+1)+ 체류 시간 3.41분.
30) N-[5-(4-클로로-벤질)-옥사졸-2-일]-2-사이클로펜틸-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00235
5-(4-클로로-벤질)-옥사졸-2-일아민(42mg, 0.20mmol) 및 사이클로hexyl-페닐-아세트산(44mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕ 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(9.6mg, 0'. 023mmol, 12%).
ESI-MS m/z 계산치 408.9, 실측치 409.4 (M+1)+ 체류 시간 3.76분.
31) N-[5-(2-클로로-벤질)-l-메틸-lH-이미다졸-2-일]-2-페닐-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00236
5-(2-클로로-벤질)-l-메틸-lH-이미다졸-2-일아민(44mg, 0.20mmol) 및 2-페닐-부티르산(33mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(13mg, 0.035mmol, 18%).
ESI-MS m/z 계산치 367.2, 실측치 368.1 (M+1)+ 체류 시간 2.42분.
32) N-(6-에톡시-벤조티아졸-2-일)-2-페닐-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00237
6-에톡시-벤조티아졸-2-일아민(39mg, 0.20mmol) 및 2-페닐-부티르산(33mg, 0.20mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시켰다. 0-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(84mg, 0.22mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(17mg, 0.050mmol, 25%). ESI-MS m/z 계산치 340.1, 실측치 340.9 (M+1)+ 체류 시간 3.55분.
33) 4-메틸-N-(4-페닐-티아졸-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00238
4-페닐-티아졸-2-일아민(35.2mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 피리딘 1㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(20.6mg, 0.0635mmol, 31.8%).
ESI-MS m/z 계산치 294.1, 실측치 295.2 (M+1)+ 체류 시간 3.55분.
34) 4-메틸-N-(4-페닐-티아졸-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00239
5-페닐-티아졸-2-일아민(35.2mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 피리딘 1㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(10.4mg, 0.0353mmol, 17.7%).
ESI-MS m/z 계산치 294.1, 실측치 295.4 (M+1)+ 체류 시간 3.40분.
35) N-[4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-4-메틸-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00240
4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민(41.3mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 피리딘 1㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(7.32mg, 0.0226mmol, 11.3%).
ESI-MS m/z 계산치 324.1, 실측치 325.2 (M+1)+ 체류 시간 3.75분.
36) N-[4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00241
4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아민(41.3mg, 0.200mmol) 및 벤조일 클로라이드(28.1mg, 0.200mmol)를 피리딘 1㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(11.4mg, 0.0367mmol, 18.4%).
ESI-MS m/z 계산치 310.1, 실측치 311.2 (M+1)+ 체류 시간 3.55분.
37) N-(4,5-디페닐-티아졸-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00242
4,5-디페닐-티아졸-2-일아민(50.5mg, 0.200mmol) 및 벤조일 클로라이드(28.1mg, 0.200mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 5분 동안 200℃에서 마이크로파를 방사하였다. 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(7.21mg, 0.0202mmol, 10.1%).
ESI-MS m/z 계산치 356.1, 실측치 357.2 (M+1)+ 체류 시간 3.95분.
38) N-(4,5-디페닐-티아졸-2-일)-4-메틸-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00243
4,5-디페닐-티아졸-2-일아민(50.5mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 5분 동안 200℃에서 마이크로파를 방사하였다. 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(18.6mg, 0.0502mmol, 25.1%).
ESI-MS m/z 계산치 370.1, 실측치 371.2 (M+1)+ 체류 시간 4.13분.
39) N-(4,5-디페닐-티아졸-2-일)-4-메톡시-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00244
4,5-디페닐-티아졸-2-일아민(50.5mg, 0.200mmol) 및 4-메톡시-벤조일 클로라이드(34.1mg, 0.200mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕ 0.600mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(12.5mg, 0.0323mmol, 16.2%).
ESI-MS m/z 계산치 386.1, 실측치 387.2 (M+1)+ 체류 시간 3.95분.
40) 4-메틸-N-(4-p-톨릴-티아졸-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00245
4-p-톨릴-티아졸-2-일아민(38.1mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(13.5mg, 0.0438, 21.9%).
ESI-MS m/z 계산치 308.1, 실측치 309.0 (M+1)+ 체류 시간 3.72분.
41) 4-메틸-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드
Figure 112006016004416-PCT00246
5-메틸-티아졸-2-일아민(22.8mg, 0.200mmol) 및 4-메틸-벤조일 클로라이드(30.9mg, 0.200mmol)를 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조악한 생성물을 여과하고, 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(9.29mg, 0.0400, 20.0%).
ESI-MS m/z 계산치 232.1, 실측치 233.2 (M+1)+ 체류 시간 2.65분.
42) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00247
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드(42mg, 0.10mmol)를 메탄올 5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 125℃에서 15분 동안 마이크로파를 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(16mg, 0.043, 43%).
ESI-MS m/z 계산치 372.1, 실측치 373.2 (M+1)+ 체류 시간 3.43분. 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 3.42(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.21-7.53(m, 10H)
43) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-메틸아미노-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00248
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드(42mg, 0.10mmol)를 메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2.0M, 2.0mmol) 1.0㎖를 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 80℃에서 5분 동안 마이크로파를 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고, 디메틸설폭사이드 1㎖에 용해시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(29mg, 0.078, 78%).
ESI-MS m/z 계산치 371.1, 실측치 372.2 (M+1)+ 체류 시간 2.33분. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 2.66(s, 3H), 4.23(s, 2H), 5.09(s, 1H), 7.13-7.56(m, 10H).
44) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-모르폴린-4-일-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00249
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드(42mg, 0.10mmol)를 모르폴린(174mg, 2.00mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(31mg, 0.072, 72%).
ESI-MS m/z 계산치 427.1, 실측치 428.0 (M+1)+ 체류 시간 2.40분.
45) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-디메틸아미노-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00250
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-페닐-아세트아미드(42mg, 0.10mmol)를 디메틸아민(90.2mg, 2.00mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(13mg, 0.034, 34%).
ESI-MS m/z 계산치 385.1, 실측치 386.0 (M+1)+ 체류 시간 2.40분.
46) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-디메틸아미노-2-페닐-아세트아미드
Figure 112006016004416-PCT00251
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-부티르아미드(37mg, 0.10mmol)를 아닐린(186mg, 2.00mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(24mg, 0.062, 62%).
ESI-MS m/z 계산치 385.1, 실측치 386.1 (M+1)+ 체류 시간 3.48분.
47) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-에틸아미노-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00252
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-부티르아미드(37mg, 0.10mmol)를 에틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2M, 1.00㎖, 2.00mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에 서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(19mg, 0.056, 56%).
ESI-MS m/z 계산치 337.1, 실측치 338.0 (M+1)+ 체류 시간 2.08분.
48) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-피페리딘-1-일-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00253
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-부티르아미드(37mg, 0.10mmol)를 피페리딘(170mg, 2.0mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(31mg, 0.082, 82%).
ESI-MS m/z 계산치 377.1, 실측치 378.2 (M+1)+ 체류 시간 2.21분.
49) N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-2-디에틸아미노-부티르아미드
Figure 112006016004416-PCT00254
2-브로모-N-[5-(2-클로로-벤질)-티아졸-2-일]-부티르아미드(37mg, 0.10mmol)를 디에틸아민(146mg, 2.00mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시 켰다. 반응 용기를 밀봉한 후, 마이크로파를 80℃에서 5분 동안 방사하였다. 조악한 혼합물을 건조물로 증발시키고 역상 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(14mg, 0.038, 38%).
ESI-MS m/z 계산치 365.1, 실측치 366.2 (M+1)+ 체류 시간 2.18분.
본 발명의 실시예 화합물의 분석 데이타를 표 2에 기재하였다.
Figure 112006016004416-PCT00255
Figure 112006016004416-PCT00256
Figure 112006016004416-PCT00257
실시예 6
△F508-CFTR 보정 및 화합물의 상승인자 성질의 검출 및 측정 분석
A) 화합물의 △F508-CFTR 조절성을 분석하기 위한 막 전위 광학 방법
광학 막전위 분석은 곤잘레스(Gonzalez) 및 첸(Tsien)에 의해 기재된 전압감응성 FRET 센서[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]를 형광성 변화 측정용 기구, 예를 들면, 전압/이온 탐침 측정기(VIPR)[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 병행하여 사용하였다.
이들 전압 감응성 분석법은 막-용해성, 전압-감응성 염료, DiSBAC2(3) 및 형광성 인지질 사이의 형광성 공명 에너지 이동(FRET) 및 원형질 막의 바깥 조직에 부착되고 FRET 제공자로서 작용하는 CC2-DMPE의 변화를 기반으로 한다. 막전위(Vm)의 변화는 원형질 막을 가로질러 재분배되는 음이온 충전된 DiSBAC2(3) 및, 따라서 CC2-DMPE 변화로부터 에너지의 양의 이동을 야기한다. 형광성 방출의 변화는 통합된 액체 핸들러 및 96- 또는 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 세포-기반 스크린을 유도하도록 설계된 및 형광 검출기인 VIPR™II을 사용하여 관찰할 수 있다.
보정 화합물의 확인
△F508-CFTR와 연관된 수송 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위하여, 단일-첨가 HTS 분석 포맷을 전개하였다. 세포를 혈청-무함유 시험 화합물이 존재하거나 존재하지 않는(음성 대조군) 배지에서 37℃에서 16시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로서, "온도-보정" △F508-CFTR에 대하여 384-웰 플레이트에 놓인 세포를 27℃에서 16시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 크렙스 링거(Krebs Ringer) 용액으로 3회 세척하고 전압-감응성 염료로 충전하였다. △F508-CFTR를 활성화하기 위하여, 10mM 포르스콜린 및 CFTR 상승인자인 제니스테인(20mM)을 Cl--무함유 배지와 함께 각각의 웰에 가하였다. Cl--무함유 배지의 첨가는 △F508-CFTR 활성에 반응하여 Cl- 유출을 촉진하고, 수득된 막의 탈분극은 FRET-계 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 관찰되었다.
상승인자 화합물의 확인
△F508-CFTR의 상승인자를 확인하기 위하여, 이중-첨가 HTS 분석 포맷을 전개하였다. 제1 첨가 동안, 시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 Cl--무함유 배지를 각각의 웰에 가하였다. 22초 후, 2 내지 10 □M 포르스콜린을 함유하는 Cl--무함유 배지의 제2 첨가를 가하여 △F508-CFTR를 활성화시켰다. 두 첨가 후 세포 밖 Cl- 농도는 28mM이고, 이는 △F508-CFTR 활성에 반응하여 Cl- 유출을 촉진하고, 수득된 막의 탈분극은 FRET-계 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 관찰되었다.
용액
욕 용액 #1(mM): NaCl(160), KC1(4.5), CaCl2(2), MgCl2(1), HEPES(10), NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절.
클로라이드-무함유 욕 용액: 욕 용액 #1의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환한다.
CC2-DMPE: DMSO 중의 10mM 원액으로서 제조하고 -20℃에서 저장.
DiSBAC2(3): DMSO 중의 10mM 원액으로서 제조하고 -20℃에서 저장.
세포 배양
△F508-CFTR를 강하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막전위의 광학성 측정을 위하여 사용한다. 세포를 175cm2들이 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈정, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙(pen/strep) 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코의 개질된 이글 배지에서 37℃, 5% C02 및 습도 90%를 유지한다. 모든 광학 분석을 위하여, 세포를 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트의 30,000/웰에 접종하고 상승인자 분석을 위하여 27℃에서 24시간 동안 배양하기 전, 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 보정 분석을 위하여, 세포를 화합물과 함께 및 화합물 없이 27℃ 또는 37℃에서 16 내지 24시간 동안 배양한다.
B) 화합물의 △F508-CFTR 조절성을 분석하기 위한 전기생리학적 분석
1. 유싱 ( Ussing ) 챔버 분석
유싱 챔버 실험을 △F508-CFTR 발현 분극화된 상피 세포 상에 수행하여 광학 분석으로 확인된 △F508-CFTR 조절자를 추가 특성화하였다. 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물에서 배양된 FRT△F508- CFTR 상피 세포를 유싱 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 부착하고, 단일층을 전압-클램프 시스템(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 연속하게 숏-서킷(short-circuit)하였다. 경상피 내성을 2-mV 펄스를 사용하여 측정하였다. 이들 조건 하에, FRT 상피는 4㏀/cm2 이상을 나타내었다. 용액을 27℃로 유지하여 공기를 발포하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포-무함유 삽입물로 보정하였다. 이들 조건 하에, 전류는 첨막에서 발현되는 △F508-CFTR를 통과하는 Cl- 흐름을 반사한다. ISC를 MP100A-CE 인터페이스 및 애크놀리지 소프트웨어(AcqKnowledge software, v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 디지탈로 획득하였다.
보정 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 첨막 Cl- 농도 구배에 대한 기조측을 사용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위하여, 일반적인 신호기를 기조측막 상에서 사용하는 반면, 첨의 NaCl을 글루콘산나트륨(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정)으로 교체하여 상피를 가로지르는 큰 Cl- 농도 구배를 수득하였다. 모든 실험을 손상되지 않은 단일층에서 수행하였다. △F508-CFTR를 완전히 활성화시키기 위하여, 포르스콜린(10mM) 및 PDE 억제제, IBMX(100mM)를 사용한 후, CFTR 상승인자인 제니스테인(50mM)을 첨가하였다. 다른 세포 타입에서 관찰되는 바와 같이, △F508-CFTR를 강하게 발현하는 FRT 세포의 저온에서의 배양은 원형질막에서의 CFTR 기능적 농도를 증가시킨다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위하여, 세포를 시험 화합물 10mM과 함께 37℃에서 24시간 동안 배양한 후, 기록하기 전 3회 세척하였다. 화합물 처리된 세포 중의 cAMP- 및 제니스테인-매개된 ISC는 27℃ 및 37℃의 대조군으로 정상화되었고 배분율 활성으로서 표현되었다. 보정 화합물과 함께 전 배양된 세포는 37℃의 대조군과 배교하여 cAMP- 및 제니스테인-매개된 ISC가 뚜렷하게 증가하였다.
상승인자 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 첨막 Cl- 농도 구배에 대한 기조측을 사용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위하여, 일반적인 신호기를 기조측막 상에서 사용하고 니스타틴(360㎍/㎖)으로 투과성이 생기하는 반면, 첨의 NaCl을 글루콘산나트륨(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정)으로 교체하여 상피를 가로지르는 큰 Cl- 농도 구배를 수득하였다. 모든 실험을 니스타틴 투과성화 후 30분 동안 수행하였다. 포르스콜린(10mM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 양 쪽에 가하였다. 추정되는 △F508-CFTR 상승인자의 효능을 공지된 상승인자인 제니스테인과 비교하였다.
용액
기조측 용액(mM): NaCl(135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HP04(2.4), KHP04(0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES)(10) 및 덱스트로스(10). 용액을 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정하였다.
첨의 용액(mM): NaCl을 글루콘산나트륨(135)로 교체한 것만 제외하고 기조측 용액과 동일.
세포 배양
△F508-CFTR 발현 피셔 랫트 상피(FRT) 세포(FRT△F508- CFTR)를 광학 분석에서 확인된 추정되는 △F508-CFTR 조절자를 위한 유싱 챔버 실험에 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 배양하고 5% 소태아 혈청, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 쿤의 개질된 햄 F-12 배지에서 37℃ 및 5% C02에서 5일 동안 배양하였다. 화합물의 상승인자 활성을 특성화하기 위해 사용하기 전, △F508-CFTR 보정을 위하여 27℃에서 16 내지 48시간 동안 배양하였다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위하여 세포를 화합물과 함께 및 화합물 없이 27℃ 또는 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
2. 전세포기록법
온도에서 육안으로 보이는 △F508-CFTR 전류(I△F508) 및 △F508-CFTR를 강하게 발현하는 시험 화합물-보정된 NIH3T3 세포를 천공된 패치인 전세포기록법을 사용하여 관찰하였다. 간략하게, I△F508의 전압-클램프 기록을 악소패치(Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 표본 주파수 10kHz에서 획득되었고 1kHz에서 저역 통과 필터를 수행하였다. 피펫은 세포 내 용액으로 충전하는 경우 5 내지 6㏁의 저항을 갖는다. 이들 기록 조건하에, 실온에서 C1-(ECl)에 대한 계산된 역전위는 -28mV였다. 모든 기록에서 실(seal) 저항은 > 20GΩ이고, 시리즈 저항은 < 15㏁이었다. 펄스 유발, 데이타 취득 및 분석은 디지데이타(Digidata) 1320 A/D 인터페이스와 클램펙스(Clampex) 8(Axon Instruments Inc.)이 함께 장착된 PC를 사용하여 수행하였다. 욕은 식염수 250㎖를 함유하고 중력-구동 관류 시스템을 사용하여 2㎖/분의 속도로 연속적으로 관류되었다.
보정 화합물의 확인
원형질 막에서 기능성 △F508-CFTR의 농도를 증가시키는 보정 화합물의 활성을 측정하기 위하여, 상기 기재된 보정 화합물 처리 후 24시간 동안 전류 밀도를 측정하는 천공된-패치-기록 기술을 사용하였다. △F508-CFTR를 완전하게 활성시키기 위하여, 10mM 포르스콜린 및 20mM 제니스테인을 세포에 가하였다. 당해 기록 조건하에, 27℃에서 24시간 배양 후 전류 밀도는 37℃에서 24시간 후 관찰된 것보다 높았다. 이들 결과는 알려진 원형질 막에서의 △F508-CFTR 농도에 대한 저온 배양의 효과와 상응한다. 보정 화합물의 CFTR 전류 밀도에 대한 효과를 측정하기 위하여, 세포를 37℃에서 24시간 동안 시험 화합물 10△M과 배양하고 전류 밀도를 27℃ 및 37℃의 대조군(% 활성)과 비교하였다. 기록 전, 세포를 세포 밖 기록 배지로 3회 세척하여 임의의 잔여 시험 화합물을 제고하였다. 보정 화합물 10△M과의 전배양에서 37℃의 대조군과 배교하여 cAMP- 및 제니스테인-의존 전류가 뚜렷하게 증가하였다.
상승인자 화합물의 확인
또한, △F508-CFTR를 강하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 육안으로 보이는 △F508-CFTR Cl- 전류(I△ FS08)를 증가시키는 △F508-CFTR 상승인자의 능력을 천공된-패치-기록 기술을 사용하여 조사하였다. 상승인자는 유사한 효능을 갖는 I△FS08에서의 투여량-의존 증가를 원용하는 광학 분석 및 광학 분석에서 관찰된 효능으로부터 확인한다. 모든 시험된 세포에서, 상승인자 적용 전 및 후의 역전위는 약 -30mV이고, 이는 계산된 ECl(-28mV)이다.
용액
세포 내 용액(mM): Cs-아스파테이트(90), CsCl(50), MgCl2(1), HEPES(10) 및 240㎍/㎖ 암포테르신-B(CsOH를 사용하여 pH 7.35로 조절).
세포 밖 용액(mM): N-메틸-D-글루카민(NMDG)-Cl(150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES(10)(HC1를 사용하여 pH 7.35로 조절)
세포 배양
△F508-CFTR를 강하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 전세포기록법에 사용한다. 세포를 175cm2들이 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈정, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코의 개질된 이글 배지에서 37℃, 5% C02 및 습도 90%를 유지한다. 전세포기록법을 위하여, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 카버슬립에서 접종하고 상승인자 활성을 시험하기 위한 사용 전 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하고 보정자의 활성을 측정하기 위하여 37℃에서 보정 화합물과 함께 및 보정 화합물 없이 배양하였다.
3. 단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 강하게 발현되는 온도-보정된 △F508-CFTR의 단일-채널 활성 및 상승인자 화합물의 활성을 절제된 인사이드-아웃 막 패치를 사용하여 관찰하였다. 간략하게, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 실온에서 악소패치 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)로 수행하였다. 모든 기록은 표본 주파수 10kHz에서 획득되었고 400Hz에서 저온 필터를 수행하였다. 패치 피펫은 코닝 코버 실링(Corning Kovar Sealing) #7052 유리(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 제조되었고 세포 밖 용액을 충진했을 경우 5 내지 8㏁의 저항을 갖는다. △F508-CFTR을 Mg-ATP 1mM 및 cAMP-의존 단백질 키나아제 75nM, 촉매 아단위(PKA; Promega Corp. Madison, WI)를 가함으로써, 절제 후 활성화시켰다. 채널 활성이 안정화된 후, 패치를 중력-구동 미세관류 시스템을 사용하여 관류시켰다. 유입을 패치 근처로 조절하고 1 내지 2초 내에 완전한 용액 교환을 수득하였다. 빠른 관류 동안 △F508-CFTR 활성을 유지하기 위하여, 비특이적인 인산분해효소 억제제 F- (10mM NaF)를 욕 용액에 가하였다. 이들 기록 조건하에, 채널 활성은 패치 기록 기간(60분 이하)을 통해 일정하게 유지되었다. 양 전하가 세포 내에서 세포 밖 용액으로 이동(음이온은 역 방향으로 이동)함으로써 발생한 전류는 양 전류로 나타낸다. 피펫 전위(Vp)는 80mV로 유지하였다.
채널 활성을 2개의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 오프닝의 최대 수를 실험 중 활성 채널의 수로 측정하였다. 단일-채널 전류 진폭을 측정하기 위하여, 120초 동안 △F508-CFTR 활성을 기록한 데이터타를 100Hz에서 "오프-라인" 필터링한 후, 바이오-패치(Bio-Patch) 분석 소프트웨어(Bio-Logic Comp. France)를 사용하여 멀티가우스로 피팅된 올-포인트 진폭 히스토그램을 구성하는데 사용하였다. 총체적인 육안으로 보이는 전류 및 오프닝 확률(PO)을 120초의 채널 활성으로 측정하였다. PO를 바이오-패치 소프트웨어를 사용하거나 I가 전류이고, i가 단일-채널 전류이고, N은 패치의 활성 채널의 수인 Po = I/i(N) 관계로부터 측정하였다.
용액
세포 밖 용액(mM): NMDG(150), 아스파르트산(150), CaCl2(5), MgCl2(2) 및 HEPES(10)(트리스 염기를 사용하여 pH 7.35로 조절).
세포 내 용액(mM): NMDG-C1(150), MgCl2(2), EGTA(5), TES(10) 및 트리스 염기(14)(HCl를 사용하여 pH 7.35로 조절).
세포 배양
△F508-CFTR를 강하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절제된-막 패치 클램프 기록을 위하여 사용한다. 세포를 175cm2들이 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈정, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코의 개질된 이글 배지에서 37℃, 5% C02 및 습도 90%를 유지한다. 단일 채널 기록을 위하여, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 카버슬립에서 접종하고 사용 전 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
본 발명의 화합물을 상기 방법을 사용하여 시험했을 때, CFTR 활성을 조절함이 밝혀졌다. 본 발명의 실시예의 화합물의 활성을 하기 87822에 기재한다.
EC50: "+++"는 < 10uM을 의미하고, "++"는 lO 내지 25uM을 의미하고, "+"는 25 내지 60uM을 의미한다.
% 활성: "+"는 < 25%를 의미하고, "++"는 25 내지 100%를 의미하고, "+++"는 > 100%를 의미한다.
Figure 112006016004416-PCT00258
Figure 112006016004416-PCT00259
Figure 112006016004416-PCT00260
Figure 112006016004416-PCT00261

Claims (230)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 ABC 수송체와 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 I
    Figure 112006016004416-PCT00262
    화학식 I'
    Figure 112006016004416-PCT00263
    위의 화학식 I 또는 I'에서,
    Y'는 0, S, 또는 NR이고,
    p는 0 또는 2이고,
    X는 결합, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, 또는 NR이고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
    C는 페닐 또는 5원 내지 8원 사이클로지방족 환이고,
    Q는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00264
    의 라디칼로부터 선택되고,
    B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    A, B, 및 C는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    RL은 -ORA, -SRA, 또는 -N(RAB)2이고,
    RA는 수소 또는 C1-C6 지방족이거나, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택된 3개 이하 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 포화 또는 불포화 환이고,
    RA는 각각 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치 환될 수 있고,
    RAB는 각각 독립적으로 수소이거나 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이며,
    RA 또는 RAB에서 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CO2-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-, 또는 -NRSO2NR로 대체될 수 있거나,
    2개의 RAB는, 질소 원자와 함께, O, N, 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 옥소 또는 (C1 - 4지방족)p-Y로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    RM은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
    X1 및 X2는 각각 O, S, 또는 NR로부터 독립적으로 선택되고,
    RN은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
    RP는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
    RQ는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 아릴이고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (Cl-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이 클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, Y'가 S 또는 O인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  3. 제2항에 있어서, p가 1이고, X가 Y' 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  4. 제2항에 있어서, p가 1이고, X가 환 질소 원자에 인접한 탄소에 연결되어 있는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  5. 제2항에 있어서, p가 2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  6. 제1항에 있어서, X가 결합, O, S, CH2, CF2, CHOR, C(O)NR, C(O)O, NRC(O), 또는 NR인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  7. 제6항에 있어서, X가 결합, CH2, CHOH, C(O), 또는 C(O)O인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  8. 제1항에 있어서, A가 치환될 수 있는 (Cl-C10) 지방족인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  9. 제8항에 있어서, A가 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  10. 제1항에 있어서, A가 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 환인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  11. 제10항에 있어서, A가 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  12. 제1항에 있어서, A, X, 및 A와 X에 연결된 환이 함께 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00265
    Figure 112006016004416-PCT00266
    의 라디칼로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    위의 화학식 i 내지 화학식 xviii에서,
    RPh는 독립적으로 R1, R2, 또는 R3이고,
    r은 0 내지 3이고,
    X5는 CH2, C(O), 또는 CHOR이고,
    X6은 0 또는 NR2이고,
    RAk는 R1, R2, 또는 R3으로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이다.
  13. 제12항에 있어서, B가 각각 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I-a의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 I-a
    Figure 112006016004416-PCT00267
  15. 제14항에 있어서, B가 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00268
    의 라디칼(여기서, X3은 O, S, 또는 NR이다)로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  16. 제15항에 있어서, B가 2개 이하의 R1 치환체로 치환되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  17. 제16항에 있어서, 치환체가 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2 및 페닐[여기서, 페닐은 C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다]로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  18. 제15항에 있어서, B가 환(i), 환(iii), 환(iv), 환(v), 환(vi), 또는 환(vii)로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  19. 제15항에 있어서, B가 환(x)인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  20. 제15항에 있어서, B가 환(xi), 환(xii), 환(xiii), 또는 환(xiv)로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  21. 제15항에 있어서, X가 결합이고, A가 치환될 수 있는 페닐이고 질소 환 원자에 인접한 탄소 원자에 연결되어 있는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  22. 제21항에 있어서, A가 C1-C4 알킬, Cl-C4 알콕시, 시아노, 할로, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  23. 제22항에 있어서, A가 페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-(N-피롤리디닐) 페닐, 4-톨릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,5-디메틸페닐, 또는 2,4-디메틸페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  24. 제15항에 있어서, A가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 아다만틸로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  25. 제15항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, ABC 수송체 활성의 조절방법:
    (a) R이 수소이다.
    (b) Y'가 S이다.
    (c) A가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 할로, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
    (d) B가 C1-C4 알킬, -0-C1-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2 및 페닐[여기서, 페닐은 C1-C4 알킬, -0-Cl-C4 알킬, CN, 할로, COOH, -C(O)NH2, -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다]로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
  26. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I-b의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 I-b
    Figure 112006016004416-PCT00269
  27. 제26항에 있어서, p가 1이고, X가 결합이고, A가 치환될 수 있는 페닐 환인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  28. 제26항에 있어서, p가 2이고, X가 각각 결합이고, A가 각각 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  29. 제26항에 있어서, X가 CH2, CHOH, 또는 C(O)이고, A가 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  30. 제26항에 있어서, C1-C6 지방족이 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  31. 제30항에 있어서, 알킬리덴이 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, 또는 -CH2-CH(Me)-로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  32. 제26항에 있어서, B가 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 피페리딜, 또는 피롤리디닐로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  33. 제26항에 있어서, (C1-C6 지방족)-B가 함께 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00270
    의 라디칼로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    위의 화학식 i 내지 화학식 iv에서,
    Ak는 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴이고,
    X4는 CH2, O 또는 S이고,
    Ar'는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이고,
    B는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있다.
  34. 제33항에 있어서, Ak가 CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH(n-프로필), CH(i-Pr), CH(n-부틸), CH(부트-2-일), 또는 CH(t-부틸)로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  35. 제33항에 있어서, AR'이 할로, C1-C4 알킬, 또는 O-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  36. 제33항에 있어서, X4가 S 또는 O인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  37. 제26항 또는 제33항에 있어서, R이 수소인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  38. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I-f의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 I-f
    Figure 112006016004416-PCT00271
    위의 화학식 I-f에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    X1은 O, S, 또는 NR이고,
    RM은 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
    RN은 각각의 환에서 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
  39. 제38항에 있어서, p가 1인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  40. 제38항에 있어서, X가 CH2, CHOH, 또는 C(O)인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  41. 제38항에 있어서, X가 결합이고, A가 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  42. 제38항에 있어서, p가 2이고, X가 각각 결합이고, A가 각각 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  43. 제38항에 있어서, X1이 NH 또는 N(C1-C4 알킬)인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  44. 제38항에 있어서, X1이 0인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  45. 제38항에 있어서, RM이 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  46. 제38항에 있어서, RM이 C1-C4 알킬인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  47. 제38항에 있어서, RN이 치환될 수 있는 C3-C7 사이클로지방족, 페닐, 또는 벤질인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  48. 제38항에 있어서, RN이 C1-C6 지방족인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  49. 제38항에 있어서, R이 수소인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  50. 제38항에 있어서, Y'가 S인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  51. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I-g의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 I-g
    Figure 112006016004416-PCT00272
    위의 화학식 I-g에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    RP는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C8이다.
  52. 제51항에 있어서, p가 1이고, X가 결합인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  53. 제51항에 있어서, p가 1이고, X가 CH2, CHOH, 또는 C(O)인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  54. 제51항에 있어서, X가 결합이고, A가 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  55. 제51항에 있어서, p가 2이고, X가 각각 결합이고, A가 각각 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  56. 제51항에 있어서, RP가 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  57. 제56항에 있어서, RP가 할로, CN, COOH, 또는 CONH2로 치환될 수 있는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 부트-2-일, 이소아밀, 또는 t-부틸로부터 선택되는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  58. 제51항에 있어서, R이 수소인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  59. 제51항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, ABC 수송체 활성의 조절방법:
    (a) Y'가 S이다.
    (b) R이 수소이다.
    (c) p가 2이고, A가 각각 페닐이다.
    (d) RP가 이소아밀, t-부틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 1-카복시-프로프-3-일, 또는 1-카복시-2-메틸-프로프-3-일이다.
  60. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I-h의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절 방법.
    화학식 I-h
    Figure 112006016004416-PCT00273
    위의 화학식 I-h에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    X2는 0, S, 또는 NR이고,
    RQ는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이다.
  61. 제60항에 있어서, p가 1이고, X가 결합인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  62. 제60항에 있어서, X가 CH2, CHOH, 또는 C(O)인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  63. 제60항에 있어서, X가 결합이고, A가 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  64. 제60항에 있어서, p가 2이고, X가 각각 결합이고, A가 각각 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  65. 제60항에 있어서, X2가 S인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  66. 제60항에 있어서, X2가 0인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  67. 제60항에 있어서, RQ가 3개 이하의 R1로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  68. 제60항에 있어서, RQ가 1개 이하의 R1로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  69. 제60항에 있어서, RQ가 C1-C4 알킬, 또는 R1로 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  70. 제60항에 있어서, R이 수소인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  71. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 IA의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방 법.
    화학식 IA
    Figure 112006016004416-PCT00274
    위의 화학식 IA에서,
    X는 결합, CH2, CHOR, C(O), NR, 또는 O이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
    Q는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00275
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00276
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00277
    , 또는
    Figure 112006016004416-PCT00278
    (a) (b) (c) (d)
    의 라디칼로부터 선택되고,
    B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  72. 제71항에 있어서, X가 CH2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  73. 제71항에 있어서, X가 결합인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  74. 제71항에 있어서, A가 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  75. 제71항에 있어서, A가 치환될 수 있는 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  76. 제71항에 있어서, Q가 B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  77. 제71항에 있어서, Q가 -(C1-C6)-지방족-B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  78. 제71항에 있어서, Q가 CH(B)2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  79. 제71항에 있어서, Q가 C(B)3인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  80. 제71항에 있어서, B가 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  81. 제71항에 있어서,
    (i) X가 결합, CHOH, C(O), CH2, 또는 O이고,
    (ii) A가 치환될 수 있는 페닐이고,
    (iii) Q가 디페닐메틸인,
    ABC 수송체 활성의 조절방법.
  82. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 IB의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
    화학식 IB
    Figure 112006016004416-PCT00279
    위의 화학식 IB에서,
    X는 결합, CH2, CHOR, C(O), NR, 또는 O이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
    Q는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00280
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00281
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00282
    , 또는
    Figure 112006016004416-PCT00283
    (a) (b) (c) (d)
    의 라디칼로부터 선택되고,
    B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
  83. 제82항에 있어서, X가 결합 또는 CH2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  84. 제82항에 있어서, X가 결합인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  85. 제82항에 있어서, A가 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인, ABC 수송체 활성의 조절 방법.
  86. 제82항에 있어서, Q가 B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  87. 제82항에 있어서, Q가 -(C1-C6)-지방족-B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  88. 제82항에 있어서, Q가 CH(B)2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  89. 제82항에 있어서, Q가 C(B)3인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  90. 제82항에 있어서, B가 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  91. 제82항에 있어서,
    (i) X가 결합, CHOH, C(O), CH2, 또는 0이고,
    (ii) A가 치환될 수 있는 페닐이고,
    (iii) Q가 디페닐메틸인,
    ABC 수송체 활성의 조절방법.
  92. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 IC의 화합물인, ABC 수송체 활성의 조절방 법.
    화학식 IC
    Figure 112006016004416-PCT00284
    위의 화학식 IC에서,
    X는 각각 독립적으로 결합, CH2, CHOR, C(O), NR, 또는 O이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
    Q는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00285
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00286
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00287
    , 또는
    Figure 112006016004416-PCT00288
    (a) (b) (c) (d)
    의 라디칼로부터 선택되고,
    B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
  93. 제92항에 있어서, X가 결합 또는 CH2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  94. 제92항에 있어서, X가 CH2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  95. 제92항에 있어서, X가 결합인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  96. 제92항에 있어서, A가 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  97. 제92항에 있어서, Q가 B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  98. 제92항에 있어서, Q가 -(C1-C6)-지방족-B인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  99. 제92항에 있어서, Q가 CH(B)2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  100. 제92항에 있어서, Q가 C(B)3인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  101. 제92항에 있어서, B가 페닐인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  102. 제92항에 있어서,
    (i) X가 각각 결합 또는 CH2이고,
    (ii) A가 각각 치환될 수 있는 페닐, (C1-C6) 지방족, 또는 CF3이고,
    (iii) Q가 치환될 수 있는 페닐, (C1-C6) 지방족, 또는 디페닐메틸인,
    ABC 수송체 활성의 조절방법.
  103. 제102항에 있어서, X가 CH2인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  104. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure 112006016004416-PCT00289
    화학식 II에서,
    Xl은 결합, O, S, CF2, CHOR, C(O), C(O)O, CH2, 또는 NR이고,
    R은 H 또는 R2이고,
    A1은 (C2-C10) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
    B1은 각각, N, NH, S, 또는 O로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    A1은 각각 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 R6 또는 ((Cl-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 Rl은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(0)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, N-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, COOH, C(O)O(지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 보호 그룹이되,
    (i) 두개의 Bl이 동시에 페닐이고, X1이 CH2이면, A는 4-플루오로-페닐, 4-페닐-피페리딜, 페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 4-니트로-페닐, 4-브로모-페닐, 4-메틸-페닐, 2- 클로로-페닐, 1-나프틸, 3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3-디클로로페닐, N-모르폴리닐, 4-클로로-페 닐, 3-클로로-페닐, 또는 3-니트로-페닐이 아니고,
    (ii) X1이 결합 또는 CH2이고, 하나의 B1이 치환된 페닐이고 다른 B1이 사이클로지방족이면, A1은 (C2-C8) 지방족이 아니고,
    (iii) X1이 결합이면, A1은 1개 내지 3개의 질소 환 원자로 치환될 수 있는 6원 헤테로아릴 환이 아니다.
  105. 제104항에 있어서, X1이 CH2, CHOR, C(O), C(O)0, CF2, 또는 O인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  106. 제104항에 있어서, X1이 CH2, CHOR, C(O), 또는 C(O)O인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  107. 제104항에 있어서, X1이 CH2인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  108. 제104항에 있어서, A1이 페닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프타지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인데닐, 나프틸, 아줄리닐, 또는 안트라세닐로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  109. 제104항에 있어서, B1이 각각, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  110. 제104항에 있어서, B1이 각각, 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  111. 제104항에 있어서, B1이 각각, 치환되지 않은 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  112. 제104항에 있어서, B1이 각각, 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  113. 제112항에 있어서, B1이 각각, 독립적으로 치환될 수 있는 C5-C7 헤테로아릴 인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  114. 제113항에 있어서, B1이 각각, 치환될 수 있는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  115. 제104항에 있어서, B1이 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  116. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure 112006016004416-PCT00290
    화학식 III에서,
    X1은 결합, O, S, CF2, CHOR, C(O), C(O)O, CH2, 또는 NR이고,
    R은 H 또는 R2이고,
    A1은 (C2-C10) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로지방족이고,
    B1은 각각, N, NH, S, 또는 O로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    A1은 각각 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, S02R5, SO2N(R6)2, S02N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로 사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, SO2-지방족, NH2, N-(지방족), N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 보호 그룹이되,
    (i) X1이 결합이고, 하나의 B1이 페닐이고 다른 B1이 N-피페리딜이면, A는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00291
    의 라디칼이 아니고,
    (ii) X1이 결합이면, A1은 1개 내지 3개의 질소 환 원자로 치환될 수 있는 6원 헤테로아릴 환이 아니다.
  117. 제116항에 있어서, X1이 결합, CH2, CHOR, C(0), C(O)O, CF2, 또는 O인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  118. 제116항에 있어서, X1이 결합, CH2, CHOR, C(O), C(0)O인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  119. 제116항에 있어서, A1이 치환될 수 있는 (Cl-C10) 지방족인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  120. 제119항에 있어서, A1이 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  121. 제116항에 있어서, A1이 치환될 수 있는 C6-C10 아릴 환인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  122. 제121항에 있어서, A1이 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  123. 제116항에 있어서, A1이 치환될 수 있는 C5-C12 헤테로아릴 환인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  124. 제123항에 있어서, A가 피리디닐인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  125. 제116항에 있어서, B1이 각각, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  126. 제125항에 있어서, B1이 각각, 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  127. 제126항에 있어서, B1이 각각, 치환되지 않은 페닐인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  128. 제116항에 있어서, B1이 각각, 독립적으로 0, S, 또는 NR로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 치환될 수 있는 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 환인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  129. 제128항에 있어서, B1이 각각, 치환될 수 있는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥솔라닐, 피롤리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 3H-인돌릴, 또는 인돌리닐로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  130. 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIA
    Figure 112006016004416-PCT00292
    위의 화학식 IIA에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화 모노사이클릭 환이고,
    환 G 및 B는 Rl, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((Cl-C4) 지방족)n-Y이고
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 R1, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6S02N(R6)2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이되, Y'가 S이고,
    (a) B가 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-2-일, 또는 사이클로프로필이고, 환 G가 1개 내지 3개의 할로 치환체를 가지면, 환 G는 할로 이외의 하나 이상의 치환체를 추가로 갖고,
    (b) B가 테트라하이드로푸란-2-일이면, 환 G는 페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 또는 톨릴이 아니고,
    (c) B가 사이클로헥실이면, 환 G는 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐이 아니다.
  131. 제130항에 있어서, B가 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐인, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  132. 제130항에 있어서, B가 C3-C8의 포화 카보사이클릭, 모노사이클릭 환인, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  133. 제130항에 있어서, B가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸로부터 선택되는, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  134. 제130항에 있어서, 환 G가 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  135. 제134항에 있어서, 환 G가 할로, 시아노, C1-C4 알킬, 또는 O-(C1-C4 알킬)로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  136. 제135항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (a) Y'가 S이다.
    (b) 환 G가 할로-치환된 페닐이다.
    (c) B가 할로, 시아노, C1-C4 알킬, 또는 0-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이다.
  137. 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIB
    Figure 112006016004416-PCT00293
    위의 화학식 IIB에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    RB는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이고,
    환 G, 환 H, 및 RB는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    Rl은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, S02R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(0)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이되, Y'가 S이고,
    (a) RB가 수소이고, 환 G 및 환 H가 모두 1개 내지 3개의 할로 치환체를 가지면, 환 G 및 환 H 중의 하나 이상은 할로 이외의 치환체를 추가로 갖고,
    (b) RB가 수소이고, 환 H가 치환되지 않은 페닐이면, 환 G는 페닐 또는 메틸, CF3, -OMe, NO2, 또는 1개 내지 3개의 할로로 치환된 페닐이 아니고
    (c) RB가 수소이고, 환 H가 메틸, 1개 내지 2개의 메톡시 또는 1개 내지 2개의 할로 치환체로 치환된 페닐이면, 환 G는 CF3 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니고,
    (d) RB가 메틸이고, 환 H가 부틸로 치환된 페닐이면, 환 G는 메틸, 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니고,
    (e) RB 및 환 H가 모두 치환되지 않은 페닐이면, 환 G는 치환되지 않은 페닐, 또는 메틸, CF3, OMe, NO2, 또는 1개 내지 2개의 할로로 치환된 페닐이 아니다.
  138. 제137항에 있어서, 환 G가 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  139. 제138항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬, O-(C1-C4 알킬), 할로, 또는 시아노로부터 선택되는, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  140. 제137항에 있어서, RB가 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-6 지방족인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  141. 제140항에 있어서, RB가 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  142. 제141항에 있어서, RB가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2급-부틸, n-부틸, 또는 t-부틸로부터 선택되는, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  143. 제137항에 있어서, RB가 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  144. 제143항에 있어서, RB가 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 환인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  145. 제144항에 있어서, RB가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸로부터 선택되는, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  146. 제143항에 있어서, RB가 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치 환체로 치환될 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  147. 제143항에 있어서, RB가 R1로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 환인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  148. 제147항에 있어서, RB가 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐로부터 선택되는, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  149. 제137항에 있어서, RB가 각각의 환에서 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환인, 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  150. 화학식 IIC의 화합물.
    화학식 IIC
    Figure 112006016004416-PCT00294
    위의 화학식 IIC에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    X7은 0, S, 또는 NR'이고,
    R'는 수소, R2, 또는 R6이고,
    R은 수소, R2, 또는 R6이고,
    RB는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 0로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이고,
    RC는 C1-C6 지방족이고,
    환 G, RB, 및 RC는 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5S02N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (Cl-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
  151. 제150항에 있어서, X7이 0인, 화학식 IIC의 화합물.
  152. 제150항에 있어서, X7이 S인, 화학식 IIC의 화합물.
  153. 제150항에 있어서, X7이 NR'인, 화학식 IIC의 화합물.
  154. 제150항에 있어서, Rc가 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인, 화학식 IIC의 화합물.
  155. 제154항에 있어서, Rc가 C1-C6 알킬인, 화학식 IIC의 화합물.
  156. 제155항에 있어서, Rc가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸로부터 선택되는, 화학식 IIC의 화합물.
  157. 제150항에 있어서, RB가 2개 이하의 R1 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 IIC의 화합물.
  158. 제157항에 있어서, RB가 페닐인, 화학식 IIC의 화합물.
  159. 제150항에 있어서, RB가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸로부터 선택되는, 화학식 IIC의 화합물.
  160. 제150항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, 화학식 IIC의 화합물:
    (a) 환 G가 하나의 R1 치환체로 치환될 수 있다.
    (b) Y'가 S이고, R이 수소이다.
    (c) RC가 C1-C4 알킬이다.
    (d) X7이 NH 또는 NR'(여기서, R'는 C1-C4 알킬이다)이다.
    (e) RB가 C1-C4 알킬이다.
  161. 화학식 IID의 화합물.
    화학식 IID
    Figure 112006016004416-PCT00295
    위의 화학식 IID에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    R은 수소 또는 R2이고,
    X8은 O, S, 또는 NR'이고,
    R'는 수소, R2, 또는 R6이고,
    RBB는 각각의 환에서 각각 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 Cl-6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이고,
    환 G 및 RBB는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시 를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-(지방족), N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
  162. 제161항에 있어서, X8이 0인, 화학식 IID의 화합물.
  163. 제161항에 있어서, X8이 S인, 화학식 IID의 화합물.
  164. 제161항에 있어서, X8이 NR'인, 화학식 IID의 화합물.
  165. 제161항에 있어서, RBB가 2개 이하의 R1 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 IID의 화합물.
  166. 제161항에 있어서, RBB가 페닐인, 화학식 IID의 화합물.
  167. 제161항에 있어서, RBB가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 t-부틸로부터 선택되는, 화학식 IID의 화합물.
  168. 제161항에 있어서, RBB가 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬인, 화학식 IID의 화합물.
  169. 제168항에 있어서, RBB가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로부터 선택되는, 화학식 IID의 화합물.
  170. 제161항에 있어서, RBB가 치환될 수 있는 벤질인, 화학식 IID의 화합물.
  171. 제161항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, 화학식 IID의 화합물:
    (a) Y'가 S이고, R이 수소이다.
    (b) 환 G가 각각 치환되지 않은 페닐이다.
    (d) X8이 NR'이고, R'이 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
    (e) RBB가 C1-C4 알킬, 벤질, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
  172. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IV
    Figure 112006016004416-PCT00296
    화학식 IV에서,
    Y'는 0, S, 또는 NR이고,
    p는 0 내지 2이고,
    X는 결합, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, 또는 NR이고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
    B는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00297
    , 또는
    Figure 112006016004416-PCT00298
    (i) (ii)
    의 라디칼(여기서, X3는 O 또는 S이다)로부터 선택되고,
    A 및 B는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((Cl-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 Rl은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 R1, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, SO3R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 R1 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 보호 그룹이다.
  173. 제172항에 있어서, X3이 0인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  174. 제172항에 있어서, R이 수소인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  175. 제172항에 있어서, Y'가 S인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  176. 제172항에 있어서, Y'가 O인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  177. 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 V
    Figure 112006016004416-PCT00299
    화학식 V에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    p는 0 내지 2이고,
    X는 결합, O, S, S(O), S(0)2, CF2, CH2, -CHOR-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O, -C(O)-NR, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-O-, -O-C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, 또는 NR이고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    A는 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 사이클로알킬이고,
    B는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00300
    ,
    Figure 112006016004416-PCT00301
    , 또는
    Figure 112006016004416-PCT00302
    (a) (b) (c)
    의 라디칼(여기서, Ak는 C1-C6 알킬리덴이고, X4는 CH2, O 또는 S이고, Ar'는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐이다)로부터 선택되고,
    B는 A가 독립적으로 R1, R2, R3, R4 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 2개 이하의 R1로 치환될 수 있고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, S03R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
  178. 제177항에 있어서, Ak가 CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH(Et), C(Et)2, CH(n-프로필), CH(i-Pr), CH(n-부틸), CH(부트-2-일), 또는 CH(t-부틸)로부터 선택되는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  179. 제177항에 있어서, AR'이 할로, C1-C4 알킬, 또는 0-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  180. 제177항에 있어서, X4가 CH2인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  181. 제177항에 있어서, X4가 O 또는 S인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  182. 제177항에 있어서, R이 수소인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  183. 제177항에 있어서, p가 2이고, X가 결합이고, A가 각각 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  184. 제177항에 있어서, 화합물이 다음의 특징들 중의 하나 이상을 갖는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (a) Y'가 S이다.
    (b) R이 수소이다.
    (c) p가 2이고, X가 결합이고, A가 각각 페닐이다.
    (d) B가 환(iii)(여기서, Ak는 CH(CH3)이고, Ar'는 할로, C1-C4 알킬, 또는 0-(C1-C4 알킬)로 치환될 수 있는 페닐이다)이다.
  185. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI
    Figure 112006016004416-PCT00303
    화학식 VI에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    R은 수소 또는 R2이고,
    각각의 환에서 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 3원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환이다.
    B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 페닐, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환, 또는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고,
    각각의 환 G1, G2, 및 B는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NRSC(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이되,, R이 수소이면,
    (a) B는 퀴놀린-2-일 또는 1,2-디하이드로-2-옥소-퀴놀린-4-일이 아니고,
    (b) G1 및 G2가 둘다 페닐이고, Y'가 S이면, B는 1,4-벤조디옥신-2-일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 티엔-2-일, 1H-티에노[2, 3-c]피라졸-l-페닐-3-메틸-5-일, 5-메틸-티엔-3-일, 2,5-디클로로-티엔-3-일, 2-페닐-퀴놀린-4-일, 푸란-2-일, 티엔-5-(4,5-디페닐-2-티아졸릴-카복스아미드)-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 피리딘-2-(4,5-디페닐-2-티아졸릴-카복스아미드)-6-일, 5-니트로-티엔-2-일, 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일, 4H-1-벤조피란-3-일 또는 2H-l-벤조피란-3,4-디하이드로-3-옥소-4-일, 4H-l-벤조피란-3-일 또는 2H-l-벤조피란-3,4-디하이드로-3-옥소-4-일이 아니고,
    (c) G1 및 G2가 둘다 페닐이고, Y'가 0이면, B는 1,2-디하이드로-2-옥소-퀴놀린-4-일 또는 3,4-디하이드로-3-페닐-프탈라진-1-일 또는 티엔-2-일이 아니고,
    (d) 하기의 화합물은 제외되고,
    Y' G1 G2 B S Ph 4-Me-Ph 2-C1-티엔-5-일 또는 2,5-디클로로-티엔-3-일 S Ph 또는 3,4-디메틸페닐 3,4-디메틸 페닐 또는 Ph 피리딘-3-일 S 3,4-디메틸페닐 Ph 피리딘-4-일 S 4-Cl-Ph Ph 티엔-2-일 S 3,4-디메틸페닐 Ph 피리딘-4-일 S Ph 4-Me-페닐 티엔-2-일 또는 벤조티아졸-2-일 S 4-NO2-Ph 또는 4-Me-Ph Ph 또는 4-OMe-Ph 또는 2,4-디메틸페닐 티엔-2-일 또는 푸란-2-일 S 4-OMe-Ph 또는 2,4-디메틸페닐 4-N02-Ph 푸란-2-일 또는 티엔-2-일 S 4-OMe-Ph 또는 Ph 4-OMe-Ph 푸란-2-일 또는 티엔-2-일 S Ph 4-Me-Ph 푸란-2-일 S Ph 4-Me-Ph 5-니트로-티엔-2-일 S 4-Me-Ph 4-Me-Ph 2-클로로-피리딘-3-일 S Ph 4-Me-Ph 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일 S 4-Me-Ph 또는 Ph 4-N02-Ph 티엔-2-일 또는 푸란-2-일 S 2,4-디메틸페닐 4-N02-Ph 피리딘-3-일 또는 티엔-2-일 S 4-Cl-Ph 4-N02-Ph 티엔-2-일 S Ph 또는 2-OMe-Ph 또는 3-OMe-Ph 또는 4-OMe-Ph 2,4-디메톡시페닐 1H-인돌-2-일
    (e) Y'가 S이고, G1 및 G2가 둘다 페닐이면, B는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00304
    의 라디칼이 아니다.
  186. 제185항에 있어서, G1 및 G2가 둘다 페닐인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  187. 제185항에 있어서, G1 및 G2가 각각 독립적으로 할로, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약 제학적으로 허용되는 염.
  188. 제185항에 있어서, B가 할로, C1-C4 알킬, O-(C1-C4 알킬), COOH, COO (C1-C4 알킬), 또는 시아노로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  189. 제185항에 있어서, B가 페닐, 페닐-2-카복실산 메틸 에스테르, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 페닐-2-카복실산, 2-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 또는 3-메톡시페닐인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  190. 제185항에 있어서, B가 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  191. 제190항에 있어서, B가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸로부터 선택되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  192. 제185항에 있어서, B가 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자 를 갖는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  193. 제192항에 있어서, B가 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  194. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VII
    Figure 112006016004416-PCT00305
    화학식 VII에서,
    Y'는 O 또는 S이고,
    R은 수소 또는 R2이고,
    RAk는 R1, R2, 또는 R3으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
    B는 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 페닐, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환, 또는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 0, S, 또는 N으로 부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고,
    각각의 환 G1, G2, 및 B는 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 선택된 4개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R3)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(0)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NRO5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으 로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(0)-지방족, S02-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이되,
    G1, G2, 및 B가 치환되지 않은 페닐이고, R이 수소이면, B는 3,4,5-트리메톡시페닐이 아니다.
  195. 제194항에 있어서, RAk가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, n-부틸, 또는 t-부틸로부터 선택되는, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  196. 제194항에 있어서, B가 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  197. 제194항에 있어서, B가 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 카보사이클릭 환인. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  198. 제197항에 있어서, B가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸로부터 선택되는, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  199. 제194항에 있어서, B가 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  200. 제199항에 있어서, B가 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 또는 피페라지닐로부터 선택되는, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  201. 제194항에 있어서, B가 0, S, 또는 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  202. 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I'
    Figure 112006016004416-PCT00306
    화학식 I'에서,
    Y'는 0, S, 또는 NR이고,
    R은 H, R2, 또는 R6이고,
    C는 페닐 또는 5원 내지 8원 사이클로지방족 환이고,
    Q는 화학식
    Figure 112006016004416-PCT00307
    의 라디칼로부터 선택되고,
    B는 각각의 환에서 각각 N, NH, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 8원 내지 14원 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 포화 또는 불포화 방향족 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    B 및 C는 각각 독립적으로 R1, R2, R3, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    RL은 -ORA, -SRA, 또는 -N(RAB)2이고,
    RA는 수소 또는 C1-C6 지방족이거나, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는, 3원 내지 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 포화 또는 불포화 환이고,
    RA는 각각 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고,
    RAB는 각각 독립적으로 수소이거나 Rl, R4 또는 R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이며,
    RA 또는 RAB에서 2개 이하의 메틸렌 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CO2-, -OCO-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-, 또는 -NRSO2NR로 대체될 수 있거나,
    2개의 RAB는, 질소 원자와 함께, O, N, 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 옥소 또는 (C1 - 4지방족)p-Y로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    RM은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
    X1 및 X2는 각각 O, S, 또는 NR로부터 독립적으로 선택되고,
    RN은 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 페닐이고,
    RP는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족이고,
    RQ는 R1, R2, R3, 또는 R4로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6 지방족 또는 아릴이고,
    R1은 옥소, R6 또는 ((C1-C4) 지방족)n-Y이고,
    n은 0 또는 1이고,
    Y는 할로, CN, N02, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, N(R8)2, COOH, COOR6 또는 OR6이거나,
    환 원자에 인접한 2개의 R1은 함께 1,2-메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시를 형성하고,
    R2는 각각 Rl, R4, 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 지방족이고,
    R3은 Rl, R2, R4 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R4는 OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, S(O)R5, S02R6, SO2R5, S02N(R6)2, S(O)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, S03R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)R5, C(0) N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR5SO2R6, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2N(R6)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, 또는 N(OR5)R6이고,
    R5는 3개 이하의 Rl 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    R6은 H 또는 지방족이고, R6은 R7 치환체를 포함할 수 있고,
    R7은 각각 H, (Cl-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 사이클로지방족, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 환이고,
    Z는 할로, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-지방족, S(O)-지방족, SO2-지방족, NH2, NH-지방족, N(지방족)2, N(지방족)R8, NHR8, N(R8)2, COOH, C(O)O(-지방족), 또는 0-지방족으로부터 선택되고,
    R8은 아미노 캡핑 그룹이다.
  203. 제202항에 있어서, Y'가 O인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  204. 제202항에 있어서, Y'가 S인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  205. 제202항에 있어서, R이 수소인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  206. 제202항에 있어서, 화학식 I'에서 Q가 B(구조식 (a))인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  207. 제202항에 있어서, 화학식 I'에서 Q가 -(C1-C6 지방족)-B(구조식 (b))인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  208. 제207항에 있어서, C1-C6 지방족이 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  209. 제208항에 있어서, 알킬리덴이 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH(Et)-, -C(Et)2-, 또는 -CH2-CH(Me)-로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  210. 제202항에 있어서, B가 치환될 수 있는 페닐, 또는 C3-C8 사이클로지방족으로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  211. 제210항에 있어서, B가 페닐이거나, R1 또는 R2로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬이거나, R1 또는 R2로부터 선택된 2개 이 하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  212. 제202항에 있어서, B가 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 피페리딜, 또는 피롤리디닐로부터 선택되는, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  213. 제212항에 있어서, B가 2개 이하의 R1 또는 또는 R2 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 피페리딜인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  214. 제202항에 있어서, 환 C가 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  215. 제202항에 있어서, 환 C가 2개 이하의 R1로 치환될 수 있는 사이클로헥세닐인, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  216. 제1항에 있어서, ABC-수송체 또는 이의 단편이 생체내에 존재하는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  217. 제1항에 있어서, ABC-수송체 또는 이의 단편이 시험관내에 존재하는, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  218. 제1항에 있어서, ABC-수송체가 CFTR인, ABC 수송체 활성의 조절방법.
  219. 제1항 내지 제104항 중의 어느 한 항에 기재되어 있는 화합물, 또는 제105항 내지 제215항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법.
  220. 제219항에 있어서, 질환이 낭포성 섬유증, 유전성 공기증, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 혈관부종, 지질 과정 결핍, 예를 들면, 가족 과콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론 혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 저장 질병, 예를 들면, I-세포 질병/가성헐러병, 분비성 설사 또는 다낭콩팥병, 뮤코다당체침착증, 산도프/테이-사크스병, 크리글러-나자르 II형, 다내분비선이상/과인슐린, 당뇨병, 라론 왜소증, 마일레오퍼옥시다아제 결핍, 일차 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1형, 선천성 갑상샘과다증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증(DI), 신경성장성 DI, 네프로겐성 DI, 샤르코-마리-투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바허 질환, 퇴행성 신경질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축가쪽경화증, 진행성핵상마비, 픽병, 심각한 폴리글루타민 신경질환, 예를 들면, 헌팅턴병, 척수소뇌 조화운동불능 I형, 척수 및 연수 근육위측증, 치상적핵담창구루이시안위축증, 및 근육긴장 퇴행위축, 및 해면상뇌증, 예를 들면, (프리온 단백질 과정 결핍에 의한) 유전성 크로이츠펠트-야콥 질환, 페브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조증, 또는 쇼그렌 질환으로부터 선택되는, 포유류에서 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법.
  221. 제220항에 있어서, 질환이 낭포성 섬유증인, 포유류에서 ABC 수송체 매개된 질환의 치료방법.
  222. 제1항 내지 제104항 중의 어느 한 항에 기재되어 있는 화합물, 또는 제105항 내지 제215항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 음이온 채널과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내 음이온 채널의 활성 조절방법.
  223. 제222항에 있어서, 음이온 채널이 클로라이드 채널 또는 비카보네이트 채널인, 시험관내 또는 생체내 음이온 채널의 활성 조절방법.
  224. 제223항에 있어서, 음이온 채널이 클로라이드 채널인, 시험관내 또는 생체내 음이온 채널의 활성 조절방법.
  225. 제1항 내지 제104항 중의 어느 한 항에 기재되어 있는 화합물, 또는 제105항 내지 제220항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 음이온 채널 매개된 질환의 치료방법.
  226. 제225항에 있어서, 질환이 낭포성 섬유증인, 포유류에서 음이온 채널 매개된 질환의 치료방법.
  227. 제104항 내지 제215항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  228. 제105항 내지 제215항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물(i),
    약제학적으로 허용되는 담체(ii) 및
    점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 조절자, 또는 영양보급제로부터 선택된 추가의 약제(iii)를 포함하는,
    약제학적 조성물.
  229. 제105항 내지 제215항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 조성물(i)과
    조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것(a) 및
    ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 것(b)에 대한 설명서(ii)를 포함하는, 시험관내 또는 생체내 생물학적 샘플에서 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 데 사용하기 위한 키트.
  230. 제229항에 있어서, ABC 수송체가 CFTR인, 시험관내 또는 생체내 생물학적 샘플에서 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는 데 사용하기 위한 키트.
KR1020067004627A 2003-09-06 2004-09-07 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자 KR20060088537A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50044403P 2003-09-06 2003-09-06
US60/500,444 2003-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060088537A true KR20060088537A (ko) 2006-08-04

Family

ID=34312193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067004627A KR20060088537A (ko) 2003-09-06 2004-09-07 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자

Country Status (13)

Country Link
US (6) US7973169B2 (ko)
EP (1) EP1664006A2 (ko)
JP (1) JP2007504255A (ko)
KR (1) KR20060088537A (ko)
CN (1) CN1898221A (ko)
AU (1) AU2004272599A1 (ko)
CA (1) CA2537841A1 (ko)
IL (1) IL174128A0 (ko)
MX (1) MXPA06002567A (ko)
NO (1) NO20061543L (ko)
RU (1) RU2006111093A (ko)
WO (1) WO2005026137A2 (ko)
ZA (1) ZA200602755B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101367568B1 (ko) * 2011-05-31 2014-02-27 임우석 Ａｂｃ 수송체 조절을 통한 퇴행성신경질환에서 이상단백질 조절

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
ZA200604578B (en) * 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
US7718808B2 (en) * 2003-12-26 2010-05-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7384968B2 (en) 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
ME02156B (me) 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
WO2006058923A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
CN101223146A (zh) * 2005-05-24 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
CA2618057A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ569327A (en) * 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
TWI444370B (zh) * 2006-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物
CA2640454A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008050600A1 (fr) * 2006-10-25 2008-05-02 Neugen Pharma Inc. Agent thérapeutique ou préventif pour des maladies réfractaires, basé sur la mort cellulaire induite par le stress oxydatif en tant que contexte moléculaire
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
PT2184279E (pt) * 2007-07-31 2015-02-05 Shionogi & Co Composição farmacêutica contendo um composto oticamente ativo com atividade de agonista do recetor da trombopoietina e seu intermediário
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
UY31545A1 (es) 2007-12-20 2009-08-03 Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
CA2724413C (en) * 2008-05-15 2016-10-18 Duke University Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
KR20110074917A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자의 조절인자
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
MX2011008348A (es) 2009-02-27 2011-09-01 Teijin Pharma Ltd Proceso para producir derivado heterociclico sustituido con fenilo a traves de acoplamiento usando catalizador de metal de transicion.
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB0905525D0 (en) * 2009-03-31 2009-05-13 Univ Leiden Compounds and uses
JP5624130B2 (ja) * 2009-06-12 2014-11-12 アクテリオンファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2448946B1 (en) 2009-07-02 2013-07-24 Novartis AG 2-carboxamide cycloamino ureas useful as pi3k inhibitors
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
WO2011076732A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
EP2547676B1 (en) * 2010-03-17 2015-07-29 Taivex Therapeutics Inc. Modulators of hec1 activity and methods therefor
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
EP2599776B1 (en) * 2010-07-28 2014-10-15 Neugen Pharma Inc. Therapeutic agent for neurological diseases
DK2610248T3 (en) 2010-08-27 2016-07-25 Teijin Pharma Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENYL-substituted heterocyclic derivative by means of the coupling method using a palladium compound
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
WO2013033037A2 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 The Regents Of The University Of California Novel antiprion compounds
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
DE102011083283A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2736999T3 (es) 2011-11-21 2020-01-09 Taivex Therapeutics Corp Biomarcadores para cánceres que responden a moduladores de la actividad de Hec1
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
TWI640519B (zh) 2011-11-29 2018-11-11 泰緯生命科技股份有限公司 Ｈｅｃ１活性調控因子及其調節方法
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2015-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
AR096788A1 (es) 2013-07-02 2016-02-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos de carboxamida como inhibidores potentes de rock
WO2015002926A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
AU2016233568A1 (en) 2015-03-13 2017-10-05 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
PL3442580T3 (pl) 2016-04-11 2021-04-06 Genfit Sposoby leczenia chorób związanych z zastojem żółci i chorób zwłókieniowych
US20170290814A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-12 Genfit Methods of treatment of cholestasis and fibrosis
EP3493803A4 (en) * 2016-08-05 2020-04-22 The Regents of The University of California MODULATORS OF GP130
CN110099684B (zh) * 2016-11-03 2022-11-11 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法
CA3094527A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019241376A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Treatment of cognitive disorders using nitazoxanide (ntz), nitazoxanide (ntz) analogs, and metabolites thereof
EP4054554A1 (en) * 2019-11-05 2022-09-14 Dermira, Inc Mrgprx2 antagonists for the treatment of inflammatory disorders
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
CN114874155B (zh) * 2022-05-10 2024-02-06 华南理工大学 一类苄基噻唑胺类化合物及其制备方法与抗肿瘤应用
EP4342467A1 (en) * 2022-09-20 2024-03-27 Masarykova Univerzita Ku inhibitors for use in tumor therapy

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4129742A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
JPH08508270A (ja) 1993-03-29 1996-09-03 ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト マルチ・ドラッグ耐性のモジュレーターとしての１−アミノ−３−フェノキシ−プロパン誘導体
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
WO2001046199A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting mrp1
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ540161A (en) 2002-10-30 2008-03-28 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
ZA200604578B (en) 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3219709B1 (en) * 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
ME02156B (me) 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101223146A (zh) 2005-05-24 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
AU2008301907B2 (en) 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
JP2011506331A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8216666B2 (en) 2008-02-29 2012-07-10 The Procter & Gamble Company Substrates having improved crockfastness
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
KR20110074917A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자의 조절인자
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2408749T3 (en) 2009-03-20 2018-08-13 Vertex Pharma CYSTIC FIBROSE TRANSMEMBRAN CONDUCTOR CONTROLLER MODULATORS
NZ598277A (en) 2009-09-17 2014-03-28 Vertex Pharma Process for preparing azabicyclic compounds
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
AU2010310617A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
DK2826776T3 (da) 2010-03-25 2020-12-14 Vertex Pharma Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
RU2013112937A (ru) 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
CN103153286A (zh) 2010-08-27 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2015504920A (ja) 2012-01-25 2015-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の製剤
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101367568B1 (ko) * 2011-05-31 2014-02-27 임우석 Ａｂｃ 수송체 조절을 통한 퇴행성신경질환에서 이상단백질 조절

Also Published As

Publication number Publication date
IL174128A0 (en) 2006-08-01
US8853415B2 (en) 2014-10-07
JP2007504255A (ja) 2007-03-01
US20160228414A1 (en) 2016-08-11
CA2537841A1 (en) 2005-03-24
US20050176789A1 (en) 2005-08-11
WO2005026137A2 (en) 2005-03-24
US20120004216A1 (en) 2012-01-05
NO20061543L (no) 2006-06-06
CN1898221A (zh) 2007-01-17
AU2004272599A1 (en) 2005-03-24
WO2005026137A3 (en) 2005-07-21
RU2006111093A (ru) 2007-10-27
EP1664006A2 (en) 2006-06-07
US20130252333A1 (en) 2013-09-26
MXPA06002567A (es) 2006-09-04
US9249131B2 (en) 2016-02-02
US20140072995A1 (en) 2014-03-13
US8741939B2 (en) 2014-06-03
ZA200602755B (en) 2007-06-27
US20150025076A1 (en) 2015-01-22
US7973169B2 (en) 2011-07-05
US8431605B2 (en) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060088537A (ko) Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자
EP1716122B1 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
JP4869072B2 (ja) Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
US9550761B2 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1601657A1 (en) Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid