ME02156B - Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera - Google Patents

Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Info

Publication number
ME02156B
ME02156B MEP-2015-33A MEP3315A ME02156B ME 02156 B ME02156 B ME 02156B ME P3315 A MEP3315 A ME P3315A ME 02156 B ME02156 B ME 02156B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
oxo
phenyl
butyl
tert
carboxamide
Prior art date
Application number
MEP-2015-33A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sarah S Hadida
Anna R Hazlewood
Peter D J Grootenhuis
Goor Fredrick F Van
Ashvani K Singh
Jinglan Zhou
Jason Mccartney
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35429349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02156(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of ME02156B publication Critical patent/ME02156B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/78—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5035—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on sub-cellular localization
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se vezuje za modulatore ATP-vezujućih kasetnih (‘ABC’) transportera ili fragmenata uključujući regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti (‘CFTR’) i njegovih kompozicija. Takođe se ovde opisuju metode lečenja bolesti podređene ABC transporterom koristeći ove modulatore.
POZADINA PRONALASKA
ABC transporteri su familija membranskih transportnih proteina koji regulišu transport širokog spektra farmakoloških agenasa, potencijalno toksičnih lekova i ksenobiotika kao i anjona. ABC transporteri su homologne membrane proteina koje se vezuju i koriste ćelijski adenozin trifosfat (ATP) za njihovu specifičnu aktivnost. Neki od ovih transportera otkriveni su kao proteini otpornosti na višestruke lekove (kao MDR1-P glikoprotein ili protein otpornosti na višestruke lekove MRP1) koje brane maligne ćelije kancera od hemoterapijskih sredstava. Do danas, identifikovano je 48 ABC transportera koji su grupisani u 7 familija na bazi sekvencijalnog identiteta i funkcije.
ABC transporteri regulišu mnoge od važnih fizioloških uloga u telu i obezbeđuju odbranu od štetnih jedinjenja iz okoline. Zbog toga, oni predstavljaju važna potencijalna ciljana mesta leka za lečenje bolesti povezanim sa defektima u transporterima, prevenciju transporta leka van ciljane ćelije i intervenciju kod drugih bolesti u kojima modulacija aktivnosti ABC transportera može da bude korisna.
Jedan član familije ABC transportera koji se često povezuje sa bolestima je cAMP/ATP-srednji anjonski kanal, CFTR. CFTR se javlja kod mnogih ćelijskih tipova uključujući apsorpcione i sekretorne epitelne ćelije gde reguliše anjonski fluks preko membrane kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, normalno funkcionisanje CFTR-a je kritično za održavanje transporta elektrolita kroz telo uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR sadrži otprilike 1480 aminokiselina koje šifruju protein koji je izgrađen od tandema ponovljenih transmembranskih domena, gde svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i vezujući domen nukleotida. Dva transmembranska domena vezana su velikim, polarnim regulatornim (R) domenom sa višestrukim mestima fosforilacije koji reguliše aktivnost kanala i ćelijski transport.
Šifrovani gen CFTR identifikovan je i sekvencioniran (videti Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt u ovom genu izaziva mutacije u CFTR rezultujući u cističnoj fibrozi (‘CF’), najčešćoj fatalnoj genetičkoj bolesti kod ljudi. Cistična fibroza se javlja približno kod jednog na svakih 2500 novorođenčadi u Sjedinjenim Američkim Državama. Što se tiče uopšte populacije u SAD-u, do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju defektnog gena bez očiglednih znakova bolesti. S druge strane, individue sa dve kopije gena koji sadrži CF pate od slabosti i fatalnih efekata cistične fibroze uključujući i hronične bolesti pluća.
Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u CFTR endogeno se javljaju u respiratornim epitelima što vodi do smanjene apikalne sekrecije anjona izazivajući neuravnotežen transport jona i fluida. Dobijeno smanjenje transporta anjona doprinosi povećanoj akumulaciji sluzi u plućima i pratećim mikrobiološkim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF-om. Dodatno respiratornim bolestima, pacijenti sa CF-om tipično pate od gastrointestinalnih problema i pankreasne insuficijencije koji ako se ne leče dovode do smrti. Dodatno, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a kod žena sa cističnom fibrozom plodnost je smanjena. Suprotno ozbiljnim efektima dve kopije gena koji nose CF, individue sa jednom kopijom gena koji nosi CF izložen je povećanoj otpornosti na koleru i dehidrataciju koju izaziva dijareja – što možda objašnjava visok nivo CF gena u populaciji.
Sekvencijalna analiza CF hromozoma CFTR gena otkriva raznovrsnost mutacija koje izaziva bolest. (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, više od 1000 bolesti koje izazivaju mutaciju u CF genu su identifikovane (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Mutacija koja preovlađuje je delecija fenilalanina na poziciji 508 sekvence CFTR aminokiseline i često se odnosi na ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja otprilike u 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa ozbiljnom bolešću.
Delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije. Ovo rezultuje u tome da onemogući mutiranom proteinu da napusti ER i put do membrane plazme. Kao rezultat, broj kanala prisutnih u membrani je mnogo manji nego u posmatranim ćelijama koje ispoljava preovlađujući (eng. wild-type) CFTR. U dodatku oštećenom prenosu, mutacija rezultuje u defektnom ulazu u kanal. Zajedno, redukovani broj kanala u membrani i defektni ulaz vode, do redukovanog transporta anjona, preko epitela što dovodi do defektnih jona i transporta fluida Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Međutim, studije pokazuju da je redukovani broj ΔF508-CFTR u membrani funkcionalan, ali manje od preovlađujućih (eng. wild-type) CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). U dodatku ΔF508-CFTR druge bolesti koje izazivaju mutacije u CFTR rezultuju u defektnom transportu, sintezi i/ili prolasku kroz kanal može da bude regulisana viša ili niža promena sekrecije anjona i da se modifikuje progresija bolesti i/ili njena ozbiljnost.
Iako CFTR transportuje raznovrsne molekule u dodatku anjonima jasno je da ova uloga (transport anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu transporta jona i vode kroz epitel. Drugi elementi uključuju epitelne Na+ kanale, ENaC, Na+/2Cl-/K+ ko-transporter, Na+-K+ pumpu i bazolateralnu membranu K+ kanala koji su odgovorni za unos hlorida u ćeliju.
Ovi elementi rade zajedno da postignu usmeren transport preko epitela pomoću njegove selektivne ekspresije i lokalizacije u ćeliji. Apsorpcija hlorida odvija se pomoću kordinisane aktivnosti ENaC i prisutne CFTR na apikalnoj membrani i Na+-K+ pumpe i Cl- kanala izraženih na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida iz luminalne strane dovodi do akumulacije intercelularnih hlorida koji onda pasivno ostavljaju ćeliju preko Cl-kanala rezultujući u vektorskom transportu. Raspored Na+/2Cl-/K+ ko-transportera, Na+-K+ pumpe i bazolateralne membrane K+ kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniše sekreciju hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što se voda verovatno nikad sama ne transportuje aktivno, njen protok preko epitela zavisi od sićušnih transepitelnih osmotskih gradijenata generisanih velikim protokom natrijuma i hlorida.
Dodatno cističnoj fibrozi, modulacija CFTR aktivnosti može da bude korisna za druge bolesti, ne direktno izazvanim mutacijama u CFTR kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti savijanja proteina pomoću CFTR. One uključuju, ali nisu ograničene na to, hronično opstruktivne bolesti pluća, sindrom suvog oka i Sjörgen-ov sindrom. Hronične opstruktivne bolesti pluća karakterišu se ograničenim protokom vazduha koji je progresivan i ne potpuno reverzibilan. Ograničenje protoka vazduha je zbog hipersekrecije sluzi, efizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutiranih ili preovlađujućih (eng. wild type) CFTR predstavljaju potencijalan tretman hipersekrecije sluzi i oštećenih mukocilijarnih zazora koji su česti kod hronične opstruktivne bolesti pluća. Specifično, povećanje sekrecije anjona preko CFTR može da olakša transport fluida na površinu disajnih puteva da bi hidriralo sluz i optimizovalo viskoznost fluida. Ovo vodi do povećavanja mukocilijarnih prostora i redukcije simptoma povezanih sa COPD. Sindrom suvog oka karakteriše smanjeno lučenje suza i abnormalne lipide filma suza, oblike proteina i mucina. Postoji mnogo uzroka sindroma suvog oka, neki od njih uključuju godine, lasersku operaciju očiju, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije i bolesti kao što su cistična fibroza i Sjörgens-ovog sindroma. Povećavanjem sekrecije anjona preko CFTR bi povećalo transport fluida iz endotelnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko da bi se povećala hidratacija rožnjače. Ovo bi pomoglo da se ublaže simptomi povezani sa sindromom suvog oka. Sjörgens-ov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlažnost kroz telo uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i stomak. Simptomi uključuju sindrom suvog oka, ustiju i vagine kao i bolesti pluća. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimiositisom/dermatomiositisom. Veruje se da kretanje defektnog proteina izaziva bolest za čiji su tretman opcije ograničene. Modulatori CFTR aktivnosti mogu da hidriraju različite organe koji su zahvaćeni bolešću i da pomognu da se ublaže povezani simptomi.
Kao što je diskutovano iznad, veruje se da delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savija rezultujući u nemogućnosti ovog mutiranog proteina da izađe iz ER i transportuje do plazmatične membrane. Kao rezultat, prisutna je nedovoljna količina zrelog proteina u plazmatičnoj membrani i transport hlorida u epitelnim tkivima je znatno smanjen. U stvari, ovaj ćelijski fenomen defektnog ER koji obrađuje ABC transportere pomoću ER pokazuje da je baza ne samo za CF bolest, već i za širok opseg drugih izolovanih i naslednih bolesti. Dva načina da ER mašinerija zastane je ili gubitak para za iznošenje proteina iz ER koji dovode do degradacije ili preko akumulacije ER ovih defektnih/loše savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Bolesti povezane sa prvom klasom lošeg funkcionisanja ER su cistična fibroza (zbog lošeg savijanja ΔF508-CFTR kao što je prikazano iznad), nasledna emfizema (zbog a1-antitripsina; non Pizvariants), nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak vitamina C, tip 1 nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida što je poznato kao hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-ćelija bolest/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze (zbog lipozomskih procesnih enzima), Sandhof/Tay-Sachs-ova (zbog β-heksoaminidaze), Crigler-Najjar tip II (zbog UDP glukuronilsialil-transferaze), poliendokrinopatije/hiperinsulinemije, Diabetes mellitus (zbog receptora isulina), patuljast rast (zbog rasta receptora hormona), melanom (zbog tirozinaze). Bolesti povezane sa kasnijom klasom nefunkcionalnog ER su glukanoza CDG tip 1, nasledna emfizema (zbog α1-antitripsina (PiZ varijanta)), kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfecta (zbog tipova I, II, IV prokolagena), nasledna hipofibrinogenemija (zbog fibrinogena), nedostatak ACT-a (zbog α1-antihimotripsina), diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI (zbog hormona vazopresina/V2 receptor), nefrogenski DI (zbog akvapona II), Charcot-Marie Tooth sindrom (zbog perifernog mijelin proteina 22), Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegeneativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest (zbog βAPP i presenilina), Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina kao što je Hantington, spinocerebleralna ataksija tip I, kičmena i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesiranja priona), Fabry-jeva bolest (zbog lizozomne α-galaktozidaze A) i Gertsman-Sträussler-Scheinker-ov sindrom (zbog defekta procesiranja Prp).
U dodatku povećanja CPTR aktivnosti, redukovanje sekrecije anjona pomoću CFTR modulatora može da bude korisno za lečenje sekretornih dijareja u kojima je transport vode kroz epitel dramatično povećan kao rezultat sekretorno aktiviranog transporta hlorida. Mehanizam uključuje elevaciju cAMP i stimulaciju CFTR.
Iako postoji mnogo slučajeva dijareje, glavne posledice ovih bolesti rezultuju u prekomernom transportu hlorida što je zajedničko za sve vrste dijareja i uključuju dehidrataciju, acidozu, neujednačen rast i smrt.
Akutne i hronične dijareje predstavljaju veliki medicinski problem u mnogim delovima sveta. Dijareja je značajan faktor kod neuhranjenosti i vodeći uzrok smrti (5 000 000 smrti godišnje) kod dece mlađe od pet godina.
Sekretorne dijareje su takođe opasna stanja kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (Sida) i hroničnih upala crevnih bolesti. Šesnaest miliona putnika koji dolaze iz industrijskih zemalja u zemlje u razvoju dobiju dijareju pri čemu ozbiljnost i broj slučajeva zavisi od zemlje i oblasti u koju se putuje.
Dijareja kod štalskih životinja i kućnih ljubimaca kao što su krave, svinje, konji, ovce, mačke i psi glavni je uzrok smrti kod ovih životinja. Ona može da izazove mnoge velike promene kao što su dojenje mladunca i psihički pokreti, kao i odgovor na razne bakterijske ili virusne infekcije koje se generalno javljaju u prvih nekoliko sati života životinje.
Najčešća bakterija koja izaziva dijareju je enterotoksogenična E.coli (ETEC) koja ima K99 pilus antigen. Zajednički virusni uzroci dijareje uključuju rotavirus i koronavirus. Ostali infektivni agensi uključuju kriptosporidijum, giardia lamblia i salmonelu između ostalih.
Simptomi rotavirusne infekcije uključuju ekskreciju vodenog fecesa, dehidrataciju i slabost. Koronavirus uzrokuje mnogo ozbiljnije bolesti kod novorođenih životinja i ima veću stopu smrtnosti nego rotavirusne infekcije. Često, međutim, mlada životinja može da bude zaražena sa više virusa ili kombinacijom virusnih i bakterijskih mikroorganizama istovremeno. Ovo dramatično povećava ozbiljnost bolesti.
Prema tome, postoji potreba za modulatorima aktivnosti ABC transportera i kompozicija koje mogu da se koriste za podešavanje aktivnosti ABC transportera u ćelijskoj membrani sisara.
Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti povezanim sa ABC transporterom koristeći modulatore aktivnosti ABC transportera.
Postoji potreba za metodama modulisanja aktivnosti ABC transportera u ex vivo ćelijskim membranama sisara.
Postoji potreba za modulatorima CFTR aktivnosti koji mogu da se koriste za modulaciju aktivnosti CFTR ćelijskih membrana sisara.
Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti koje su povezane sa CFTR koristeći modulatore CFTR aktivnosti.
Postoji potreba za metodama modulacije CFTR aktivnosti u ex vivo ćelijskim membranama sisara.
APSTRAKT PRONALASKA
Sada je pronađeno da su jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive kompozicije korisni kao modulatori aktivnosti ABC transportera. Ova jedinjenja su N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid i njegove farmaceutske soli. Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže gore napomenuto jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač ili ađuvant.
Ova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisne za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti različitih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući, ali nisu ograničeni na njih, cističnu fibrozu, naslednu emfizemu, naslednu hemohromatozu, nedostatak koagulacione fibrinolize kao što su nedostatak proteina C, tip I nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida kao što je familijarna hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-ćelija bolest/Pseudo-Hurler, mikopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mileoperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanozu CDG tip 1, nasledni emfizem, komgenitalni hipertiroidizam, Osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, Spinocerebularna ataksija tipa I, kičmena i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija kao i spongiform encefalopatije kao što su nasledne Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest, Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka i Sjorgenova bolest.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Opšti opis jedinjenja pronalaska:
Prema ovom pronalasku N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena. Ova jedinjenja se odnose na jedinjenja ovog pronalaska.
Zahtevana jedinjenja su korisna kao modulatori aktivnosti ABC transportera i potpadaju pod opštu formulu I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar1 5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten opciono povezan u 5-12očlani monociklični ili biciklični, aromatični, parcijalno nezasićen ili zasićen prsten gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar1 ima m supstituenata, svaki nezavisno izabran iz –WRW; W je veza ili je ociono supstituisan C1-C6 alkildien lanac gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-;
RW je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3 ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R1, R2, R3, R4 i R5 su nezavisni X-RX;
X je veza ili je opciono supstituisan C1-C6 lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,
-NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili
-NR’SO2NR’-;
RX je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3 ili OCF3;
R6 je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-6 alifatična grupa;
R7 je vodonik ili C1-6 alifatična grupa opciono supstituisanih sa –X-Rx;
R’ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana C1-C8 alifatična grupa, 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor ili kao 8-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti zajedno sa atomom ili atomima za koje su vezani kako bi se formirao opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor.
Dalje su opisana jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar1 je 5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten spojen sa 5-12očlanim monocikličnim ili bicikličnim, aromatičnim nezasićenim ili zasićenim prstenom gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar1 ima m supstituenata svaki nezavisno izabrani kao – supstituisan C1-C6 lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-,
-O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-,
-NR’SO2NR’-;
Rw je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3 ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R1, R2, R3, R4 i R5 je nezavisni -X-Rx;
X je veza ili opciono supstituisani C1-C6 lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,
-NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili
-NR’SO2NR’-;
RX je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3 ili OCF3;
R6 je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-C8 alifatična grupa;
R7 je vodonik ili C1-C6 alifatična grupa opciono supstituisana sa -X-RX;
R‘ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana kao C1-C8 alifatična grupa, 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili 8-12očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti kao atom ili atomi za koje su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor;
koji obezbeđuju:
kada su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik onda Ar1 nije fenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hidroksifenil, 2,4-dinitrofenil, fenil 3,5-dikarboksilne kiseline, 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2-etilfenil, 3-nitro-4-metilfenil, fenil 3-karboksilne kiseline, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 3-trifluorometilfenil, 3-etoksifenil, 4-hlorofenil, 3-metoksifenil, 4-dimetilaminofenil, 3,4-dimetilfenil, 2-etilfenil ili 4-etoksikarbonilfenil;
kada su R1, R2, R3, R5, R6 i R7 vodonik i R4 je metoksi, onda Ar1 nije 2-fluorofenil ili 3-fluorofenil;
kada su R1, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik, R2 je 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-il-sulfonil, onda Ar1 nije 3-trifluorometilfenil;
kada su R1, R2, R3, R4, R5 i R7 vodonik, R6 je metil, onda Ar1 nije fenil;
kada su R1, R4, R5, R6 i R7 vodonik, kada su R2 i R3, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar1 nije 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-karboetoksifenil, 6-etoksi-benzotiazol-2-il, 6-karboetoksi-benzotiazol-2-il, 6-halobenzotiazol-2-il, 6-nitro-benzotiazol-2-il ili 6-tiocijano-benzotiazol-2-il.
kada su R1, R4, R5, R6 i R7 vodonik, kada su R2 i R3, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar1 nije 4-supstituisani fenil gde je pomenuti supstituent -SO2NHRXX, gde je RXX 2-piridinil, 4-metil-2-pirimidinil, 3,4-dimetil-5-izoksazolil;
kada su R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik, onda Ar1 nije tiazol-2-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il ili 1H-1,3,4-triazol-2-il;
kada su R1, R2, R3, R5, R6 i R7 vodonik, i kada je R4 CF3, OMe, hloro, SCF3 ili OCF3, onda Ar1 nije 5-metil-1,2-oksazol-3-il, tiazol-2-il, 4-fluorofenil, pirimidin-2-il, 1-metil-1,2-(1H)-pirazol-5-il, piridin-2-il, fenil, N-metil-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 5-metil-imidazol-2-il, 1,3-oksazol-2-il ili 1,3,5-(1H)-triazol-2-il;
kada je svaki R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik, onda Ar1 nije pirimidin-2-il, 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il; 5-bromo-piridin-2-il, piridin-2-il ili 3,5-dihloro-piridin-2-il;
kada je svaki R1, R2, R3, R4, R5 i R7 vodonik, R6 je hidroksi, onda Ar1 nije 2,6-dihloro-4-aminosulfonilfenil;
kad su R2 ili R3 opciono supstituisani N-piperazil, N-piperidil ili N-morfolinil, onda Ar1 nije opciono supstituisani prsten izabran kao tiazol-2-il, piridil, fenil, tiadiazolil, benzotiazol-2-il ili indazolil;
kada je R2 opciono supstituisan cikloheksilamino, onda Ar1 nije opciono supstituisani fenil, piridil ili tiadiazolil;
Ar1 nije opciono supstituisani tetrazolil;
kada je svaki od R2, R4, R5, R6 i R7 vodonik i kada su R1 i R3 oba simultano CF3, hloro, metil ili metoksi, onda Ar1 nije 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il, tiazol-2-il ili [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
kada je svaki od R1, R4, R5, R6 i R7 vodonik i Ar1 je tiazol-2-il, onda ni R2 ni R3 nisu izopropil, hloro ili CF3;
kada je Ar1 4-metoksifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, fenil ili 3-hlorofenil, onda:
kada je svaki od R1, R2, R4, R5, R6 i R7 vodonik, onda R3 nije metoksi; ili
kada je svaki od R1, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik, onda R2 nije hloro; ili
kada je svaki od R1, R2, R3, R5, R6, R7 vodonik, onda R4 nije metoksi; ili
kada je svaki od R1, R3, R4, R6 i R7 vodonik i R5 je etil, onda R2 nije hloro;
kada je svaki od R1, R2, R4, R5, R6 i R7 vodonik onda R3 nije hloro;
kada je svaki od R1, R3, R4, R5, R6 i R7 vodonik, R2 je CF3 ili OCF3, onda Ar1 nije [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
kada je svaki od R1, R2, R4, R5, R6 i R7 vodonik i R3 je vodonik ili CF3, onda Ar1 nije supstituisan fenil sa -OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenil), -OCH2CH2-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il), ili supstituisani 1H-pirazol-3-il; i
sledeća dva jedinjenja su isključena:
2. Jedinjenja i definicije:
Kao što je ovde korišćeno, sledeće definicije važe ako nije naznačeno drugačije.
Pojam “ABC-transporter” koji je korišćen ovde predstavlja protein ABC-transportera ili njegov fragment koji sadrži najmanje jedan vezujući domen gde je pomenuti protein ili njegov fragment prisutan in vitro ili in vivo. Pojam “vezujući domen” je domen ABC-transportera koji može da veže modulator. Videti, na primer, Hwang, T. C.et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
[0033] Pojam “CFTR” koji se ovde koristi je regulator transmembranske provodnosti cistične fibroze ili njena mutacija sposobna za regulatornu aktivnost, uključujući, ali nije ograničena na njih, ΔF508 CFTR i G551D CFTR (videti, e.g., http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, za CFTR mutacije).
Pojam “modulacija” predstavlja povećavanje ili smanjivanje pomoću merljive
Za potrebe ovog pronalaska hemijski elementi su identifikovani prema periodnom sistemu elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije opisani su u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
Kao što je ovde opisano, jedinjenja formule I mogu opciono da budu supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je ilustrovano iznad, ili dato primerima određenih klasa, podklasa i vrsta pronalaska. Cenilo bi se da se fraza “opciono supstituisani” koristi naizmenično sa frazom “supstituisani ili nesupstituisani”. Uopšteno, termin “supstituisani”, bilo da prethodi terminu “opcioni” ili ne, odnosi se na zamenu radikala vodonika u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Ako nije drugačije naznačeno opciono supstituisana grupa može da ima supstituent na svakoj zamenljivoj poziciji grupe i kada više od jedne pozicije na bilo kojoj strukturi može da se supstituiše više od jednim supstituentom izabranim iz specifične grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakoj poziciji. Poželjne kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su one koje rezultuju u formaciji stabilnih ili hemijski mogućih jedinjenja. Pojam “stabilan” odnosi se na jedinjenja koja nisu supstancijalno izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji dozvoljavaju njihovu proizvodnju, detekciju, poželjan njihov oporavak, prečišćavanje i koristi se za jednu ili više namena koje su ovde obelodanjene. U nekim slučajevima, stabilno jedinjenje ili hemijski moguće jedinjenje je ono koje nije supstancijalno izmenjeno kada se čuva na temperaturi od 40°C ili manje u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih stanja najmanje nedelju dana.
Termin “alifatični” ili “alifatična grupa” koji se ovde koriste predstavlja ravan lanac (npr. nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan hidrokarbonski lanac koji je kompletno zasićen ili koji sadrži jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koja nije aromatična (takođe se odnosi na “karbocikličan”, “cikloalifatičan” ili “cikloalkilni”), ima jedno mesto vezivanja za ostatak molekula. Ako nije drugačije naglašeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a u još jednom slučaju alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U ostalim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a dalje alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, “cikloalifatični” (ili “karbociklični” ili “cikloalkil”) odnose se na monociklični C3-C8 ugljovodonik, biciklični ili triciklični C8-C14 ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili da sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koja nije aromatična, koja ima jedno mesto vezivanja za ostali deo molekula gde bilo koji individualni prsten je biciklični sistem koji ima 3-7 članova. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ograničene na njih, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Pogodne cikloalifatične grupe uključuju cikloalkil, biciklični cikloalkil (npr. dekalin), premošćeni bicikloalkil kao što je norbornil ili [2,2,2]biciklo-oktil ili premošćeni triciklični kao što je adamantil.
Termini “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatični” ili “heterociklični” koji se ovde označavaju nearomatične, biciklične ili triciklične prstenove u kojima je jedan ili više članova prstena nezavisno izabran heteroatom. U nekim slučajevima “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatična” ili “heterociklična” grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran kao kiseonik, sumpor, azot ili fosfor i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova.
Termin “heteroatom” označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silikona (uključujući bilo koju oksidovanu formu azota, sumpora, fosfora ili silikona); kvaternizovanu formu bilo kog osnovnog azota ili azot koji može da bude zamenjen na heterocikličnom prstenu, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
Termin “nezasićen” kao ovde korišćen znači da ostatak ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
Termin “alkoksi” ili “tioalkil”, koji je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno definisano, vezuje se za glavni ugljenični lanac preko kiseoničnog (“alkoksi”) ili sumpornog (“tioalkil”) atoma.
Termini “haloalifatični” i “haloalkoksi” označavaju alifatični ili alkoksi, zavisno od slučaja, supstituisanih sa jednim ili više halo atoma. Termin “halogen” ili “halo” označava F, Cl, Br ili I. Primeri haloalifatičnih jedinjenja uključuju CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, ili perhaloalkil, kao što je, -CF2CF3.
Termin “aril” koristi se samostalno ili kao deo velikog ostatka kao što je “aralkil”, “aralkoksi” ili “ariloksialkil”, odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima od pet do četrnaest članova gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova. Termin “aril” može da se koristi naizmenično sa terminom “arilov prsten”.Termin „aril“ takođe se odnosi na heteroarilski sistem prstenova kao što je definisano ispod.
Termin “heteroaril” koristi se samostalno ili kao deo većeg ostatka kao što je “heteroaralkil” ili “heteroarilalkoksi” i odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima ukupno od pet do četrnaest članova prstena gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin “heteroaril” može da se koristi nezavisni sa terminom “heteroarilski prsten” ili terminom “heteroatomatični.”
[0046] Aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i sl.) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i sl.) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe su izabrane kao halo; -R°-; -OR°; -SR°; 1,2-metilen-dioksi; 1,2-etilendioksi; fenil (Ph) opciono supstituisan sa R°; -O(Ph) opciono supstituisan sa R°; -(CH2)1-2(Ph), opciono supstituisan sa R°; -CH=CH(Ph), opciono supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -S(O)2R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH)-N(R°)2; ili -(CH2)°-2NHC(O)R° gde svaka nezavisna pojava R° je izabrana kao vodonik, opciono supstituisani C1-6 alifatični, nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten, fenil, -O(Ph) ili –CH2(Ph) ili uprkos definiciji iznad, dve nezavisne pojave R° na istom ili različitom supstituentu uzeti su zajedno sa atomom/atomima za koji je vezana svaka R° grupa, formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R° izabrani su kao NH2, NH(C1-4 alifatični), N(C1-4 alifatični)2, halo, C1-4 alifatični, OH, O(C1-4 alifatčni), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifatični), O(halo C1-4 alifatični) ili halo C1-4 alifatični, gde je svaka od prethodih C1-4 alifatičnih grupa R° nesupstituisana.
Alifatična, heteroalifatična grupa ili nearomatični heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alifatične, heteroalifatične grupe ili nearomatomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su kao oni izlistani iznad za nezasićen ugljenik ili aril ili heteroaril grupa i dodatno uključuju sledeće: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkil), =NNHSO2(alkil) ili =NR* gde je svako R* nezavisno izabrano kao vodonik ili opciono supstituisani alifatični C1-6. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R* izabrani su iz NH2, NH(C1-4 alifatični), N(C1-4 alifatični)2, halo, C1-4 alifatični, OH, O(C1-4 alifatični), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifatični), O(halo C1-4 alifatični) ili halo(C1-4 alifatični), gde je svaki od prethodnih C1-4 alifatičnih grupa na R* nesupstituisano.
Opcioni supstituenti na azotu nearomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su -R+, -N(R*)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, ili -NR+SO2R+; gde je R+ vodonik, opciono supstituisani alifatični C1-6, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani –O(Ph), opciono supstituisani –CH2(Ph), opciono supstituisani –(CH2)1-2(Ph); ili nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrani kao kiseonik, azot ili sumpor ili kao prethodno definisano iznad, dve nezavisne pojave R+ na istom supstituentu ili različitim supstituentima uzeti zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka R+ grupa vezana formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi ili fenil prsten R+ izabran je iz NH2, NH(alifatični C1-4), N(alifatični C1-4)2, halo, alifatični C1-4, OH, O(alifatični C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatični C1-4), O(halo alifatični C1-4) ili halo(alifatični C1-4), gde je svaka od prethodih C1-4 alifatičnih grupa R+ nesupstituisana.
Termin “alkildienski lanac” odnosi se na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji može da bude potpuno zasićen ili da ima jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dva mesta vezivanja za ostatak molekula. Termin “spirocikloalkildien” odnosi se na karbociklični prsten koji može da bude potpuno zasićen ili da ima jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dva mesta vezivanja na istom prstenu ugljenikovog atoma za ostatak molekula.
[0050] Kao što je opisano iznad, u nekim slučajevima dve nezavisne pojave R° (ili R+ ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzimaju se zajedno sa atomom/atomima za koji svaka veza promenljive formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Na primer, prstenovi koji su formirani kada su dve nezavisne pojave R°(ili R+ ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzete zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka veza promenjive uključena, ali nije ograničena na sledeće: a) dve nezavisne pojave R° (ili R+ ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) vezane su za isti atom i uzete zajedno sa atomom azota da bi formirale piperidin-1-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) R° (ili R+ ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) koje su vezane koje za različite atome i uzete su zajedno sa oba atoma da bi formirale prsten, na primer gde je fenil grupa supstituisana sa dva slučaja OR°
ove dve pojave R° su uzete zajedno sa atomima kiseonika za koji su vezani da bi formirali spojen šestočlani prsten koji sadrži kiseonik:
Jasno je i da drugi različiti prstenovi mogu da se formiraju kada su dva nezavisna slučaja R° (ili R+ ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) uzeta zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka promenjiva vezana i da primeri opisani iznad nisu ograničavajući.
Supstituent vezan npr. u bicikličan sistem prstenova, kao što je pokazano ispod, znači da supstituent može da bude zakačen za bilo koji zamenljivi atom na prstenu, na bilo kom prstenu bicikličnog sistema prstenova:
Ako nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, misli se da uključuju sve izomere (npr. enantiomernu, dijastereomernu i geometrijsku (ili konformacionu) formu strukture); na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) dvostruka veza izomera i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Dakle, pojedinačan stereohemijski izomer kao i enantiomerni, dijastereomerni i geometrijski (konformacioni) smeše prisutnih jedinjenja nalaze se u polju pronalaska. Ako nije drugačije naglašeno, sve tautomerne forme jedinjenja pronalaska nalaze se u polju pronalaska. Npr. kada je R5 u jedinjenju formule I vodonik, jedinjenja formule I mogu da postoje kao tautomeri:
Dodatno, ukoliko nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, takođe se misli da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopnih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju prisutne strukture osim za izmenu vodonika deuterijumom ili tricijumom ili zamenu ugljenika 13C- ili 14C- obogaćenim ugljenikom nalaze se polju pronalaska. Ovakva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitičke metode ili ispitivanja u biološkim eksperimentima.
3. Opis primera jedinjenja:
U nekim slučajevima Ar1 je
gde je prsten A1 5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor.
U nekim slučajevima, A1 je opciono supstituisan šestočlani aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma gde je heteroatom azot. U nekim slučajevima A1 je opciono supstituisan fenil. Ili, A1 je opciono supstituisani piridil, pirimidinil, pirazinil ili triazinil. Ili At je opciono supstituisani pirazinil ili triazinil. Ili, A1 je opciono supstituisani piridil.
U nekim slučajevima, A1 je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma, gde je pomenuti heteroatom azot, kiseonik ili sumpor. U nekim slučajevima, A1 je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 1-2 atoma azota. U drugom slučaju, A1 je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten osim tiazolila.
U drugim slučajevima, W je veza ili je opciono supstituisani C1-6 lanac alkildiena gde su jedna ili dve metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomoću O, NR’, S, SO, SO2 ili COO, CO, SO2NR’, NR’SO2, C(O)NR’, NR’C(O), OC(O), OC(O)NR’ i RW je R’ ili halo. Dalje, svaki slučaj WRW je nezavisan -C1-C3 alkil, C1-C3 perhaloalkil, -O(C1-C3alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, - Cl, -Br ili -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), - (CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisan monociklični ili biciklični aromatični prsten, opciono supstituisan arilsulfon, opciono supstituisan petočlani heteroarilski prsten -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’).
U nekim slučajevima m je 0. Ili, m je 1, ili je 2, a u nekim slučajevima je 3. U ostalim slučajevima je 4.
U jednom slučaju nt, R5 je X-Rx. U nekim slučajevima R5 je vodonik, ili je R5 opciono supstituisana C1-8 alifatična grupa. U nekim slučajevima, R5 je opciono supstituisan alifatičan C1-4, ili je R5 benzil.
U nekim slučajevima R6 je vodonik ili je R6 opciono supstituisana C1-8 alifatična grupa. U nekim slučajevima R6 je opciono supstituisani alifatičan C1-4. U određenim drugim slučajevima R6 je -( alifatični O-C1-4) ili -( alifatični S-C1-4). Poželjno je da je R6 -OMe ili - SMe. U određenim drugim slučajevima R6 je CF3.
U jednom slučaju, R1, R2, R3 i R4 su simultano vodonik. U drugim slučajevima, R6 i R7 su oba simultano vodonik.
U drugom slučaju R1, R2, R3, R4 i R su simultano vodonik. U drugom slučaju, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su simultano vodonik.
U narednom slučaju, R2 je X-RX, gde je X - SO2NR’- i RX je R’; na primer, R2 je -SO2N(R’)2. U jednom slučaju, dva R’ se ovde uzimaju zajedno da bi formirali opciono supstituisani 5-7očlani prsten sa 0-3 dodatna heteroatoma izabrana kao azot, kiseonik ili sumpor. Ili su R1, R3, R4, R5 i R6 simultano vodonik i R2 je SO2N(R’)2.
U nekim slučajevima, X je veza ili je opciono supstituisan lanac C1-6 alkildiena gde su jedna ili dve nesusedne metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomoću O, NR’, S, SO2 ili COO, CO, i RX je R’ ili halo. U daljim slučajevima, svaki slučaj je XRx nezavisno -C1-3 alkil, -O(C1-3 alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F,-Cl, -Br, OH; -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’),-(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’), ili - (CH2)N(R’)(R’).
U nekim slučajevima, R7 je vodonik. U određenim drugim slučajevima R7 je alifatični C1-4 ravan ili razgranat niz.
U nekim slučajevima, RW je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3-(4’-hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-indolil,5-indolil, - CH2CH2OH, -OCF3, O-(2,3-dimetilfenil), 5-metilfuril, -SO2-N-piperidil, 2-tolil, 3-tolil, 4-tolil, Obutil, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3, izopropenil, n-butil, O-(2,4-dihlorofenil), NHSO2PhMe O-(3-hloro-5-trifluorometil-2-piridil), fenilhidroksimetil, 2,5-dimetilpirolil, NHCOCH2C(Me)3, O-(2-terc-butil)fenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 4-hidroksimetil fenil, 4-dimetilaminofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-cijanometilfenil, 4-izobutilfenil, 3-piridil, 4-piridil, 4-izopropilfenil, 3-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 5-hloro-2-metoksifenil, 2-OCF3-fenil, 3-trifluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-fenoksifenil, 2-fluoro-3-metoksi-fenil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidil, 5-izopropil-2-metoksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3-cijanofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-metoksikarbonil fenil, 3-izopropiloksikarbonilfenil, 3-acetamidofenil, 4-fluoro-3-metilfenil, 4-metansulfinil-fenil, 4-metansulfonil-fenil, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)karbamoilfenil, 5-acetil-2-tienil, 2-benzotienil, 3-benzotienil, furan-3-il, 4-metil-2-tienil, 5-cijano-2-tienil, N’-fenilkarbonil-N-piperazinil, -NHCO2Et, -NHCO2Me, N-pirolidinil, -NHSO2(CH2)2 N-piperidin, -NHSO2(CH2)2 N-morfolin, -NHSO2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe, -CO2Et, O-propil,-CH2CH2NHCO2C(Me)3, hidroksi, aminometil, pentil, adamantil, ciklopentil, etoksietil, C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et, -C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3, O(CH2)2OEt, O(CH2)2OH, CO2Me, hidroksimetil, 1-metil-1-cikloheksil, 1-metil-1-ciklooktil, 1-metil-1-cikloheptil, C(Et)2C(Me)3, C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-aminometilfenil, etenil, 1-piperidinilkarbonil, etinil, cikloheksil, 4-metilpiperidinil, -OCO2Me, - C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2CH2NHCO2Et, - C(Me)2CH2NHCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3,-CH2NHCOCF3,-CH2NHCO2C(Me)3,-C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe, C(OH) (CF3)2,-C(Me)2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofuran-3-il, C(Me)2CH2O(CH2)2OMe ili 3-etil-2,6-dioksopiperidin-3-il.
[0066] U jednom slučaju, R’ je vodonik.
[0067] U jednom slučaju, R’ je C1-C8 alifatična grupa, opciono supstituisani sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3 ili OCHF2, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C8 opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4 alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4 alkil)CON(C1-C4 alkil)-, -OCON(C1-C4 alkil)-, -N(C1-C4 alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4 alkil)-, -SO2N(C1-C4 alkil)-, N(C1-C4 alkil)SO2- ili -N(C1-C4 alkil)SO2N(C1-C4 alkil)-.
U jednom slučaju R’ je 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 ili C1-C6 alkil gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6 opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4 alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 alkil)CO2-,-O-, -N(C1-C4 alkil)CON(C1-C4 alkil)-, -OCON(C1-C4 alkil)-, -N(C1-C4 alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4 alkil)-, -SO2N(C1-C4 alkil)-, N(C1-C4 alkil)SO2- ili -N(C1-C4 alkil)SO2N(C1-C4 alkil)-.
U jednom slučaju, R’ je 8-12očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen sistem bicikličnih prstenova koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; gde je R‘ opciono supstituisan do 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 ili C1-C6 alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6 opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4 alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4 alkil)CON(C1-C4 alkil)-, -OCON(C1-C4 alkil)-, -N(C1-C4 alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4 alkil)-, -SO2N(C1-C4 alkil)-, N(C1-C4 alkil)SO2- ili -N(C1-C4 alkil)SO2N(C1-C4 alkil)-.
U jednom slučaju, dve pojave R’ uzete zajedno sa atomom/atomima za koji su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor, gde je R’ opciono supstituisan najviše sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 ili C1-C6 alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6 opciono zamenjene sa -CO-,-CONH(C1-C4 alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4 alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4 alkil)CON(C1-C4 alkil)-, -OCON(C1-C4 alkil)-; -N(C1-C4 alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4 alkil)-, -SO2N(C1-C4 alkil)-, N(C1-C4 alkil)SO2- ili -N(C1-C4 alkil)SO2N(C1-C4 alkil)-.
Dalje su ovde opisana jedinjenja formule IIA:
Dalje su opisana jedinjenja formule IIIA:
gde je svaki od X1, X2, X3, X4, i X5 nezavisno izabran kao CH ili N; i X6 je O, S ili NR’.
U jednom slučaju, jedinjenja formule IIIA imaju y slučajeva supstituenata X-Rx, gde je y 0-4. Ili je y jednako 1 ili 2.
U nekoliko primera formule IIIA, X1, X2, X3, X4 i X5 uzeti zajedno sa WRW i m je opciono supstituisani fenil.
U nekim primerima formule IIIA, X1, X2, X3, X4 i X5 uzeti zajedno je opciono supstituisani prsten izabran iz:
U nekim slučajevima, RW je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2-il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3-(4’-hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph ili NHSO2Me
U nekim slučajevima, X i RX uzeti zajedno, su Me, Et, halo, CN, CF3, OH, OMe, OEt, SO2N(Me)(fluorofenil), SO2-(4-metil-piperidin-1-il ili SO2-N-pirolidinil.
Dalje su opisana jedinjenja formule IVA:
U jednom primeru jedinjenja formule IVA imaju y slučajeva supstituenta X-Rx, gde y ima vrednosti 0-4. Ili y ima vrednost 1 ili 2.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule IVA gde je u X veza, a Rx je vodonik.
Prema jednom primeru formule IVA, sledeće jedinjenje formule VA-1 je dobijeno:
gde je svaki od WRw2 i WRw4 nezavisno izabran kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6 alkil, 3-12očlani cikloalifatični, fenil, C5-C10 heteroaril ili C3-C7 heterociklični, gde pomenuti heteroaril ili heterocikl ima do 3 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, gde su pomenuti WRw2 i WRw4 nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’),-CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, - N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i WRW5 je izabran kao vodonik, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N(R’)2, C(O)OR’, SO2NHR’ SO2N(R’)2 ili CH2NHC(O)OR’. Ili WRW4 i WRW5 uzimaju zajedno formu 5-7očlanog prstena koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao N, O, or S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan do tri WRW supstituenata.
U jednom slučaju jedinjenja formule VA-1 ima y slučajeva X-Rx, slučaj gde je y od 0 do 4. U jednom slučaju y je 0.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je u X veza, a Rx je vodonik.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
svaki od WRW2 i WRW4 su nezavisno izabrani kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6 alkil, 3-12očlani cikloalifatični ili fenil, gde su pomenuti WRW2 i WRW4 nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’),-O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -NC(O)OR’, -NC(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i WRW5 izabran je kao vodonik, -OH, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’,-NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, C(O)OR’, SO2NHR’ ili CH2NHC(O)O-(R’).
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
WRW2 fenilni prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta izabrani kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’,
S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’,-O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’,
-(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’,-(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); WRW4 je ravan ili razgranat alkil C1-C6; i WRW5 je OH.
U jednom slučaju, svaki od WRW2 i WRW4 je nezavisno izabran kao CF3 ili halo. U narednom slučaju, svaki od WRW2 i WRW4 su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani vodonik, ravan ili razgranat alkil C1-C6. U određenim slučajevima, svaki od WRW2 i WRW4 su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, 1,1-dimetil-2-hidroksietil, 1,1-dimetil-2-(etoksikarbonil)-etil, 1,1-dimetil-3-(t-butoksikarbonil-amino) propil ili n-pentil.
U jednom slučaju, svaki od WRW2 i WRW4 su nezavisno izabrani kao opcioni supstituisan 3-12očlani cikloalifatik. Primeri ovakvih cikloalifatika uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbonil, adamantil, [2.2.2.]biciklo-oktil, [2.3.1.] biciklo-oktil ili [3.3.1]biciklo-nonil.
U određenim slučajevima WRW2 je vodonik i WRW4 je C1-C6 ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WRW4 je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil ili t-butil.
U određenim slučajevima WRW4 je vodonik i WRW2 je C1-C6 ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WRW2 je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili n-pentil
U određenim slučajevima svaki od WRW2 i WRW4 je C1-C6 ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WRW2 i WRW4 je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili pentil.
U određenim slučajevima, WRW5 izabran je kao vodonik, CHF2, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, CH2N(R’)2, -NHC(O)R’,
-NHC(O)OR’, -OR’, C(O)OR’ ili SO2NHR’. Ili je WRW5 - OR’, npr., OH.
U određenim slučajevima, WRW5 izabran je kao vodonik, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2,
-NHC(O)(C1-C6 alkil), -CH2NHC(O)O(C1-C6 alkil), -NHC(O)O(C1-C6 alkil), -OH, -O(C1-C6 alkil), C(O)O(C1-C6 alkil), CH2O(C1-C6 alkil) ili SO2NH2. U još jednom slučaju, WRW5 izabran je kao -OH, OMe, NH2, -NHMe, -N(Me)2,
-CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH2NHC(O)O(t-butil), -O-(etoksietil), -O-(hidroksietil),
-C(O)OMe ili -SO2NH2.
U jednom slučaju, jedinjenje formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od sledećih svojstava:
i) WRW2 je vodonik;
ii) WRW4 je C1-C6 ravan ili razgranat alkil ili monociklični ili biciklični alifatični; i
iii) WRW5 je izabran kao vodonik, CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, -NHC(O)(C1-C6 alkil),
-NHC(O)O(C1-C6 alkil), -CH2C(O)O(C1-C6 alkil), -OH, -O(C1-C6 alkil), C(O)O(C1-C6 alkil) ili SO2NH2.
U jednom slučaju jedinjenja formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od sledećih svojstava:
i) WRW2 je halo, C1-C6 alkil, CF3, CN, ili fenil opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata izabranih kao C1-
C4 alkil, -O(C1-C4 alkil) ili halo;
ii) WRW4 je CF3, halo, C1-C6 alkil ili C6-C10 cikloalifatični; i
iii) WRW5 je OH. NH2. NH(C1-C6 alkil) ili N(C1-C6 alkil).
U jednom slučaju, X-Rx je na šestoj poziciji kinolinilskog prstena. U određenim slučajevima, X-Rx uzeti zajedno su C1-C6 alkil, -O-(C1-C6 alkil) ili halo.
U jednom slučaju, X-RX je na petoj poziciji kinolinil prstena. U određenim slučajevina, X-RX uzet zajedno je -OH.
Dalje opisano jedinjenje formule VA-1, gde su WRW4 i WRW5 uzeti zajedno formiraju 5-7očlani prsten koji sadrži heteroatome izabrane kao N, O ili S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan sa do 3 WRw supstituenata.
U određenim slučajevima, WRW4 i WRW5 uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten koji sadrži 0 heteroatoma. U drugim slučajevima WRW4 i WRW5 uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih kao N, O ili S. U određenim drugim slučajevima, WRW4 i WRW5 uzimaju zajedno formu kao opcioni supstituisani zasićeni, nezasićeni ili aromatični 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom azota. U određenim drugim slučajevima, WRW4 i WRW5 uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom kiseonika.
Ovde se dalje opisuju jedinjenja formule V-A-2:
gde je:
Y je CH2, C(O)O, C(O) ili S(O)2;
m je 0-4; i
X, RX, W i RW kao što je definisano iznad.
U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-2 ima y slučajeva X-Rx gde je y od 0 do 4. U jednom slučaju y je 0 ili 1 ili je 2.
U jednom slučaju, Y je C(O). U drugom slučaju Y je C(O)O. Ili je Y S(O)2, ili je Y CH2.
U jednom slučaju, m je 1 ili 2. Ili je m jednako 1 ili jednako 0.
U jednom slučaju W predstavlja vezu.
U drugom slučaju Rw je C1-C6 alifatični, halo, CF3 ili fenil opciono supstituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatični ili C1-C6 alkil je ociono zamenjen sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom slučaju, R’ iznad je C1-C4 alkil.
Primeri WRw uključuju metil, etil, terc-butil ili 2-etoksifenil.
U narednom slučaju Rw u Y-Rw je C1-C6 alifatični opciono supstituisan sa N(R")2, gde je R" vodonik, C1-C6 alkil ili dva R" uzeta zajedno formiraju 5-7očlani heterociklični prsten sa do 2 dodatna heteroatoma izabrana kao O, S ili NR’. Primeri ovakvih heterocikličnih prstenova uključuju pirolidinil, piperidil, morfolinil ili tiomorfolinil.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-3:
gde:
Q je W;
RQ je RW;
m je 0-4;
n je 0-4; i
X, RX, W i RW imaju vrednosti kao što je definisano iznad.
U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-3 imaju y slučajeva X-Rx gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0 ili je 1 ili je 2.
U jednom slučaju, n je od 0-2.
U narednom slučaju m je od 0-2. U jednom slučaju m je 0. U jednom slučaju m je 1 ili 2.
U jednom slučaju, QRQ uzet zajedno je halo, CF3, OCF3, CN, C1-C6 alifatični, O-C1-C6 alifatični, O-fenil,
NH(C1-C6 alifatični) ili N(C1-C6 alifatični)2, gde su pomenuti alifatični i fenil opciono supstituisani najviše sa tri supstituenta izabranih kao C1-C6 alkil, O-C1-C6 alkil, halo, cijano, OH ili CF3, gde su najviše do dve jedinice C1-C6 alifatičnog ili C1-C6 alkil opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, SOR’, SO2R’, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4 alkil.
Primeri QRQ uključuju metil, izopropil, sek-butil, hidroksimetil, CF3, NMe2, CN, CH2CN, fluoro, hloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me ili S(O)2Me.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-4:
gde su X, RX i RW definisani iznad.
U jednom slučaju jedinjenja formule VA-4 ima y slučajeva X-Rx, gde je y 0 ili 1 ili 2.
U jednom slučaju, RW je C1-C12 alifatični, C5-C10 cikloalifatični ili C5-C7 heterociklični prsten, gde je pomenuti alifatični, cikloalifatični ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta kao što su C1-C6 alkil, halo, cijano, okso, OH ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog, C1-C6 alkil opciono su zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, or -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4 alkil.
Primeri RW uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, vinil, cijanometil, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksibutil, cikloheksil, adamanti ili -C(CH3)2-NHC(O)O-T, gde je T C1-C4 alkil, metoksietil, ili tetrahidrofuranilmetil. Further described herein are
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-5:
gde:
m je 0-4; i
X, RX, W, RW i R’ su definisani iznad.
U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-5 imaju y slučajeva X-Rx gde je y od 0-4. U jednom slučaju y je 0, 1 ili 2.
U jednom slučaju, m je 0-2, ili je m jednako 1 ili 2.
U narednom slučaju oba R’ su vodonik. Ili, jedan R‘ je vodonik, a drugi R‘ je C1-C4 alkil, npr. metil. Ili, oba R‘ su -C4 alkil, npr. metil.
U narednom slučaju, m je 1 ili 2, Rw je halo, CF3, CN, C1-C6 alifatični, O- C1-C6 alifatični ili fenil, gde su pomenute alifatična grupa ili fenil opciono supstituisane sa do tri supstituenta izabranih kao C1-C6 alkil, O- C1-C6 alkil, halo, cijano, OH ili CF3 gde su najviše dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog ili C1-C6 alkil ugljovodonika opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2- -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SOxNR’-. U drugom slučaju, R’ iznad je C1-C4 alkil.
Primeri RW uključuju hloro, CF3, OCF3, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, metoksi, etoksi,
propiloksi ili 2-etoksifenil.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-6:
gde je:
Prsten B 5-7očlani monociklični ili biciklični, heterociklični ili heteroaril prsten supstituisan sa n slučajeva Q-RQ, gde je n od 0-4, a Q i RQ su definisani iznad; a Q, RQ, X, Rx, W i Rw su definisani iznad.
U jednom slučaju formule VA-6 ima y slučajeva X-Rx, gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0, 1, ili 2.
U jednom slučaju m je od 0-2. Ili je m 0 ili 1.
U jednom slučaju n je 0-2. Ili je n 1 ili 0.
U narednom slučaju, prsten B je 5-7očlani monociklični, heterociklični prsten koji ima do 2 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa n slučajeva –Q-RQ. Primer heterocikličnih prstenova su N-morfolinil, N-piperidinil, 4-benzoil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il ili 4-metil-piperidin-1-il.
U narednom slučaju, prsten B je 5-6očlani monociklični, heteroarilski prsten koji ima do 2 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa do n slučajeva -Q-RQ. Primeri ovakvih prstenova uključuju benzimidazol-2-il, 5-metil-furan-2-il, 2,5-dimetil-pirol-1-il, piridin-4-il, indol-5-il, indol-2-il, 2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il, furan-2-il, furan-3-il, 2-acil-tien-2-il, benzotiofen-2-il, 4-metil-tien-2-il, 5-cijano-tien-2-il, 3-hloro-5-trifluorometilpiridin-2-il.
Dalje opisana jedinjenja su jedinjenja formule I’:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Ar1 definisani iznad za jedinjenja formule I’.
U jednom slučaju, svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Ar1 u jedinjenjima primera formule I’ su nezavisni kao i oni definisani iznad za bilo koji primer formule I.
Komparativna jedinjenja i jedinjenja ovog pronalaska su prikazana u tabeli 1 ispod.
Tabela 1
Jedinjenje 433 je jedinjenje pronalaska; ostala jedinjenja u tabeli I su komparativna jedinjenja.
Jedinjenje br.
Naziv
2
N-(3-metoksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
3
N-[2-(2-metoksifenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
4
N-(2-morfolinofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
5
N-[4-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
6
N-[3-(hidroksimetil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
7
N-(4-benzoilamlno-2,5-dietoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
8
N-(3-amino-4-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
9
4-okso-N-(3-sulfamoilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
11
4-okso-N-[2-[2-(trifluorometil)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
12
N-[2-(4-dimetilaminofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
13
N-(3-cijano-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
14
metil estar [5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenil]aminoformijatne kiseline
15
N-(2-metoksi-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
16
4-okso-N-(2-propilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
17
N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
20
N-[2-(2-metilfenoksi)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
21
4-okso-N-[4-(2-piridilsulfamoil)fenil]-kinolin-3-karboksamid
23
N-[2-(2-etoksifenil)-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
24
4-okso-N-(3-pirolidin-1-ilsulfonilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
25
N-[2-(3-acetilaminofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
26
4-okso-N-[2-(1-piperidil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
28
2- metoksietil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
29
1-izopropil-4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
30
metil estar [2-izopropil-5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
31
4-okso-N-(p-tolil)-1H-kinolin-3-karboksamid
34
N-[4-(1,1-dietilpropil)-2-fluoro-5-hidroksi-fenil]-4-hidroksi-kinolin-3-karboksamid
36
N-(2-izopropilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
38
N-[2-(1H-indol-2-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
39
terc-butil estar [3-[(2,4-dimetoksi-3-kinolil)karbonilamino]-4-terc-butil-fenil]aminoformijatne kiseline
40
N-[2-(2-hidroksietil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
41
N-(5-amino-2-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
42
N-[2-[[3-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]oksi]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
43
N-[2-(3-etoksifenil)-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
45
N-(2-cijano-3-fluoro-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
46
N-[3-hloro-5-(2-morfolinoetilsulfonilamino)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
47
N-[4-izopropil-2-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
48
N-(6-hloro-2-fluoro-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
49
N-[2-(2,6-dimetoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
50
4-okso-N-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
52
N-[2-(m-tolil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
53
4-okso-N-(4-piridil)-1H-kinolin-3-karboksamid
55
N-(3-amino-2-metoksi-5-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
57
N-[4-(3-etil-2,6-diokso-3-piperidil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
58
N-[3-amino-4-(trifluorometoksi)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
59
N-[2-(5-izopropil-2-metoksi-fenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
60
terc-butil estar [4-izopropil-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
61
N-(2,3-dimetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
62
4-okso-N-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
63
N-[2-(2,4-difluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
68
metil estar 3-[2-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]benzoeve kiseline
69
N-(3-amino-4-izopropil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
70
4-okso-N-[2-(4-piridil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
71
izopropil estar 3-[2-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]benzoeve kiseline
72
N-(2-etilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
74
4-okso-N-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-1H-kinolin-3-karboksamid
76
N-[2-(3,4-difluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
78
4-okso-N-(2-sulfamoilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
79
N-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
80
N-(2-metoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
81
4-okso-N-(3-propionilaminofenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
82
N-(4-dietilamino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
83
N-[2-(3-cijanofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
84
N-(4-metil-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
85
N-[2-(3,4-dihlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
86
N-[4-[2-(aminometil)fenil]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
87
4-okso-N-(3-fenoksifenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
88
terc-butil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
89
N-(2-cijano-5-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
90
4-okso-N-(2-terc-butilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
91
N-(3-hloro-2,6-dietil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
92
N-[2-fluoro-5-hidroksi-4-(1-metilcikloheksil)-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
93
N-[2-(5-cijano-2-tienil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
94
N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
95
N-(2-cijanofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
97
N-[2-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
98
N-(5-dimetilamino-2-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
99
4-okso-N-(4-pentilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
101
N-(5-amino-2-izopropil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
102
N-[2-[3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
103
5-fluoro-N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
106
N-(2-cijano-4,5-dimetoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
110
N-[4-(cijanometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
111
4-okso-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
114
terc-butil estar [4-(2-etoksifenil)-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
115
N-[2-(2-furil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
117
N-(3-dimetilamino-4-izopropil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
118
N-[2-(1H-indol-6-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
119
etil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
120
N-(2-metoksi-5-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
121
N-(3,4-dihlorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
122
N-(3,4-dimetoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
123
N-[2-(3-furil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
125
N-(6-etil-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
126
N-[3-hidroksi-4-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3- karboksamid
127
etil estar [5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenil]aminoformijatne kiseline
128
1,6-dimetil-4-okso-N-(2-fenilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
129
metil estar [2-etil-5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
131
N-(3-amino-5-hloro-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
132
N-(5-acetilamino-2-etoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
133
N-[3-hloro-5-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
134
N-[2-(4-metilsulfinilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
135
N-(2-benzo[1,3]dioksol-5-ilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
136
N-(2-hidroksi-3,5-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
137
6-[(4-fluorofenil)-metil-sulfamoil]-N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3- karboksamid
138
N-[2-(3,5-difluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
139
N-[2-(2,4-dihlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
140
N-(4-cikloheksilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
141
etil estar [2-metil-5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
142
4-okso-N-(2-sec-butilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
143
N-(2-fluoro-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
144
N-(3-hidroksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
147
N-[2-(4-fluorofenoksi)-3-piridil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
149
N-(3-acetilamino-4-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
150
4-okso-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
151
N-[2-(4-metil-2-tienil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
153
N-[4-(1,1-dietil-2,2-dimetil-propil)-2-fluoro-5-hidroksi-fenil]-4-hidroksi-kinolin-3- karboksamid
154
N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
155
4-okso-N-(2-piridil)-1H-kinolin-3-karboksamid
156
4-okso-N-[2-[2-(trifluorometoksi)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
157
N-(2-etil-5-metilamino-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
160
N-(3-amino-4-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
161
N-[3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
162
N-(6-metoksi-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
163
N-[5-(aminometil)-2-(2-etoksifenil)-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
164
4-okso-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
165
4-okso-N-(4-sulfamoilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
166
metil estar 4-[2-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]benzoeve kiseline
167
N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
168
4-okso-N-(3-piridil)-1H-kinolin-3-karboksamid
170
N-(5-hloro-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
171
N-[2-(2,3-dihlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
172
N-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamid
173
N-(6-metil-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
174
N-[2-(5-acetil-2-tienil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
176
4-okso-N-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
177
N-(2-butoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
178
4-okso-N-[2-(2-terc-butilfenoksi)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
179
N-(3-karbamoilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
180
N-(2-etil-6-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
181
4-okso-N-[2-(p-tolil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
182
N-[2-(4-fluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
185
N-(3-morfolinosulfonilfenil)-4-okso-1H-kinolino-3-karboksamid
189
N-(4-benziloksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
190
N-[2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
192
N-(3-metil-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
193
N-(2,6-dimetoksi-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
194
N-(4-cijanofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
195
N-(5-metil-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
196
N-[5-(3,3-dimetilbutanoilamino)-2-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
197
4-okso-N-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-kinolin-3-karboksamid
198
N-(4-fluorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
199
N-[2-(o-tolil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
201
N-(2-cijano-3-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
202
N-[2-(5-hloro-2-metoksi-fenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
205
N-[2-(4-metoksifenoksi)-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
206
N-[2-(2,3-dimetilfenoksi)-3-piridil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
208
N-[4-(2-adamantil)-5-hidroksi-2-metil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
209
N-[4-(hidroksimetil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
210
2,4-dimetoksi-N-(2-fenilfenil)-kinolin-3-karboksamid
211
N-(2-metoksi-5-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
212
N-[3-(3-metil-5-okso-1,4-dihidropyrazol-1-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
213
N-[2-(2,5-dihlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
214
N-(3-melhilsulfonilaminofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
215
4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
218
6-fluoro-N-[2-fluoro-5-hidroksi-4-(1-metilcikloheksil)-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
219
4-okso-N-pirazin-2-il-1H-kinolin-3-karboksamid
220
N-(2,3-dihidroksi-4,6-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
221
metil estar [5-[(4-oksi-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-propil-fenil]aminoformijatne kiseline
222
N-(3-hloro-2-cijano-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
223
N-[2-(4-metilsulfanilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
224
4-okso-N-[4-[2-[(2,2,2-trifluoroacetil)aminometil]fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
225
etil estar [2-izopropil-5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
226
4-okso-N-(4-propilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
227
N-[2-(3H-benzoimidazol-2-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
228
N-[2-(hidroksi-fenil-metil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
229
N-(2-metilsulfanilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
231
metil estar 3-[4-hidroksi-2-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-5-terc-butil-fenil]benzoeve kiseline
232
N-(5-acetilamino-2-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
235
N-(6-izopropil-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
236
4-okso-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
239
metil estar [4-izopropil-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
240
N-(2-benziloksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
242
N-(5-amino-2,4-dihloro-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
243
N-(5-acetilamino-2-izopropil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
245
N-[2-(2,4-dihlorofenoksi)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
246
N-(3,4-dimetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
247
4-okso-N-[2-(2-fenoksifenil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
248
N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
249
metil estar [4-etil-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
250
N-(5-acetilamino-2-metoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
251
izobutil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
252
N-(2-benzoilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
253
4-okso-N-[2-[3-(trifluorometoksi)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
255
N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-6-pirolidin-1-ilsulfonil-1H-kinolin-3-karboksamid
257
N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
260
N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
261
N-[2-(3,4-dimetilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
263
N-(4-bromo-2-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
264
N-(2,5-dietoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
265
N-(2-benzilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
266
N-[5-hidroksi-4-terc-butil-2-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
267
4-okso-N-(4-fenoksifanil)-1H-kinolin-3-karboksamid
268
4-okso-N-(3-sulfamoil-4-terc-butil-fenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
269
etil estar [4-izopropil-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
271
N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
272
N-[3-(2-morfolinoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3- karboksamid
275
4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-kinolin-3-karboksamid
276
N-(4-morfolinosulfonilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
277
N-[2-(3-fluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
278
4-okso-N-[2-[3-(trifluorometil)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
279
N-[2-(2-metilsulfanilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
281
N-(2,4-dimetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
282
N-(5-amino-2-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
283
N-[2-(3-metoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
285
N-[2-(2,3-difluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
287
N-[2-fluoro-5-hidroksi-4-(1-metilcikloheksil)-fenil]-5-hidroksi-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
288
N-(5-fluoro-2-metoksikarboniloksi-3-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
289
N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
290
N-[2-(3-izopropilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
291
N-(2-hloro-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
292
N-(5-hloro-2-fenoksi-plienil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
293
4-okso-N-[2-(1H-pirol-1-il)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
295
4-okso-N-(2-pirolidin-1-ilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
296
2,4-dimetoksi-N-(2-terc-butilfenil)-kinolin-3-karboksamid
297
N-[2-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
298
etil estar [2-etil-5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
301
N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
302
N-[2-[4-(hidroksimetil)fenil]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
304
terc-butil estar [4-(2-etoksifenil)-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenilmetil]aminoformijatne kiseline
305
N-[2-(4-metoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
306
N-[2-(3-etoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
307
N-[2-(3-hlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
308
N-[2-(cijanometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
310
4-okso-N-(4-sec-butilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
311
N-[2-(6-metil-2-furil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
312
N-[2-(2,4-dimetoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
313
N-[2-(2-fluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
314
N-(2-etil-6-izopropil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
315
N-(2,6-dimetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
316
N-(6-acetilamino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
317
N-(2,6-dihlorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
318
4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil)-1H-kinolin-3- karboksamid
319
6-fluoro-N-(2-fluoro-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
321
N-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
322
N-(2-etil-6-sek-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
323
metil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
324
N-(4-butilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
325
N-(2,6-dietilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
326
N-[2-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
328
N-(3-acetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
330
N-(2-hlorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
331
N-(2-karbamoilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
332
N-(4-etinilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
333
N-[2-[4-(cijanometil)fenil]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
335
N-(2-karbamoil-5-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
336
N-(2-butilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
337
N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-N-metil-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
340
N-(3-metilsulfonilamino-4-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
341
neopentil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
344
N-[2-(2-etoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
346
4-okso-N-fenil-7-(trifluorometil)-1H-kinolin-3-karboksamid
348
N-[2-(4-etoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
349
4-okso-N-(2-fenilsulfonilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
353
terc-butil estar [3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-4-terc-butil-fenil]aminoformijatne kiseline
354
N-[2-[(cikloheksil-metil-amino)metil]fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
355
N-[2-(2-metoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
356
N-(5-metilamino-2-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
359
N-[3-(2-dimetilaminoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3- karboksamid
360
N-[4-(difluorometoksi)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
361
N-[2-(2,5-dimetoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
362
N-(2-hloro-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
363
N-[2-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
365
N-(2-acetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
366
4-okso-N-[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
367
N-[2-(3,5-dihlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
368
N-(3-amino-4-propoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
369
N-(2,4-dihloro-6-cijano-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
370
N-(3-hlorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
371
4-okso-N-[2-(trifluorometilsulfanil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
372
N-[2-(4-metil-1-piperidil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
378
N-(3-amino-4-metoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
379
N-[3-acetilamino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
380
N-(2-etoksifonil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
382
etil estar [5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-propil-fenil]aminoformijatne kiseline
384
N-[2-(2,5-difluorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
385
N-[2-(2,4-difluorofenoksi)-3-piridil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
387
N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
388
4-okso-N-[2-[4-(trifluorometoksi)fenil]fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
389
N-(3-benzilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
390
N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
391
N-[2-(4-izobutilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
392
N-(6-hloro-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
393
N-[5-amino-2-(2-etoksifenil)-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
394
1,6-dimetil-4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
395
N-[4-(1-adamantil)-2-fluoro-5-hidroksi-fenil]-4-hidroksi-kinolin-3-karboksamid
396
tetrahidrofuran-3-il-metil ester [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamlno]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
397
4-okso-N-(4-fenilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
398
4-okso-N-[2-(p-tolilsulfonilamino)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
399
N-(2-izopropil-5-metilamino-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
400
N-(6-morfolino-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
401
N-[2-(2,3-dimetilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
402
4-okso-N-(5-fenil-2-piridil)-1H-kinolin-3-karboksamid
403
N-[2-fluoro-5-hidroksi-4-(1-metilciklooktil)-fenil]-4-hidroksi-kinolin-3-karboksamid
405
N-(4-hlorofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
407
N-(2-fluoro-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-5-hidroksi-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
408
N-(3-metoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
409
N-(5-dimetilamino-2-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
410
4-okso-N-[2-(4-fenoksifenil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
411
7-hloro-4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
413
4-okso-N-(2-fenoksifenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
415
N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-kinolin-3-karboksamid
416
propil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
417
N-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)fenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamid
418
N-(3-dimetilaminofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
419
N-(3-acetilaminofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
420
etil estar 2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propanske kiseline
421
N-[5-metoksi-4-terc-butil-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
424
N-[2-(4-hlorofenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
425
N-(4-izopropilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
426
N-(4-hloro-5-hidroksi-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
428
N-(3-hidroksi-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
429
N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
430
N-(2-izopropil-6-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
431
N-(3-aminofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
432
N-[2-(4-izopropilfenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
433
N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
434
N-(2,5-dimetilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
435
N-[2-(2-fluorofenoksi)-3-piridil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
436
N-[2-(3,4-dimetoksifenil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
438
N-[5-(difluorometil)-2,4-diterc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
439
N-(4-metoksifenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
441
N-[3-metilsulfonilamino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
442
4-okso-N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
444
metil estar 5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-benzoeve kiseline
445
N-(2-izopropenilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
447
N-(3-cijanofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
448
4-okso-N-(4-terc-butilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
449
N-(m-tolil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
450
N-[4-(1-hidroksietil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
451
N-(4-cijano-2-etil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
452
4-okso-N-(4-vinilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
453
N-(3-amino-4-hloro-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
454
N-(2-metil-5-fenil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
455
N-[4-(1-adamantil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
456
4-okso-N-[3-(trifluorometilsulfanil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid
457
N-(4-morfolinofenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
458
N-[3-(2-hidroksietoksi)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
459
N-(o-tolil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
460
butil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil]aminoformijatne kiseline
461
4-okso-N-(2-fenilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
462
N-(3-dimetilamino-4-propil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
463
N-(4-etilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
464
5-hidroksi-N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
465
terc-butil estar [5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenilmetil]aminoformijatne kiseline
466
N-(2,6-diizopropilfenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
468
1-metil-4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
469
4-okso-N-(2-fenilfenil)-7-(trifluorometil)-1H-kinolin-3-karboksamid
470
4-okso-N-(4-fenilsulfanilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
471
metil estar [3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-4-propil-fenil]aminoformijatne kiseline
472
etil estar [4-etil-3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]aminoformijatne kiseline
473
1-izopropil-4-okso-N-(2-terc-butilfenil)-1H-kinolin-3-karboksamid
475
N-(2,5-dihloro-3-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
476
N-(2-cijano-5-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
477
N-(5-fluoro-2-piridil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
480
1-etil-6-metoksi-4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid
483
N-[2-fluoro-5-hidroksi-4-(1-metilcikloheptil)-fenil]-4-hidroksi-kinolin-3-karboksamid
484
N-(3-metilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
485
N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid
[0133] Jedinjenja korisna kao intermedijari u sintezi jedinjenja formule I uključuju jedinjenja formule A-I:
njene soli; gde je:
G1 je vodonik, R’, C(O)R’, C(S)R’, S(O)R’, S(O)2R’, Si(CH3)2R’, P(O)(OR’)3, P(S)(OR’)3 ili B(OR’)2;
G2 je halo, CN, CF3, izopropil ili fenil gde su pomenuti izopropil ili fenil opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WRw gde su W i Rw definisani iznad za formulu I i njene primere; G3 je izopropil ili C3-C10 cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3 opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WRw, gde su W i Rw definisani iznad za formulu I i njene primere; omogućava se da kada je G1 metoksi, G3 je terc-butil, onda G2 nije 2-amino-4-metoksi-5-terc-butil-fenil.
Ovde su dalje opisana jedinjenja formule A-I, omogućuje se da kada je svaki G2 i G3 t-butil, da G1 nije vodonik.
U narednom slučaju:
G1 je vodonik;
G2 je halo ili izopropil, gde je spomenuti izopropil opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’; i
G3 je izopropil ili C3-C10 cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3 opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’.
U narednom slučaju:
G1 je vodonik;
G2 je halo, poželjno fluoro; i
G3 je C3-C10 cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3 opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao metil, etil, propil ili butil.
U narednom slučaju:
G1 je vodonik;
G2 je CN, halo ili CF3; i
G3 je izopropil ili C3-C10 cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3 opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
U narednom slučaju:
G1 je vodonik;
G2 je fenil, opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao -OC1-C4 alkil, CF3,
halo ili CN; i
G3 je izopropil ili C3-C10 cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3 opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
Primeri G3 uključuju opciono supstituisani ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili adamantil. Ili, G3 je C3-C8 razgranat alifatični lanac. Primeri G3 uključuju izopropil, t-butil, 3,3-dietil-prop-3-il ili 3,3-dietil-2,2-dimetilprop-3-il.
U narednom slučaju:
G1 je vodonik;
G2 je t-butil; i
G3 je t-butil.
4. Opšta šema sinteze
Jedinjenja ovog pronalaska se spremno pripremaju pomoću metoda poznatim u praksi. Ispod su ilustrovani primeri metoda za pripremu jedinjenja ovog pronalaska.
Šema ispod ilustruje sintezu prekursora kiselina jedinjenja ovog pronalaska.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
a) (CO2Et)2CH2; b) (CO2Et)2CH=CH(OEt); c) CF3CO2H, PPh3, CCl4, Et3N; d) MeI; e) PPA ili difeniletar; f) NaOH.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
a) AcONH4; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O, ΔT; d) I2) EtOH; e) NaOH.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
POCl3; b) R’ONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
Sinteze prekursora amina P-III-A:
(CH3)2SO4; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H2O c) HNO3, H2SO4; d) RCOCH3, MeOH), NH3; e) H2, Reni-Nikl
Sinteze prekursora amina P-IV-A:
HNO3, HOAc; b) Na2S2O4, THF/H2O; c) H2, Pd/C.
Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
KNO3, H2SO4; b) NaNO2, H2SO4- H2O; c) NH4CO2H Pd-C; d) R’X; e) NH4CO2H Pd-C
Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
a) SO2Cl2, R2= Cl; b) R2OH, R2=alkil; c) NBS, R1=Br; d) ClCO2R, TEA; e) HNO3, H2SO4; f) baza; g) ArB(OH)2, R1=Br;
h) [H]; I) R’X, R1= Br; j) ClCF2CO2Me; k) [H];1) [H].
Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
KNO3; b) [H]; c) KNO3; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO2; ii) H2O; g) HCl
Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
HNO3, H2SO4; b) [H]; c) zaštita; d) R’CHO; e) skidanje zaštite; f) [H]; g) Na2S, S, H2O; h) nitrovanje; i) (BOC)2O;
j) [H]; k) RX;1) [H]; PG= zaštitna grupa
Sinteze prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; c) [H]; d) BH3; e) (BOC)2O; f) [H]; g) H2SO4, H2O; h) R’X; i) [H]; j) LiAlH4
Sinteza prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
(i)NaNO2, HCl; ii) Na2SO3, CuSO4, HCl; b) NH4Cl; c) [H]
Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
a) CHCl2OMe; b) KNO3, H2SO4; c) deokso-fluor; d) Fe
Sinteza prekursora amina P-V-A-3:
Ar = aril ili heteroaril
a) nitrovanje; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (BOC)2O
Sinteza prekursora amina P-V-A-3 i P-V-A-6:
A1= aril ili heteroaril
a) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF ili ArB(OH)2, Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
R= CN, CO2Et; a) MeI, NaOtBu, DMF; b) HCO2K, Pd-C, EtOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH
Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
a) ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2CO3, DMF
Sinteza jedinjenja formule I:
a) Ar1R7NH, kuplovan reagens, baza, rastvarač. Primeri uslova pod kojim se odvija reakcija: HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFPTFA, piridine.
Sinteza jedinjenja formule I’:
R5 = alifatični: a) R5X (X= Br, I), Cs2CO3, DMF
Sinteze jedinjenja V-A-2 i V-A-5:
a) SnCl2.2H2O, EtOH; b) PG= BOC: TFA, CH2Cl2; c) CH2O, NaBH3CN, CH2Cl2, MeOH; d) RXCl, DIEA, THF ili
RXCl, NMM, 1,4-dioksan ili RXCl, CH2Cl2, DMF; e) R’R"NH, LiClO4, CH2Cl2, iPrOH
Sinteza jedinjenja formule V-A-2:
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2; b) ROCOCl, Et3N, DMF
U šemi iznad, radikal R predstavlja supstituent, npr., Rw kao što je iznad definisano. Ljudi iz struke prihvataju da su putevi sinteze za različite supstituente one reakcije čiji uslovi reakcije i koraci ne utiču na modifikaciju supstituenata.
5. Primena, formulacija i administracija
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
Kao što je diskutovano iznad, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su korisna kao modulatori ABC transportera i stoga su korisni u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja kao što su cistična fibroza, nasledna emfizema, nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacija-fibrinoliza, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholesterolemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđuju se farmaceutski prihvatljive kompozicije, gde one sadrže bilo koje jedinjenje koje se ovde zahteva i opciono sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvant ili inertni medijum. U određenim oblicima, ove kompozicije dalje opciono sadrže jedan ili više dodatnih agenasa.
Takođe se ceni da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu da egzistiraju u slobodnoj formi za lečenje, ili gde je prikladno, kao farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolek koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli ovih estara ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji su pri administraciji pacijentu sposobni da obezbede, direktno ili indirektno, jedinjenje koje je inače ovde opisano ili njegov metabolit ili ostatak.
Kao što je ovde korišćeno, termin “farmaceutski prihvatljive soli” odnose se na soli koje su zajedno sa obimom medicinske procene, prikladne za korišćenje koje dolazi u kontakt sa ljudskim tkivom i nižim životinjama bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i sl., i srazmerne su razumnom odnosu koristi/rizika. “Farmaceutski prihvatljiva so” označava svaku netoksičnu so ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koje je pri administaciji sposobno da obezbedi, ili direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorno aktivne metabolite ili njihov ostatak.
Farmaceutski prihvatljive soli su veoma dobro poznate u praksi. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuje detaljno farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, ovde inkorporirane prema referenci. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one koje su izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih soli su soli kiselina amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna i perhlorna kiselina ili formirane sa organskim kiselinama kao što su acetatna, oksalna, maleinska, vinska, limunska, sukcinatna ili malonska kiselina ili formirane koristeći druge metode u praksi kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipatne, alginatne, askorbatne, benzensulfonatne, benzoatne, bisulfatne, boratne, butiratne, kamforne, kamforsulfonatne, citratne, ciklopentanpropionatne, diglukonatne, dodecilsulfatne, etansulfatne, formijatne, fumaratne, glukoheptonske, glicerinfosfatne, glukonatne, hemisulfatne, heptanske, heksanske, jodovodonične, 2-hidroksietansulfonske, laktobionatne, laktatne, lauratne, lauril sulfatne, malatne, maleatne, malonatne, metansulfatne, 2-naftalensulfatne, nikotinske, nitratne, oleinske, oksalatne, palmitinske, pamoatne, pektinske, persulfatne, 3-fenilpropionske, fosfatne, pikrinske, pivalatne, propionske, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartarate, tiocijanatne, p-toluensulfonske, undekanoatne, valerijanske soli i sl. Derivati soli iz odgovarajućih baza uključuju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijak i N+(C1-4alkil)4 soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje azotne baze koja sadrži grupe jedinjenja koje se ovde zahteva. Voda ili proizvodi rastvorljivi u ulju, dispergovani proizvodi mogu da se dobiju ovakvom kvaternizacijom. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i sl. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, kada je to potrebno, netoksični amonijak, kvaternerne amonijačne i aminske katjone formirane koristeći negativne jone kao što su halidi, hidroksidi, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, niži alkil sulfonati i aril sulfonati.
Kao što je opisano iznad, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvant ili imertni medijum, koji kao što je ovde korišćeno, uključuje bilo koji ili sve rastvarače, razređivače ili druge tečne inertne medijume, disperzije ili suspenzije, površinski aktivne agense, izotonične agense, zgušnjivače ili emulzione agense, konzervanse, veziva čvrstih materijala, lubrikante i sl, koji su prikladni kao partikularna željena doza. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) obelodanjuje razne nosače korišćene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim što je toliko konvencionalnih nosača medijuma nekompatibilno sa jedinjenjima pronalaska koji kao takvi, proizvode bilo koji neželjeni biološki efekat ili na drugi način interaguju u štetnom maniru sa bilo kojom komponentom/komponentama farmaceutski prihvatljive kompozicije, njihova upotreba je razmatrana da bude u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači, ali nisu ograničeni na njih, su izmenjivači jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serum proteini, kao što je ljudski serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum hidrogen fosfat, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri kao što su laktoza, glukoza i sukroza; skrob kao što je kukuruzni skrob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetatna celuloza; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su puter od kokosa i supozitorijalni voskovi; ulja kao što su ulja od kikirikija, semena pamuka, šafranike, susama, maslinovo ulje; kukuruzovo i ulje od soje; glikoli: kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferski agensi kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginatne kiseline; depirogenizacija; izotonični rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatni puferski rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi boje, otpuštajući agensi, agensi za prevlake, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da se nađu u kompoziciji, prema proceni onog koji pravi formulaciju.
Primena jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
Ovde je opisana metoda tretiranja stanja, bolesti ili poremećaja impliciranih od strane aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR. Ovde je opisana metoda tretiranja stanja, bolesti ili poremećaja impliciranih nedostatkom aktivnost ABC transportera, metoda predstavlja administraciju kompozicija koje sadrže jedinjenje formule I u subjekt, poželjno sisar kome je to potrebno.
Ovde je opisana metoda tretiranja cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholesterolemija, Type 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest koji obuhvata korak administriranja efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska pomenutim sisarima.
Dalje je opisan metod tretiranja cistične fibroze koji sadrži korak administriranja efektivne količine određene kompozicije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska pomenutom sisaru.
Prema pronalasku “efektivna količina” jedinjenja farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona efektivna količina za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholesterolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
Jedinjenja i kompozicije prema ovde opisanom metodu, mogu da se administriraju koristeći bilo koju količinu i bilo koji put administracije za efektivno lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, fibrinoliza (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
U jednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenta.
U pojedinim slučajevima, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata kod kojih se javlja rezidualna aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela. Prisustvo rezidualne CFTR aktivnosti na površini epitela može spremno da se detektuje koristeći metode koje su poznate u praksi, npr, standardne elektrofiziološke, biohemijske ili histohemijske tehnike. Ovakve metode identifikuju CFTR aktivnost koristeći in vivo ili ex vivo elektrofiziološke tehnike, merenjem koncentracije Cl iz znoja i pljuvačke ili ex vivo biohemijske ili histohemijske tehnike za praćenje gustine površine ćelije. Koristeći ovakve metode, rezidualna CFTR aktivnost može brzo da se detektuje kod heterozigotnih ili homozigotnih pacijenata za različite mutacije, uključujući homozigotne ili heterozigotne pacijente za najčešću mutaciju ΔF508.
U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju indukovanu ili povećanu rezidualnu CFTR aktivnost koristeći farmakološke metode ili gensku terapiju. Ovakve metode povećavaju količinu prisutnog CFTR na površini ćelije, time indukujući dosad odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećanje postojećeg nivoa rezidualne CFTR aktivnosti kod pacijenta.
U jednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim genotipovima koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost, npr, III klasa mutacija (nesparena regulacija ili ulZ), IV klasa mutacija (izmenjena provodljivost) ili V klasa mutacija (redukovana sinteza) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Drugačiji genotipovi kod pacijenata koji ispoljavaju CFTR aktivnost uključuju homozigotne pacijente za jednu od ovih klasa ili heterozigotne sa bilo kojom drugom klasom mutacija, uključujući I klasu, II klasu ili mutaciju koja nije klasifikovana.
U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim kliničkim fenotipovima, npr, umereni do blagi klinički fenotip koji tipično koreliše sa količinom rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Ovakvi fenotipovi uključuju pacijente kod kojih se ispoljava pankreasna suficijencija ili pacijente kod kojih je dijagnostikovan idiopatski pankreatitis i kogenitalno bilateralno odsustvo vas deferans ili blaga bolest pluća.
Tačna, zahtevana količina varira od subjekta do subjekta, zavisi od vrste, godišta i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog agensa, načina administracije i sl. Jedinjenja pronalaska poželjno je formulisati u formu dozne jedinice za olakšavanje administracije i uniformnosti doze. Izraz “forma dozne jedinice” koji se ovde koristi odnosi se na fizičku diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Međutim, shvata se, da o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odlučuje lekar prema medicinskoj proceni. Specifični nivo efektivne doze za nekog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od raznovrsnih faktora uključujući poremećaj koji se leči ili ublažavanje poremećaja; aktivnost specifičnih jedinjenja je uključena; specifična kompozicija je uključena; godine, telesna težina, opšte zdravlje, pol i dijeta pacijenta; vreme administracije, način administracije i stopa ekskrecije specifičnih jedinjenja koja su uključena; trajanje tretmana; lekovi korišćeni u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje je uključeno i sl. faktori dobro poznati u medicinskoj praksi.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se administriraju ljudima i životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao što su puderi, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej i sl, što zavisi od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim oblicima, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju oralno ili parenteralno pri nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg prema telesnoj težini subjekta, jednom ili više puta dnevno, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.
Tečni oblici doza za oralnu administraciju uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. U dodatku aktivnim komponentama, tečni oblici doza mogu da sadrže inertne rastvarače koji se često koriste u praksi i oni su voda ili drugi rastvarači, rastvarajući agensi i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i masne kiseline estara sorbitana i njegove smeše. Pored inertnih rastvarača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe ađuvante kao što su sredstva za vlaženje, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi.
Preparati koji se injektiraju, na primer, sterilni vodeni rastvor za injektiranje ili masne suspenzije mogu da budu formulisani prema onima poznatim u praksi koristeći pogodne disperzione, agense za vlaženje ili suspenzione agense. Sterilni preparati za injektiranje mogu takođe da budu sterilni rastvori za injektiranje, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao što je rastvor 1,3-butandiol. Među prihvatljivim inertnim medijumima i rastvaračima su oni koji mogu da sadrže vodu, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. U dodatku, sterilna, nearomatična ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspenzioni medijum. Za ovu primenu bilo koje blago nearomatično ulje može da se koristi koristeći sintetske mono- ili digliceridi. U dodatku, masne kiseline kao što su oleinska kiselina koriste se u pripremi injekcija.
Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, pomoću filtracije kroz filter na kome ostaju bakterije ili uključivanjem sterilišućih agenasa u formi čvrstih, sterilnih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektibilnom medijumu koji se koristi.
Sa ciljem da se produži efekat jedinjenja ovog pronalaska, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja za potkožno i intramuskulatorno injektiranje. Ovo može da se postigne korišćenjem tečne suspenzije kristaliničnog ili amorfnog materijala koje se slabo rastvaraju u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalinične forme. Alternativno, zakasnela apsorpcija parenteralno administrirane forme jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom inertnom medijumu. Injektibilni depoi se formiraju formiranjem matrica za mikroenkapsulaciju jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Zaviseći od brzine jedinjenja do polimera i prirode određenog polimera, brzina otpuštanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depoi injektibilnih formulacija takođe se pripremaju ubacivanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivom tela.
Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su poželjno supozitorije koje mogu da se pripremaju mešanjem jedinjenja pronalaska sa pogodnim ekscipijensima koji ne izazivaju iritaciju ili nosačima kao što su puter od kokosa, polietilen glikol ili supozitorijalni vosak koji je čvrst na okolnoj temperaturi, ali tečan na temperaturi tela i stoga se topi u rektumu ili vaginalnom otvoru i otpušta aktivno jedinjenje.
Čvrste forme doza za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U ovakvim formama doza, aktivna komponenta se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili punjenje ili a) dodaci ishrani kao što su skrobovi, laktoza, sukroza, glukoza ili silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinoni, sukroza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) razgrađujući agensi kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirni ili tapioka skrob, alginatna kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) rastvor agenasa za usporavanje kao što je parafin, f) ubrzavanje apsorpcije pomoću kvaternernih amonijumovih jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što je kaolin i bentonit glina i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forma doze može da sadrži pufere.
Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu da se koriste kao fileri mekih i čvrstih želatinskih kapsula koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilene velikih molekulskih masa i sl. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula pripremaju se sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. One opciono mogu da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu samo od kompozicija koje otpuštaju aktivan sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao fileri u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske mase i sl.
Aktivna jedinjenja takođe mogu da budu mikroenkapsulirana sa jednim ili više ekscipijenasa pomenutim iznad. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake, prevlake sa kontrolisanim otpuštanjem i druge prevlake koje su dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. U ovakvim čvrstim dozama aktivna komponenta može da se pomeša sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je sukroza, laktoza ili skrob. Ovakve forme takođe mogu da sadrže, što je rutina u praksi, dodatne supstance pored inertnih razblaživača, npr, lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalinična celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forme mogu takođe da sadrže pufere. Oni mogu opciono da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu od kompozicija koje otpuštaju samo aktivni sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
Doze za topikalnu i transdermalnu administraciju jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta je umešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski aktivnim nosačem i potrebnim konzervansom ili puferom koji može da bude potreban. Oftamološke formulacije, kapi za uši i oči su takođe razmatrani u okviru ovog pronalaska. Dodatno, ovde se razmatra i upotreba transdermalnih flastera koji imaju dodatu prednost kako bi obezbedili kontrolisano otpuštanje jedinjenja u telo. Ovakve doze pripremaju se rastvaranjem i dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Takođe mogu da se koriste pojačivači apsorpcije da bi se povećao fluks jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili omogućavanjem brzine kontrolisanja membrane ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
Kao što je uopšte opisano iznad, jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ABC transportera. Stoga, bez potrebe da se vezuje pomoću neke određene teorije, jedinjenja i kompozicije su prvenstveno korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde je hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešana u bolest, stanje ili poremećaj. Kada su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremećaj, bolest, stanje ili poremećaj mogu takođe da se odnose na “ABC transporter-posredovanu bolest, stanje ili poremećaj”. Prema tome, sa drugog aspekta, ovaj pronalazak omogućava metod za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremećaj.
Aktivnost jedinjenja iskorišćenih u ovom pronalasku kao modulator ABC transportera može da se testira prema opštim metodama opisanim u praksi i primerima koji su ovde dati.
Takođe se ceni da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, što znači, da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se administriraju konkurentno sa, pre njih, ili posle željenih terapeutskih ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutici ili procedure) za korišćenje u kombinovanom režimu ide na konto kompatibilnosti željenih terapeutika i/ili procedure da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Takođe se ceni da terapije koje se koriste mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može da se administrira konkurentno sa drugim agensom koji se koristi za tretiranje istog poremećaja) ili mogu da postignu različite efekte (npr, kontrola štetnih efekata). Kao što je ovde korišćeno, dodatni terapeutski agensi koji se rutinski administriraju da leče ili spreče određenu bolest ili stanje poznati su kao “pogodni za bolesti i stanja koja se leče”.
U jednom obliku, dodatni agens je izabran kao mukolitični agens, bronhodijalator, antibiotik, antiinfektivni agens, antiinflamatorni agens, CFTR modulator osim jedinjenja ovog pronalaska ili nutricioni agens.
[0201] Količina dodatnih terapeutskih agenasa prisutnih u kompozicijama ovog pronalaska biće ne veća od količine koja bi se normalno administrirala u kompoziciju koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjna količina dodatnog terapeutskog agensa u prisutnoj kompoziciji je u opsegu od 50 do 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens.
Jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu takođe da se inkorporiraju u kompozicije za prevlačenje implantabilnih medicinskih uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni grafovi, stentovi i kateteri. Prema tome, ovaj pronalazak, s drugog aspekta, uključuje kompozicije za prevlačenje implantabilnih uređaja koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. S još jednog aspekta, ovaj pronalazak uključuje implantabilne uređaje prevučene kompozicijama koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. Pogodne prevlake i generalna priprema prevučenih implantabilnih uređaja opisani su u US Patents 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Prevlake su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimeri, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktonska kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Prevlake mogu opciono da budu prekrivene pogodnim slojem fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovoj kombinaciji da bi se dobilo kontrolisano otpuštanje karakteristika kompozicije.
Još jedan aspekat otkrića koja se vezuju za modulaciju aktivnosti ABC transportera u biološkom uzorku ili pacijentu (npr in vitro ili in vivo) čiji metod sadrži administraciju pacijentu ili kontaktira pomenuti biološki uzorak sa jedinjenjima formule I ili kompoziciju koju sadrži pomenuto jedinjenje. Termin “biološki uzorak” koji se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njene ekstrakte; materijal ili njegov ekstrakt koji se uzima biopsijom iz sisara; i krv, pljuvačka, urin, feces, sperma, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
Modulacija aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR u biološkim uzorcima je korisna za raznolike upotrebe koje su poznate u praksi. Primeri ovih namena uključuju, ali nisu ograničeni na njih, studiju ABC transportera kao biološkom i patološkom fenomenu i komparativnu evaluaciju novih modulatora ABC transportera.
U još jednom slučaju, metod modulacione aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo omogućava da korak sadrži vezu pomenutog kanala sa jedinjenjem formule I. Poželjno je da je anjonski kanal, kanal hlorida ili bikarbonatni kanal. U drugim poželjnim slučajevima, anjonski kanal je hloridni kanal.
Metod povećanja broja funkcionalnih ABC transportera u ćelijskoj membrani sadrži korak koji dovodi u kontakt pomenutu ćeliju sa jedinjenjem formule I. Termin “funkcionalni ABC transporter” koji se ovde koristi označava ABC transporter koji je sposoban za transportnu aktivnost. Pomenuti funkcionalni ABC transporter je CFTR.
Prema narednom slučaju, aktivnost ABC transportera se meri pomoću merenja transmembranskog napona. Značaj merenja napona preko membrane u biološkom uzorku je da može da se koristi bilo koja metoda poznata u praksi, kao što je test napona optičke membrane ili druge elektrofiziološke metode.
Test napona optičke membrane koristi voltažno-senzitivne FRET senzore opisane prema Gonzalez and Tsien (See, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Ovi testovi osetljivosti napona su bazirani na transferu fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, napon-senzitivne boje, DiSBAC2(3) i fluorescentnog fosfolipida CC2-DMPE koji je vezan za spoljni listast deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2(3) i fluorescentni fosfolipid CC2-DMPE ponovo razdvajaju preko plazmatične membrane i da se prema tome količina energije preneta sa CC2-DMPE menja. Promene u emisiji fluorescencije može da se prati koristeći VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi ćelijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
Dalje je ovde opisana oprema za merenje aktivnosti ABC transportera ili njegovih delova u biološkom uzorku in vitro ili in vivo koja sadrži i) kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili bilo koji njen oblik iznad naveden; i (ii) instrukcije za a) dovođenje u kontakt kompozicije sa biološkim uzorkom; b) merenje aktivnosti pomenutog ABC transportera ili njegovih fragmenata u prisustvu pomenutog dodatnog jedinjenja i c) poređenje aktivnosti ABC transportera u prisustvu dodatnih jedinjenja sa gustinom ABC transportera u prisustvu kompozicije formule I. Poželjno, oprema se koristi za merenje CFTR.
U cilju da se ovde opisan pronalazak potpunije razume, navedeni su sledeći primeri. Treba da se ima u vidu da su ovi primeri samo za ilustrativne svrhe.
Primer sintetičkog puta za zahtevana jedinjenja prikazana ispod.
PRIMERI
Primer sintetičkog puta za zahtevana jedinjenja prikazana ispod.
Primer 1:
Opšta šema za pripremu ostataka kiseline:
a) 140-150 °C; b) PPA, POCl3, 70 °C ili difenil etar, 220 °C; c) i) 2N NaOH ii) 2N HCl
Specifični primer: dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline
Smeša anilina (25.6g, 0.28 mol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (62.4 g, 0.29 mol) zagreva se 2 sata na 140-150°C. Smeša se hladi do sobne temperature i suši pod sniženim pritiskom da bi se nagradio dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline kao čvrsta supstanca koja se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (d-DMSO) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
etil estar 4-hidroksikinolin-3-karboksilne kiseline
[0216] Jedan litar balona sa tri otvora sa mehaničkim mešanjem napunjen je dietil estrom 2-fenilaminometilen-malonske kiseline (26.3 g, 0.1 mol), polifosfornom kiselinom (270g) i fosforil hloridom (750 g). Smeša se zagreva na oko 70°C i meša 4 sata. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira. Ostatak se tretira vodenim rastvorom Na2CO3, filtrira, spira vodom i suši. Etil estar 4-hidroksikinolin-3-karboksilne kiseline dobija se kao bledo braon čvrsta supstanca (15.2 g, 70%). Sirov proizvod koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A-1; 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina etil estar 4-hidroksikinolin-3-karboksilne kiseline (15 g, 69 mmol) suspendovan je u rastvoru natrijum hidroksida (2N, 150ml) i meša se 2h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se filtrira i filtrat se zakišeljava do pH 4 pomoću 2N HCl. Rezultujući talog se skuplja putem filtracije, spira vodom i suši pod vakuumom da bi se dobila 4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina (A-1) kao bleda bela čvrsta supstanca (10.5 g, 92%). 1H NMR (d-DMSO) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1 H).
Specifični primer: A-2; 6-fluoro-4-hidroksi-kinolin-3-karboksilna kiselina
6-fluoro-4-hidroksi-kinolin-3-karboksilna kiselina (A-2) sintetiše se sledećom šemom iznad polazeći od 4-fluoro-fenilamina. Ukupni prinos (53%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 15.2 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.93-7.85 (m, 2 H), 7.80-7.74 (m, 1 H); ESI-MS 207.9 m/z (MH+).
Primer 2:
2-Bromo-5-metoksi-phenilamin
Smeša 1-bromo-4-metoksi-2-nitro-benzena (10 g, 43 mmol) i Reni - Nikla (5g) u etanolu (100 ml) meša se pod H2 (1 atm) 4 sata na sobnoj temperaturi. Reni Nikl se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca prečišćava se pomoću hromatografske kolone da bi se dobio 2-bromo-5-metoksi-fenilamin (7.5 g, 86%).
dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline
Smeša 2-bromo-5-metoksi-fenilamina (540 mg, 2.64 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (600 mg, 2.7 mmol) meša se 2 sata na 100°C. Posle hlađenja, reakciona smeša se rekristalizuje iz metanola (10 ml) da bi se dobio dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline kao žuta čvrsta supstanca (0.8 g, 81%).
etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline (9 g, 24.2 mmol) se polako dodaje polifosfornoj kiselini (30 g) na 120°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi dodatnih 30 minuta i onda se hladi do sobne temperature. Dodaje se anhidrovani etanol (30 ml) i rezultujuća smeša se refluksuje 30 minuta. Smeša se bazifikuje vodenim natrijum bikarbonatom na 25°C i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 100ml). Kombinuju se organski slojevi, suše i rastvarač isparava da bi se dobio etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 30%).
etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Smeša etil estra 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 7.1 mmol), natrijum acetata (580 mg, 7.1 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj acetatnoj kiselini (50 ml) meša se pod H2 (2.5 atm) preko noći. Katalizator se uklanja filtracijom i reakciona smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom. Rezultujuće ulje se rastvara u CH2Cl2 (100 mL) i spira vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentruje. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografske kolone da bi se nagradio etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline kao žuta čvrsta supstanca (1 g, 57%).
A-4; 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
Smeša etil estra 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (1 g, 7.1 mmol) u 10% rastvora NaOH (50 ml) zagreva se do refluksa preko noći i onda se hladi do sobne temperature. Smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza odvaja se i zakišeljava koncentrovanim rastvorom HCl do pH vrednosti 1-2. Rezultujući talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna (A-4) (530 mg, 52 %). 1H NMR (DMSO) δ: 15.9 (s, 1 H), 13.2 (br, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.71 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS 219.9 m/z (MH+).
Primer 3:
Dietil estar natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6 g, 0.15 mol) u Et2O na sobnoj temperaturi dodaje se kap po kap, preko 30 minuta, etil malonat (24 g, 0.15 mol). Fenil izotiocijanat (20.3 g, 0.15 mol) se onda dodaje kap po kap uz mešanje 30 minuta. Smeša se refluksuje 1 sat i onda se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se odvaja, spira anhidrovanim etrom (200 ml) i suši pod vakuumom da bi se dobio prinos detil estra natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bledo žut prah (46 g, 97 %).
Dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
Preko 30 minuta, metil jodid (17.7 g, 125 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru dietil estra natrijum 2-(merkaptofenilamino-metilen)-malonske kiseline (33 g, 104 mmol) u DMF (100 ml) hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i onda se sipa u ledeno hladnu vodu (300 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom i suši da bi se dobio dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bleda žuta čvrsta supstanca (27 g, 84%).
etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-kinolin-3-karboksilne kiseline
[0229] Smeša dietil estra 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline (27 g, 87 mmol) u 1,2-dihlorbenzenu (100 ml) zagreva se do refluksa 1.5 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i uljani ostatak se sprašuje heksanom da bi se nagradila čvrsta, bledo žuta supstanca koja se prečišćava pomoću preparativne HPLC da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-metilsulfanil-kinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 35%).
A-16; 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-kinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 30 mmol) zagreva se 1.5 sat pod refluksom u rastvoru NaOH (10%, 100 ml). Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujuća čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom (100 ml) i MeOH (100 ml) da bi se dobila 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina (A-16) kao bela čvrsta supstanca (6 g, 85%). 1H NMR (CDCl3) δ 16.4 (br s, 1 H), 11.1 (br s, 1 H), 8.19 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H); ESI-MS 235.9 m/z (MH+).
Primer 4:
[0231]
a) PPh3, Et3N, CCl4, CF3CO2H; b) dietil malonat; c) T∼ 200°C; d) 10% NaOH
2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid
Smeša Ph3P (138.0 g, 526 mmol), Et3N (21.3 g, 211 mmol), CCl4 (170 ml) i TFA (20 g, 175 mmol) meša se 10 minuta u ledenom vodenom kupatilu. Dodaje se anilin (19.6 g, 211 mmol) rastvoren u CCl4 (20 ml). Smeša se meša 3 sata na refluksu. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i dodaje se heksan. Talozi (Ph3PO i Ph3P) se isfiltriraju i spiraju heksanom. Filtrat se destiliše pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimdoil hlorid (19 g), koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline
Suspenziji NaH (3.47 g, 145 mmol, 60 % u mineralnom ulju) u THF (200 ml) dodaje se dietil malonat (18.5 g, 116 mmol) na 0 °C. Smeša se meša 30 minuta na ovoj temperaturi i dodaje se 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid (19 g, 92 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se razblažuje pomoću CH2Cl2, spira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj suši se pomoću Na2SO4, filtrira i koncentruje kako bi se dobio dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline koji se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
etil estar 4-hidroksi-2-trifluorometil-kinolin-3-karboksilne kiseline
Dietil estar 2-(2,2,2-Trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline zagreva se 1 sat na 210 °C uz kontinualno mešanje. Smeša se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-kinolin-3-karboksilne kiseline (12 g, 24 % pomoću 3 koraka).
A-15; 4-hidroksi-2-trifluorometil-kinolin-3-karboksilna kiselina
Suspenzija etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-kinolin-3-karboksilne kiseline (5 g, 17.5 mmol) u 10% vodenom rastvoru NaOH zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, dodaje se dihlormetan i vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujući talog skuplja se filtracijom, spira vodom i sa Et2O da bi se dobila 4-hidroksi-2-trifluorometil-kinolin-3-karboksilna kiselina (A-15) (3.6 g, 80). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18-8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79-7.83 (t, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (t, J = 15 Hz, 1 H); ESI-MS 257.0 m/z (MH+).
Primer 5:
a) CH3C(O)ONH4, toluen; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O; d) I2, EtOH; e) NaOH
3-amino-cikloheks-2-enon
Smeša cikloheksan-1,3-diona (56.1 g, 0.5 mol) i AcONH4 (38.5 g, 0.5 mol) u toluenu zagreva se 5 sati na refluksu pomoću Dean-Stark aparature. Rezultujući uljani sloj se izdvaja i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-cikloheks-2-enon (49.9 g, 90%) koji se direktno koristi u narednom korako bez daljeg prečišćavanja.
dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline
Smeša 3-amino-cikloheks-2-enona (3.3 g, 29.7 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (6.7 g, 31.2 mmol) meša se 4 sata na 130°C. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i rezultujuće ulje se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, etil acetat) da bi se dobio dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (7.5 g, 90%).
etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Smeša dietil estra 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (2.8 g, 1 mmol) i difeniletra (20 ml) refluksuje se 15 minuta. Posle hlađenja dodaje se n-heksan (80 ml). Rezultujuća čvrsta supstranca izoluje se filtracijom i rekristalizuje se iz metanola da bi se dobio etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (1.7 g 72 %).
etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline
Rastvoru 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 6.8 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se jod (4.8 g, 19 mmol). Smeša se refluksuje 19 sati i onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta komponenta spira se etil acetatom, vodom i acetonom i onda se rekristalizuje iz DMF da bi se dobio etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 43%).
A-3; 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
Smeša etil estra 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 3 mmol) u 10% NaOH (20 ml) zagreva se na refluksu preko noći. Posle hlađenja, smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 1-2. Rezultujući talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (A-3) (540 mg, 87 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.7 (br, 1 H), 13.5 (br, 1 H), 12.6 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); ESIMS 205.9 m/z (MH+).
Primer 6:
a) POCl3; b) MeONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
2,4-Dihlorokinolin
Suspenzija kinolin-2,4-diola (15 g, 92.6 mmol) u POCl3 zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,4-dihidrokinolina koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
2,4-dimetoksikinolin
Suspenziji 2,4-dihlorkinolina u MeOH (100 ml) dodaje se natrijum metoksid (50 g). Smeša se zagreva na refluksu 2 dana. Posle hlađenja smeša se filtrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos ostatka koji se rastvara u vodi i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4 i koncentruju da bi se dobio 2,4-dimetoksikinolin kao bela čvrsta supstanca (13 g, 74% u 2 koraka).
etil 2,4-dimetoksikinolin-3-karboksilat
Rastvoru 2,4-dimetoksikinolina (11.5 g, 60.8 mmol) u anhidrovanom THF dodaje se kap po kap n-BuLi (2.5 M u heksanu, 48.6 ml, 122 mmol) na 0 °C. Posle mešanja 1.5 sat na 0°C smeša se dodaje rastvoru etil hloroformata u anhidrovanom THF i meša na 0°C dodatnih 30 minuta i na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša sipa se u vodu i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Organski sloj suši se preko Na2SO4 i koncentruje pod vakuumom. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar/ EtOAc = 50/1) da bi se dobio etil 2,4-dimetoksikinolin-3-karboksilat (9.6 g, 60%).
A-17; 2,4-dimetoksikinolin-3-karboksilna kiselina
Etil 2,4-dimetoksikinolin-3-karboksilat (1.5 g, 5.7 mmol) zagreva se na refluksu u rastvoru NaOH (10%, 100 ml) 1 sat. Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujući talog skuplja se filtracijom i spira vodom i etrom da bi se dobila 2,4-dimetoksikinolin-3-karboksilna kiselina (A-17) kao bela čvrsta supstanca (670 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.01-8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.66-7.76 (m, 2 H), 7.42-7.47 (t, J = 22 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H). 3.97 (s, 3 H); ESI-MS 234.1 m/z (MH+).
Komercijalno dostupne kiseline
Kiselina
Naziv
A-5
6,8-difluoro-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-6
6-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-7
6-(4-metil-piperidin-1-sulfonil)-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3- karboksilna kiselina
A-8
4-okso-6-(pirolidin-1-sulfonil)-1,4-dihidro-kinolin-3- karboksilna kiselina
A-10
6-etil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-11
6-etoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-12
4-okso-7-trifluorometil-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-13
7-hloro-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-14
4-okso-5,7-bis-trifluorometil-1,4-dihidro-kinolin-3- karboksilna kiselina
A-20
1-metil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-21
1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-22
1,6-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3 -karboksilna kiselina
A-23
1-etil-6-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
A-24
6-hloro-4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina
Fenoli
Primer 1:
2-terc -butil-5-nitroanilin
Ohlađenom rastvoru sumporne kiseline (90%, 50 ml) dodaje se kap po kap 2-terc-butil-fenilamin (4.5 g, 30 mmol) na 0°C. Kalijum nitrat (4.5 g, 45 mmol) dodaje se u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša 5 minuta na 0-5°C, sipa u ledenu vodu i onda ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću rekristalizacije koristeći 70% EtOH-H2O da bi se dobio 2-terc -butil-5-nitroanilin (3.7 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.27 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 195.3 m/z (MH+).
C-1-a; 2-terc-butil-5-nitrofenol
Smeši 2-terc-butil-5-nitroanilina (1.94 g, 10 mmol) u 40 ml 15 % H2SO4 dodaje se kap po kap rastvor NaNO2 (763 mg, 11.0 mmol) u vodu (3ml) na 0°C. Rezultujuća smeša meša se na 0-5°C 5 minuta. Višak NaNO2 neutrališe se ureom, onda se 5 ml H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje dok se zagreva na refluksu. Tri dodatna 5 ml alikvotnog H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje se dok se zagreva na refluksu. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (1.2 g, 62 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
C-1; 2-terc-butil-5-aminofenol
Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (196 mg, 1.0 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se amonijum format (200 mg, 3.1 mmol), praćen sa 140 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 30 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva i prečišćava pomoću hromatografske kolone (20-30% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminofenol (C-1) (144 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 166.1 m/z (MH+).
Primer 2:
Opšta šema:
a) RX (X = Br, I), K2CO3 ili Cs2CO3, DMF; b) HCO2NH4 ili HCO2K, Pd-C, EtOH
Specifični primer:
1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen
Smeši 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (100 mg, 0.52 mmol) i K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol) u DMF (2 ml) dodaje se CH3I (40 ul, 0.62 mmol). Reakciona smeša meša se 2 sata na sobnoj temperaturi, razblažuje se vodom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se uparava do suva da bi se dobio 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen (82 mg, 76%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
C-2; 4-terc-butil-3-metoksianilin
Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzenu (82 mg, 0.4 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se kalijum format (300 mg, 3.6 mmol) u vodi (1 ml), praćen sa 10% Pd-C (15 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 60 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva da bi se dobio 4-terc-butil-3-metoksianilin (C-2) (52 mg, 72%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.29 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 180.0 m/z (MH+).
Drugi primeri:
C-3; 3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin
3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin (C-3) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) i 1-bromo-2-etoksietana. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.55 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 238.3 m/z (MH+).
C-4; 2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol
2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol (C-4) sintetiše se prateći opštu šemu polazeći od 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) i 2-bromoetanola. HPLC retenciono vreme 2.08 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 210.3 m/z (MH+).
Primer 4:
Opšta šema:
X = F, Cl; a) ROH, H2SO4 ili MeSO3H, CH2Cl2; b) R’CO2Cl, Et3N, 1,4-dioksan ili CHCl3; c) HNO3, H2SO4 ili KNO3,
H2SO4 ili HNO3, AcOH; d) piperidin, CH2Cl2; e) HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH.
Specifični primer
2-terc-butil-4-fluorofenol
4-fluorofenol (5g, 45 mmol) i terc-butanol (5.9 ml, 63 mmol) rastvaraju se u CH2Cl2 (80 ml) i tretiraju koncentrovanom sumpornom kiselinom (98%, 3 ml). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Organski sloj se spira vodom, neutrališe pomoću NaHCO3 suši preko MgSO4 i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (5-15% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenol (3.12 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat
Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenol (2.63g, 15.7 mmol) i NEt3 (3.13 ml, 22.5 mmol) u dioksanu (45 ml) dodaje se hloroformat (1.27 ml, 16.5 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Talog se uklanja filtracijom. Filtrat se onda razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Ekstrakt etra se spira vodom i suši preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat (2.08g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a)
Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonata (1.81g, 8 mmol) u H2SO4 (98 %, 1 ml) polako se dodaje ohlađena smeša H2SO4 (1ml) i H2NO3 (1ml) na 0°C. Smeša se meša 2 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4 i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobili 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) (1.2 g, 55 %) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a) (270 mg, 12 %). 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a): 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a): 1H NMR,(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol
Rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonata (C-7-a) (1.08 g, 4 mmol) u CH2Cl2 (40 ml) dodaje se piperidin (3.94 ml, 10 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i ekstrahuje sa 1N NaOH (3x). Vodeni sloj se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasićenim vodenim rastvorom soli, suši (MgSO4) i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
C-7; 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol
Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenola (400 mg, 1.88 mmol) i amonijum formata (400 mg, 6.1 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se 5% Pd-C (260mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.58 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 184.0 m/z (MH+).
Ostali primeri:
C-10; 2-terc-butil-5-amino-4-hlorofenol
2-terc-butil-5-amino-4-hlorophenol (C-10) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-hlorofenola i terc-butanola. Ukupni prinos (6%). HPLC retenciono vreme 3.07 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 200.2 m/z (MH+).
C-13; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol
5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol (C-13) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metilcikloheksanola. Ukupni prinos (3%). HPLC retenciono vreme 3.00 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 224.2 m/z (MH+).
C-19; 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 3-etil-3-pentanola. Ukupni prinos (1%).
C-20; 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol
2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i adamantan-1-ola.
C-21; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheptil)fenol
5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklohepti)fenol (C-21) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metil-cikloheptanola.
C-22; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol
5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol (C-22) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metil-ciklooktanola.
C-23; 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 3-etil-2,2-dimetil-pentan-3-ola.
Primer 5:
C-6; 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat
Refluksni rastvor 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonata (250 mg, 0.92 mmol) i amonijum formata (250 mg, 4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 5% Pd-C (170 mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem i ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-1%, EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat (C-6) (60 mg, 27%). HPLC retenciono vreme 3.35 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 242.0 m/z (MH+).
Primer 6:
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil ester metil estar
Metil hloroformat (58 ml, 750 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2,4-di-terc-butil-fenola (103.2g, 500 mmol), Et3N (139 ml, 1000 mmol) i DMAP (3.05g, 24 mmol) u dihlormetanu (400 ml) hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreva do sobne temperature dok se meša preko noći, onda se filtrira kroz silika gel (otprilike 1 l) koristeći 10% etil acetat-heksan (~ 4l) kao eulent. Kombinovani filtrati se koncentruju da bi se dobila karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar kao žuto ulje (132 g, kvant.) 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar i karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estar
Smeši karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estra metil estra (4.76 g, 18 mmol) koja se meša u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (2ml), ohlađenoj u ledeno hladnom vodenom kupatilu, dodaje se ohlađena smeša sumporne kiseline (2 ml) i azotne kiseline (2 ml). Adicija se završava polako tako da reakciona temperatura ne prelazi 50°C. Dozvoljeno je da se reakcija meša 2 sata dok se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša se onda dodaje ledenoj vodi i ekstrahuje u dietil etar. Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos smeše karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra kao bleda žuta čvrsta supstanca (4.28g), koja se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol i 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol
Smeša karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra (4.2 g, 12.9 mmol) rastvara se u MeOH (65 ml) i dodaje se KOH (2.0 g, 36 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša onda postaje kisela (pH 2-3) tako što se dodaje koncentrovana HCl i podeljena je između vode i dietil etra. Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-5% etil acetat-heksan) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1.31 g, 29 % pomoću 2 koraka) i 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenol. 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
C-9; 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
Refluksnom rastvoru 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenola (1.86 g, 7.4 mmol) i amonijum formata (1.86 g) u etanolu (75 ml) dodaje se Pd-5 mas % na aktivnom ugljeniku (900 mg). Reakciona smeša meša se na refluksu 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Celit se spira metanolom i kombinovani filtrati koncentruju se da bi se dobio prinos 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol kao siva čvrsta supstanca (1.66 g, kvantitativno). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC retenciono vreme 2.72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.4 m/z (MH+).
C-8; 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
Rastvor 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0.11 mmol) i SnCl2∙2H2O (121 mg, 0.54 mmol) u EtOH (1.0 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasićenim NaHCO3 i filtrira kroz celit. Organski sloj se odvaja i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (C-8), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.5 m/z (MH+).
Primer 7:
4-terc-butil-2-hloro-fenol
Rastvoru 4-terc-butil-fenola (40.0 g, 0.27 mol) i SO2Cl2 (37.5 g, 0.28 mol) u CH2Cl2 dodaje se MeOH (9.0 g, 0.28 mol) na 0°C. Nakon završene adicije, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i onda se dodaje voda (200 ml). Rezultujući rastvor se ekstrahuje pomoću etil acetata. Kombinovani organski slojevi suše se preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 50:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-fenol (47.0 g, 95%).
4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat
Rastvoru 4-terc-butil-2-hlorofenola (47.0 g, 0.25 mol) u dihlormetanu (200 ml) dodaje se Et3N (50.5 g, 0.50 mol), DMAP (1g) i metil hloroformat (35.4 g, 0.38 mol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša spira se vodom i organski sloj suši se preko Na2SO4 i koncentruje da bi se dobio 4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (56.6 g, 92%) koji se koristi direktno u narednom koraku.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat
4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (36.0 g, 0.15 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4 na 0°C. Dodaje se KNO3 (0.53 g, 5.2 mmol) u porcijama preko 25 minuta. Reakcija se meša 1.5 sat i sipa u led (200 g). Vodeni sloj se ekstrahuje pomoću dihlormetana. Kombinovani organski sloj spira se vodenim rastvorom NaHCO3, suši preko Na2SO4 i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat (41.0 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol
Kalijum hidroksid (10.1 g, 181 mmol) dodaje se 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonatu (40.0 g, 139 mmol) u MeOH (100 ml). Posle 30 minuta reakcija se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje pomoću dihlormetana. Kombinovani organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4 i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 30:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol (23.0 g, 68% preko 2 koraka).
C-11; 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol
Rastvoru 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenola (12.6 g, 54.9 mmol) u MeOH (50 ml) dodaje se Ni (1.2 g). Reakcija se meša pod H2 4 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (P.E./EtOAc 20:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol (C-11) (8.5 g, 78%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H); ESIMS 200.1 m/z (MH+).
Primer 8:
2-admantil-4-metil-fenil etil karbonat
Etil hloroformat (0.64 ml, 6.7 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2-admantil-4-metilfenola (1.09 g, 4.5 mmol), Et3N (1.25 ml, 9 mmol) i DMAP (količina katalizatora) u dihlormetanu (8 ml) ohlađenim u ledenom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature dok se meša preko noći, onda filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (10-20% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metil-fenil etil karbonata kao žuto ulje (1.32 g, 94%).
2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonat
[0290] Ohlađenom rastvoru 2-admantil-4-metil-fenil etil karbonata (1.32 g, 4.2 mmol) u H2SO4 (98%, 10 ml) dodaje se KNO3 (510 mg, 5,0 mmol) u malim porcijama na 0°C. Smeša se meša 3 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i onda ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi spiraju se MaHCO3 i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4 i koncentruju do suva. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 25%).
2-admantil-4-metil-5-nitrofenol
Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 1.05 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) dodaje se piperidin (1.0 ml). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, apsorbuje na silika gelu pod sniženim pritiskom i prečišćava pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 77%).
C-12; 2-admantil-4-metil-5-aminofenol
Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 1.6 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljenik (10 mg). Smeša se meša pod H2 (1 atm) preko noći i onda filtrira kroz celit. Filtat se uparava do suva da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-aminofenol (C-12) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.52 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 258.3 m/z (MH+).
Primer 9:
2-terc-butil-4-bromofenol
Rastvoru 2-terc-butilfenola (250 g, 1.67 mol) u CH3CN (1500 ml) dodaje se NBS (300 g, 1.67 mol) na sobnoj temperaturi. Posle adicije, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i onda se uklanja rastvarač. Dodaje se petroleum etar, a rezultujući beli talog se isflitrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2-terc-butil-4-bromofenol (380 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat
Rastvoru 2-t-butil-4-bromofenolu (380 g, 1.67 mol) u dihlormetanu (1000 ml) dodaje se Et3N (202 g, 2 mol) na sobnoj temperaturi. Metil hloroformat (155 ml) dodaje se kap po kap rastvoru iznad na 0°C. Posle adicije, smeša se meša 2 sata na 0°C, usporava zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažuje vodom. Organski sloj se odvaja i spira vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4 i koncentruje da bi se dobio sirov metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat
Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g, 1.67 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4 (1000 ml) na 0°C. Dodaje se KNO3 (253 g, 2.5 mol) u porcijama preko 90 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 0°C i sipa u ledenu vodu (20 l). Rezultujući talog se skuplja filtracijom i temeljno spira vodom, suši i rekristalizuje iz etra da bi se dobio metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat (332 g, 60% preko 3 koraka).
C-14-a; 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol
Rastvoru metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonata (121.5 g, 0.366 mol) u metanolu (1000 ml) dodaje se kalijum hidroksid (30.75 g, 0.549 mol) u porcijama. Posle adicije, smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zakišeljava pomoću 1N HCl do pH 7. Metanol se uklanja i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje pomoću etil acetata i organski sloj se odvaja, suši preko Na2SO4 i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99 %).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzen
Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.1 g, 4 mmol) i Cs2CO3 (1.56 g, 4.8 mmol) u DMF (8 ml) dodaje se benzil bromid (500 ml, 4.2 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (1.37 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
Smeša 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (913 mg, 2.5 mmol), KF (291 mg, 5 mmol), KBr (595 mg, 5 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol), metil hlorodifluoroacetata (1.6 ml, 15 mmol) i DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (591 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.66 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
C-14; 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol
Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (353 g, 1.0 mmol) i amonijum formata (350 mg, 5.4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (245 mg). Smeša se refluksuje dodatna 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone da bi se dobio prinos 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol (C-14) (120 mg, 52 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 234.1 m/z (MH+).
Primer 10:
Opšta šema:
a) ArB(OH)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, DMF ili ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, EtOH; b) H2, Reni Ni, MeOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O.
Specifični primer:
2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol
Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (8.22 g, 30 mmol) u DMF (90 ml) dodaje se 2-etoksifenil boronske kiseline (5.48 g, 33 mol), kalijum karbonat (4.56 g, 33 mmol), voda (10 ml) i Pd(PPh3)4 (1.73 g, 1.5 mmol). Smeša se zagreva 3 sata na 90°C pod azotom. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se deli između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli i suše i prečišćavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 10:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol (9.2 g, 92 %). 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (t, 1 H, J = 7.35 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.35 (s, 9 H), 1.09 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); ESI-MS 314.3 m/z (MH+).
C-15; 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol
Rastvoru 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenola (3.0 g, 9.5 mmol) u metanolu (30 ml) dodaje se Reni Ni (300 mg). Smeša se meša pod H2 (1 atm), 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 6:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol (C-15) (2.35 g, 92 %). 1HNMR (DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.21 (t, 3 H, J = 6.9 Hz); ESI-S 286.0 m/z (MH+).
Ostali primeri:
C-16; 2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol
2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol (C-16) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-etoksifenil boronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.77 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 286.1 m/z (MH+).
C-17; 2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17)
2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-(metoksikarbonil)fenilboronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.70 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 300.5 m/z (MH+).
Primer 11;
1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzen
Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.5 g, 5.5 mmol) i Cs2CO3 (2.2 g, 6.6 mmol) u DMF (6 ml) dodaje se metil jodid (5150 μl, 8.3 mmol). Smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, rasblažuje vodom i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se spira heksanom da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (1.1 g, 69 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
Smeša 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (867 mg, 3.0 mmol), KF (348 mg, 6 mmol), KBr (714 mg, 6 mmol), CuI (684 mg, 3.6 mmol), metil hlorodifluoroacetata (2.2 ml, 21.0 mmol) u DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti preko noći, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (512 mg, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
C-18; 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzen
Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (474 mg, 1.7 mmol) i amonijum formata (473 mg, 7.3 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (200 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzena (C-18) (403 mg, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
Primer 12:
C-27; 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol
Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (12 g, 43.8 mmol) u MeOH (90 ml) dodaje se Ni (2.4 g). Reakciona smeša meša se 4 sata pod H2 (1 atm). Smeša se isfiltrira, a filtrat se koncentruje. Sirovi proizvod se rekristalizuje iz etil acetata i petroleum etra da bi se dobio 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol (C-27) (7.2 g, 70 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 1.22 (s, 9 H); ESIMS 244.0 m/z (MH+).
Primer 13:
C-24; 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol
Smeša 2,4-di-terc-butil-6-amino-fenola (C-9) (5.08 g, 23 mmol), NaBH3CN (4.41 g, 70 mmol) i formaldehida (2.1 g, 70 mmol) u metanolu (50 ml) meša se 3 sata na refluksu. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar- EtOAc, 30:1) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15 %). 1HNMR (DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.36 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.23 (s, 18 H); ESI-MS 236.2 m/z (MH+).
Primer 14:
2-metil-2-fenil-propan-1-ol
Rastvoru 2-metil-2-fenil-propionske kiseline (82 g, 0.5 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap boranmetil sulfid (2M, 100 ml) na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 1 sat na refluksu. Posle hlađenja, dodaju se metanol (150 ml) i voda (50 ml). Smeša se ekstrahuje pomoću EtOAc (100 ml x 3) i kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju da bi se dobio 2-metil-2-fenil-propan-1-ol kao ulje (70 g, 77%).
2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen
Suspenziji NaH (29 g, 0.75 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap rastvora 2-metil-2-fenilpropan-1-ola (75 g, 0.5 mol) u THF (50 ml) na 0°C. Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se rastvor 1-bromo-2-metoksi-etana (104 g, 0.75 mol) u THF (100 ml) dodaje kap po kap na 0°C. Smeša se meša preko noći na 20°C, sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen kao ulje (28 g, 27%).
1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen
Rastvoru 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzena (52 g, 0.25 mol) u CHCl3 (200 ml) dodaje se KNO3 (50.5 g, 0.5 mol) i TMSCl (54 g, 0.5 mol). Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se dodaje AlCl3 (95 g, 0.7 mol). Reakciona smeša se meša 1 sat na 20°C i sipa u ledenu vodu. Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje pomoću CHCl3 (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen (6 g, 10%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin
Suspenziji 1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzena (8.1 g, 32 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se na sobnoj temperaturi 1 sat pod H2. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin (5.5 g, 77%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin
Rastvoru 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5.8 g, 26 mmol) u H2SO4 (20 ml) dodaje se KNO3 (2.63 g, 26 mmol) na 0°C. Posle završene adicije, smeša se meša 20 minuta na ovoj temperaturi i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar-EtOAc, 100:1) da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 71%).
N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid
Suspenziji NaHCO3 (10 g, 0.1 mol) u dihlormetanu (50 ml) dodaje se 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 30 mmol) i acetilhlorid (3 ml, 20 mmol) na 0-5°C. Smeša se meša preko noći na 15°C i onda se sipa u vodu (200 ml). Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje dihlormetanom (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruje do suva da bi se dobio N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid (5.0 g, 87%).
N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
Smeša N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se pod H2 (1 atm), 1 sat na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (1.6 g, 35%).
N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
Rastvoru N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida u H2SO4 (15%, 6 ml) dodaje se NaNO2 na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (0.7 g, 38%).
C-25; 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol
Smeša N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3.5 mmol) i HCl (5 ml) zagreva se 1 sat na refluksu. Smeša se bazifikuje rastvorom Na2CO3 do pH 9 i onda ekstrahuje pomoću EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju do suva. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6%). 1HNMR (CDCl3) δ 9.11 (br s, 1 H), 6.96-6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.26-6.27 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.17-6.19 (m, 1 H), 3.68-3.69 (m, 2 H), 3.56-3.59 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 1.37 (s, 6 H); ESI-MS 239.9 m/z (MH+).
Primer 15:
4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion
Rastvoru 3,5-di-terc-butilcikloheksa-3,5-dien-1,2-diona (4.20 g, 19.1 mmol) u acetatnoj kiselini (115 ml) polako se dodaje HNO3 (15 ml). Smeša se zagreva 40 minuta na 60°C pre nego što se sipa u vodu (50 ml). Dozvoljeno je da smeša stoji na sobnoj temperaturi 2 sata, onda se stavlja u ledeno vodeno kupatilo 1 sat. Čvrsta supstanca skuplja se i spira vodom da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (1.2 g, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diol
U levku za odvajanje nalazi se THF/H2O (1:1, 400 ml), 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (4.59 g, 17.3 mmol) i Na2S2O4 (3 g, 17.3 mmol). Levak za odvajanje se zatvara i mućka 2 minuta. Smeša se razblažuje sa EtOAc (20 ml). Slojevi se odvajaju i organski sloj se spira zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4 i koncentruje da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diol (3.4 g, 74%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
C-26; 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol
Rastvoru 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diola (1.92 g, 7.2 mmol) u EtOH (70 ml) dodaje se Pd-5 mas. % na ugljeniku (200 mg). Smeša se meša 2 sata pod H2 (1 atm). Smeša se dopunjuje sa PD- 5 mas % na ugljeniku (200 mg) i meša pod H2 (1 atm) dodatna 2 sata. Smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje i prečišćava preko hromatografske kolone (10-40 % etil acetat - heksan) da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
Anilini
Primer 1:
Specifični primer
D-1; 4-hloro-benzen-1,3-diamin
Smeša 1-hloro-2,4-dinitro-benzena (100 mg, 0.5 mmol) i SnCl2 ∙ 2H2O (1.12 g, 5 mmol) u etanolu (2.5 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda i onda se smeša bazifikuje do pH 7-8 pomoću zasićenog rastvora NaHCO3. Rastvor se ekstrahuje pomoću etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-hloro-benzen-1,3-diamin (D-1) (79 mg, kvant.). HPLC retenciono vreme 0.38 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 143.1 m/z (MH+)
Ostali primeri:
D-2; 4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin
4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin (D-2) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 1,5-dihloro-2,4-dinitro-benzena. Prinos (95 %). HPLC retenciono vreme 1.88 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 177.1 m/z (MH+).
D-3; 4-metoksi-benzen-1,3-diamin
4-metoksi-benzen-1,3-diamin (D-3) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 1-metoksi-2,4-dinitro-benzena. Prinos (kvantitativni). HPLC retenciono vreme 0.31 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
D-4; 4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin
4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin (D-4) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2,4-dinitro-1-trifluorometoksi-benzena. Prinos (89 %). HPLC retenciono vreme 0.91 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 193.3 m/z (MH+).
D-5; 4-propoksibenzen-1,3-diamin
4-propoksibenzen-1,3-diamin (D-5) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (79%). HPLC retenciono vreme 0.54 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 167.5 m/z (MH+).
Primer 2:
a) HNO3, H2SO4; b) SnCl2∙2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
2,4-dinitro-propilbenzen
Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4 (50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i koncentrovani rastvor H2SO4 (50 ml) i dimnog HNO3 (25 ml), prethodno ohlađeni na 0°C, dodaju se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – vodu (100 ml) i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, J = 2.2, 1H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
D-6; 4-propil-benzen-1,3-diamin
Rastvoru 2,4-dinitro-propilbenzena (2.02 g, 9.6 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se SnCl2 (9.9 g, 52 mmol) praćen koncentrovanom HCl (10 ml). Smeša se refluksuje 2 sata, sipa u ledenohladnu vodu (100 ml) i neutrališe natrijum bikarbonatom. Rastvor se dalje bazifikuje 10% rastvorom NaOH do pH ~ 10 i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-propil-benzen-1,3-diamin (D-6) (1.2 g, 83%). Dalje prečišćavanje nije potrebno za korišćenje u narednom koraku; međutim, proizvod nije stabilan u dužem vremenskom periodu. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 7.5, J = 2.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 4H, NH2), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ESI-MS 151.5 m/z (MH+).
Ostali primeri:
D-7; 4-etilbenzen-1,3-diamin
4-etilbenzen-1,3-diamin (D-7) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (76%).
D-8; 4-izopropilbenzen-1,3-diamin
4-izopropilbenzen-1,3-diamin (D-8) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (78 %).
D-9; 4-terc-butilbenzen-1,3-diamin
4-terc-butilbenzen-1,3-diamin (D-9) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od terc-butilbenzena. Ukupni prinos (48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.59 (br, 4H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.5, 145.3, 127.6, 124.9, 105.9, 104.5, 33.6, 30.1; ESI-MS 164.9 m/z (MH+).
Primer 3:
Opšta šema
a) KNO3, H2SO4; b) (i) HNO3, H2SO4; (ii) Na2S, S, H2O; c) Boc2O, NaOH, THF; d) H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
4-terc-butil-3-nitro-fenilamin
Smeši 4-terc-butil-fenilamina (10.0 g, 67.01 mmol) rastvorenoj u H2SO4 (98%, 60 ml) polako se dodaje KNO3 (8.1 g, 80.41 mmol) na 0°C. Posle adicije, dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se onda sipa u ledenu vodu i bazifikuje zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 do pH 8. Smeša se ekstrahuje nekoliko puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 10:1) da bi se dobio 4-terc-butil-3-nitro-fenilamin (10 g, 77%).
terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline
Smeša 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (4.0 g, 20.6 mmol) i Boc2O (4.72 g, 21.6 mmol) u NaOH (2N, 20 ml) i THF (20 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. THF se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Organski sloj se spira sa NaHCO3 i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4 i koncentruje da bi se nagradio terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (4.5 g, 74%).
D-10; terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
Suspenziji terc-butil estra (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (3.0 g, 10.19 mol) i 10% Pd-C (1 g) u MeOH (40 ml) meša se pod H2 (1 atm) preko noći na sobnoj temperaturi. Posle filtracije, filtrat se koncentruje i ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 5:1) da bi se dobio terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (D-10) kao braon ulje (2.5 g, 93%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.62 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.38 (s, 9 H); ESI-MS 528.9 m/z (2M+H+).
Ostali primeri:
D-11; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline
Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline (D-11) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (56%).
D-12; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline
Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline (D-12) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (64%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.1, J= 2.2, 1H), 2.47 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H); ESI-MS 237.1 m/z (MH+).
D-13; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline
Terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline (D-13) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od propilenzena. Ukupni prinos (48%).
Primer 4:
benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
Rastvor 4-terc-metilbenzen-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmol) i piridina (0.39 ml, 4.8 mmol) u CH2Cl2/MeOH (12/1.8 ml) hladi se do 0°C i rastvor benzil hloroformata (0.51 ml, 3.6 mmol) u CH2Cl2 (8 ml) dodaje se kap po kap 10 minuta. Smeša se meša na 0°C 15 minuta, onda se zagreva do sobne temperature. Posle 1 sat, smeša se spira sa 1M limunske kiseline (2 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje u vakuumu da bi se nagradio sirov benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline kao braon viskozna guma (0.97 g) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H,), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.57 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotametrijski) δ 153.3 (br), 145.3, 136.56, 136.18, 129.2, 128.73, 128.59, 128.29, 128.25, 127.14, 108.63 (br), 107.61 (br), 66.86, 33.9, 29.7; ESI-MS 299.1 m/z (MH+).
benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline
Rastvor benzil estra (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (0.97 g, 3.25 mmol) i piridina (0.43 ml, 5.25 mmol) u CH2Cl2 (7.5 ml) hladi se do 0°C, i rastvor formijatnog-acetatnog anhidrida (3.5 mmol, priprema se finim mešanjem formijatne kiseline (158 μl, 4.2 mmol, 1.3 ekviv) i acetatnog anhidrida (0.32 ml, 3.5 mmol, 1.1 ekviv) 1 sat) u CH2Cl2 (2.5 ml), dodaje se kap po kap 2 minuta. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature posle čeka se skladišti talog, a rezultujuća gusta supstanca se meša preko noći. Smeša se spira 1M linunskom kiselinom (2 x 20 ml), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 ml), suši (Na2SO4) i filtrira. Mutna smeša skladišti tanak sloj čvrste supstance iznad agensa za sušenje, HPLC analiza pokazuje da je to željeni formamid. Agens za sušenje (Na2SO4) je razmućen sa metanolom (50 ml), filtriran i filtrat se kombinuje sa materijalom iz rekristalizacije CH2Cl2/heksan. Rezultujuća smeša koncentruje se da bi se nagradio benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline kao prljavo bele čvrste supstance (650 mg, 50% preko 2 koraka). 1H i 13C NMR (CD3OD) pokazuju proizvode kao rotametrijsku smešu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 8.27 (s, 1H-a), 8.17 (s, 1Hb), 7.42-7.26 (m, 8H), 5.17 (s, 1H-a), 5.15 (s, 1H-b), 4.86 (s, 2H), 1.37 (s, 9H-a), 1.36 (s, 9H-b); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 1636.9, 163.5, 155.8, 141.40, 141.32, 139.37, 138.88, 138.22, 138.14, 136.4, 135.3, 129.68, 129.65, 129.31, 129.24, 129.19, 129.13, 128.94, 128.50, 121.4 (br), 118.7 (br), 67.80, 67.67, 35.78, 35.52, 31.65, 31.34; ESI-MS 327.5 m/z (MH+).
N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid
Erlenmajer od 100 ml puni se benzil estrom (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline (650 mg, 1.99 mmol), metanolom (30 ml) i 10% Pd-C (50 mg) i meša se 20 sati pod H2 (1 atm). Dodaje se CH2Cl2 da bi se usporio katalizator, smeša se onda filtrira kroz celit i koncentruje da bi se nagradio N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (366 mg, 96%). Rotamerijski pomoću 1H i 13C NMR (DMSO-d6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotamerijski) δ 9.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.5Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, rotamerjski) δ 164.0, 160.4, 147.37, 146.74, 135.38, 135.72, 132.48, 131.59, 127.31, 126.69, 115.15, 115.01, 112.43, 112.00, 33.92, 33.57, 31.33, 30.92; ESI-MS 193.1 m/z (MH+).
D-14; 4-terc-butil-N3-metil-benzen-1,3-diamin
Erlenmajer od 100 ml puni se N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamidom (340 mg, 1.77 mmol) i čisti se azotom. Dodaje se THF (10 ml) i rastvor se hladi do 0°C. Rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (4.4 ml, 1M rastvora) dodaje se 2 minuta. Onda je dozvoljeno da se smeša zagreva do sobne temperature. Posle refluksovanja od 15 sati, žuta suspenzija se hladi do 0°C, usporava vodom (170 ml). Sekvencijalno se dodaju 15% vodeni NaOH (170 ml) i voda (510 ml) i mešaju na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se filtrira kroz celit i filtraciona pogača spira se metanolom (50 ml). Kombinovani filtrati koncentruju se u vakuumu da bi se dobila sivo-braon čvrsta supstanca koja je podeljena između hloroforma (75 ml) i vode (50 ml). Organski slojevi se odvajaju, spiraju vodom (50 ml), suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 4-terc-butil-N3-metil-benzen-1,3-diamin (D-14) kao braon ulje koje očvršćava stajanjem (313 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.4, 145.7, 127.0, 124.3, 103.6, 98.9, 33.5, 31.15, 30.31; ESI-MS 179.1 m/z (MH+).
Primer 5:
Specifični primer:
2,4-dinitro-propilbenzen
Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4 (50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i rastvor koncentrovane H2SO4 i dimnog HNO3 (25 ml) prethodno ohlađenim do 0°C dodaje se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – voda (100 ml) i ekstrahuje se etrom (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti spiraju se vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-propil-3-nitroanilin
Suspenzija 2,4-dinitro-propilbenzena (2 g, 9.5 mmol) u vodi (100 ml) zagreva se blizu refluksa i iscrpno meša. Čist narandžasto-crven rastvor polisulfida (300 ml (10 ekviv), prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid nanohidrata (10.0 g), praha sumpora (2.60 g) i vode (400 ml) dodaju se kap po kap 45 minuta. Crveno-braon rastvor se zagreva na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do 0°C i onda ekstrahuje etrom (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se nagradio 4-propil-3-nitroanilin (1.6 g, 93%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
4-propil-3-nitroanilin (1.69 g, 9.4 mmol) rastvara se u piridinu (30 ml) sa mešanjem. Dodaje se Boc anhidrid (2.05 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva na refluksu 1 sat pre nego što se rastvarač ukloni u vakuumu. Dobijeno ulje se ponovo rastvara u CH2Cl2 (300 ml), spira vodom (300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (300 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovo ulje koje sadrži i mono i bis-acilovane nitro proizvode prečišćavaju se pomoću hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (2.3 g, 87%).
terc butil estar metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
Rastvoru terc butil estra (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (200 mg, 0.71 mmol) u DMF (5 ml) dodaje se Ag2O (1.0 g, 6.0 mmol) praćen metil jodidom (0.20 ml, 3.2 mmol). Rezultujuća suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 18 sati i filtrira kroz filter od celita. Filtraciona pogača spira se sa CH2Cl2 (10 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovo ulje prečišćava se preko hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline kao žuto ulje (110 mg, 52%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
D-15; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline
Rastvoru terc butil estra metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (110 mg, 0.37 mmol) u EtOAc (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (100 mg). Rezultujuća suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 2 dana pod H2 (1 atm). Napredak reakcije prati se pomoću TLC. Kada se reakcija završi reakciona smeša se filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje u vakuumu da bi se nagradio terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-15) kao bezbojno kristalinično jedinjenje (80 mg, 81%). ESI-MS 265.3 m/z (MH+).
Ostali primeri:
D-16; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline
Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-16) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (57%).
D-17; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina
Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina (D-17) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (38%).
Primer 6:
2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenil
Erlenmajer pod pritiskom puni se 2-etoksifenilboronskom kiselinom (0.66 g, 4.0 mmol), KF (0.77 g, 13 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol) i 2,4-dinitro-bromobenzenom (0.99 g, 4.0 mmol) u THF (5 ml). Reakcija u posudi je očišćena pomoću argona 1 minut praćen dodatkom tri-terc-butilfosfinom (0.15 ml, 0.48 mmol, 10% rastvora u heksanu). Reakcija u posudi je dodatno očišćena argonom dodatnih 1 min, zatvara se i zagreva na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se filtrira kroz celit. Fitracionu pogaču prati CH2Cl2 (10 ml) i kombinovani organski ekstrakt koncentruje se pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenil (0.95 g, 82%). Dalje prečišćavanje nije izvršeno. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.44 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 6.6 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.14 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin
Bistri narandžasto-crveni rastvor polisulfida (120 ml, 7.5 ekviv) prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid monohidrata (10 g), sumpora (1.04 g) i vode (160 ml) dodaje se kap po kap 45 minuta na 90°C suspenziji 2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenilu (1.2 g, 4.0 mmol) u vodi (40 ml). Crveno-braon rastvor zagreva se na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do sobne temperature i dodaje se čvrsti NaCl (5 g). Rastvor se ekstrahuje pomoću CH2Cl2 (3 x 50 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da bi se dobio 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin (0.98 g, 95%) koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.91 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.81 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 259.1 m/z (MH+).
terc butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline
Smeša 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amina (0.98 g, 4.0 mmol) i Boc2O (2.6 g, 12 mmol) zagreva se pištoljem sa vrelim vazduhom. Nakon što se potroši početni materijal kao što je naznačeno pomoću TLC, sirova smeša se prečišćava pomoću ‘flash’ hromatografije (silika gel, CH2Cl2) da bi se dobio terc butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (1.5 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.88 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.18 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.30 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
D-18; terc-butil estar (2’-etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline
Rastvoru NiCl2∙6H2O (0.26 g, 1.1 mmol) u EtOH (5 ml) dodaje se NaBH4 (40 mg, 1.1 mmol) na -10°C. Posmatra se dobijanje gasa i formira se crn talog. Posle 5 minuta mešanja dodaje se rastvor terc-butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (0.50 g, 1.1 mmol) u EtOH (2 ml). Dodatni NaBH4 (80 mg, 60 mmol) dodaje se u 3 porcije za 20 minuta. Reakcija se meša na 0°C 20 minuta praćena dodatkom NH4OH (4 ml, 25% vodeni rastvor). Rezultujuća smeša se meša 20 minuta. Sirova smeša se filtrira kroz kratak čep od silike. Pogača od silike se spira 5% MeOH u CH2Cl2 (10 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil estar (2’-etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline (D-18) (0.36 g, kvant.) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.41 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 329.3 m/z (MH+).
Primer 7:
D-19; N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamid
Rastvor 5-trifluorometil-benzen-1,3-diamina (250 mg, 1.42 mmol) u piridinu (0.52 ml) i CH2Cl2 (6.5 ml) hladi se do 0°C. Metansulfonil hlorid (171 mg, 1.49 mmol) polako se dodaje takvom brzinom da temperatura rastvora ostane ispod 10°C. Smeša se meša na ~ 8°C i onda je posle 30 minuta dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je skoro završena kao što je naznačeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša se usporava zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), ekstrahuje sa CH2Cl2 (4 x 10 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da bi se dobio prinos N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamida (D-19) kao crvenkasta polučvrsta supstanca (0.35 g, 97%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.76 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.02 (s, 3H); ESI-MS 255.3 m/z (MH+).
Ostali amini
Primer 1:
4-bromo-3-nitrobenzonitril
Rastvoru 4-bromobenzonitrila (4.0 g, 22 mmol) u koncentrovanoj H2SO4 (10 ml) dodaje se kap po kap azotna kiselina (6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C i onda se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se sipa u ledenu vodu. Beli talog se skuplja filtracijom i spira vodom, dok ispiranjem ne postane neutralan. Čvrsta supstanca se rekristalizuje iz smeše etanol/voda (1:1, 20 ml) dvaput da bi se dobio 4-bromo-3-nitrobenzonitril kao bela kristalinična čvrsta supstanca (2.8 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150.4, 137.4, 136.6, 129.6, 119.6, 117.0, 112.6; HPLC retenciono vreme 1.96 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 227.1 m/z (MH+).
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril
Balon sa okruglim dnom od 50 ml napunjen je 4-bromo-3-benzonitrilom (1.0 g, 4.4 mmol), 2-etoksifenilboronskom kiselinom (731 mg, 4.4 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.022 mmol) i kalijum fluoridom (786 mg, 13.5 mmol). Reakcioni sud se prazni i puni se argonom. Suvi THF (300 ml) dodaje se praćen adicijom P(t-Bu)3 (0.11 ml, 10 mas % u heksanu). Reakciona smeša meša se na sobnoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 16 sati na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rezultujuća smeša se filtrira kroz filter celita i koncentruje. Izoluje se 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril kao žuta čvrsta supstanca (1.12 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 149.7, 137.3, 137.2, 134.4, 131.5, 130.4, 128.4, 125.4, 121.8, 117.6, 112.3, 111.9, 64.1, 14.7; HPLC retenciono vreme 2.43 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 269.3 m/z (MH+).
4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin
Rastvoru 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitrila (500 mg, 1.86 mmol) u THF (80 ml) dodaje se rastvor BH3 (5.6 ml, 10 mas % u THF, 5.6 mmol) na 0°C 30 minuta. Reakciona smeša meša se 3 sata na 0°C i onda 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se smeša H2O/THF (3 ml). Posle mućkanja 6 sati na sobnoj temperaturi, isparljive supstance se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u EtOAc (100 ml) i ekstrahuje sa 1N HCl (2 x 100 ml). Vodena faza se bazifikuje sa 1N rastvorom NaOH do pH 1 i ekstrahuje pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (50 ml), suše pomoću Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Posle sušenja u vakuumu, izoluje se 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin kao braon ulje (370 mg, 82%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (dt, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 7.2 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J= 7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 7.5 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.54 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 243.3 m/z (MH+).
E-1; terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline
Rastvor Boc2O (123 mg, 0.565 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) se dodaje u periodu od 30 minuta rastvoru 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-aminu (274 mg, 1.13 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotornom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću ‘flash’ hromatografije (silika gel, EtOAc – CH2Cl2, 1:4) da bi se nagradio terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline (E-1) kao bledo žuto ulje (119 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.34 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 343.1 m/z (MH+).
Primer 2:
2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen
Rastvoru 1-terc-butil-4-nitrobenzena (8.95 g, 50 mmol) i srebro sulfata (10 g, 32 mmol) u 50 ml 90% sumporne kiseline dodaje se kap po kap brom (7.95 g, 50 mmol). Mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći i onda se smeša sipa u razblažen rastvor natrijum bisulfita i ekstrahuje pomoću EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen (12.7 g, 98%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 4.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2-terc-butil-5-nitrobenzonitril
Rastvoru 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzena (2.13 g, 8.2 mmol) i Zn(CN)2 (770 mg, 6.56 mmol) u DMF (10 ml) dodaje se Pd(PPh3)4 (474 mg, 0.41 mmol) pod atmosferom azota. Smeša se zagreva u zatvorenom sudu 5 sati na 205°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se spira vodom i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-10% EtOAc – heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzonitril (1.33 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-2; 2-terc-butil-5-aminobenzonitril
Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (816 mg, 4.0 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se amonijum format (816 mg, 12.6 mmol) praćen sa 10% Pd-C (570 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 90 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzonitril (E-2) (630 mg, 91%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.66 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 175.2 m/z (MH+).
Primer 3:
(2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin
Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzonitrila (612 mg, 3.0 mmol) u THF (10 ml) dodaje se rastvor BH3.THF (12 ml, 1M u THF, 12.0 mmol) pod azotom. Reakciona smeša se meša na 70°C preko noći i hladi se do 0°C. Metanol (2 ml) se dodaje praćen adicijom 1N HCl (2 ml). Posle refluksovanja 30 minuta, rastvor se razblažuje vodom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Vodeni sloj se bazifikuje sa 1N NaOH i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše pomoću Mg2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-10% MeOH-CH2Cl2) da bi se dobio (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin (268 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.00 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 209.3 m/z (MH+).
terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat
Rastvor (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamina (208 mg, 1 mmol) i Boc2O (229 mg, 1.05 mmol) u THF (5 ml) refluksuje se 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se rastvara vodom, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat (240 mg, 78%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 18H); HPLC retenciono vreme 3.72 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-4; terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat
Rastvoru terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamata (20 mg, 0.065 mmol) u 5% AcOH-MeOH (1 ml) dodaje se 10% Pd-C (14 mg) pod atmosferom azota. Smeša se meša pod H2 (1 atm) na sobnoj temperaturi 1 sat. Katalizator se uklanja preko filtracije kroz celit i filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat (E-4) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.47 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 279.3 m/z (MH+).
Primer 4:
2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina
Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (204 mg, 1 mmol) u 5 ml 75% H2SO4 greje se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 200°C. Reakciona smeša sipa se u led, ekstrahuje sa EtOAc, spira se zasićenim vodenim rastvorom soli i suši preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobila 2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina (200 mg, 90%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 1.51 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.97 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
Metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat
Smeši 2-terc-butil-5-nitrobenzoeve kiseline (120 mg, 0.53 mmol) i K2CO3 (147 mg, 1.1 mmol) u DMF (5.0 ml) dodaje se CH3I (40 μl, 0.64 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, rastvara vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
E-6; Metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat
Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzoatu (90 mg, 0.38 mmol) u EtOH (2.0 ml) dodaje se kalijum format (400 mg, 4.76 mmol) u vodi (1 ml); praćen sa 20 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 40 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat (E-6) (76 mg, 95%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.19 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 208.2 m/z (MH+).
Primer 5:
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid
Suspenziji 2-terc-butil-5-nitrobenzenamina (0.971 g, 5 mmol) u koncentrovanoj HCl (5 ml) hladi se do 5-10°C i i rastvor NaNO2 (0.433 g, 6.3 mmol) u H2O (0.83 ml) dodaje se kap po kap. Mešanje se nastavlja 0.5 sati, posle čega se smeša filtrira u vakuumu. Filtrat se dodaje simultano sa rastvorom Na2SO3 (1.57 g, 12.4 mmol) u HCl (11.7 ml) i H2O (2.7 ml) na 3-5°C. Mešanje se nastavlja 0.5 sati i rezultujući talog se isfiltrira, spira vodom i suši da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid (0.235 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H).
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid
Rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorida (100 mg, 0.36 mmol) u etru (2 ml) dodaje se vodeni NH4OH (128 μl, 3.6 mmol) na 0°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Kombinovani ekstrakti etra spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-50% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid (31.6 mg, 34%).
E-7; 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid
Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamida (32 mg, 0.12 mmol) i SnCl2 ∙ 2H2O (138 mg, 0.61 mmol) u EtOH (1.5 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasićenim NaHCO3 i filtrira kroz celit. Organski sloj izdvaja se iz vode i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid (E-7) (28 mg, 100%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 1.99 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 229.3 m/z (MH+).
Primer 6:
E-8; (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol
Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzoata (159 mg, 0.72 mmol) u THF (5 ml) dodaje se kap po kap LiAlH4 (1.4 ml, 1M u THF, 1.4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša refluksuje se 2 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol (E-8) (25 mg, 20%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
Primer 7:
so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline
Metil sulfat (30 ml, 39.8 g, 0.315 mol) dodaje se kap po kap suvom piridinu (25.0 g, 0.316 mol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, onda 2 sata na 100°C. Smeša se hladi do sobne temperature da bi se dobila sirova so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (64.7 g, kvant.), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
1-metil-2-piridon
Rastvor soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (50 g, 0.243 mol) u vodi (54 ml) hladi se do 0°C. Odvojeni rastvori kalijum fericijanida (160 g, 0.486 mol) u vodi (320 ml) i natrijum hidroksida (40 g, 1.000 mol) u vodi (67 ml) priprema se i dodaje kap po kap iz dva različita levka dobro izmešanom rastvoru soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline takvom brzinom da temperatura reakcione smeše ne raste iznad 10°C. Brzina dodavanja ova dva rastvora je regulisana tako da se rastvor natrijum hidroksida uvodi u reakcionu smešu kada je dodata polovina kalijum fericijanida. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i da se meša preko noći. Dodaje se suvi natrijum karbonat (91.6 g) i smeša se meša 10 minuta. Organski slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje pomoću CH2Cl2 (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-2-piridona (25.0 g, 94%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
1-metil-3,5-dinitro-2-piridon
1-metil-2-piridon (25.0 g, 0.229 mol) dodaje se sumpornoj kiselini (500 ml) na 0°C. Posle 5 minuta mešanja, dodaje se kap po kap azotna kiselina (200 ml) na 0°C. Posle adicije, reakciona temperatura se polako podiže do 100°C i održava se tako 5 sati. Reakciona smeša se sipa u led, bazifikuje kalijum karbonatom do pH 8 i ekstrahuje sa CH2Cl2 (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4 i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12.5 g, 28%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
2-izopropil-5-nitro-piridin
Rastvoru 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8.0 g, 40 mmol) u metil alkoholu (20 ml) dodaje se kap po kap 3-metil-2-butanon (5.1 ml, 48 mmol) praćen amonijačnim rastvorom u metil alkoholu (10.0 g, 17%, 100 mmol). Reakciona smeša se zagreva 2.5 sata na 70°C na atmosferskom pritisku. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i ostatak u vidu ulja se rastvara u CH2Cl2 i onda filtrira. Filtrat se suši preko Na2SO4 i koncentruje da bu se nagradio 2-izopropil-5-nitro-piridin (1.88 g, 28%).
E-9; 2-izopropil-5-amino-piridin
2-izopropil-5-nitro-piridin (1.30 g, 7.82 mmol) rastvara se u metil alkoholu (20 ml) i dodaje se Reni Ni (0.25 g). Smeša se meša pod H2 (1 atm) 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2-izopropil-5-amino-piridin (E-9) (0.55 g, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 3.47 (br s, 2 H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 1.24-1.26 (m, 6 H). ESI-MS 137.2 m/z (MH+).
Primer 8:
Fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar
Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6.99 g, 174.7 mmol) u THF (350 ml) dodaje se kap po kap rastvor 2,4-di-terc-butilfenol (35 g, 169.6 mmol) u THF (150 ml) na 0°C. Smeša se meša 15 minuta na 0°C i onda se dodaje kap po kap dietil estar H2ClO3P (30.15 g, 174.7 mmol) na 0°C. Posle adicije, smeša se meša na ovoj temperaturi 15 minuta. Reakcija se usporava zasićenim NH4Cl (300 ml). Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje sa Et2O (350 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruju pod vakuumom da bi se dobila sirova fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar kao žuto ulje (51 g, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u sledećem koraku.
1,3-di-terc-butil-benzen
U NH3 (tečni, 250 ml) dodaje se rastvor fosforne kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estra (51 g, sirov iz prethodnog koraka, oko 0.2 mol) u Et2O (anhidrovani, 150 ml) na -78°C pod atmosferom N2. Metal litijum se dodaje rastvoru u malim delovima dok se ne dobije plava boja. Reakciona smeša se meša 15 minuta na -78°C i onda se usporava zasićenim rastvorom NH4Cl, dok smeša ne postane bezbojna. Tečni NH3 isparava i ostatak se rastvara u vodi, ekstrahuje sa Et2O (300 ml x 2). Kombinovane organske faze suše se preko Na2SO4 i koncentruju da bi se dobio sirov 1,3-di-terc-butil-benzen kao žuto ulje (30.4 g, 94% preko 2 koraka, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-benzaldehid i 3,5-di-terc-butil-benzaldehid
Izmešanom rastvoru 1,3-di-terc-butil-benzena (30 g, 157.6 mmol) u suvom CH2Cl2 (700 ml) dodaje se TiCl4 (37.5 g, 197 mmol) na 0°C i praćenim dodatkom kap po kap MeOCHCl2 (27.3 g, 236.4 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša 1 sat. Smeša se sipa u ledenu vodu i koncentruje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze spiraju se pomoću NaHCO3 i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4 i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-terc-butil-benzaldehida (21 g, 61 %).
Smeši 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-benzaldehida u H2SO4 (250 ml) dodaje se KNO3 (7.64 g, 75.6 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u smrvljen led. Smeša se bazifikuje rastvorom NaOH do pH 8 i ekstrahuje pomoću Et2O (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida (2:1 preko NMR) kao žuta čvrsta supstanca (14.7 g, 82%). Posle daljeg prečišćavanja preko hromatografske kolone (petroleum etar) izoluje se 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida (2.5 g, koji sadrži 10% 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida).
1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzen
2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehid (2.4 g, 9.11 mmol, kontaminiran 3,5-di-terc-butil-nitro-benzaldehidom) u čistom deoksofluor rastvoru meša se 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u ohlađen rastvor NaHCO3 i ekstrahuje se dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4, koncentruju i prečišćavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.5 g) i smeša 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzena i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena (0.75 g, koji sadrži 28% 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena).
E-10; 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzen
Suspenziji sprašenog gvožđa (5.1 g, 91.1 mmol) u 50% acetatnoj kiselini (25 ml) dodaje se 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.3 g, 4.56 mmol). Reakciona smeša se zagreva 15 minuta na 115°C. Čvrsta supstanca se isfiltrira i spira pomoću acetatne kiseline i CH2Cl2. Kombinovani filtrat se koncentruje i tretira pomoću HCl/MeOH. Talog se skuplja filtracijom, spira pomoću MeOH i suši da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzenova HCl so (E-10) kao bela čvrsta supstanca (1.20 g, 90%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.70 (t, J= 53.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 1.33-1.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H); ESI-MS 256.3 m/z (MH+).
Primer 9
A) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF; B) Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Metod A
U bočicu sa poklopcem, 2-bromanilin (100 mg, 0.58 mmol) u korespodenciji sa aril boronskom kiselinom (0.82 mmol) rastvara se u THF (1 ml). Dodaje se H2O (500 μl) praćena K2CO3 (200 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.1 mmol). Bočica se čisti argonom i zatvara. Bočica se onda zagreva 18 sati na 75°C. Sirov uzorak se razblažuje u EtOAc i filtrira kroz čep silika gela. Organski slojevi se koncentruju preko Savant Speed-vakuuma. Sirov amin se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metod B
U u bočicu sa poklopcem, korespondujuća aril boronska kiselina (0.58 mmol) dodaje se praćena sa KF (110 mg, 1.9 mmol). Čvrste supstance suspenduju se u THF (2 ml) i onda se dodaje 2-bromanilin (70 μl, 0.58 mmol). Bočica se čisti argonom 1 minut. Dodaje se P(tBu)3 (100 μl, 10% sol u heksanu) praćen sa Pd2(dba)3 (900 μl, 0.005 M u THF). Bočica se čisti ponovo argonom i zatvara. Bočica se stavlja na orbitalni mešač na sobnoj temperaturi 30 minuta i zagreva u bloku za zagrevanje 16 sati na 80°C. Bočica se onda ohladi do 20°C i suspenzija se propušta kroz filter od celita. Filter se spira pomoću EtOAc (5 ml). Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da bi se dobio sirovi amin koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Tabela ispod uključuje amine dobijene prateći opštu šemu.
Product
Name
Method
F-1
4’-Metil-bifenil-2-ilamin
A
F-2
3’-Metil-bifenil-2-ilamin
A
F-3
2’-Metil-bifenil-2-ilamin
A
F-4
2’,3’-Dimetil-bifenil-2-ilamin
A
F-5
(2’-Amino-bifenil-4-il)-metanol
A
F-6
N*4’*,N*4’*-Dimetil-bifenil-2,4’-diamin
B
F-7
2’-trifluorometil-bifenil-2-ilamin
B
F-8
(2’-amino-bifenil-4-il)-acetonitril
A
F-9
4’-izobutil-bifenil-2-ilamin
A
F-10
3’-trifluorometil-bifenil-2-ilamin
B
F-11
2-piridin-4-il-fenilamin
B
F-12
2-(1H-indol-5-il)-fenilamin
B
F-13
3’,4’-dimetil-bifenil-2-ilamin
A
F-14
4’-izopropil-bifenil-2-ilamin
A
F-15
3’-izopropil-bifenil-2-ilamin
A
F-16
4’-trifluorometil-bifenil-2-ilamin
B
F-17
4’-metoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-18
3’-metoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-19
2-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenilamin
B
F-20
3’-etoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-21
4’-etoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-22
2’-etoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-23
4’-metilsulfanil-bifenil-2-ilamin
B
F-24
3’,4’-dimetoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-25
2’,6’-dimetoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-26
2’,5’-dimetoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-27
2’,4’-dimetoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-28
5’-hloro-2’-metoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-29
4’-trifluorometoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-30
3’-trifluorometoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-31
4’-fenoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-32
2’-fluoro-3’-metoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-33
2’-fenoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-34
2-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-fenilamin
B
F-35
5’-izopropil-2’-metoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-36
2’-trifluorometoksi-bifenil-2-ilamin
B
F-37
4’-fluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-38
3’-fluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-39
2’-fluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-40
2’-amino-bifenil-3-karbonitril
B
F-41
4’-fluoro-3’-metil-bifenil-2-ilamin
B
F-42
4’-hloro-bifenil-2-ilamin
B
F-43
3’-hloro-bifenil-2-ilamin
B
F-44
3’,5’-difluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-45
2’,3’-difluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-46
3’,4’-difluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-47
2’,4’-difluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-48
2’,5’-difluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-49
3’-hloro-4’-fluoro-bifenil-2-ilamin
B
F-50
3’,5’-dihloro-bifenil-2-ilamin
B
F-51
2’,5’-dihloro-bifenil-2-ilamin
B
F-52
2’,3’-dihloro-bifenil-2-ilamin
B
F-53
3’,4’-dihloro-bifenil-2-ilamin
B
F-54
metil estar 2’-amino-bifenil-4-karboksilne kiseline
B
F-55
metil estar 2’-amino-bifenil-3- karboksilne kiseline
B
F-56
2’-metilsulfanil-bifenil-2-ilamin
B
F-57
N-(2’-amino-bifenil-3-il)-acetamid
B
F-58
4’-metansulfinil-bifenil-2-ilamin
B
F-59
2’,4’-dihloro-bifenil-2-ilamin
B
F-60
4’-metansulfonil-bifenil-2-ilamin
B
F-61
izopropil estar 2’-amino-bifenil-2-karboksilne kiseline
B
F-62
2-furan-2-il-fenilamin
B
F-63
1-[5-(2-amino-fenil)-tiofen-2-il]-etanon
B
F-64
2-benzo[b]tiofen-2-il-fenilamin
B
F-65
2-benzo[b]tiofen-3-il-fenilamin
B
F-66
2-furan-3-il-fenilamin
B
F-67
2-(4-metil-tiofen-2-il)-fenilamin
B
F-68
5-(2-amino-fenil)-tiofen-2-karbonitril
B
Primer 10:
Etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat
Natrijum t-butoksid (466 mg, 4.85 mmol) dodaje se u DMF (20 ml) na 0°C. Mutan rastvor se ponovo hladi do 5°C. Dodaje se etil 4-nitrofenilacetat (1.0 g, 4.78 mmol). Gusta ljubičasta supstanca hladi se do 5°C i dodaje se metil jodid (0.688 ml, 4.85 mmol) 40 minuta. Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i onda se ponovo puni natrijum t-butoksidom (466 mg, 4.85 mmol) i metil jodidom (0.699 ml, 4.85 mmol). Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i treće punjenje natrijum t-butoksidom (47 mg, 0.48 mmol) je praćeno metil jodidom (0.057 ml, 0.9 mmol). Dodaju se etil acetat (100 ml) i HCl (0.1 N, 50 ml). Organski sloj se odvaja, spira zasićenim vodenim rastvorom soli i suši preko Na2SO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat (900 mg, 80 %).
G-1; Etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoat
Rastvor etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoata (900 mg, 3.8 mmol) u EtOH (10 ml) tretira se 10% Pd-C (80 mg) i zagreva do 45°C. Rastvor kalijum formata (4.10 g, 48.8 mmol) u H2O (11 ml) dodaje se u vremenskom periodu od 15 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 65°C i onda se tretira sa dodatnih 300 mg Pd/C. Reakcija se meša 1.5 sat i onda se filtrira kroz celit. Jačina rastvarača se redukuje otprilike do 50% pod sniženim pritiskom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Organski slojevi suše se preko Na2SO4 i onda se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (G-1) (670 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 11:
G2; 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
Rastvor etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.145 mmol) u THF (1 ml) tretiran je sa LiAlH4 (1M rastvor u THF, 0.226 ml, 0.226 mmol) na 0°C i meša se 15 minuta. Reakcija je tretirana sa 0.1N NaOH, ekstrahovana sa EtOAc i organski slojevi se suše preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ola (G-2), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
Primer 12:
2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril
Suspenzija natrijum terc-butoksida (662 mg, 6.47 mmol) u DMF (20 ml) na 0°C tretira se pomoću 4-nitrofenilacetonitrila (1000 mg, 6.18 mmol) i meša se 10 minuta. Metiljodid (400 μl, 6.47 mmol) dodaje se kap po kap 15 minuta. Rastvor se meša 15 minuta na 0-10°C i onda na sobnoj temperaturi dodatnih 15 minuta. Ovom ljubičastom rastvoru dodaje se natrijum terc-butoksid (662 mg, 6.47 mmol) i reakcija se meša 15 minuta. Metil jodid (400 μl, 6.47 mmol) se dodaje kap po kap 15 minuta i rastvor se meša preko noći. Dodaje se natrijum terc-butoksid (192 mg, 1.94 mmol) i reakcija se meša 10 minuta na 0°C. Dodaje se metil jodid (186 μl, 2.98 mmol) i reakcija se meša 1 sat. Reakciona smeša se onda deli između 1N HCl (50 ml) i EtOAc (75 ml). Organski sloj se spira 1N HCl, zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4 i koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril kao zelena voskasta čvrsta supstanca (1.25 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H).
2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin
Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitrila (670 mg, 3.5 mmol) u THF (15 ml) dodaje se BH3 (1M u THF, 14 ml, 14 mmol) kap po kap na 0°C. Smeša se meša do sobne temperature i greje se 2 sata na 70°C. Dodaje se 1N rastvoru HCl (2 ml) praćen adicijom NaOH dok pH > 7. Smeša se ekstrahuje etrom i ekstrakt etra se koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin (610 mg, 90%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat
Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (600 mg, 3.1 mmol) i 1N NaOH (3 ml, 3 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) i vodi (3 ml) dodaje se Boc2O (742 mg, 3.4 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reakcija se zakišeljava pomoću 5% rastvora KHSO4 i onda ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se suši preko MgSO4 i koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat (725 mg, 80%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.31-1.29 (m, 15H).
G3; terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat
Refluksnom rastvoru terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamata (725 mg, 2.5 mmol) i amonijum formata (700 mg, 10.9 mmol) u EtOH (25 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljeniku (400 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat (G-3) (550 mg, 83%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.2 m/z (MH+).
Primer 15:
N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
Rastvoru 2-bromobenzilaminu (1.3 ml, 10.8 mmol) u metanolu (5 ml) dodaje se etil trifluoroacetat (1.54 ml, 21.6 mmol) i trietilamin (1.4 ml, 10.8 mmol) pod atmosferom azota. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša koncentruje se pod vakuumom da bi se dobio prinos N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3.15 g, kvant.). HPLC retenciono vreme 2.86 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 283.9 m/z (MH+).
I-1; N-(4’-amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
Smeša N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (284 mg, 1.3 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol) i PS-PPh3 (40 mg, 3 mmol/g, 0.12 mmol) rastvara se u DMF (5 ml) i dodaje se 4M rastvora K2CO3 (0.5 ml). Reakcija se zagreva preko noći na 80°C. Smeša se filtrira, koncentruje i prečišćava preko hromatografske kolone (0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos N-(4’-amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-1) (143 mg, 49%). HPLC retenciono vreme 1.90 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 295.5 m/z (MH+).
Komercijalno dostupni amini
Amini
Naziv
J-1
2-metoksi-5-metilbenzenamin
J-2
2,6-diizopropilbenzenamin
J-3
piridin-2-amin
J-4
4-pentilbenzenamin
J-6
anilin
J-7
4-fenoksibenzenamin
J-8
2-(2,3-dimetilfenoksi)piridin-3-amin
J-9
4-etinilbenzenamin
J-10
2-sec-butilbenzenamin
J-11
2-amino-4,5-dimetoksibenzonitril
J-12
2-terc-butilbenzenamin
J-14
4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzenamin
J-15
2’-aminometil-bifenil-4-ilamin
J-17
2-(2-metoksifenoksi)-5-(trifluorometil)benzenamin
J-18
2-terc-butilbenzenamin
J-19
2,4,6-trimetilbenzenamin
J-22
2-sec-butil-6-etilbenzenamin
J-24
4-(benziloksi)benzenamin
J-25
2’-metoksi-bifenil-2-ilamin
J-27
3-banzilbenzenamin
J-28
4-izopropilbenzenamin
J-29
2-(fenilsulfonil)benzenamin
J-30
2-metoksibenzenamin
J-31
4-amino-3-etilbenzonitril
J-32
4-metilpiridin-2-amin
J-33
4-hlorobenzenamin
J-34
2-(benziloksi)benzenamin
J-35
2-amino-6-hlorobenzonitril
J-36
3-metilpiridin-2-amin
J-37
4-aminobenzonitril
J-38
3-hloro-2,6-dietilbenzenamin
J-39
3-fenoksibenzenamin
J-40
2-benzilbenzenamin
J-41
2-(2-fluorofenoksi)piridin-3-amin
J-42
5-hloropiridin-2-amin
J-43
2-(trifluorometil)benzenamin
J-44
(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)(fenil)metanon
J-46
2-(1H-indol-2-il)benzenamin
J-47
4-metil-bifenil-3-ilamin
J-48
piridin-3-amin
J-49
3,4-dimetoksibenzenamin
J-51
3-aminobenzonitril
J-52
6-hloropiridin-3-amin
J-53
o-toluidin
J-56
2-metoksipiridin-3-amin
J-57
2-butoksibenzenamin
J-58
2,6-dimetilbenzenamin
J-59
2-(metiltio)benzenamin
J-60
2-(5-metilfuran-2-il)benzenamin
J-61
3-(4-aminofenil)-3-etilpiperidin-2,6-dion
J-62
2,4-dimetilbenzenamin
J-63
5-fluoropiridin-2-amin
J-64
4-cikloheksilbenzenamin
J-65
4-amino-benzensulfonamid
J-66
2-etilbenzenamin
J-67
4-fluoro-3-metilbenzenamin
J-68
2,6-dimetoksipiridin-3-amin
J-69
4-terc-butilbenzenamin
J-70
4-sek-butilbenzenamin
J-72
3-(pirolidin-1-sulfonil)-fenilamin
J-73
4-adamantan-1-il-fenilamin
J-76
5-hloro-2-fenoksibenzenamin
J-77
N1-tosilbenzen-1,2-diamin
J-78
3,4-dimetilbenzenamin
J-79
2-(trifluorometiltio)benzenamin
J-81
3-metoksibenzenamin
J-83
2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-amin
J-84
2-(4-aminofenil)acetonitril
J-85
2,6-dihlorobenzenamin
J-87
p-toluidin
J-89
2-terc-butilbenzenamin
J-90
3-hlorobenzenamin
J-91
4-terc-butil-2-hlorobenzenamin
J-92
2-amino-benzensulfonamid
J-93
1-(2-aminofenil)etanon
J-94
m-toluidin
J-95
2-(3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-iloksi)benzenamin
J-96
2-amino-6-melhilbenzonitril
J-97
2-(prop-1-en-2-il)benzenamin
J-98
4-amino-N-piridin-2-il-benzensulfonamid
J-99
2-etoksibenzenamin
J-101
bifenil-2-ilamin
J-102
2-(trifluorometil)-4-izopropilbenzenamin
J-103
2,6-dietilbenzenamin
J-104
5-(trifluorometil)piridin-2-amin
J-105
2-aminobenzamid
J-106
3-(trifluorometoksi)benzenamin
J-107
3,5-bis(trifluorometil)benzenamin
J-108
4-vinilbenzenamin
J-109
4-(trifluorometil)benzenamin
J-110
2-morfolinobenzenamin
J-114
pirazin-2-amin
J-115
1-(3-aminofenil)etanon
J-116
2-etil-6-izopropilbenzenamin
J-117
2-(3-(4-hlorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzenamin
J-118
N-(4-amino-2,5-dietoksifenil)benzamid
J-120
2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzenamin
J-122
2,5-dietoksibenzenamin
J-123
2-izopropil-6-metilbenzenamin
J-125
2-(2-aminofenil)etanol
J-126
(4-aminofenil)metanol
J-127
5-metilpiridin-2-amin
J-128
2-(pirolidin-1-il)benzenamin
J-129
4-propilbenzenamin
J-130
3,4-dihlorobenzenamin
J-131
2-fenoksibenzenamin
J-132
Bifenil-2-ilamin
J-133
2-hlorobenzenamin
J-134
2-amino-4-metilbenzonitril
J-135
(2-aminofenil)(fenil)metanon
J-136
anilin
J-137
3-(trifluorometiltio)benzenamin
J-138
2-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)benzenamin
J-139
4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamin
J-141
2-amino-3,5-dihlorobenzonitril
J-142
2-fluoro-4-metilbenzenamin
J-143
6-etilpiridin-2-amin
J-144
2-(1H-pirol-1-il)benzenamin
J-149
5-fenilpiridin-2-amin
J-150
Bifenil-2-ilamin
J-151
4-(difluorometoksi)benzenamin
J-152
5-terc-butil-2-metoksibenzenamin
J-153
2-(2-terc-butilfenoksi)benzenamin
J-154
3-aminobenzamid
J-155
4-morfolinobenzenamin
J-158
2,5-dihloropiridin-3-amin
J-159
2,5-dimetilbenzenamin
J-160
4-(feniltio)benzenamin
J-162
2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
J-163
4-bromo-2-etilbenzenamin
J-164
4-metoksibenzenamin
J-165
3-(piperidin-1-sulfonil)-fenilamin
J-167
6-(trifluorometil)piridin-3-amin
J-168
3-(trifluorometil)-2-metilbenzenamin
J-169
(2-aminofenil)(fenil)metanol
J-170
anilin
J-171
6-metoksipiridin-3-amin
J-172
4-butilbenzenamin
J-173
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamin
J-174
2,3-dimetilbenzenamin
J-175
anilin
J-176
bifenil-2-ilamin
J-177
2-(2,4-dihlorofenoksi)benzenamin
J-178
piridin-4-amin
J-179
2-(4-metoksifenoksi)-5-(trifluorometil)benzenamin
J-180
6-metilpiridin-2-amin
J-181
5-hloro-2-fluorobenzenamin
J-183
6-morfolinopiridin-3-amin
J-184
anilin
J-186
2-[(cikloheksil-metil-amino)-metil]-fenilamin
J-189
2-aminobenzonitril
J-190
N1,N1-dietil-3-metilbenzen-1,4-diamin
J-191
anilin
J-192
2-butilbenzenamin
J-193
1-(4-aminofenil)etanol
J-194
2-amino-4-metilbenzamid
J-196
2-(piperidin-1-il)benzenamin
J-197
3-amino-benzensulfonamid
J-198
2-etil-6-metilbenzenamin
J-199
bifenil-4-ilamin
J-200
2-(o-toliloksi)benzenamin
J-202
4-etilbenzenamin
J-203
2-izopropilbenzenamin
J-204
3-(trifluorometil)benzenamin
J-205
2-amino-6-fluorobenzonitril
J-206
2-(2-aminofenil)acetonitril
J-207
2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-amin
J-208
anilin
J-209
2-(4-metilpiperidin-1-il)benzenamin
J-210
4-fluorobenzenamin
J-211
2-propilbenzenamin
J-212
4-(trifluorometoksi)benzenamin
J-213
3-aminofenol
J-216
N-(3-aminofenil)acetamid
J-217
1-(3-aminofenil)-3-metil-1H-pirazol-5(4H)-on
J-218
5-(trifluorometil)benzen-1,3-diamin
J-219
5-terc-butil-2-metoksibenzen-1,3-diamin
J-220
N-(3-amino-4-etoksifenil)acetamid
J-221
N-(3-amino-fenil)-metansulfonamid
J-222
N-(3-aminofenil)propionamid
J-223
N1,N1-dimetilbenzen-1,3-diamin
J-224
N-(3-amino-4-metoksifenil)acetamid
J-225
benzen-1,3-diamin
J-226
4-metilbenzen-1,3-diamin
J-240
5-hloro-benzen-1,3-diamin
Amidi (jedinjenja formule I)
U tekstu ispod jedinjenja označena zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
a) Ar1R7NH, kuplujući reagens, baza, rastvarač. Primeri korišćenih uslova: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFP-TFA, piridin
Specifični primeri:
215; 4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Rastvoru 4-hidroksi-kinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (19 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) i DIEA (34.9 ml, 0.2 mmol) u DMF (1 ml) dodaje se anilin (18.2 ml, 0.2 mmol) i reakciona smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se filtrira i prečišćava pomoću HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio prinos 4-okso-N-fenil-1H-kinolin-3-karboksamida (215) (12 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.34 (dd, J = 8.1,1.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H); HPLC retenciono vreme 3.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.1 m/z (MH+).
[0435] Tabela ispod pokazuje ostale primere sintetizovane pomoću opšte šeme iznad. U tabeli, jedinjenje 433 je jedinjenje pronalaska. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
Jedinjenja formule I
Kiselina
Amin
2
A-1
C-2
3
A-1
J-17
4
A-1
J-110
5
A-1
G-2
6
A-1
E-8
7
A-1
J-118
8
A-1
D-7
9
A-1
J-197
11
A-1
F-7
12
A-1
F-6
13
A-1
E-2
15
A-1
J-56
16
A-1
J-211
20
A-1
J-200
21
A-1
J-98
23
A-1
C-15
24
A-1
J-72
25
A-1
F-57
26
A-1
J-196
29
A-21
J-208
31
A-1
J-87
34
A-1
C-19
36
A-1
J-203
38
A-1
J-46
39
A-17
D-10
40
A-1
J-125
42
A-1
J-95
43
A-1
C-16
45
A-1
J-205
47
A-1
J-102
48
A-1
J-181
49
A-1
F-25
50
A-1
J-19
52
A-1
F-2
53
A-1
J-178
55
A-1
J-219
57
A-1
J-61
58
A-1
D-4
59
A-1
F-35
60
A-1
D-11
61
A-1
J-174
62
A-1
J-106
63
A-1
F-47
68
A-1
F-55
69
A-1
D-8
70
A-1
F-11
71
A-1
F-61
72
A-1
J-66
74
A-1
J-104
76
A-1
F-46
78
A-1
J-92
79
A-1
F-41
80
A-1
J-30
81
A-1
J-222
82
A-1
J-190
83
A-1
F-40
84
A-1
J-32
85
A-1
F-53
86
A-1
J-15
87
A-1
J-39
88
A-1
G-3
89
A-1
J-134
90
A-1
J-18
91
A-1
J-38
92
A-1
C-13
93
A-1
F-68
95
A-1
J-189
97
A-1
F-34
99
A-1
J-4
102
A-1
J-117
103
A-2
C-9
106
A-1
J-11
110
A-1
J-84
111
A-1
J-43
114
A-1
D-18
115
A-1
F-62
118
A-1
F-12
120
A-1
J-1
121
A-1
J-130
122
A-1
J-49
123
A-1
F-66
125
A-1
J-143
126
A-1
C-25
128
A-22
J-176
131
A-1
J-240
132
A-1
J-220
134
A-1
F-58
135
A-1
F-19
136
A-1
C-8
137
A-6
C-9
138
A-1
F-44
139
A-1
F-59
140
A-1
J-64
142
A-1
J-10
143
A-1
C-7
144
A-1
J-213
147
A-1
J-207
150
A-1
J-162
151
A-1
F-67
153
A-1
C-23
154
A-1
J-107
155
A-1
J-3
156
A-1
F-36
160
A-1
D-6
161
A-1
C-3
162
A-1
J-171
164
A-1
J-204
165
A-1
J-65
166
A-1
F-54
167
A-1
J-226
168
A-1
J-48
170
A-1
J-42
171
A-1
F-52
172
A-1
F-64
173
A-1
J-180
174
A-1
F-63
176
A-1
J-212
177
A-1
J-57
178
A-1
J-153
179
A-1
J-154
180
A-1
J-198
181
A-1
F-1
182
A-1
F-37
185
A-1
J-173
189
A-1
J-24
190
A-1
F-49
192
A-1
J-36
193
A-1
J-68
194
A-1
J-37
195
A-1
J-127
197
A-1
J-167
198
A-1
J-210
199
A-1
F-3
201
A-1
J-96
202
A-1
F-28
205
A-1
J-179
206
A-1
J-8
208
A-1
C-12
209
A-1
J-126
210
A-17
J-101
211
A-1
J-152
212
A-1
J-217
213
A-1
F-51
214
A-1
J-221
215
A-1
J-136
218
A-2
C-13
219
A-1
J-114
220
A-1
C-26
222
A-1
J-35
223
A-1
F-23
224
A-1
I-1
226
A-1
J-129
227
A-1
J-120
228
A-1
J-169
229
A-1
J-59
231
A-1
C-17
235
A-1
E-9
236
A-1
J-109
240
A-1
J-34
242
A-1
D-2
245
A-1
J-177
246
A-1
J-78
247
A-1
F-33
250
A-1
J-224
252
A-1
J-135
253
A-1
F-30
255
A-8
C-9
257
A-1
J-67
261
A-1
F-13
263
A-1
J-163
264
A-1
J-122
265
A-1
J-40
266
A-1
C-14
267
A-1
J-7
268
A-1
E-7
271
A-1
D-9
276
A-1
J-139
277
A-1
F-38
278
A-1
F-10
279
A-1
F-56
281
A-1
J-62
283
A-1
F-18
285
A-1
F-45
287
A-3
C-13
288
A-1
C-6
289
A-1
J-142
290
A-1
F-15
291
A-1
C-10
292
A-1
J-76
293
A-1
J-144
295
A-1
J-128
296
A-17
J-12
297
A-1
J-138
301
A-1
J-14
302
A-1
F-5
304
A-1
E-1
305
A-1
F-17
306
A-1
F-20
307
A-1
F-43
308
A-1
J-206
310
A-1
J-70
311
A-1
J-60
312
A-1
F-27
313
A-1
F-39
314
A-1
J-116
315
A-1
J-58
317
A-1
J-85
319
A-2
C-7
321
A-1
J-44
322
A-1
J-22
324
A-1
J-172.
325
A-1
J-103
326
A-1
F-60
328
A-1
J-115
330
A-1
J-133
331
A-1
J-105
332
A-1
J-9
333
A-1
F-8
335
A-1
J-194
336
A-1
J-192
337
A-1
C-24
344
A-1
F-22
346
A-12
J-6
348
A-1
F-21
349
A-1
J-29
353
A-1
D-10
354
A-1
J-186
355
A-1
J-25
360
A-1
J-151
361
A-1
F-26
362
A-1
J-91
363
A-1
F-32
365
A-1
J-93
366
A-1
F-16
367
A-1
F-50
368
A-1
D-5
369
A-1
J-141
370
A-1
J-90
371
A-1
J-79
372
A-1
J-209
378
A-1
D-3
380
A-1
J-99
384
A-1
F-48
385
A-1
J-83
387
A-1
J-168
388
A-1
F-29
389
A-1
J-27
391
A-1
F-9
392
A-1
J-52
394
A-22
J-170
395
A-1
C-20
397
A-1
J-199
398
A-1
J-77
400
A-1
J-183
401
A-1
F-4
402
A-1
J-149
403
A-1
C-22
405
A-1
J-33
407
A-3
C-7
408
A-1
J-81
410
A-1
F-31
411
A-13
J-191
413
A-1
J-131
417
A-1
F-65
418
A-1
J-223
419
A-1
J-216
420
A-1
G-1
421
A-1
C-18
424
A-1
F-42
425
A-1
J-28
426
A-1
C-11
428
A-1
C-1
429
A-1
J-218
430
A-1
J-123
431
A-1
J-225
432
A-1
F-14
433
A-1
C-9
434
A-1
J-159
435
A-1
J-41
436
A-1
F-24
438
A-1
E-10
439
A-1
J-164
441
A-1
D-19
442
A-1
J-165
444
A-1
E-6
445
A-1
J-97
447
A-1
J-51
448
A-1
J-69
449
A-1
J-94
450
A-1
J-193
451
A-1
J-31
452
A-1
J-108
453
A-1
D1
454
A-1
J-47
455
A-1
J-73
456
A-1
J-137
457
A-1
J-155
458
A-1
C-4
459
A-1
J-53
461
A-1
J-150
463
A-1
J-202
464
A-3
C-9
465
A-1
E-4
466
A-1
J-2
468
A-20
J-184
469
A-12
J-132
470
A-1
J-160
473
A-21
J-89
475
A-1
J-158
477
A-1
J-63
480
A-23
J-175
483
A-1
C-21
484
A-1
D-14
C-27-I
A-1
C-27
D-12-I
A-1
D-12
D-13-I
A-1
D-13
D-15-I
A-1
D-15
D-16-I
A-1
D-16
D-17-I
A-1
D-17
Fenoli
Primer 1:
Specifični primer:
275; 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-kinolin-3-karboksamid (*)
Smeši N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamida (428) (6.7 mg, 0.02 mmol) i Cs2CO3 (13 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.2 ml) dodaje se BnBr (10 ul, 0.08 mmol). Reakciona smeša meša se 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava koristeći HPLC da bi se dobio 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-kinolin-3-karboksamid (275). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.26 (m; 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). HPLC retenciono vreme 3.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 427.1 m/z (MH+).
Sledeći primer:
415; N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-kinolin-3-karboksamid (*)
N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-kinolin-3-karboksamid (415) sintetiše se prateći opštu šemu iznad tako što N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (428) reaguje sa metiljodidom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 351.5 m/z (MH+).
Primer 2:
476; N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamid (*)
Suspenziji N-(4-terc-butil-2-bromo-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamida (C-27-I) (84 mg, 0.2 mmol), Zn(CN)2 (14 mg, 0.12 mmol) u NMP (1 ml) dodaje se Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol) pod azotom. Smeša se zagreva u mikrotalasnoj rerni 1 sat na 200°C, filtrira i prečišćava koristeći preparativnu HPLC da bi se dobio N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamid (476). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J =6.4 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8Hz, 1H), 8.34 (d, J =8.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 362.1 m/z (MH+).
Anilini
Primer 1:
Specifični primer:
260; N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Smeša terc butil estra [3-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-4-terc-butil-fenil]aminoformijatne kiseline (353) (33 mg, 0.08 mmol), TFA (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u DMSO (1 ml) i prečišćava pomoću HPLC (10-99% CH3CN/H2O da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (260) (15 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 10.22 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.33 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH+).
Tabela ispod prikazuje ostale primere sintetizovanja prateći opštu šemu iznad. Jedinjenja koja su označena zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
Početni intermedijar
Proizvod
60
101 (*)
D-12-I
282 (*)
D-13-I
41 (*)
114
393 (*)
D-16-I
157 (*)
D-15-I
356 (*)
D-17-I
399 (*)
Primer 2:
[0447]
Specifični primer:
485; N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Suspenziji N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamida (271) (600 mg, 1.8 mmol u CH2Cl2 (15 ml) i metanola (5 ml) dodaje se acetatna kiselina (250 μl) i formaldehid (268 μl, 3.6 mmol, 37 mas % u vodi). Posle 10 minuta, natrijum cijanoborohidrid (407 mg, 6.5 mmol) dodaje se u jednoj porciji. Dodaje se dodatni formaldehid (135 μl, 1.8 mmol, 37 mas % u vodi) na 1.5 i 4.2 sata. Posle 4.7 sati, smeša se razblažuje etrom (40 ml), spira vodom (25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Rezultujuća crvena-braon pena se prečišćava preko preparativne HPLC da bi se nagradio N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (485) (108 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.13 (br s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.15 min, 10-100 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 364.3 m/z (MH+).
Tabela ispod predstavlja ostale primere sintetisane prateći opštu šemu iznad. Jedinjenja označena sa zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
Početni intermedijar
Proizvod
69
117 (*)
160
462 (*)
282
409 (*)
41
98 (*)
Primer 3:
Opšta šema:
Specifični primer:
94; N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Rastvoru 4-hidroksi-kinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (50 mg, 0.26 mmol), HBTU (99 mg, 0.26 mmol) i DIEA (138 μl, 0.79 mmol) u THF dodaje se 2-metil-5-nitro-fenilamin (40 mg, 0.26 mmol). Smeša se zagreva na 150°C u mikrotalasnoj rerni 20 minuta i rezultujući rastvor se koncentruje. Ostatak se rastvara u EtOH (2 ml) i dodaje se SnCl2∙2H2O (293 mg, 1.3 mmol). Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se bazifikuje zasićenim rastvorom NaHCO3 do pH 7-8 i ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvara u DMSO i prečišćava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (94) (6 mg, 8%). HPLC retenciono vreme 2.06 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 294.2 m/z (MH4).
Sledeći primer:
[0455] [00723] 17; N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*) N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (17) dobija se prateći opštu šemu polazeći od 4-hidroksikinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) i 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (9 %). HPLC retenciono vreme 3.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 338.3 m/z (MH+).
Primer 4:
X= CO, CO2, SO2: a) R2XCl, DIEA, THF ili R2XCl, NMM, 1,4-dioksan ili R2XCl, Et3N, CH2Cl2, DMF.
Specifičan primer:
248; N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Rastvoru N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamida (167) (33 mg, 0.11 mmol) i DIEA (49 μl, 0.28 mmol) u THF (1 ml) dodaje se acetil hlorid (16 μl, 0.22 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. LCMS analiza pokazuje da dolazi do diacilovanja. Rastvor piperidina (81 μl, 0.82 mmol) dodaje se u CH2Cl2 (2 ml) i reakcija se meša još 30 minuta što je vreme za koje se detektuje samo željeni proizvod pomoću LCMS. Reakcioni rastvor koncentruje se i ostatak se rastvara u DMSO i prečišćava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (248) (4 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); HPLC retenciono vreme 2.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH+).
Tabela ispod pokazuje primere sintetisanja prateći opštu šemu iznad. Komponente označene zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
Polazna jedinjenja
X
R2
Proizvod
260
CO
Me
316 (*)
260
CO
neopentil
196 (*)
429
CO
Me
379 (*)
41
CO
Me
232 (*)
101
CO
Me
243 (*)
8
CO
Me
149 (*)
271
CO2
Et
127 (*)
271
CO2
Me
14 (*)
167
CO2
Et
141 (*)
69
CO2
Me
30 (*)
160
CO2
Me
221 (*)
160
CO2
Et
382 (*)
69
CO2
Et
225 (*)
282
CO2
Me
249 (*)
282
CO2
Et
472 (*)
41
CO2
Me
471 (*)
101
CO2
Me
239 (*)
101
CO2
Et
269 (*)
8
CO2
Me
129 (*)
8
CO2
Et
298 (*)
160
SO2
Me
340 (*)
Primer 5:
Specifični primer:
4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamid (*)
Suspenziji N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamida (429) (500 mg, 1.4 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) dodaje se NMM (0.4 ml, 3.6 mmol). Dodaje se 3-hloroetilsulfonil hlorid (0.16 ml, 1.51 mmol) pod atmosferom argona. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 i po sati posle čega TLC (CH2Cl2 – EtOAc, 8:2) pokazuje novo mesto koje je veoma slično kao Rf početnog materijala. Dodaje se 0.5 ekviv. NMM i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS analiza sirovog materijala pokazuje >85% konverziju u željeni proizvod. Smeša se koncentruje, tretira 1M HCl (5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml) i CH2Cl2 (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamid kao narandžasta pena (0.495 g, 79%) koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87-6.79 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H); ESI-MS 436.4 m/z (MH-)
318; 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
Smeša 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamida (50 mg, 0.11 mmol), piperidina (18 μL, 1.6 eq) u LiClO4 (20 mg, 1.7 ekviv) je suspendovana u 1:1 rastvoru CH2Cl2:izopropanol (1.5 ml). Smeša se refluksuje 18 sati na 75°C. Posle ovog vremena, LCMS analiza pokazuje >95% konverziju željenog proizvoda. Sirova smeša se prečišćava reverznom fazom HPLC da bi se dobio 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-kinolin-3-karboksamid (318) kao žućkasta čvrsta tečnost (15 mg, 25%). 1H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-751 (m, 1H), 7.36 (br s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 4H); ESI-MS 489.1 m/z (MH+).
Tabela ispod pokazuje primere sinteza prateći opštu šemu iznad. Jedinjenja obeležena zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
Početni intermedijar
Amin
Proizvod
429
morfolin
272 (*)
429
dimetilamin
359 (*)
131
piperidin
133 (*)
131
morfolin
46 (*)
Drugi primer 1:
Specifični primer:
163; 4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid (*)
terc-butil estar {2’-etoksi-2-[(4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-karbamske kiseline (304) (40 mg, 0.078 mmol) meša se u smeši CH2Cl2/TFA (3:1, 20 ml) 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotorskom isparivaču. Sirovi proizvod se prečišćava preko preparativne HPLC da bi se nagradio 4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid (163) kao tamno žuta čvrsta supstanca (14 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.76 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J= 8.1 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J= 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.71 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 414.1 m/z (MH+).
Sledeći primer:
390; N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (*)
N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamid (390) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od terc-butil estra [5-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenil]metilaminoformijatne kiseline (465). HPLC retenciono vreme 2.44 min, 10-99 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS m/z 350.3 (M + H)4.
Primer 2:
Specifični primer:
3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)kinolin-4(1H)-on (*)
terc-butil estar (2-metil-2-{4-[2-okso-2-(4-okso-1,4-dihidro-kinolin-3-il)-etil]-fenil}-propil)-karbamska kiselina (88) (0.50 g, 1.15 mmol), TFA (5 mL) i CH2Cl2 (5 mL) kombinuju se i mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se onda neutrališe sa 1N NaOH. Talog se skuplja filtracijom da bi se dobio proizvod 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)kinolin-4(1H)-on kao braon čvrsta supstanca (651 mg, 91%). HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.5 m/z (MH+).
323; metil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline (*)
Metil hloroformijat (0.012 g, 0.150 mmol) dodaje se rastvoru 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)kinolin-4(1H)-on (0.025 g, 0.075 mmol), TEA (0.150 mmol, 0.021 ml) i DMF (1 ml) i mešaju se 1 sat na sobnoj temperaturi. Onda se dodaje piperidin (0.074 ml, 0.750 mmol) i reakcija se meša još 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava preko preparativne HPLC (10-99% CH3CN-H2O) da bi se dobio prinos proizvoda metil estra [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-kinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline (323). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 394.0 m/z (MH+).
Tabela ispod predstavlja ostale primere sintetisanja prateći opštu šemu iznad. Jedinjenja označena zvezdicom (*) su komparativna jedinjenja.
Proizvod
Hloroformijat
119 (*)
etil hloroformijat
416 (*)
propil hloroformijat
460 (*)
butil hloroformijat
251 (*)
izobutil hloroformijat
341 (*)
neopentil hloroformijat
28 (*)
2-metoksietil hloroformijat
396 (*)
(tetrahidrofuran-3-il)metil hloroformijat
Dalje su prikazani karakteristični podaci za jedinjenja ovog pronalaska pripremljenih prema primerima iznad. U tabeli 2, jedinjenje broj 433 je jedinjenje prema pronalasku. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
Tabela 2
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
110
303.9
2.75
111
333.1
3
114
499.2
3.74
115
330.1
2.67
117
349.1
1.32
118
379.1
2.61
119
408.4
3.07
120
309.1
2.93
121
333.1
3.69
122
325.1
2.66
123
330.1
2.64
125
294.3
2.21
126
411.1
3.06
127
408.5
3.22
128
369.1
3.53
129
365.1
1.74
131
313.0
2.4
132
365.9
2.73
133
488.1
1.97
134
402.1
2.25
135
384.1
2.94
136
393.1
4.33
137
580.5
4.1
138
376.1
2.98
140
346.1
4
141
366.3
2.89
142
321.3
3.58
143
355.2
3.45
144
281.3
2.49
147
376.3
3.27
149
349.1
1.45
150
430.0
3.29
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
68
398.1
2.85
69
322.5
2.37
70
341.1
2.15
71
426.1
2.6
72
293.1
3.27
74
334.1
3.32
76
376.1
2.97
78
344.1
2.38
79
372.1
3.07
80
295.3
2.78
81
336.3
2.73
82
350.3
2.11
83
365.1
2.76
84
280.3
2.11
85
408.0
3.25
86
370.3
2.08
87
357.1
3.5
88
436.3
3.37
89
303.9
3.1
90
321.1
3.43
91
355.2
3.47
92
295.2
3.84
93
371.0
2.75
94
294.2
2.06
95
290.1
2.78
97
402.1
2.59
98
349.1
1.96
99
334.1
3.13
101
322.5
2.35
102
443.1
3.97
103
411.2
3.85
106
350.3
2.86
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
151
360.0
3
153
425.1
4.52
154
401.3
3.77
155
266.1
2.11
156
424.1
3.12
157
321.0
2.13
160
321.1
1.34
161
409.2
3.82
162
296.3
2.61
163
413.1
1.71
164
333.1
3.33
165
344.1
2.41
166
398.1
2.83
167
294.3
2.12
168
265.9
1.96
170
300.3
3.08
171
408.0
3.08
172
396.0
3.14
173
280.3
2.14
174
388.0
2.58
176
349.1
3.38
177
337.1
3.5
178
413.3
4
179
308.5
2.33
180
307.3
3.08
181
354.1
2.97
182
358.1
2.89
185
414.1
2.96
189
370.9
3.38
190
392.0
3.09
192
280.3
2.13
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
193
326.3
3.02
194
290.1
2.98
195
280.3
2.14
196
434-5
3.38
197
334.1
3.15
198
283.1
3
199
354.1
2.96
201
303.9
3.08
202
404.0
3.19
205
455.5
3.74
206
386.1
3.5
208
429.7
3.89
209
294.1
2.39
210
385.2
3.72
211
351.3
3.53
212
360.9
2.45
213
408.0
3.3
214
358.1
2.7
215
265.3
3.07
218
413.2
3.98
219
266.9
2.48
220
409.0
3.35
221
379.1
2.68
222
324.3
3.27
223
386.1
3.14
224
466.3
3.08
225
393.1
2.75
226
306.1
3.6
227
381.1
2.24
228
371.1
2.84
229
311.1
2.93
231
471.3
3.41
232
363.1
2.57
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
277
358.1
2.89
278
408.1
3.09
279
386.1
2.88
281
293.1
3.22
282
307.1
1.22
283
370.1
3
285
376.1
2.88
287
411.2
4.15
288
413.3
3.8
289
297.3
3.25
290
382.1
3.19
291
371.0
3.57
292
391.1
3.69
293
330.3
3.05
295
334.3
2.26
296
365.3
3.6
297
358.3
3.26
298
379.1
1.91
301
346.3
2.26
302
370.1
2.98
304
513.2
3.66
305
370.1
2.28
306
384.1
3.11
307
374.0
3.05
308
304.1
2.71
310
320.1
3.73
311
344.9
3.43
312
400.1
2.86
313
358.1
2.8
314
335.1
3.52
315
293.1
2.9
316
378.5
2.84
317
333.2
1.91
318
522.1
1.8
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
235
308.4
2.12
236
333.1
3.35
239
379.0
2.62
240
370.9
3.65
242
348.3
3.08
243
363.0
2.44
245
425.1
3.69
246
292.9
3.2
247
432.1
3.23
248
336.3
2.46
249
365.0
2.54
250
352.3
2.53
251
436.2
3.38
252
368.9
3.17
253
424.1
3.25
255
526.5
3.89
257
297.3
3.28
260
336.3
2.33
261
368.1
3.08
263
372.9
3.69
264
353.1
3.42
265
354.9
3.4
266
405.3
4.05
267
357.1
3.43
268
400.3
6.01
269
393.0
2.75
272
524.1
1.87
275
427.1
3.93
276
414.3
2.81
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
319
373.3
3.59
321
453.5
3.12
322
349.3
3.7
323
394.0
2.93
324
320.1
3.81
325
321.3
3.22
326
418.0
2.5
328
307.1
2.76
330
299.3
3.02
331
308.3
2.25
332
288.0
2.5
333
379.1
2.61
335
322.3
2.41
336
321.5
3.52
337
407.5
3.37
340
399.1
2.6
341
450.4
3.56
344
384.1
3.07
346
333.1
3.38
348
384.1
3.12
349
405.3
2.85
353
436.3
3.53
354
390.3
2.36
355
370.9
3.37
356
335.0
1.81
359
482.1
1.74
360
331.3
3.07
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
361
400.1
2.91
362
355.5
3.46
363
388.1
2.92
365
307.1
2.6
366
408.1
3.09
367
408.0
3.14
368
338.2
2.33
369
358.1
3.29
370
299.1
3.03
371
365.0
3.27
372
362.1
2.66
378
310.3
2.07
379
389.0
2.53
380
309.3
3.02
382
393.1
2.84
384
376.1
2.87
385
393.9
3.32
387
347.1
3.22
388
424.1
3.3
389
355.3
3.65
390
350.3
2.44
391
396.1
3.43
392
300.3
2.86
393
399.4
2.12
394
293.1
3.17
395
433.5
4.21
396
464.4
2.97
397
341.3
3.45
398
434.3
3.1
399
335.0
1.75
400
351.3
2.11
401
368.1
3.09
402
342.1
2.96
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
403
423.1
4.45
405
299.3
3.16
407
371.3
3.8
408
295.3
2.9
409
335.1
1.82
410
432.1
3.41
411
299.1
3.17
413
357.1
3.37
415
351.5
3.44
416
422.4
3.23
417
396.0
2.67
418
308.3
2.23
419
322.3
2.48
420
379.1
3.2
421
419.2
3.82
424
374.0
3.06
425
306.1
3.53
426
371.3
2.95
428
337.2
3.32
429
348.3
2.98
430
321.3
3.22
431
280.3
2.09
432
382.1
3.22
433
393.2
3.71
434
293.1
3.12
435
376.3
3.22
436
400.1
2.88
438
427.5
3.87
439
295.3
2.8
441
425.0
2.67
442
412.3
3.35
444
379.2
3.42
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
445
305.5
3.08
447
290.1
2.88
448
321.3
3.5
449
279.1
3.22
450
308.1
1.97
451
318.1
3.28
452
290.1
3.32
453
314.1
2.75
454
355.1
3.58
455
398.1
3.6
456
365.1
3.65
457
350.3
2.26
458
381.2
3.19
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
473
363.3
3.64
475
334.3
3.23
476
362.1
3.42
477
283.9
2.8
480
323.5
3.22
483
409.5
4.35
484
349.1
2.16
485
363.1
2.15
Jedinjenje br.
LC-MS
M+1
LC-RT
min
445
305.5
3.08
447
290.1
2.88
448
321.3
3.5
449
279.1
3.22
450
308.1
1.97
451
318.1
3.28
452
290.1
3.32
453
314.1
2.75
454
355.1
3.58
455
398.1
3.6
456
365.1
3.65
457
350.3
2.26
458
381.2
3.19
NMR podaci za izabrana jedinjenja prikazani su ispod u tabeli 2-A: U tabeli 2-A jedinjenje broj 433 je jedinjenje prema pronalasku. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
Jedinjenje br.
NMR podaci
2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 11.44 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
5
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (bs, 1H), 12.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H),7.82 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7, 2 HZ, 2H), 7.54 (ddd, J = 8, 8, 1Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H).
8
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz,1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.7 Hz, 2H),1.30 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
13
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (bs, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.6 Hz, 1 H),8.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
14
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
29
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.0 9 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.1 and 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
43
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 (dd, J =8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
47
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.65 (s, 1H),12.95 (s, 1H)
58
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (br s, 2H)
69
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.03 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
76
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.44-7.13 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
88
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.35 (s,9H), 1.22 (s, 6H)
90
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m,1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
103
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 13.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H)
114
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
126
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (dd, J =8.7, 0.5 Hz, 1H 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz,, 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H),3.36 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)
127
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H) 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.64 (s,1H), 8.87 (s, 1H), 12.45 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)
129
1H-NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H, OMe), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5Hz, 3H).
131
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H),7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.47 (s, 2H).
135
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.47 - 7.24 (m, 6H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 5.95 (s, 2H).
136
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz,1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H),8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 13.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H)
141
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
143
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)
150
1H-NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 1.2Hz, 1H).
157
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H),3.08 (s, 3H, NMe), 2.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
161
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), , 8.33 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz,1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H),, 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 2H),4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
163
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.08 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.02 (dt, J = 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 4H), 1.094 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
167
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 12.90 (s, 1H)
178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H),8.19 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m,2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J. = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
215
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz,1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J =6.8 Hz, 1H)
220
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 9H), 1.32 (d, J = 17.1 Hz, 9H)
225
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.5 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
232
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.25, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J= 6.88, 1H),7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J = 7.15, 1H), 7.39 (d, J= 6.05, 1H), 7.18 (d, J= 8.5, 1H), 2.77 (t, J= 6.87,2H), 2.03 (s, 3H), 1.7 (q, 2H), 1.04 (t, J= 7.42, 3H)
235
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.75 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
242
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.60 (s, 2H)
243
1H-NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.25, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J= 6.88, 1H),7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J= 7.15, 1H), 7.39 (d, J = 6.05, 1H), 7.18 (d, J= 8.5, 1H), 2.77 (t, J= 6.87,2H), 2.03 (s, 3H), 1.7 (q, 2H), 1.04 (t, J= 7.42, 3H) NMR Shows reglo isomer
248
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz,1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
260
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 10.22 (br s, 2H), 8.88 (d, J =6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz,1H), 1.46 (s, 9H)
261
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.99 (s, 1H, NH), 8.76 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H),8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.09 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
266
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H),7.38 (s, 1H), 1.37 (s, 9H)
268
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz,1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)
271
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 4.01 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H), 13.13 (s, 1H)
272
1H-NMR (d6-Acetone, 300 MHz) δ 8.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.30 (m, 4H).
275
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz,1H), 5.85 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)
282
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz,1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H),2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
283
1W-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.82 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.43 7.24 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H).
287
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 13.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 11.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 0.8Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 8H), 1.26 (s, 3H)
288
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz,1H), 8.34 (dd, J =10.3, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
295
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.19 (s, 1H), 12.87 (s, 1H)
304
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.72 (m, 1H),7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 5H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.9Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
307
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.44-7.26 (m, 9H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
318
1H-NMR (d6-Acetone, 300 MHz) δ 8.92 (bs, 1H), 8.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H),7.78 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (bs, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m,6H), 1.36-1.31 (m, 4H).
321
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H), 12.86 (s, 1H)
323
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2,1.1 Hz,1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H),7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
337
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H),7.74-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H),1.36 (s, 9H)
351
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.6 Hz,1H), 6.34 (s, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
353
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz,1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)
356
1H-NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H),3.09 (s, 3H, NMe), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
363
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.43 - 7.16 (m, 5H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
368
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (sextet, J = 6.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
378
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.31 (dd; J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
379
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 (t, J =6.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
382
1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.25 (m, 2H), 7.65 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m,2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
393
1H NMR (300 MHz, MeOH) δ 8.78 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 6.9, Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9, Hz, 3H);
399
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz,1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H),3.48 (m, 1H), 3.09 (s, 3H, NMe), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
415
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.08 (s,3H), 1.35 (s, 9H)
420
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8, 1Hz, 2H),7.82 (ddd, J = 8, 8, 1Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 8, 8, 1Hz,1H), 4.09 (q, J=7 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H).
425
1H-NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9Hz, 6H).
428
1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 12.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (app dt, J =1.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8..3 Hz, 1H), 7.53 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)
429
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s,1H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H)
433
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s,1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)
438
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H),8.35-8.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H),1.42 (s, 9H)
441
1H-NMR (d6-Acetone, 300 MHz) δ 11.90 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H).
444
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.17 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9, 9, 2 Hz, 1H),7.46-7.40 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
448
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz,1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)
453
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H)
458
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s,1H), 7.17 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
461
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.726 - 7.699 (m, 2H), 7.446 - 7.357 (m, 6H), 7.236 - 7.178 (m, 2H). 13C-NMR (d6-DMSO,75 MHz) d 176.3, 163.7, 144.6, 139.6, 138.9, 136.3, 134.0, 133.4, 131.0, 129.8, 129.2, 128.4, 128.1,126.4, 126.0, 125.6, 124.7, 123.6, 119.6, 111.2.
463
1H-NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz,1H), 0.92 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
464
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 6.80 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H),7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H),13.65 (s, 1H)
465
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, .1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz,2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)
471
1H-NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.25, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.79 (t, J= 6.88, 1H),7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J= 7.15, 1 H), 7.23 (d, J= 6.05, 1H), 7.16 (d, J= 8.5, 1H), 3.73 (s, 3H),2.75 (t, J= 6.87, 2H), 1.7 (q, 2H), 1.03 (t, J= 7.42, 3H)
476
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
484
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (app dt, J = 12,8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz,1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s with fine str, 1H), 1H), 6.90 (d with fine str, J = 8.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
485
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.13 (br s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)
B) Testovi za detektovanje i merenja ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
Optičke metode membranskog potencijala za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
[0476] Kod testova potencijala optičke membrane iskorišćen je naponski osetljiv FRET senzor opisan od strane Gonzalez and Tsien (videti Gonzalez, J. E. i R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0477] Ovi naponski osetljivi testovi baziraju se na promeni transfera fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, naponski osetljive boje, DiSBAC2 (3) i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE koji se vezuje za spoljni deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2 (3) ponovo prenosi preko plazme i takođe da bi se transportovala količina energije sa CC2-DMPE. Promene u emisiji fluorescencije prate se pomoću VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi ćelijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
Da bi se identifikovali mali molekuli koji ispravljaju praćeni defekt koji je povezan sa ΔF508-CFTR razvija se pojedinačna adicija testova HTS formata. Ćelije se inkubiraju u medijumu bez seruma 16 sati na 37°C u prisustvu ili odsustvu jedinjenja (negativna kontrola) koje se testira. Kao pozitivna kontrola, ćelije postavljene u pločicu sa 384 udubljenja inkubiraju se 16 sati na 27°C da bi se korigovala temperatura ΔF508-CFTR. Ćelije se zatim ispiraju 3x sa Krebs Ringers-ovim rastvorom i pune naponski osetljivim bojama. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, dodaju se 10 μM forskolin i potencijator CFTR, genstein (20 μM) dodaje se zajedno u medijum bez Cl svakom udubljenju. Adicija medijuma bez Cl pospešuje isticanje Cl- kao odgovor na aktivaciju i rezultujuća depolarizacija membrane prati se koristeći napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
Da bi se identifikovao potencijator ΔF508-CFTR, razvija se dvostruka adicija HTS testa. Tokom prve adicije, medijum bez Cl sa ili bez test jedinjenja dodaje se svakom udubljenju. Posle 22 sekunde, druga adicija medijuma bez Cl sadrži 2-10 μM forskolina i dodaje se kako bi se aktivirao ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl koja prati obe adicije je 28 mM i pospešuje isticanje Cl- kao reakciju na aktivaciju ΔF508-CFTR, a rezultujuća depolarizacija membrane prati se koristeći napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Rastvor
Rastvor u posudi #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
Rastvor u posudi bez hlorida: hloridne soli u Bath Solution #1 zamenjene su solima glukonata.
CC2-DMPE: Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
DiSBAC2(3): Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
Ćelijske kulture
Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za optička merenja potencijala membrane. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2 i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu dopunjen sa 2 mM glutamina, 10% seruma goveđeg fetusa, 1 x NEAA, β-ME, 1x pen/strep i 25 mM HEPES u 175 cm2 erlenmajerima kultura. Za sve optičke testove, ćelije se seju 30000/po udubljenju u pločice sa 384 udubljenja obloženim matrigelom i gaje se 2 sata na 37°C pre nego što se gaje na 27°C 24 sata za potencijatorski test. Za korekcione testove, ćelije se gaje na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 16- 24 časa. b) Elektrofiziološki testovi za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
1.Test pomoću Ussing-ove aparature
Ovi eksperimenti vrše se na polarizovanim epitelnim ćelijama koje ispoljavaju ΔF508-CFTR da bi se dalje okarakterisali ΔF508-CFTR modulatori identifikovani u optičkim testovima. Ubacuju se FRT ΔF508-CFTR epitelne ćelije koje rastu na Costar Snapwell ćelijskoj kulturi i postavljaju se u Ussing-ovu aparaturu (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi se kontinualno kratko spajaju koristeći Voltage-clamp System Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelni otpor meri se primenjujući 2-mV puls. Pod ovim uslovima, FRT epitel pokazuje otpornost od 4 KΩ/ cm2 ili više. Rastvor se održava na 27°C i vazduhom sa mehurićima. Elektrodni ofset potencijal i otpornost fluida koriguju se unošenjem slobodnih ćelija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl- kroz ΔF508-CFTR koji se javlja u apikalnoj membrani. ISC se digitalno koristi pomoću MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identifikacija korekcionih jedinjenja
Tipični protokol korišćen je za koncentracioni gradijent Cl- bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se dobio gradijent, normalni Ringerov rastvor se koristi na bazolateralnoj membrani gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki Cl- koncentracioni gradijent kroz epitel. Svi eksperimenti se vrše sa netaknutim monoslojevima. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR, forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μM) primenjuju se praćeni adicijom CFTR potencijatora, genistein (50 μM).
Kao što je posmatrano u drugim ćelijskim tipovima, inkubacija na niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno izražavaju ΔF508-CFTR povećava se funkcionalna gustina CFTR u plazmi membrane. Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i zatim se spiraju 3x pre beleženja. cAMP- i genistein-posredujuće ISC u jedinjenjima tretiranih ćelija normalizuju se na 27°C i 37°C i kontrolišu i ispoljavaju kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem znatno povećava cAMP- i genistein-posredujući ISC poredeći ih sa onima koji se kontrolišu na 37°C.
Identifikacija potencijatora jedinjenja
Tipični protokol korišćen je za koncentracioni gradijent Cl- bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se uspostavio gradijent, normalni Ringerov rastvor koriste se na bazolateralnoj membrani i permeabilizuju sa nistatinom (360 μg/ml) gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobila velika količina Cl- gradijenta preko epitela. Svi eksperimenti se vrše 30 minuta nakon permeabilizacije nistatina. Dodaje se forskolin (10 μM) i sva test jedinjenja sa obe strane ćelijske kulture. Efikasnost pretpostavljenih ΔF508-CFTR potencijatora poredi se sa poznatim potencijatorom, genisteinom.
Rastvori
Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2- hidroksietilpiperazin-N’-2-etanesulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10). Rastvor se titriše do pH 7.4 sa NaOH.
Apikalni rastvor (u mM): Isto kao bazolateralni rastvor sa NaCl koji je zamenjen sa Na glukonatom (135).
Ćelijske kulture
Fisher-ove epitelne ćelije pacova (FRT) ispoljavaju ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) i koriste se za eksperimente Ussing-ovom aparaturom za pretpostavljeni modulator ΔF508-CFTR identifikovan iz našeg optičkog testa. Ćelije se gaje na Costar Snapwell ćelijskoj kulturi gde su ubačene i gaje se pet dana na 37°C i 5% CO2 u Coon-ovom modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu u koji je ubačeno 5% fetalnog seruma teleta, 100 U/ml penicilina i 100 mg/ml streptomicina. Primarno za korišćenje za karakterizaciju potencijatorskih aktivnosti jedinjenja, ćelije se inkubiraju na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 24 sata.
2. Beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano
Makroskopska ΔF508-CFTR struja (IΔF508) u temperaturnoj i korekciji test jedinjenja NIH3T3 ćelija pokazuju stabilnost ΔF508-CFTR koja se prati koristeći perforiranu “patch clamp” tehniku. Ukratko, IΔF508 se beleži metodom “voltage clamp” i to na sobnoj temperaturi koristeći Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 1 kHz. Pipete imaju otpornost od 5-6 MΩ kada se napune intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima pri kojima se beleži, izračunati reverzni napon za Cl- (ECl) na sobnoj temperaturi je -28 mV. Sva beleženja imaju otpor >20 GΩ i seriju otpora <15 MΩ. Pulsna generacija, prikupljanje podataka i analiza vrši se koristeći kompjuter opremljenim Digidata 1320 A/D interfejsom u sprezi sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Posuda sadrži < 250 ml rastvora i kontinualno se prenosi protokom od 2 ml/min koristeći gravitacioni perfuzioni sistem.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja za povećavanje gustine funkcionalnog ΔF508-CFTR u plazmatičnoj membrani, koristili smo gore opisane perforirane-patch-beleženje tehnike da bi se izmerila trenutna gustina praćena 24-očasovnim tretmanom korekcionim jedinjenjem. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR ćeliji se dodaju 10 μM forskolina i 20 μM geinsteina. Pod ovim uslovima, trenutna gustina praćena 24-očasovnom inkubacijom na 27°C je viša nego ona praćena 24-oročasovnom inkubacijom na 37°C. Ovi rezultati su konzistentni sa poznatim efektima inkubacije na niskim temperaturama na gustinu ΔF508-CFTR plazmatične membrane. Da bi se utvrdili efekti korekcionih jedinjenja na trenutnu CFTR gustinu, ćelije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i gustina se poredi na 27°C i 37°C (% aktivnost). Pre beleženja, ćelije se ispiraju 3 puta sa ekstracelularnim medijumom da bi se uklonili mogući ostaci test jedinjenja. Preinkubacija sa 10 μM korekcionog jedinjenja značajno povećava cAMP- i genistein zavisne struje na 37°C.
Identifikacija potencijatorskih jedinjenja
Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da povećaju makroskopsku ΔF508-CFTR Cl- struju (IΔF508) u NIH3T3 ćelijama stabilno ispoljavajući ΔF508-CFTR se takođe istražuje koristeći perforirane-patch-beležničke tehnike. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova izazivaju povećanje u IΔF508 zavisnih od doza sa sličnom snagom i efikasnošću posmatranim u optičkim testovima. Pregledanjem svih ćelija reverzni potencijal pre i posle ubacivanja potencijatora su otprilike oko -30 mV što je i izračunato ECl (-28 mV).
Solutions
Ćelijske kulture
[0492] NIH3T3 fibroblasti miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2 i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm2 sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano, 2500 do 5000 ćelija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre testa aktivnosti potencijatora; i inkubirani su sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37°C za merenje aktivnosti korekcija.
3.Beleženje jednog kanala
Aktivnosti pojedinačnog kanala temeraturno korigovanog ΔF508-CFTR stabilno se ispoljavaju u NIH3T3 ćelijama i posmatraju se aktivnosti potencijatora koristeći prerezani inside-out membranski patch. Ukratko, “voltage-clamp” beleženja aktivnosti pojedinačnog kanala izvode se na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc.). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 400 Hz. Patch pipete se izrađuju od Coming Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imaju otpornost od 5-8 MΩ kada su ispunjene ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR se aktivira posle izrezivanja dodavanjem 1 mM Mg-ATP i 75 nM cAMP-zavisnog proteina kinaze, katalitička podjedinica. (PKA; Promega Corp. Madisom, WI). Posle stabilizovanja aktivnosti kanala, patch se prenosi pomoću gravitacionog mikroperfuzionog sistema. Priticanje se podešava prema patch-u rezultujući u potpunoj izmeni rastvora za 1-2 sekunde. Da bi se održala aktivnost ΔF508-CFTR tokom brzog proticanja, nespecifični inhibitor fosfataze F- (10 mM NaF) dodaje se u rastvor u posudi. Pod ovim uslovima, aktivnost kanala ostaje konstantan u periodu beleženja (do 60 min). Struje koje proizvodi pozitivno naelektrisanje pomeraju se iz intra- u ekstracelularne rastvore ( anjoni se pomeraju u suprotnom pravcu) predstavljaju pozitivne struje. Napon pipeta (Vp) ostaje na 80 mV.
Ćelijska aktivnost se analizira iz membrane koja sadrži ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određen je brojem aktivnih kanala tokom napredovanja eksperimenta. Da bi se odredila amplituda pojedinačnog kanala, podaci zabeleženi iz 120 pokazuju da je ΔF508-CFTR aktivnost isfiltrirana na 100 Hz i onda se koristi za konstruisanje histograma svih tačaka amplituda koji fituju multi gausovoj funkciji koristeći Bio-Patch Analysis software (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena mogućnost (Po) određuje se pomoću aktivnosti kanala tokom 120 sekundi. Po se određuje koristeći Bio-Patch softver ili iz veze Po=I/i(N), gde je I struja, i amplituda pojedinačnog kanala i N je broj aktivnih kanala.
Rastvori
Ekstracelularni rastvor (in mM): NMDG (150), aspartatna kiselina (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) i HEPES (10) (pH podešeni na 7.35 pomoću Tris baze).
Intracelularni rastvor (in mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešeno na 7.35 sa HCl).
Ćelijske kulture
NIH3T3 fibroblasti miševa koji ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za ekscitovane membrane beleženje “patch clamp-om”. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2 i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm2 sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano, 2500 do 5000 ćelija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre korišćenja.
Jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ATP vezujućih kasetnih transportera. Tabela 3 ispod ilustruje EC50 i relativne efikasnosti određenih primera u tabeli 1. U tabeli 3, jedinjenje broj 433 je jedinjenje prema pronalasku. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
U tabeli 3 ispod, sledeće oznake odnose se na:
EC50: "+++" znači <10 uM; "++" znači između 10uM i 25 uM; "+" znači između 25 uM i 60uM.
% Efikasnost: "+" znači < 25%; "++" znači između 25% i 100%; "+++" znači > 100%.
Jed.#
EC50
(uM)
% aktivnost
Jed.#
EC50
(uM)
% aktivnost
Jed.#
EC50
(uM)
% aktivnost
1
+++
++
17
+++
++
34
+++
++
2
+++
++
20
+++
++
36
+++
++
3
+++
++
21
+
+
38
+++
++
4
+++
++
23
+++
++
39
++
++
5
++
++
24
+
+
40
+
+
6
+++
+++
25
++
++
41
+++
++
7
+
+
26
+++
++
42
+++
++
8
+++
++
28
++
++
43
+++
++
9
+
+
29
++
++
46
++
++
11
+++
++
30
+++
++
47
+++
++
12
+++
++
31
+++
++
48
+++
++
13
+++
++
49
+++
++
14
+++
++
50
+++
++
15
++
++
16
+++
++
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
52
++
++
95
++
++
140
+++
++
53
+
+
97
+++
++
141
++
++
55
+
+
98
+++
++
142
+++
++
57
++
+++
99
+++
++
143
+++
++
58
+++
++
101
+++
++
144
+++
++
59
+++
+++
102
++
++
147
+++
++
60
+++
++
103
+++
+++
149
++
++
61
+++
++
106
+
+
150
+++
++
62
+++
++
110
+
+
151
+++
++
63
+++
++
111
+++
++
153
+++
++
68
+++
++
114
+++
++
154
+
+
69
+++
++
115
+++
++
155
+
+
70
++
++
117
+++
++
156
+++
++
71
+++
++
118
+++
++
157
+++
++
72
+++
++
119
+++
++
160
+++
++
74
+
+
120
++
++
161
+++
++
76
+++
++
122
+
+
162
+
+
78
+
+
123
+++
++
163
++
++
79
+++
++
125
++
++
164
+++
++
80
+++
++
126
+++
++
165
+
+
81
+
+
127
+++
++
166
+++
++
82
+++
++
128
+
+
167
++
++
83
+++
++
129
++
++
168
+
+
84
+
+
131
+++
++
170
+
+
85
+++
++
132
+
+
171
+++
++
86
++
++
133
++
++
172
+++
++
87
+++
++
134
+++
++
173
+
+
88
+++
++
135
+++
+++
174
+++
++
89
+
+
136
+++
++
176
+++
++
90
+++
++
137
+++
++
177
+++
+++
91
+++
++
138
+++
++
178
+++
++
92
+++
++
139
+++
++
179
+
+
93
+++
++
180
+++
++
94
+++
++
181
+++
++
182
+++
++
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
185
+
+
228
+++
++
272
++
++
189
+++
++
229
+++
++
275
++
++
190
+++
++
231
+++
++
276
++
++
192
+
+
232
++
++
277
+++
+++
193
++
++
235
+++
++
278
+++
++
194
+
+
236
+++
++
279
+++
++
195
+
+
239
+++
++
281
+++
++
196
+++
++
240
+++
++
282
+++
++
197
+
+
242
+++
++
283
+++
+++
198
+++
++
243
++
++
285
+++
++
199
+++
++
245
+++
++
287
+++
++
201
++
+
246
+++
++
288
+++
++
202
+++
++
247
+++
++
289
+++
++
205
+++
++
248
++
++
290
+++
++
206
+++
++
249
++
++
291
+++
++
208
+++
++
250
+
+
292
+++
++
209
++
++
251
+++
++
293
++
+++
210
++
++
252
++
++
295
+++
++
211
+++
++
253
+++
++
296
++
++
212
+
+
255
+++
++
297
+++
++
213
+++
++
257
+++
++
298
+++
++
214
++
++
260
+++
++
301
+
+
215
+++
++
261
+++
++
302
++
++
218
+++
++
263
+++
++
304
+++
++
219
+
+
264
++
++
305
+++
+++
220
+++
++
265
+++
++
306
+++
+++
221
+++
++
266
+++
++
307
+++
++
222
++
++
267
+++
++
308
++
++
223
+++
++
268
++
++
310
+++
++
224
+++
++
269
+++
++
311
+++
++
225
+++
++
271
+++
++
312
+++
++
226
+++
++
313
+++
++
227
+
+
314
+++
++
315
+++
++
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
316
++
++
361
+++
+++
405
+++
++
317
+++
++
362
+++
++
407
+++
++
318
++
++
363
+++
+++
408
+++
++
319
+++
++
365
++
++
409
+++
++
321
+++
++
366
+++
++
410
+++
+++
322
+++
++
367
+++
++
411
+++
++
323
+++
++
368
+++
++
413
+++
++
324
+++
++
369
++
+
415
+++
++
325
+++
++
370
+++
++
416
+++
++
326
++
++
371
+++
++
417
+++
++
328
+
+
372
+++
++
418
++
++
330
+++
++
378
++
++
419
+
+
331
+
+
379
++
++
420
+++
++
332
+++
++
380
+++
++
421
+++
++
333
+++
++
382
+++
++
424
+++
++
335
+
+
384
+++
++
425
+++
++
336
+++
++
385
+++
++
426
+++
++
337
+++
++
387
+++
++
428
+++
++
340
+++
++
388
+++
++
429
+++
++
341
+++
++
389
+++
++
430
+++
++
344
+++
++
390
+
+
431
++
++
346
+++
++
391
+++
++
432
+++
++
348
+++
++
392
+
+
433
+++
++
353
+++
++
393
+++
++
434
+++
++
354
+++
++
394
+
+
435
+++
++
355
+++
++
395
+++
++
436
+++
++
356
+++
++
396
++
++
438
+++
++
359
++
++
397
+++
++
439
+++
++
360
+++
++
398
++
++
441
+++
++
399
+++
++
442
+
+
400
+
+
444
+++
++
401
+++
++
445
+++
+++
402
+++
+
447
++
++
403
+++
++
448
+++
++
449
+++
++
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
Jed. #
EC50
(uM)
% aktivnosti
450
++
++
462
+++
++
476
+++
++
451
+++
++
463
+++
++
477
+
+
452
+++
++
464
+++
++
480
+
+
453
+++
++
465
+++
++
483
+++
++
454
+
+
466
+++
++
484
+++
++
455
+++
++
468
+
+
485
+++
++
456
+++
++
469
+++
++
457
+
+
470
+++
++
458
+++
++
471
+++
++
459
+++
++
472
+++
++
460
+++
++
473
++
++
461
+++
++

Claims (2)

1. Jedinjenje N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil) -4-okso-1 H-kinolin-3-karboksamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač ili adjuvant.
MEP-2015-33A 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera ME02156B (me)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58267604P 2004-06-24 2004-06-24
US63012704P 2004-11-22 2004-11-22
US63567404P 2004-12-13 2004-12-13
US65821905P 2005-03-03 2005-03-03
US66131105P 2005-03-11 2005-03-11
EP05791060.6A EP1773816B1 (en) 2004-06-24 2005-06-24 Modulators of ATP-binding cassette transporters
PCT/US2005/022768 WO2006002421A2 (en) 2004-06-24 2005-06-24 Modulators of atp-binding cassette transporters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02156B true ME02156B (me) 2015-10-20

Family

ID=35429349

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-33A ME02156B (me) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
MEP-2018-44A ME02970B (me) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
MEP-2017-125A ME02799B (me) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori ATP-vezujućih kasetnih transportera

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2018-44A ME02970B (me) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
MEP-2017-125A ME02799B (me) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori ATP-vezujućih kasetnih transportera

Country Status (25)

Country Link
US (14) US7495103B2 (me)
EP (6) EP1773816B1 (me)
JP (8) JP4947658B2 (me)
CN (6) CN101935301B (me)
AU (4) AU2005258320B2 (me)
BR (2) BR122018075478B8 (me)
CA (3) CA2881078C (me)
CY (4) CY1116116T1 (me)
DK (3) DK2502911T3 (me)
ES (4) ES2534606T3 (me)
HR (3) HRP20150277T1 (me)
HU (3) HUE036512T2 (me)
IL (9) IL180224A (me)
LT (3) LT2502911T (me)
LU (1) LU92761I2 (me)
ME (3) ME02156B (me)
MX (3) MX341797B (me)
NL (1) NL300748I1 (me)
NZ (6) NZ587548A (me)
PL (3) PL2502911T3 (me)
PT (3) PT1773816E (me)
RS (3) RS56037B1 (me)
SI (1) SI2489659T1 (me)
WO (1) WO2006002421A2 (me)
ZA (1) ZA200700601B (me)

Families Citing this family (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
EP1682127B1 (en) * 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) * 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
US20140343098A1 (en) * 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA2618370A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
ZA200804679B (en) 2005-12-08 2010-02-24 Millenium Pharmaceuticals Inc Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) * 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
LT1993360T (lt) * 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2377840T3 (es) * 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
WO2008053764A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Nagoya City University Anti-prion active compound, anti-prion active agent, and method for inhibition of the production of abnormal prion protein
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
CA2687715A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Traffick Therapeutics Inc. Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) * 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
CN101784274A (zh) * 2007-06-15 2010-07-21 米申制药公司 抑制水肿因子和腺苷酸环化酶的方法和组合物
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
WO2009023509A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) * 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
RU2010114732A (ru) * 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
EP2212280B1 (en) * 2007-10-19 2013-12-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amide linked modulators of y-secretase
WO2009058348A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
CN101910184A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 西特里斯药业公司 可溶性噻唑并吡啶
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EA201070699A1 (ru) * 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106432213A (zh) * 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) * 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
WO2009131952A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising thiazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131948A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health High-throughput cell-based cftr assay
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
WO2009131954A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
WO2009131956A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazole derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AU2009296271A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
DK2358680T3 (da) * 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
JP5628828B2 (ja) 2008-12-19 2014-11-19 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チアゾロピリジンサーチュイン調節化合物
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
EP2266562A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Centre National de la Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
US8703808B2 (en) 2009-06-23 2014-04-22 Centre National De La Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
CA2772792A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ603332A (en) 2010-04-02 2014-11-28 Senomyx Inc Sweet flavor modifier
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012011548A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
AU2015201409B2 (en) * 2010-09-14 2016-11-03 Instytut Biochemii I Biofizyki Pan Compounds as modulators of a mutant CFTR protein and their use for treating diseases associated with CFTR protein malfunction
EP2816034B1 (en) * 2010-09-14 2018-12-12 Instytut Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk Compounds as modulators of a mutant cftr protein and their use for treating diseases associated with cftr protein malfunction
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
PL2709986T3 (pl) * 2011-05-18 2017-09-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterowane pochodne iwakaftoru
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
CN102816175B (zh) * 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
MX336378B (es) 2011-08-12 2016-01-15 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce.
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
WO2013158121A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2015042685A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Valorisation-Recherche Inhibitors of polynucleotide repeat-associated rna foci and uses thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CN103833630B (zh) * 2012-11-21 2018-11-13 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
WO2014118805A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
JP2016516761A (ja) * 2013-04-09 2016-06-09 クレスセット バイオモレキュラー ディスカバリー リミテッド 炎症性眼疾患の局所治療
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
US9475809B2 (en) * 2013-07-23 2016-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
CA2927661A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Apotex Inc. Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof
WO2015128882A2 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
SI3142701T1 (en) 2014-05-12 2018-08-31 Verona Pharma Plc NEW TREATMENT
WO2015176168A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 UNIVERSITé LAVAL Fluorescent nanosensors and uses thereof
ES2731802T3 (es) * 2014-06-03 2019-11-19 Novartis Ag Derivados de naftiridinodiona como supresores de mutaciones sin sentido
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101704A1 (es) * 2014-08-28 2017-01-04 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
AU2015343463A1 (en) 2014-11-07 2017-06-15 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
AU2016219231B2 (en) 2015-02-11 2020-08-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzenesulfonamide upregulators of NPC1 for neimann-pick disease and other lysosomal storage disorders
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
US10512636B2 (en) 2015-05-29 2019-12-24 Emory University 3-(phenyl)-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of CFTR protein mediated diseases
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
CN107922338A (zh) 2015-06-02 2018-04-17 艾伯维公司 经取代的吡啶及使用方法
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
WO2017037672A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Processes for the preparation of ivacaftor
MA42954A (fr) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Potentialisateurs cftr deutérés
WO2017060779A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Optimus Drugs (P) Limited Industrial process for making an ivacaftor and its intermediates
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
JP2018530557A (ja) 2015-10-09 2018-10-18 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用
EP3359540A1 (en) 2015-10-09 2018-08-15 AbbVie S.À.R.L. Novel compounds for treatment of cystic fibrosis
KR20180083323A (ko) 2015-10-09 2018-07-20 애브비 에스.에이.알.엘. N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법
PL3416964T3 (pl) 2016-02-19 2021-10-18 Phoenix Molecular Designs Pochodne 6-okso-n-(1-(benzylo)-1h-pirazol-4-ilo)-6,7,8,9-tetrahydropirydo[3’,2’:4,5]pirolo[1,2-a]pirazyno-2-karboksyamidu jako inhibitory kinazy rybosomalnej s6 p90 (rsk) do leczenia nowotworu złośliwego
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
EP4043439B1 (en) 2016-05-30 2025-03-12 Council of Scientific and Industrial Research An improved process for the synthesis of ivacaftor
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN105884628B (zh) * 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
CN106046376B (zh) * 2016-06-16 2019-02-22 上海交通大学 含叔丁基b′b2型三胺单体和其超支化聚酰亚胺及制备方法
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN108623561B (zh) * 2017-03-24 2025-04-01 中国海洋大学 一种制备哌尼诺酸化合物的方法
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US11505528B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Axial Therapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3078504A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Ohio State Innovation Foundation Bicyclic peptidyl inhibitors
US20210369749A1 (en) * 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
SG11202004264VA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
EP3723762A4 (en) 2017-12-13 2021-12-08 Praxis Biotech LLC STRESS INTEGRATED RESPONSE PATH INHIBITORS
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
US11793884B2 (en) 2018-01-29 2023-10-24 Ohio State Innovation Foundation Cyclic peptidyl inhibitors of CAL-PDZ binding domain
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112020023115A2 (pt) 2018-06-05 2021-02-02 Praxis Biotech LLC inibidores da via integrada de resposta a tensão
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CN111056950A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 广东石油化工学院 一种制备3’,4’-二氯-2-氨基联苯的方法
JP7402467B2 (ja) * 2019-01-30 2023-12-21 慶應義塾 パーキンソン病治療薬
CN113677681A (zh) 2019-02-11 2021-11-19 凤凰分子设计公司 Rsk抑制剂的结晶形式
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3968955B1 (en) 2019-04-18 2025-08-27 Kinedexe UK Limited Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3142748A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
CA3157798A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Zhongli Gao 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CN111012782B (zh) * 2019-12-27 2023-08-04 郑州大学第一附属医院 一种g蛋白偶联受体gpr84抑制剂及其应用
WO2022013360A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
BR112023002651A2 (pt) 2020-08-20 2023-04-04 Univ Leland Stanford Junior Métodos de tratamento de doenças respiratórias definidas por hipersecreção de muco
MX2023002947A (es) * 2020-09-11 2023-06-06 Univ California Composiciones y métodos para el tratamiento de distrofias musculares.
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
CR20230198A (es) 2020-10-07 2023-07-03 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
WO2022150174A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN113149881B (zh) * 2021-03-04 2022-07-19 宁波大学 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用
CN113461612B (zh) * 2021-07-20 2022-10-14 上海应用技术大学 一种喹诺酮类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用
CN113683590B (zh) * 2021-08-23 2023-05-09 南京大学 具有阿扎菲酮结构的偶联试剂及其在制备多肽、蛋白质偶联物中的应用
PE20241330A1 (es) 2021-09-03 2024-06-26 Genzyme Corp Compuestos de indol y metodos de uso
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023044556A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
JP2025506382A (ja) 2022-02-03 2025-03-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3252194A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Accent Therapeutics, Inc. DHX9 HELICASE RNA INHIBITORS AND THEIR USES
KR20250008540A (ko) 2022-04-06 2025-01-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
US20250340568A1 (en) 2022-05-16 2025-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4321162A1 (en) 2022-08-08 2024-02-14 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Antiviral agents for the treatment of infections by coronaviruses
CN115353478B (zh) * 2022-08-17 2023-10-27 南京工业大学 一种吲哚类化合物的制备方法
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
KR20250091331A (ko) 2022-09-07 2025-06-20 시오나 테라퓨틱스 인크. 거대환식 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
CN115961298B (zh) * 2022-12-31 2024-10-01 广西师范大学 一种电化学介导乙烯基苯胺与醇合成2，3-二烷氧基取代吲哚啉化合物、合成方法及应用
CN116082163B (zh) * 2023-01-06 2023-10-13 河北凡克新材料有限公司 一种3’,4’-二氟-2’-胺基联苯的制备方法
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025132358A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of infectious diseases
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2025217513A1 (en) * 2024-04-11 2025-10-16 The Trustees Of Indiana University Activation of plcg2 as a therapeutic strategy for the treatment of alzheimer's disease
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR960299A (me) 1950-04-15
US574471A (en) * 1897-01-05 Corn-harvester
DE279887C (me)
US3830797A (en) 1964-11-05 1974-08-20 Pennwalt Corp Tertiary-aliphatic-alpha-(peracyl)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3443939A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Differential mobility of color moiety in color transfer
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
JPS5146719B2 (me) * 1972-06-29 1976-12-10
US4110355A (en) * 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) * 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE2861226D1 (en) 1977-06-28 1981-12-10 Univ Strathclyde A pharmaceutical composition for tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) * 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
DE3571251D1 (en) * 1984-11-01 1989-08-03 Ciba Geigy Ag Coatings stabilized against the action of light
JPH0620877B2 (ja) * 1986-04-23 1994-03-23 トヨタ自動車株式会社 車両の加速スリツプ制御方法
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3731516A1 (de) * 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
JPH01116431A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Saginomiya Seisakusho Inc 複合力試験機における相互干渉補正方法
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) * 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
FR2659552B2 (fr) * 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) * 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
DE69128481T2 (de) 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
CA2091173A1 (en) 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) * 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH05184185A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Copal Electron Co Ltd Ｄｃブラシレスモータ速度制御方法
JPH05231760A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Sanyo Electric Co Ltd 冷蔵庫の温度制御装置
ATE195530T1 (de) 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
DE69310367T2 (de) 1992-07-10 1997-08-14 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH06171521A (ja) 1992-12-07 1994-06-21 Mitsubishi Motors Corp 油圧パワーステアリング装置
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
JPH06278180A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 型盤開限度ストッパ装置
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
IL111266A (en) 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
JP3319838B2 (ja) 1993-11-12 2002-09-03 本田技研工業株式会社 車両のトラクション制御装置
AU7706394A (en) 1994-02-25 1995-09-11 Arrieta Munguia, Judith Marcia Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
ES2227769T3 (es) 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
AU1106195A (en) 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP3556982B2 (ja) 1994-12-15 2004-08-25 小島プレス工業株式会社 ラゲ−ジトレイ
AU4314196A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
MX9800922A (es) 1995-08-02 1998-05-31 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
JPH11510156A (ja) 1995-08-02 1999-09-07 カイロサイエンス・リミテッド キノロン類およびその医療上の使用
US5721474A (en) 1995-08-11 1998-02-24 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for preventing excessive current flow in a motor
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
CN1200114A (zh) 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO1997030999A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
TR199802385T2 (xx) 1996-05-20 1999-04-21 Darwin Discovery Limited TNF inhibit�rleri ve FDE-IV inhibit�rleri olarak kinolin karboksamidler.
WO1997044322A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
DE69721541T2 (de) 1996-07-23 2004-03-18 Neurogen Corp., Branford Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19654147A1 (de) * 1996-12-23 1998-06-25 Basf Ag Verwendung von Aminoisothiazolen als Mikrobizide
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
PT998272E (pt) 1997-08-26 2003-09-30 Aventis Pharma Inc Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
EP1449834A3 (en) 1997-12-22 2004-12-22 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
CN1300279A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物
AU2713599A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
CN1311778A (zh) 1998-07-28 2001-09-05 日本农药株式会社 稠杂环二羧酸二酰胺衍生物或其盐,应用上述物质的除草剂及其使用方法
BR9912870A (pt) 1998-08-03 2001-10-16 Applied Research Systems Processo para sìntese de derivados de (1h) - benzo (c)quinolizina-3-onas
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
ATE289586T1 (de) 1999-03-01 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
JP2002544197A (ja) 1999-05-06 2002-12-24 ニューロゲン コーポレイション 置換４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：ｇａｂａ脳受容体リガンド
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
US6395750B1 (en) 1999-10-25 2002-05-28 Active Biotech Ab Drugs for the treatment of malignant tumors
DE19951671A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Basf Ag 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JP2001199965A (ja) * 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
WO2001034570A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US20030181449A1 (en) * 1999-12-23 2003-09-25 Urbanek Rebecca Ann Methods and compositions for the treatment of pain
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
CA2399991A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
RU2270186C2 (ru) 2000-05-17 2006-02-20 Зингента Партисипейшнс Аг Способ получения анилиновых производных и 3-метил-7-нитро-3н-изобензофуран-1-он
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
WO2002003938A1 (en) 2000-06-29 2002-01-17 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
US6974806B2 (en) 2000-07-13 2005-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque inhibitors
US7112594B2 (en) 2000-08-09 2006-09-26 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CZ305838B6 (cs) * 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) * 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
US20050090498A1 (en) 2001-05-24 2005-04-28 Kiyohiro Samizu 3-Quinolin-2(1h)-ylideneindolin-2-one derivative
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
JP4047658B2 (ja) 2001-09-18 2008-02-13 株式会社リコー 単層型電子写真感光体、電子写真方法、電子写真装置、及び電子写真装置用プロセスカートリッジ
WO2003024409A2 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
AU2002364549B2 (en) 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
WO2003091224A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivative and medicine
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
MXPA04011156A (es) 2002-05-14 2005-02-17 Univ California Acidos quinoloncarboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y usos de los mismos.
JP4464814B2 (ja) 2002-05-14 2010-05-19 アバーント・ファーマシューティカルズ・（インディア）・リミテッド アントラニル酸誘導体の水和物の製造方法
DE10222968A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isocyanaten
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
CA2492593A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
BR0313460A (pt) 2002-08-13 2005-07-05 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
AR042206A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP2004189738A (ja) * 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CN100471842C (zh) 2003-07-24 2009-03-25 安斯泰来制药有限公司 喹诺酮衍生物或其盐
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
EP1663182B2 (en) 2003-09-12 2019-11-20 Amgen Inc. RAPID DISSOLUTION FORMULATION OF CINACALCET HCl
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
ES2360064T3 (es) 2003-11-14 2011-05-31 Ajinomoto Co., Inc. Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina.
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
JP2007516259A (ja) 2003-12-09 2007-06-21 メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー 活性剤との混合相共結晶の調製方法
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2536096A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
EP1804814B1 (en) 2004-09-21 2013-12-11 Thomas Joseph Lally Multi-purpose bio-material composition
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
AU2006242067B2 (en) 2005-04-28 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stabilized composition
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
EP1960518A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101419554B1 (ko) 2006-03-13 2014-07-17 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2649919C (en) 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
EA200970267A1 (ru) 2006-09-12 2009-08-28 Глэксо Груп Лимитед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ МНОЖЕСТВО МИНИ-ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР ФАКТОРА Xa
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
HUE034579T2 (en) 2006-11-03 2018-02-28 Vertex Pharma Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
RU2010114732A (ru) * 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8321242B1 (en) * 2008-12-02 2012-11-27 Fox Chase Bank Personalized time release messaging
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX384179B (es) * 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
CA2772792A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
SMT202100051T1 (it) 2010-03-25 2021-03-15 Vertex Pharma Dispersione solida di una forma amorfa di (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il)-n-(1-(2,3-diidrossipropil)-6-fluoro-2-(1-idrossi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropan-carbossamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
FR2961171B1 (fr) 2010-06-10 2013-03-08 Messier Bugatti Aeronef equipe d'un dispositif de deplacement autonome.
WO2011163614A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102487499B (zh) * 2010-12-01 2015-05-27 华为技术有限公司 隧道重定向的方法及互通功能实体
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
US10414768B2 (en) 2014-12-05 2019-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
US9957234B2 (en) 2014-12-09 2018-05-01 Laurus Labs Limited Polymorphs of Ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
WO2016199085A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
LT2489659T (lt) 2018-03-26
PL1773816T3 (pl) 2015-06-30
IL221828B (en) 2018-08-30
CN101935301B (zh) 2013-10-16
US20140155431A1 (en) 2014-06-05
DK1773816T3 (en) 2015-01-26
ME02799B (me) 2018-01-20
NL300748I2 (me) 2016-01-12
IL180224A0 (en) 2007-07-04
DK2502911T3 (en) 2017-06-06
IL273332A (en) 2020-04-30
JP6285004B2 (ja) 2018-02-28
EP2530075A2 (en) 2012-12-05
IL245365A0 (en) 2016-06-30
IL221827A0 (en) 2012-10-31
WO2006002421A2 (en) 2006-01-05
NZ552543A (en) 2010-09-30
LU92761I2 (en) 2016-07-02
CA2571949A1 (en) 2006-01-05
HK1105970A1 (en) 2008-02-29
ES2534606T3 (es) 2015-04-24
SI2489659T1 (en) 2018-04-30
AU2005258320B2 (en) 2010-09-16
CN101006076A (zh) 2007-07-25
NZ587547A (en) 2012-09-28
IL213155B (en) 2018-02-28
NZ587551A (en) 2012-01-12
EP1773816B1 (en) 2015-01-07
AU2010251787A1 (en) 2011-01-06
AU2010251787B2 (en) 2012-08-16
RS56037B1 (sr) 2017-09-29
CN101891680B (zh) 2014-10-29
IL221828A0 (en) 2012-10-31
US20130035327A1 (en) 2013-02-07
AU2010249302A1 (en) 2011-01-06
BR122018075478B1 (pt) 2019-05-28
BRPI0511321B8 (pt) 2021-05-25
BR122018075478B8 (pt) 2023-10-31
NL300748I1 (me) 2016-01-12
CA2810655A1 (en) 2006-01-05
HUE036512T2 (hu) 2018-07-30
PT1773816E (pt) 2015-04-29
PT2502911T (pt) 2017-07-10
US8741925B2 (en) 2014-06-03
US20150065487A1 (en) 2015-03-05
US20160318931A1 (en) 2016-11-03
CY2015026I2 (el) 2017-04-05
RU2007102578A (ru) 2008-07-27
US20060074075A1 (en) 2006-04-06
US7495103B2 (en) 2009-02-24
IL257540B (en) 2020-04-30
CN103641765A (zh) 2014-03-19
AU2010251789B2 (en) 2012-11-15
US20150315186A2 (en) 2015-11-05
US20090227797A1 (en) 2009-09-10
US20150031722A1 (en) 2015-01-29
NZ587548A (en) 2012-05-25
US20130331567A1 (en) 2013-12-12
IL213158A0 (en) 2011-07-31
JP4947658B2 (ja) 2012-06-06
PL2489659T3 (pl) 2018-06-29
CN104788328A (zh) 2015-07-22
AU2005258320A1 (en) 2006-01-05
JP2012056963A (ja) 2012-03-22
HK1212672A1 (zh) 2016-06-17
IL213158A (en) 2016-05-31
CN104788328B (zh) 2017-09-12
EP2530075A3 (en) 2014-12-24
AU2010249302B2 (en) 2013-01-17
PT2489659T (pt) 2018-03-07
AU2010251789C1 (en) 2013-05-23
LTPA2015028I1 (lt) 2015-08-25
ES2628026T3 (es) 2017-08-01
LTC1773816I2 (lt) 2017-06-26
CN101891680A (zh) 2010-11-24
EP2489659B1 (en) 2017-12-13
MX341797B (es) 2016-09-02
HK1150602A1 (en) 2012-01-06
IL257540A (en) 2018-04-30
HRP20170847T1 (hr) 2017-08-25
JP2012107069A (ja) 2012-06-07
US20140163011A1 (en) 2014-06-12
EP2532650A3 (en) 2013-11-06
JP5712117B2 (ja) 2015-05-07
JP2008504291A (ja) 2008-02-14
JP5762940B2 (ja) 2015-08-12
CA2881078A1 (en) 2006-01-05
HUE032540T2 (en) 2017-09-28
HRP20180300T1 (hr) 2018-04-20
NZ598393A (en) 2014-05-30
PL2502911T3 (pl) 2017-09-29
US20140187770A9 (en) 2014-07-03
IL213155A0 (en) 2011-07-31
EP2522659A2 (en) 2012-11-14
US10662192B2 (en) 2020-05-26
US20090298876A1 (en) 2009-12-03
MX2007000095A (es) 2007-03-21
US8324242B2 (en) 2012-12-04
CN107501099B (zh) 2021-03-19
ES2656017T3 (es) 2018-02-22
JP2014156468A (ja) 2014-08-28
HK1152707A1 (en) 2012-03-09
BRPI0511321B1 (pt) 2019-03-26
AU2010251789A1 (en) 2011-01-06
CY1119100T1 (el) 2018-02-14
EP2532650A2 (en) 2012-12-12
WO2006002421A3 (en) 2006-09-21
JP2012062319A (ja) 2012-03-29
RS53895B1 (sr) 2015-08-31
US20190144450A1 (en) 2019-05-16
JP2017061565A (ja) 2017-03-30
LT2502911T (lt) 2017-09-11
JP2012056962A (ja) 2012-03-22
HUS1500035I1 (hu) 2017-10-30
EP2522659A3 (en) 2013-11-27
EP2502902A2 (en) 2012-09-26
US8829204B2 (en) 2014-09-09
EP2489659A1 (en) 2012-08-22
CA2881078C (en) 2018-10-02
CY1119963T1 (el) 2018-12-12
RS56873B1 (sr) 2018-04-30
MX365890B (es) 2019-06-19
IL221826A0 (en) 2012-10-31
RU2382779C2 (ru) 2010-02-27
CN107501099A (zh) 2017-12-22
US20140343315A1 (en) 2014-11-20
CN101006076B (zh) 2010-09-29
HRP20150277T1 (hr) 2015-04-10
US20140051724A1 (en) 2014-02-20
NZ587549A (en) 2012-10-26
BRPI0511321A (pt) 2007-07-31
JP5654979B2 (ja) 2015-01-14
CY1116116T1 (el) 2017-02-08
CN103641765B (zh) 2016-08-17
US8629162B2 (en) 2014-01-14
US9090619B2 (en) 2015-07-28
ZA200700601B (en) 2008-11-26
US8101767B2 (en) 2012-01-24
CA2810655C (en) 2013-12-10
JP2015172087A (ja) 2015-10-01
EP1773816A2 (en) 2007-04-18
US20080071095A1 (en) 2008-03-20
ES2786563T3 (es) 2020-10-13
DK2489659T3 (en) 2018-02-12
IL180224A (en) 2012-10-31
CN101935301A (zh) 2011-01-05
CY2015026I1 (el) 2017-04-05
CA2571949C (en) 2015-05-12
EP2502902A3 (en) 2013-11-20
ME02970B (me) 2018-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1773816B1 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20150293078A1 (en) Compounds useful in cftr assays and methods therewith
EP2502911B1 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2556984C2 (ru) Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
HK40035481A (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
HK1242682A1 (en) Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters
HK1242682B (en) Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters
HK1175167A (en) Modulators of atp-binding cassette transporters