ES2656017T3 - Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP - Google Patents

Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP Download PDF

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ES2656017T3
ES2656017T3 ES12152224.7T ES12152224T ES2656017T3 ES 2656017 T3 ES2656017 T3 ES 2656017T3 ES 12152224 T ES12152224 T ES 12152224T ES 2656017 T3 ES2656017 T3 ES 2656017T3
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phenyl
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quinoline
butyl
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English (en)
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Sarah S. Hadida Ruah
Anna R. Hazlewood
Peter D. J. Grootenhuis
Fredrick F. Van Goor
Ashvani K. Singh
Jinglan Zhou
Jason Mccartney
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin- 3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha composición comprende además: a) un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable; y b) un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso, un agente antiinflamatorio, modulador del receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) o un agente nutricional.

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden moduladores de transportadores del casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos, que incluyen el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (“CFTR. La presente invención también se refiere a compuestos y composiciones para su uso en métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos posiblemente tóxicos y xenobióticos, además de aniones. Los transportadores de ABC son proteínas de la membrana homólogas que se unen a y usan adenosina trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden las células cancerosas malignas de agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores de ABC y agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencias y función.
Los transportadores de ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionan defensa contra compuestos medioambientales perjudiciales. Debido a esto, representan posibles dianas para fármacos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas a defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana e intervención en otras enfermedades en las que puede ser beneficiosa la modulación de la actividad de transportadores de ABC.
Un miembro de la familia de transportadores de ABC comúnmente asociado a enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales absorbentes y secretoras, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, además de la actividad de otros canales de iones y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína constituida de una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están ligados por un dominio regulador (R) polar grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad de canales y el tráfico celular.
Se ha identificado el gen que codifica CFTR y secuenciado (véanse Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis quística (“FQ”), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una única copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad evidentes. A diferencia, individuos con dos copias del gen asociado a la FQ, padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios conducen a secreción aniónica apical reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación potenciada de moco en el pulmón e infecciones microbianas concomitantes que por último lugar producen la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ normalmente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, produce muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son estériles y la fecundidad es reducida entre mujeres con fibrosis quística. A diferencia de los graves efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una única copia del gen asociado a la FQ presentan elevada resistencia al cólera y a deshidratación resultante de diarrea – que quizás explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la población.
El análisis de secuencias del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-
S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y comúnmente se denomina F508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada a una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en F508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor al observado en células que expresan CFTR no mutado. Además del tráfico alterado, la mutación produce la apertura defectuosa de los canales. Juntos, el reducido número de canales en la membrana y la defectuosa apertura conducen al transporte reducido de aniones a través de los epitelios, conduciendo a transporte defectuoso de iones y fluido (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de F508-CFTR en la membrana son funcionales, sin embargo inferiores a CFTR no mutado (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de F508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen tráfico, síntesis y/o apertura de canales defectuoso podrían ser reguladas por incremento o por disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o gravedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos funcionan juntos para lograr el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl-expresados sobre la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la célula mediante canales de Cl-, produciendo un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua nunca es probablemente activamente transportada ella misma, su flujo a través de los epitelios depende de minúsculos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo volumétrico de sodio y cloruro.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no directamente producidas por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Éstas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjögren. La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o no mutado ofrecen un posible tratamiento de la hipersecreción de moco y eliminación mucociliar alterada que es común en EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el modo y viscosidad del fluido periciliar optimizada. Esto conduciría a eliminación mucociliar potenciada y una reducción en los síntomas asociados a EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles de lípidos, proteínas y mucina de la película de la lágrima anormales. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugía de los ojos con Lasik, artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como fibrosis quística y síndrome de Sjögren. El aumento de la secreción de aniones mediante CFTR potenciaría el transporte de fluido de las células endoteliales de la córnea y glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados a enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, que incluyen el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina e intestino. Los síntomas incluyen ojo seco, boca y vagina, además de enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada a artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas produce la enfermedad, para las que las opciones de tratamiento están limitadas. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la deleción del residuo 508 en F508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente, produciendo la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. En realidad, se ha mostrado que este fenómeno celular de procesamiento en el RE defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas por las que la maquinaria del RE puede funcionar mal es tanto por la pérdida de acoplamiento a exportación del RE de las proteínas que conducen a la degradación, como por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/erróneamente plegadas [Aridor M y col., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., y col., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000);
Bross P. y col., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas a la primera clase de mal funcionamiento del RE son fibrosis quística (debido a F508-CFTR erróneamente plegado como se ha tratado anteriormente), enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento de lisosomas), Sandhof/Tay-Sachs (debida a -hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuroniltransferasa siálica), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas a la última clase del mal funcionamiento del RE son glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a 1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida a procolágeno tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debida a 1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), DI nefrogénica (debida a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie-Tooth (debido a la proteína mielina periférica 22), enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry (debida a la -galactosidasa A lisosómica) y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (debido a un defecto en el procesamiento de Prp).
Además de la regulación por incremento de la actividad de CFTR, el reducir la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser beneficioso para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte del agua epitelial aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación de CFTR.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, resultantes del excesivo transporte de cloruro, son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutrición como la causa frecuente de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños de menos de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad inflamatoria del intestino (EII) crónica. 16 millones de viajeros a países en desarrollo de naciones industrializadas desarrollan cada año diarrea, variando la gravedad y número de casos de diarrea dependiendo del país y área de viaje.
La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarreas neonatales, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico, además de en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente se produce dentro de las primera horas de vida del animal.
La bacteria más común causante de la diarrea es E. coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno del pilo K99. Las causas virales comunes de la diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen Cryptosporidium, Giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los síntomas de la infección rotaviral incluyen la secreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus producen una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. Frecuentemente, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos de una vez. Esto aumenta espectacularmente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de una actividad de transportadores de ABC, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC usando tales moduladores de la actividad de transportadores de ABC.
Existe la necesidad de métodos de modulación de una actividad de transportadores de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que puedan usarse para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
Existe la necesidad de métodos de modulación de la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente son útiles como moduladores de la actividad de transportadores de ABD. El compuesto usado en la invención cae dentro de la fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ar1 se describen de manera general y en clases y subclases a continuación. El compuesto usado en la invención es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéutica de la misma. Las composiciones de la invención comprenden además un vehículo o adyuvante y un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, un bronquiodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) o un agente nutricional. La invención también se refiere a N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéutica de la misma, o una composición farmacéutica que comprende N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento o disminución de la severidad de la fibrósis quística en un paciente
Estas composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, atrofia muscular espinal y bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjögren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Descripción general de compuestos de la invención:
El compuesto usado en la invención es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Este compuesto cae dentro de la fórmula I y esútil como un modulador de la actividad de transportadores de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo de 5-12 miembros monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado, o saturado, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -WRW; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de W están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; RW es independientemente R', halógeno, NO2, CN, CF3 o OCF3; m es 0-5; cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente X-RX; X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; RX es independientemente R', halógeno, NO2, CN, CF3 o OCF3; R6 es hidrógeno, CF3, -OR', -SR', o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX; R' está seleccionado independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8, un anillo de 3-8-miembros monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo de 3-12 miembros monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre
En el presente documento se describen compuestos de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo de 5-12 miembros monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado, o saturado, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -WRW; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de W están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR'-; RW es independientemente R', halógeno, NO2, CN, CF3 o OCF3; m es 0-5;
cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente -X-RX; X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, - CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, - SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; RX es independientemente R', halógeno, NO2, CN, CF3 o OCF3; R6 es hidrógeno, CF3, -OR', -SR', o un grupo alifático C1-C8 opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con -X-RX; R' está seleccionado independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico de 3-8-miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; a condición de que:
i) si R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, entonces Ar1 no es fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4dinitrofenilo, ácido 3,5-dicarboxílico fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-nitro-4metilfenilo, ácido 3-carboxílico fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-etoxifenilo, 4clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo o 4-etoxicarbonilfenilo; ii) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son hidrógeno, y R4 es metoxi, entonces Ar1 no es 2-fluorofenilo o 3fluorofenilo; iii) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il-sulfonilo, entonces Ar1 no es 3-trifluorometilfenilo; iv) si R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son hidrógeno, R6 es metilo, entonces Ar1 no es fenilo; v) si R1, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 y R3, tomados conjuntamente, son metilendioxi, entonces Ar1 no es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboetoxifenilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-carboetoxibenzotiazol-2-ilo, 6-halobenzotiazol-2-ilo, 6-nitro-benzotiazol-2-ilo o 6-tiociano-benzotiazol-2-ilo; vi) si R1, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 y R3, tomados conjuntamente, son metilendioxi, entonces Ar1 no es fenilo sustituido en 4 en el que dicho sustituyente es -SO2NHRXX, en el que RXX es 2-piridinilo, 4metil-2-pirimidinilo, 3,4-dimetil-5-isoxazolilo; vii) si R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, entonces Ar1 no es tiazol-2-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo o 1H1,3,4-triazol-2-ilo; viii) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son hidrógeno y R4 es CF3, OMe, cloro, SCF3 o OCF3, entonces Ar1 no es 5metil-1,2-oxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 4-fluorofenilo, pirimidin-2-ilo, 1-metil-1,2-(1H)-pirazol-5-ilo, piridin-2-ilo, fenilo, N-metil-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo o 1,3,5-(1H)-triazol-2-ilo; ix) si R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces Ar1 no es pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-ilo; 5-bromo-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o 3,5-dicloro-piridin-2ilo; x) si R1, R2, R3, R4, R5 y R7 es cada uno hidrógeno, R6 es hidroxi, entonces Ar1 no es 2,6-dicloro-4aminosulfonil-fenilo; xi) si R2 o R3 es un N-piperazilo, N-piperidilo o N-morfolinilo opcionalmente sustituido, entonces Ar1 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de tiazol-2-ilo, piridilo, fenilo, tiadiazolilo, benzotiazol-2-ilo
o indazolilo; xii) si R2 es ciclohexilamino opcionalmente sustituido, entonces Ar1 no es fenilo, piridilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituido; xiii) Ar1 no es tetrazolilo opcionalmente sustituido; xiv) si R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R1 y R3 son ambos simultáneamente CF3, cloro, metilo,
o metoxi, entonces Ar1 no es 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo o [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1il]fenilo; xv) si R1, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, y Ar1 es tiazol-2-ilo, entonces ni R2 ni R3 es isopropilo, cloro o CF3; xvi) si Ar1 es 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, fenilo o 3-clorofenilo, entonces:
a) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R3 no es metoxi; o b) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R2 no es cloro; o c) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R4 no es metoxi; o d) si R1, R3, R4, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R5 es etilo, entonces R2 no es cloro; e) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R3 no es cloro;
xvi) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R2 es CF3 o OCF3, entonces Ar1 no es [3,5
bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenilo; xvii) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R3 es hidrógeno o CF3, entonces Ar1 no es un fenilo sustituido con -OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenilo), -OCH2CH2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo) o 1H-pirazol-3-ilo sustituido; y xviii) se excluyen los dos siguientes compuestos:
y
2. Compuesto y definiciones
El compuesto usado en la invención es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se usan en el presente documento, deben aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término “transportador de ABC”, como se usa en el presente documento, significa una proteína transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término “dominio de unión”, como se usa en el presente documento, significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. y col., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
El término “CFTR”, como se usa en el presente documento, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o una mutación del mismo que es capaz de regular la actividad, que incluye, pero no se limita a, F508-CFTR y G551D-CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones CFTR).
El término “modular”, como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir por una cantidad medible.
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5ª ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, los divulgados en la presente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la expresión “opcionalmente sustituido” se usa indistintamente con el término “sustituido o sin sustituir”. En general, el término “sustituido”, si va precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en una cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes concebidas por la presente invención son preferentemente aquellas combinaciones que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de
unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En todavía más realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en todavía otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo”
o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-C14 bicíclico o tricíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Grupos cicloalifáticos adecuados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por ejemplo, decalina), bicicloalquilo con puentes tal como norbornilo o [2.2.2]biciclo-octilo, o tricíclico con puentes tal como adamantilo.
El término “heteroalifático”, como se usa en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono están independientemente sustituidos con uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico”.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico”, como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado. En algunos casos, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico” tiene tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término “alcoxi”, o “tioalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal mediante un átomo de oxígeno (“alcoxi”) o de azufre (“tioalquilo”).
Los términos “haloalifático” y “haloalcoxi” significan alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término “halógeno” o “halo” significa F, Cl, Br o I. Ejemplos de haloalifático incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-o perhaloalquilo, tal como -CF2CF3.
El término “arilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxi”, o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de arilo”. El término “arilo” también se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define en el presente documento más adelante.
El término “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término “heteroarilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de heteroarilo” o el término “heteroaromático”.
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°-; -OR°; -SR°; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)12(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; NRºC(O)R°; -NRºC(O)N(R°)2; -NRºCO2R°; -NR°NRºC(O)R°; -NR°NRºC(O)N(R°)2; -NR°NRºCO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -S(O)2R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH)-N(R°)2; o -(CH2)0-2NHC(O)R° en los que cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroarilo o anillo heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) átomo(s) a los
que cada grupo R° está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C14, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R° está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o más sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, están seleccionados de aquellos enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* está seleccionado independientemente de hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* está sin sustituir.
Sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de -R+, N(R*)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 o NR+SO2R+; en los que R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo o anillo heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los anteriores grupos alifáticos C1-4 de R+ está sin sustituir.
El término “cadena de alquilideno” se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. El término “espirocicloalquilideno” se refiere a un anillo carbocíclico que puede estar completamente saturado o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión del mismo átomo de carbono del anillo al resto de la molécula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunos casos, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento), se toman conjuntamente junto con el (los) átomo(s) a los que cada variable está unida para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Anillos a modo de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada variable está unida incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que están unidas al mismo átomo y se toman conjuntamente con aquel átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en la que ambas apariciones de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que están unidas a diferentes átomos y se toman conjuntamente con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR°
estas dos apariciones de R° se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado que contiene oxígeno de 6 miembros:
Se apreciará que puede formarse una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R° (o R+,
o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) se toman conjuntamente con el (los) 15
átomo(s) a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
Un enlace de sustituyente en, por ejemplo, un sistema de anillos bicíclicos, como se muestra más adelante, significa que el sustituyente puede unirse a cualquier átomo de anillo sustituible sobre cualquier anillo del sistema de anillos bicíclicos:
A menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, isómeros estereoquímicos individuales, además de mezclas enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, si R5 en los compuestos de fórmula I es hidrógeno, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros:
Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de hidrógeno con deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo:
En algunas realizaciones de la divulgación, Ar1 se selecciona de
en el que el anillo A1 anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno. En algunas realizaciones, A1 es un fenilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un pirazinilo o triazinilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un piridilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En una realización, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido distinto de tiazolilo.
En otras realizaciones, W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades de metileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO, SO2, o COO, CO, SO2NR', NR'SO2, C(O)NR', NR'C(O), OC(O), OC(O)NR' y RW es R' o halógeno. En todavía más realizaciones, cada aparición de WRW es independientemente -alquilo C1-C3, perhaloalquilo C1-C3, -O(alquilo C1-C3), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br o -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', anillo aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, arilsulfona opcionalmente sustituida, anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
En algunas realizaciones, m es 0. O, m es 1. O, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3. En todavía otras realizaciones, m es 4.
En una realización, R5 es X-RX. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. O, R5 es un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido. O, R5 es bencilo.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. O, R6 es un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido. En ciertas otras realizaciones, R6 es -(O-alifático C1-4) o (S-alifático C1-4). Preferentemente, R6 es -OMe o -SMe. En ciertas otras realizaciones, R6 es CF3.
En una realización de la divulgación, R1, R2, R3 y R4 son simultáneamente hidrógeno. En otra reallización, R6 y R7 son ambos simultáneamente hidrógeno.
En otra realización de la divulgación, R1, R2, R3, R4 y R5 son simultáneamente hidrógeno. En otra realización, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno.
En otra realización de la divulgación, R2 es X-RX, en el que X es -SO2NR'-y RX es R'; es decir, R2 es -SO2N(R')2. En una realización, los dos R' en su interior tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. O, R1, R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno y R2 es SO2N(R')2.
En algunas realizaciones, X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que una
o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2 o COO, CO y RX es R' o halógeno. En todavía más realizaciones, cada aparición de XRX es independientemente -alquilo C1-3, -O(alquilo C1-3), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, OH; -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En ciertas otras realizaciones, R7 es alifático C1-4 lineal o ramificado.
En algunas realizaciones, RW está seleccionado de halógeno, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridilo), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino)metilo, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-indolilo, 5indolilo, -CH2CH2OH, -OCF3, O-(2,3-dimetilfenilo), 5-metilfurilo, -SO2-N-piperidilo, 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo, O-butilo, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3, isopropenilo, n-butilo, O-(2,4-diclorofenilo), NHSO2PhMe, O-(3-cloro-5-trifluorometil-2piridilo), fenilhidroximetilo, 2,5-dimetilpirrolilo, NHCOCH2C(Me)3, O-(2-terc-butil)fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4dimetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 4-cianometilfenilo, 4-isobutilfenilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 2metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 5-cloro-2metoxifenilo, 2-OCF3-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-fluoro-3metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-5-pirimidilo, 5-isopropil-2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3cianofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5difluorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4diclorofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-isopropiloxicarbonilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-fluoro-3metilfenilo, 4-metanosulfinil-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)carbamoilfenilo, 5-acetil-2tienilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, furan-3-ilo, 4-metil-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, N'-fenilcarbonil-N-piperazinilo, -NHCO2Et, -NHCO2Me, N-pirrolidinilo, -NHSO2(CH2)2 N-piperidina, -NHSO2(CH2)2 N-morfolina, -NHSO2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe, -CO2Et, O-propilo, -CH2CH2NHCO2C(Me)3, hidroxi, aminometilo, pentilo, adamantilo, ciclopentilo, etoxietilo, C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et, -C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3, O(CH2)2OEt, O(CH2)2OH, CO2Me, hidroximetilo, 1-metil-1-ciclohexilo, 1-metil-1-ciclooctilo, 1-metil-1-cicloheptilo, C(Et)2C(Me)3, C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-aminometilfenilo, etenilo, 1-piperidinilcarbonilo, etinilo, ciclohexilo, 4-metilpiperidinilo, -OCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2CH2NHCO2Et, C(Me)2CH2NHCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3, -CH2NHCOCF3, -CH2NHCO2C(Me)3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe, C(OH) (CF3)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofuran3-ilo, C(Me)2CH2O(CH2)2OMe o 3-etil-2,6-dioxopiperidin-3-ilo.
En una realización, R' es hidrógeno.
En una realización, R' es un grupo alifático C1-C8, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3 o OCHF2, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil
C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2-o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2-o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2-o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En una realización, dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 o alquilo C1-C6, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-; -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2-o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula IIA.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula IIIA:
en la que cada uno de X1, X2, X3, X4 y X5 está seleccionado independientemente de CH o N; y X6 es O, S o NR'.
En una realización, los compuestos de fórmula IIIA tienen y apariciones del sustituyente X-RX, en el que y es 0-4. O, y es 1. O, y es 2.
En algunas realizaciones de la fórmula IIIA, X1, X2, X3, X4 y X5 tomados conjuntamente con WRW y m es fenilo opcionalmente sustituido.
En En algunas realizaciones de la fórmula IIIA, X1, X2, X3, X4 y X5 tomados conjuntamente es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de:
En algunas realizaciones, RW está seleccionado de halógeno, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3,
45 SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridilo), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino)metilo, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-ilo, bencimidazol-2ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph o NHSO2Me
En algunas realizaciones, X y RX, tomados conjuntamente, es Me, Et, halógeno, CN, CF3, OH, OMe, OEt, SO2N(Me)(fluorofenilo), SO2-(4-metil-piperidin-1-ilo o SO2-N-pirrolidinilo.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula IVA:
En una realización, los compuestos de fórmula IVA tienen y apariciones del sustituyente X-RX, en el que y es 0-4. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos de fórmula IVA, en laque X es un enlace y RX es hidrógeno.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula VA-1:
en el que cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno, CN, CF3, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-C10 o heterocíclico C3-C7, en el que dicho heteroarilo o heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en el que dichos WRW2 y WRW4 están independientemente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halógeno, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo opcionalmente sustituido o fenoxi, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R'); y WRW5 está seleccionado de hidrógeno, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR' SO2N(R')2 o CH2NHC(O)OR'. O, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroátomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes WRW.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-1 tienen y apariciones de X-RX, caso en el que y es 0-4. En una realización v es 0.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que X es un enlace y RX es hidrógeno.
En una realización, la divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que:
cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno, CN, CF3, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, o fenilo, en el que dichos WRW2 y WRW4 están independientemente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, -SCF3, halógeno, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', (CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NC(O)OR', -NC(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R'); y WRW5 está seleccionado de hidrógeno, -OH, NH2, CN, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', CH2OH, C(O)OR', SO2NHR' o CH2NHC(O)O-(R').
En una realización, la divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que:
WRW2 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halógeno, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo opcionalmente sustituido o fenoxi, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R'); WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y WRW5 es OH.
En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de CF3 o halógeno. En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 1,1-dimetil-2(etoxicarbonil)-etilo, 1,1-dimetil-3-(t-butoxicarbonil-amino)propilo o n-pentilo opcionalmente sustituido.
En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de cicloalifático de 3-12 miembros opcionalmente sustituido. Ejemplos de tal cicloalifático incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, [2.2.2]biciclo-octilo, [2.3.1]biciclo-octilo o [3.3.1]biciclo-nonilo.
En ciertas realizaciones, WRW2 es hidrógeno y WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, WRW4 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo.
En ciertas realizaciones, WRW4 es hidrógeno y WRW2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, WRW2 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo o n-pentilo.
En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo o pentilo.
En una realizacióno, WRW5 está seleccionado de hidrógeno, CHF2, NH2. CN, NHR', N(R')2, CH2N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', -OR', C(O)OR', o SO2NHR'. O, WRW5 es -OR', por ejemplo, OH.
En ciertas realizaciones, WRW5 está seleccionado de hidrógeno, NH2, CN, CHF2, NH(alquil C1-C6), N(alquil C1-C6)2, NHC(O)(alquil C1-C6), -CH2NHC(O)O(alquil C1-C6), -NHC(O)O(alquil C1-C6), -OH, -O(alquil C1-C6), C(O)O(alquil C1-C6), CH2O(alquil C1-C6) o SO2NH2. En otras realizaciones, WRW5 está seleccionado de -OH, OMe, NH2, -NHMe, N(Me)2, -CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH2NHC(O)O(t-butilo), -O-(etoxietilo), -O(hidroxietilo), -C(O)OMe o -SO2NH2.
En una realización, el compuesto de fórmula VA-1 tiene una, preferentemente más, o más preferentemente todas, de las siguientes características:
i) WRW2 es hidrógeno; ii) WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alifático monocíclico o bicíclico; y iii) WRW5 está seleccionado de hidrógeno, CN, CHF2, NH2, NH(alquil C1-C6), N(alquil C1-C6)2, NHC(O)(alquil C1-C6), -NHC(O)O(alquil C1-C6), -CH2C(O)O(alquil C1-C6), -OH, -O(alquil C1-C6), C(O)O(alquil C1-C6) o SO2NH2.
En una realización, el compuesto de fórmula VA-1 tiene uno, preferentemente más, o más preferentemente todas, de las siguientes características:
i) WRW2 es halógeno, alquilo C1-C6, CF3, CN o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4) o halógeno; ii) WRW4 es CF3, halógeno, alquilo C1-C6 o cicloalifático C6-C10; y iii) WRW5 es OH, NH2, NH(alquilo C1-C6) o N(alquilo C1-C6).
En una realización, X-RX está en la posición 6 del anillo de quinolinilo. En ciertas realizaciones, X-RX tomados conjuntamente es alquilo C1-C6, -O-(alquilo C1-C6) o halógeno.
En una realización, X-RX está en la posición 5 del anillo de quinolinilo. En ciertas realizaciones, X-RX tomados conjuntamente es -OH.
En otra realización, la divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroátomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes WRW.
En ciertas realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido que contiene 0 heteroátomos. En otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En ciertos otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno. En ciertas otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo de oxígeno.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A-2:
en la que:
Y es CH2, C(O)O, C(O) o S(O)2; m es 0-4; y
X, RX, W y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-2 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2. En una realización, Y es C(O). En otra realización, Y es C(O)O. O, Y es S(O)2. O, Y es CH2. En una realización, m es 1 ó 2. O, m es 1. O, m es 0. En una realización, W es un enlace. En otra realización, RW es alifático C1-C6, halógeno, CF3 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6,
halógeno, ciano o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, - NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4.
Realizaciones ejemplares de WRW incluyen metilo, etilo, propilo, terc-butilo o 2-etoxifenilo. En otra realización, RW en Y-RW es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con N(R'')2, en la que R'' es hidrógeno, alquilo C1-C6, o dos R'' tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros con hasta 2
heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o NR'. A modo de ejemplo, tales anillos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A-3:
en la que:
Q es W;
RQ es RW;
m es 0-4;
n es 0-4; y
X, RX, W y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-3 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, n es 0-2.
En otra realización, m es 0-2. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. O, m es 2.
En una realización, QRQ tomados conjuntamente es halógeno, CF3, OCF3, CN, alifático C1-C6, O-alifático C1-C6, Ofenilo, NH(alifático C1-C6) o N(alifático C1-C6)2, en el que dicho alifático y fenilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, halógeno, ciano, OH o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR', -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, SOR', SO2R', -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4.
QRQ a modo de ejemplo incluyen metilo, isopropilo, sec-butilo, hidroximetilo, CF3, NMe2, CN, CH2CN, flúor, cloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me o S(O)2Me.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A-4:
en el que X, RX y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-4 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, RW es alifático C1-C12, cicloalifático C5-C10 o anillo heterocíclico C5-C7, en el que dicho alifático, cicloalifático o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, halógeno, ciano, oxo, OH o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4.
A modo de ejemplo, RW incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, vinilo, cianometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxibutilo, ciclohexilo, adamantilo o -C(CH3)2-NHC(O)O-T, en el que T es alquilo C1-C4, metoxietilo o tetrahidrofuranilmetilo. Adicionalmente se describen en el presente documento.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A-5:
en la que:
m es 0-4; y
X, RX, W, RW y R' son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-5 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, m es 0-2. O, m es 1. O, m es 2.
En otra realización, ambos R' son hidrógeno. O, un R' es hidrógeno y el otro R' es alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo. O, ambos R' son alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo.
En otra realización, m es 1 ó 2 y RW es halógeno, CF3, CN, alifático C1-C6, O-alifático C1-C6 o fenilo, en el que dicho alifático y fenilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, Oalquilo C1-C6, halógeno, ciano, OH o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR'-, -CO2--OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SOxNR'-. En otra realización, R' anteriormente es alquilo C1-C4.
Realizaciones ejemplares de RW incluyen cloro, CF3, OCF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, o 2-etoxifenilo.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A-6:
en la que:
el anillo B es un anillo de 5-7 miembros monocíclico o bicíclico, heterocíclico o de heteroarilo, opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ, en la que n es 0-4, y Q y RQ son como se han definido anteriormente; y Q, RQ, X, RX, W y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-6 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, m es 0-2. O, m es 0. o m es 1. 5 En una realización, n es 0-2. O, n es 0. O, n es 1.
En otra realización, el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, opcionalmente sustituidos con hasta n apariciones de -Q-RQ. Anillos heterocíclicos a modo de ejemplo incluyen N-morfolinilo, N-piperidinilo, 4-benzoil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o 4metil-piperidin-1-ilo.
En otra realización, el anillo B es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros monocíclico que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ. A modo de
15 ejemplo, tales anillos incluyen bencimidazol-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 2,5-dimetil-pirrol-1-ilo, piridin-4-ilo, indol-5-ilo, indol-2-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furano-3-ilo, 2-acil-tien-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 5ciano-tien-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula I':
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ar1 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula I'.
En una realización, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ar1 en los compuestos de los ejemplos fórmula I' es independientemente como se ha definido anteriormente para cualquiera de las realizaciones de compuestos de 35 fórmula I.
En la Tabla 1 siguiente, el compuesto usado en la invención es el compuesto 433. Los compuestos restantes son ejemplos comparativos que se han inlcuido solamente con propósitos de referencia.
Tabla 1
Nº comp.
Nombre
2
N-(3-metoxi-4-tert-butil-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
3
N-[2-(2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometilo)fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
4
N-(2-morfolinofenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
5
N-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetilo-etil)fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
6
N-[3-(hidroximetilo)-4-tert-butil-fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
7
N-(4-benzoilamino-2,5-dietoxi-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
8
N-(3-amino-4-etil-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
9
4-oxo-N-(3-sulfamoilfenilo)-1H-quinolina-3-carboxamida
11
4-oxo-N-[2-[2-(trifluorometilo)fenilo]fenilo]-1H-quinolina-3-carboxamida
12
N-[2-(4-dimetiloaminofenilo)fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
13
N-(3-ciano-4-tert-butil-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
14
[5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-tert-butil-fenilo]acido aminoformico metilo ester
15
N-(2-metoxi-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
16
4-oxo-N-(2-propilfenilo)-1H-quinolina-3-carboxamida
17
N-(5-amino-2-propoxi-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
20
N-[2-(2-metilofenoxi)fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
21
4-oxo-N-[4-(2-piridilsulfamoil)fenilo]-quinolina-3-carboxamida
23
N-[2-(2-etoxifenilo)-5-hidroxi-4-tert-butil-fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
24
4-oxo-N-(3-pirrolidin-1-ilsulfonilfenilo)-1H-quinolina-3-carboxamida
25
N-[2-(3-acetilaminofenilo)fenilo]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
26
4-oxo-N-[2-(1-piperidil)fenilo]-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
28
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico 2-metoxietil ester
29
1-isopropil-4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
30
[2-isopropil-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico metil ester
31
4-oxo-N-(p-tolil)-1H-quinolina-3-carboxamida
34
N-[4-(1,1-dietilpropil)-2-fluoro-5-hidroxi-fenil]-4-hidroxi-quinolina-3-carboxamida
36
N-(2-isopropilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
38
N-[2-(1H-indol-2-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
39
[3-[(2,4-dimetoxi-3-quinolil)carbonilamino]-4-tert-butil-fenil]acido aminoformico tert-butil ester
40
N-[2-(2-hidroxietil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
41
N-(5-amino-2-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
42
N-[2-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
43
N-[2-(3-etoxifenil)-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
45
N-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
46
N-[3-cloro-5-(2-morfolinoetilsulfonilamino)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
47
N-[4-isopropil-2-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
48
N-(6-cloro-2-fluoro-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
49
N-[2-(2,6-dimetoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
50
4-oxo-N-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
52
N-[2-(m-tolil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
53
4-oxo-N-(4-piridil)-1H-quinolina-3-carboxamida
55
N-(3-amino-2-metoxi-5-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
57
N-[4-(3-etil-2,6-dioxo-3-piperidil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
58
N-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
59
N-[2-(5-isopropil-2-metoxi-fenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
60
[4-isopropil-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico tert-butil ester
61
N-(2,3-dimetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
62
4-oxo-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
63
N-[2-(2,4-difluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
68
3-[2-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido benzoico metil ester
69
N-(3-amino-4-isopropil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
70
4-oxo-N-[2-(4-piridil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
71
3-[2-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido benzoico isopropil ester
72
N-(2-etilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
74
4-oxo-N-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-1H-quinolina-3-carboxamida
76
N-[2-(3,4-difluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
78
4-oxo-N-(2-sulfamoilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
79
N-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
80
N-(2-metoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
81
4-oxo-N-(3-propionilaminofenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
82
N-(4-dietilamino-2-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
83
N-[2-(3-cianofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
84
N-(4-metil-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
85
N-[2-(3,4-diclorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
86
N-[4-[2-(aminometil)fenil]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
87
4-oxo-N-(3-fenoxifenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
88
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico tert-butil ester
89
N-(2-ciano-5-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
90
4-oxo-N-(2-tert-butilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
91
N-(3-cloro-2,6-dietil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
92
N-[2-fluoro-5-hidroxi-4-(1-metilciclohexil)-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
93
N-[2-(5-ciano-2-tienilo)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
94
N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
95
N-(2-cianofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
97
N-[2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
98
N-(5-dimetilamino-2-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
99
4-oxo-N-(4-pentilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
101
N-(5-amino-2-isopropil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
102
N-[2-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
103
5-fluoro-N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
106
N-(2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
110
N-[4-(cianometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
111
4-oxo-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
114
[4-(2-etoxifenil)-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico tert-butil ester
115
N-[2-(2-furil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
117
N-(3-dimetilamino-4-isopropil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
118
N-[2-(1H-indol-6-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
119
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformicoetil ester
120
N-(2-metoxi-5-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
121
N-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
122
N-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
123
N-[2-(3-furil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
125
N-(6-etil-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
126
N-[3-hidroxi-4-[2-(2-metoxietoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
127
[5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-tert-butil-fenil]acido aminoformico etil ester
128
1,6-dimetil-4-oxo-N-(2-fenilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
129
[2-etil-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico metil ester
131
N-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
132
N-(5-acetilamino-2-etoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
133
N-[3-cloro-5-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
134
N-[2-(4-metilsulfinilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
135
N-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
136
N-(2-hidroxi-3,5-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
137
6-[(4-fluorofenil)-metil-sulfamoil]-N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
138
N-[2-(3,5-difluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
139
N-[2-(2,4-diclorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
140
N-(4-ciclohexilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
141
[2-metil-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico etil ester
142
4-oxo-N-(2-sec-butilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
143
N-(2-fluoro-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
144
N-(3-hidroxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
147
N-[2-(4-fluorofenoxi)-3-piridil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
149
N-(3-acetilamino-4-etil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
150
4-oxo-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
151
N-[2-(4-metil-2-tienilo)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
153
N-[4-(1,1-dietil-2,2-dimetil-propil)-2-fluoro-5-hidroxi-fenil]-4-hidroxi-quinolina-3-carboxamida
154
N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
155
4-oxo-N-(2-piridil)-1H-quinolina-3-carboxamida
156
4-oxo-N-[2-[2-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
157
N-(2-etil-5-metilamino-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
160
N-(3-amino-4-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
161
N-[3-(2-etoxietoxi)-4-tert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
162
N-(6-metoxi-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
163
N-[5-(aminometil)-2-(2-etoxifenil)-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
164
4-oxo-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
165
4-oxo-N-(4-sulfamoilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
166
4-[2-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido benzoico metil ester
(continuación)
Nº comp.
Nombre
167
N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
168
4-oxo-N-(3-piridil)-1H-quinolina-3-carboxamida
170
N-(5-cloro-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
171
N-[2-(2,3-diclorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
172
N-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
173
N-(6-metil-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
174
N-[2-(5-acetil-2-tienilo)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
176
4-oxo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
177
N-(2-butoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
178
4-oxo-N-[2-(2-tert-butilfenoxi)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
179
N-(3-carbamoilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
180
N-(2-etil-6-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
181
4-oxo-N-[2-(p-tolil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
182
N-[2-(4-fluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
185
N-(3-morfolinosulfonilfenil)-4-oxo-1H-quinolino-3-carboxamida
189
N-(4-benziloxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
190
N-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
192
N-(3-metil-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
193
N-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
194
N-(4-cianofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
195
N-(5-metil-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
196
N-[5-(3,3-dimetilbutanoilamino)-2-tert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
197
4-oxo-N-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-quinolina-3-carboxamida
198
N-(4-fluorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
199
N-[2-(o-tolil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
201
N-(2-ciano-3-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
202
N-[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
205
N-[2-(4-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinollne-3-carboxamida
206
N-[2-(2,3-dimetilfenoxi)-3-pirldil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
208
N-[4-(2-adamantil)-5-hidroxi-2-metil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
209
N-[4-(hidroximetil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
210
2,4-dimetoxi-N-(2-fenilfenil)-quinolina-3-carboxamida
211
N-(2-metoxi-5-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
212
N-[3-(3-metil-5-oxo-1,4-dihidropirazol-1-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
213
N-[2-(2,5-diclorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
214
N-(3-meltilsulfonilaminofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
215
4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
218
6-fluoro-N-[2-fluoro-5-hidroxi-4-(1-metilciclohexil)-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
219
4-oxo-N-pirazin-2-il-1H-quinolina-3-carboxamida
220
N-(2,3-dihidroxi-4,6-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
221
[5-[(4-oxi-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-propil-fenil]acido aminoformico metil ester
222
N-(3-cloro-2-ciano-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
223
N-[2-(4-metilsulfanilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
224
4-oxo-N-[4-[2-[(2,2,2-trifluoroacetil)aminometil]fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
225
[2-isopropil-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico etil ester
226
4-oxo-N-(4-propilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
227
N-[2-(3H-benzoimidazol-2-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
228
N-[2-(hidroxi-fenil-metil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
229
N-(2-metilsulfanilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
231
3-[4-hidroxi-2-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-5-tert-butil-fenil]acido benzoico metil ester
232
N-(5-acetilamino-2-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
235
N-(6-isopropil-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
236
4-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamlde
239
[4-isopropil-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformicometil ester
240
N-(2-benziloxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
242
N-(5-amino-2,4-dicloro-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
243
N-(5-acetilamino-2-isopropil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
245
N-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
246
N-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
247
4-oxo-N-[2-(2-fenoxifenil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
248
N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamlde
249
[4-etil-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformicometil ester
250
N-(5-acetilamino-2-metoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
251
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformicoIsobutil ester
252
N-(2-benzoilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
253
4-oxo-N-[2-[3-(triffluorometoxi)fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
255
N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-6-pirrolidin-1-ilsulfonil-1H-quinolina-3-carboxamida
257
N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
260
N-(5-amino-2-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
261
N-[2-(3,4-dimetilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
263
N-(4-bromo-2-etil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
264
N-(2,5-dietoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
265
N-(2-benzilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
266
N-[5-hidroxi-4-tert-butil-2-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
267
4-oxo-N-(4-fenoxiphanil)-1H-quinolina-3-carboxamida
268
4-oxo-N-(3-sulfamoil-4-tert-butil-fenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
269
[4-isopropil-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformicoetil ester
271
N-(3-amino-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
272
N-[3-(2-morfolinoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
275
4-benziloxi-N-(3-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-quinolina-3-carboxamida
276
N-(4-morfolinosulfonilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
277
N-[2-(3-fluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
278
4-oxo-N-[2-[3-(trifluorometil)fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
279
N-[2-(2-metilsulfanilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
281
N-(2,4-dimetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
282
N-(5-amino-2-etil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
283
N-[2-(3-metoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
285
N-[2-(2,3-difluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
287
N-[2-fluoro-5-hidroxi-4-(1-metilciclohexil)-fenil]-5-hidroxi-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
288
N-(5-fluoro-2-metoxicarboniloxi-3-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
289
N-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
290
N-[2-(3-isopropilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
291
N-(2-cloro-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
292
N-(5-cloro-2-fenoxi-plienil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
293
4-oxo-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
295
4-oxo-N-(2-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
296
2,4-dimetoxi-N-(2-tert-butilfenil)-quinolina-3-carboxamida
297
N-[2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
298
[2-etil-5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico etil ester
301
N-[4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
302
N-[2-[4-(hidroximetil)fenil]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
304
[4-(2-etoxifenil)-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenilmetil]acido aminoformico tert-butil ester
305
N-[2-(4-metoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
306
N-[2-(3-etoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
307
N-[2-(3-clorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
308
N-[2-(cianometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
310
4-oxo-N-(4-sec-butilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
311
N-[2-(6-metil-2-furil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
312
N-[2-(2,4-dimetoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
313
N-[2-(2-fluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
314
N-(2-etil-6-isopropil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
315
N-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
316
N-(6-acetilamino-2-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
317
N-(2,6-diclorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
318
4-oxo-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
319
6-fluoro-N-(2-fluoro-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
321
N-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
322
N-(2-etil-6-sec-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
323
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico metil ester
324
N-(4-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
325
N-(2,6-dietilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
326
N-[2-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
328
N-(3-acetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
330
N-(2-clorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
331
N-(2-carbamoilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
332
N-(4-etinilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
333
N-[2-[4-(cianometil)fenil]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
335
N-(2-carbamoil-5-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
336
N-(2-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
337
N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-N-metil-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
340
N-(3-metilsulfonilamino-4-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
341
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico neopentil ester
344
N-[2-(2-etoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
346
4-oxo-N-fenil-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxamida
348
N-[2-(4-etoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
349
4-oxo-N-(2-fenilsulfonilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
353
[3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-4-tert-butil-fenil]acido aminoformico tert-butil ester
354
N-[2-[(ciclohexil-metil-amino)metil]fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
355
N-[2-(2-metoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
356
N-(5-metilamino-2-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
359
N-[3-(2-dimetilaminoetilsulfonilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
360
N-[4-(difluorometoxi)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
361
N-[2-(2,5-dimetoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
362
N-(2-cloro-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
363
N-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
365
N-(2-acetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
366
4-oxo-N-[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
367
N-[2-(3,5-diclorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
368
N-(3-amino-4-propoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
369
N-(2,4-dicloro-6-ciano-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
370
N-(3-clorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
371
4-oxo-N-[2-(trifluorometilsulfanil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
372
N-[2-(4-metil-1-piperidil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
378
N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
379
N-[3-acetilamino-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
380
N-(2-etoxiphonil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
382
[5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-propil-fenil]acido aminoformicoetil ester
384
N-[2-(2,5-difluorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
385
N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-3-piridil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
387
N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
388
4-oxo-N-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
389
N-(3-benzilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
390
N-[3-(aminometil)-4-tert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
391
N-[2-(4-isobutilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
392
N-(6-cloro-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
393
N-[5-amino-2-(2-etoxifenil)-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
394
1,6-dimetil-4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
395
N-[4-(1-adamantil)-2-fluoro-5-hidroxi-fenil]-4-hidroxi-quinolina-3-carboxamida
396
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamlno]fenil]-propil]acido aminoformicotetrahidrofuran-3ilmetil ester
397
4-oxo-N-(4-fenilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
398
4-oxo-N-[2-(p-tolilsulfonilamino)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
399
N-(2-isopropil-5-metilamino-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
400
N-(6-morfolino-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
401
N-[2-(2,3-dimetilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
402
4-oxo-N-(5-fenil-2-piridil)-1H-quinolina-3-carboxamida
403
N-[2-fluoro-5-hidroxi-4-(1-metilciclooctil)-fenil]-4-hidroxi-quinolina-3-carboxamida
405
N-(4-clorofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
407
N-(2-fluoro-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-5-hidroxi-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
408
N-(3-metoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
409
N-(5-dimetilamino-2-etil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
410
4-oxo-N-[2-(4-fenoxifenil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
411
7-cloro-4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
413
4-oxo-N-(2-fenoxifenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
415
N-(3-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-4-metoxi-quinolina-3-carboxamida
416
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico propil ester
417
N-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)fenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
418
N-(3-dimetilaminofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
419
N-(3-acetilaminofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
420
2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-acido propanoico etil ester
421
N-[5-metoxi-4-tert-butil-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
424
N-[2-(4-clorofenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
425
N-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
426
N-(4-cloro-5-hidroxi-2-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
428
N-(3-hidroxi-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
429
N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
430
N-(2-isopropil-6-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
431
N-(3-aminofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
432
N-[2-(4-isopropilfenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
433
N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
434
N-(2,5-dimetilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
435
N-[2-(2-fluorofenoxi)-3-piridil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
436
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
438
N-[5-(difluorometil)-2,4-ditert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
439
N-(4-metoxifenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
441
N-[3-metilsulfonilamino-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
442
4-oxo-N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
444
5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-tert-butil-acido benzoico metil ester
445
N-(2-isopropenilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
447
N-(3-cianofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
448
4-oxo-N-(4-tert-butilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
449
N-(m-tolil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
450
N-[4-(1-hidroxietil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
451
N-(4-ciano-2-etil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
452
4-oxo-N-(4-vinilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
453
N-(3-amino-4-cloro-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
454
N-(2-metil-5-fenil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
(continuación)
Nº comp.
Nombre
455
N-[4-(1-adamantil)fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
456
4-oxo-N-[3-(trifluorometilsulfanil)fenil]-1H-quinolina-3-carboxamida
457
N-(4-morfolinofenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
458
N-[3-(2-hidroxietoxi)-4-tert-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
459
N-(o-tolil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
460
[2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]acido aminoformico butil ester
461
4-oxo-N-(2-fenilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
462
N-(3-dimetilamino-4-propil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
463
N-(4-etilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
464
5-hidroxi-N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
465
[5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-tert-butil-fenilmetil]acido aminoformico tert-butil ester
466
N-(2,6-diisopropilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
468
1-metil-4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
469
4-oxo-N-(2-fenilfenil)-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxamida
470
4-oxo-N-(4-fenilsulfanilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
471
[3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-4-propil-fenil]acido aminoformico metil ester
472
[4-etil-3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]acido aminoformico etil ester
473
1-isopropil-4-oxo-N-(2-tert-butilfenil)-1H-quinolina-3-carboxamida
475
N-(2,5-dicloro-3-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
476
N-(2-ciano-5-hidroxi-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
477
N-(5-fluoro-2-piridil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
480
1-etil-6-metoxi-4-oxo-N-fenil-1H-quinolina-3-carboxamida
483
N-[2-fluoro-5-hidroxi-4-(1-metilcicloheptil)-fenil]-4-hidroxi-quinolina-3-carboxamida
484
N-(3-metilamino-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
485
N-(3-dimetilamino-4-tert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
En el presente dosumentos se describen compuestos útiles como productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula I. En una realización, tales compuestos tienen la fórmula A-I:
o una sal de los mismos; en la que:
G1 es hidrógeno, R', C(O)R', C(S)R', S(O)R', S(O)2R', Si(CH3)2R', P(O)(OR')3, P(S)(OR')3 o B(OR')2; G2 es halógeno, CN, CF3, isopropilo o fenilo, en el que dicho isopropilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de WRW, en el que W y RW are como se han definido anteriormente para la fórmula I y realizaciones de los mismos;
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de WRW, en el que W y RW son como se han definido anteriormente para la fórmula I y realizaciones de los mismos; a condición de que si G1 es metoxi, G3 es terc-butilo, entonces G2 no es 2-amino-4-metoxi-5-terc-butil-fenilo.
En una realización la divulgación proporciona compuestos de fórmula A-I, a condición de que si G2 y G3 son cada uno t-butilo, entonces G1 no es hidrógeno.
En otra realización:
G1 es hidrógeno; G2 es halógeno o isopropilo, en el que dicho isopropilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'; y G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'.
En otra realización:
G1 es hidrógeno; G2 es halógeno, preferentemente flúor; y G3 es un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra realización:
G1 es hidrógeno; G2 es CN, halógeno o CF3; y G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'.
En otra realización:
G1 es hidrógeno; G2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de –O-alquilo C1-C4, CF3, halógeno o CN; y G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'.
G3 a modo de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo opcionalmente sustituido. O, G3 es cadena alifática C3-C8 ramificada. G3 a modo de ejemplo incluyen isopropilo, t-butilo, 3,3-dietil-prop-3-ilo o 3,3-dietil2,2-dimetil-prop-3-ilo.
En otra realización:
G1 es hidrógeno; G2 es t-butilo; y G3 es un t-butilo.
4. Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica. A continuación se ilustran a modo de ejemplo métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención.
El siguiente esquema ilustra la síntesis de precursores de ácido de los compuestos de la presente invención.
Síntesis de precursores de ácido P-IV-A:
a) (CO2Et)2CH2; b) (CO2Et)2CH=CH(OEt); c) CF3CO2H, PPh3, CCl4, Et3N; d) MeI; e) PPA o difenil éter; f) NaOH. Síntesis de precursores de ácido P-IV-A:
a) AcONH4; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130 ºC; c) Ph2O, T; d) I2) EtOH; e) NaOH. Síntesis de precursores de ácido P-IV-A
POCl3; b) R'ONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH Síntesis de precursor de amina P-III-A:
15 (CH3)2SO4; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H2O c) HNO3, H2SO4; d) RCOCH3, MeOH), NH3; e) H2, Ni Raney Síntesis de precursor de amina P-IV-A:
HNO3, HOAc; b) Na2S2O4, THF/H2O; c) H2, Pd/C. Síntesis de precursor de amina P-V-A-1:
KNO3, H2SO4; b) NaNO2, H2SO4-H2O; c) NH4CO2H Pd-C; d) R'X; e) NH4CO2H Pd-C Síntesis de precursor de amina P-V-A-1:
a) SO2Cl2, R2= Cl; b) R2OH, R2=alquilo; c) NBS, R1=Br; d) ClCO2R, TEA; e) HNO3, H2SO4; f) base; g) ArB(OH)2, R1=Br; h) [H]; I) R'X, R1= Br; j) ClCF2CO2Me; k) [H];1) [H].
Síntesis de precursor de amina P-V-A-1:
KNO3; b) [H]; c) KNO3; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO2; ii) H2O; g) HCl Síntesis de precursor de amina P-V-A-1:
HNO3, H2SO4; b) [H]; c) protección; d) R'CHO; e) desprotección; f) [H]; g) Na2S, S, H2O; h) nitración; i) (BOC)2O; j) [H]; k) RX;1) [H]; PG= grupo protector
Síntesis de precursores de amina P-V-A-1 o P-V-A-2:
a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; c) [H]; d) BH3; e) (BOC)2O; f) [H]; g) H2SO4, H2O; h) R'X; i) [H]; j) LiAlH4 Síntesis de precursores de amina P-V-A-1 o P-V-A-2:
(i) NaNO2, HCl; ii) Na2SO3, CuSO4, HCl; b) NH4Cl; c) [H]
Síntesis de precursores de amina P-V-A-1:
a) CHCl2OMe; b) KNO3, H2SO4; c) Deoxo-Fluor; d) Fe Síntesis de precursores de amina P-V-A-3:
Ar = Arilo o heteroarilo a) Nitración; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (BOC)2O Síntesis de precursores de amina P-V-A-3 y P-V-A-6: A1= Arilo o heteroarilo
a) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF o ArB(OH)2, Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF 45 Síntesis de precursores de amina P-V-A-4:
R= CN, CO2Et; a) MeI, NaOtBu, DMF; b) HCO2K, Pd-C, EtOH o HCO2NH4, Pd-C, EtOH Síntesis de precursores de amina P-V-A-4:
a) ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2CO3, DMF Síntesis de compuestos de fórmula I:
a) Ar1R7NH, reactivo de acoplamiento, base, disolvente. Ejemplos de condiciones usadas: HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFPTFA, piridina.
15 Síntesis de compuestos de fórmula I':
R5 = alifático: a) R5X (X= Br, I), Cs2CO3, DMF Síntesis de compuestos de fórmula V-A-2 y V-A-5:
a) SnCl2,2H2O, EtOH; b) PG= BOC: TFA, CH2Cl2; c) CH2O, NaBH3CN, CH2Cl2, MeOH; d) RXCl, DIEA, THF o RXCl, NMM, 1,4-dioxano o RXCl, CH2Cl2, DMF; e) R'R''NH, LiClO4, CH2Cl2, iPrOH
Síntesis de compuestos de fórmula V-A-2:
a) Cuando PG = BOC: TFA, CH2Cl2
a) Cuando PG = BOC: TFA, CH2Cl2; b) ROCOCl, Et3N, DMF
En los esquemas anteriores, el radical R empleado en el presente documento es un sustituyente, por ejemplo, RW como se define anteriormente en este documento. Un experto en la materia apreciará fácilmente que las rutas de síntesis adecuadas para diversos sustituyentes son de forma que las condiciones de reacción y etapas empleadas no modifiquen los sustituyentes previstos.
5. Usos, formulación y administración
Composición farmacéuticamente aceptable
Como se trata anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de transportadores de ABC y así son útiles en el tratamiento de enfermedad, trastornos o afecciones tales como fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjögren.
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables, en la que estas composiciones comprenden es N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o si es apropiado, como derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente en necesidad del mismo pueda proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto como se ha descrito de otra manera en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un receptor, puede proporcionar, tanto directamente como indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico
o ácido malónico o usando otros métodos usados en la materia tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico que contiene de los compuestos divulgados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite por tal cuaternización. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando convenga, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como es apropiado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos usados en la formulación de las composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida de que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interaccionando de otro modo de un modo perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietilenopolioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones de tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, también puede estar presentes conservantes y antioxidantes en la composición, según el criterio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
En el presente documento se describe un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno en la que está implicada la actividad de transportadores de ABC, por ejemplo, CFTR. En el presente documento se describe un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno en la que está implicada una deficiencia de actividad de transportadores de ABC, comprendiendo el método administrar una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferentemente un mamífero, en necesidad del mismo.
En el presente documento se describe un método para tratar fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia,
diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
En el presente documento se describe un método para tratar fibrosis quística que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la presente invención.
Una “cantidad eficaz” del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjögren.
Los compuestos y composiciones, según el método descrito en el presente documento, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjögren.
El compuesto y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en un paciente.
En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que presentan actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de CFTR residual en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas
o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican actividad de CFTR usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición de sudor o concentraciones de Cl-salivares, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad de CFTR residual puede detectarse fácilmente en pacientes heterocigóticos u homocigóticos para una variedad de mutaciones diferentes, que incluyen pacientes homocigóticos o heterocigóticos para la mutación más común, F508.
En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando
métodos farmacológicos o terapia génica. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo así una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
En una realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (regulación o apertura alterada), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 -529, 2000). Otros genotipos de pacientes que presentan actividad de CFTR residual incluyen pacientes homocigóticos para una de estas clases o heterocigóticos con cualquier otra clase de mutaciones, que incluyen mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutación que carece de clasificación.
En una realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que normalmente se correlaciona con la cantidad de actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan suficiencia pancreática o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma unitaria de dosificación”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y la tasa de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares muy conocidos en las ciencias médicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y lo más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, pomadas o gotas), bucalmente, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que está tratándose. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas del mismo. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles según la técnica conocida usando dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer, disolución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de
bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse
o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es frecuentemente deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrada se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Se preparan formas de liberación prolongada inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de compuesto liberada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de liberación prolongada atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o sustancias de relleno tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se observa anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el (los) principio(s) activo(s) solo, o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, esprays, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. También se contempla que formulación oftálmica, gotas para los oídos y colirios están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención
contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la tasa como dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Como se ha descrito generalmente anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de ABC. Así, sin desear ceñirse a teoría particular alguna, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la hiperactividad o inactividad de transportadores de ABC participa en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse una “enfermedad, afección o trastorno mediada por transportadores de ABC”. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar
o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como modulador de un transportador de ABC puede ensayarse según métodos descritos generalmente en la materia y en los ejemplos en el presente documento.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posterior a, uno o varios de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para emplear en una pauta de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad, o afección, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que está tratándose”.
En una realización, el agente adicional está seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutritivo.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente desveladas oscilará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, prótesis endovasculares y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto adicional, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos normalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse opcionalmente adicionalmente por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada a la composición.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a modular la actividad de transportadores de ABC en una muestra biológica
o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de transportadores de ABC, por ejemplo, CFTR, en una muestra biológica es útil para
una variedad de fines que son conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC.
En el presente documento se describe un método de modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En casos preferidos, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otros casos preferidos, el canal de aniones es un canal de cloruro.
En el presente documento se describe un método de aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I). El término “transportador de ABC funcional”, como se usa en el presente documento, significa un transportador de ABC que puede transportar actividad. En realizaciones preferidas, dicho transportador de ABC funcional es CFTR.
Según otra realización preferida, la actividad del transportador de ABC se mide midiendo el potencial del voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial del voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la materia, tales como ensayo óptico del potencial de membrana u otros métodos electrofisiológicos.
El ensayo óptico del potencial de membrana utiliza sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de tensión/ionización (VIPR) (véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa de donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana plasmática y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPR™ II, que es un sistema de manipulación de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para realizar los cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocillos.
En el presente documento se describe un kit para su uso en medir la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de un compuesto de fórmula (I). En casos preferidos, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:
General esquema para preparar restos de ácido:
a) 140-150 ºC; b) PPA, POCl3, 70 ºC o difenil éter, 220 ºC; c) i) NaOH 2 N ii) HCl 2 N Ejemplo específico: Éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico
Se calentó una mezcla de anilina (25,6 g, 0,28 moles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (62,4 g, 0,29 moles) a 140-150 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó a presión reducida proporcionando éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico como un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (d-DMSO)  11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).
15 Éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico
Se cargó un matraz de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico con éster dietílico del ácido 2fenilaminometilen-malónico (26,3 g, 0,1 moles), ácido polifosfórico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 70 ºC y se agitó durante 4 h, La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se trató con disolución acuosa de Na2CO3, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico como un sólido marrón pálido (15,2 g, 70 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
A-1; Ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico Se suspendió éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3
25 carboxílico (15 g, 69 mmoles) en disolución de hidróxido sódico (2 N, 150 ml) y se agitó durante 2 h a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, y el filtrado se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A-1) como un sólido blanco pálido (10,5 g, 92 %). RMN 1H (d-DMSO)  15,34 (s, 1H), 13,42 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).
Ejemplo específico: A-2; Ácido 6-fluoro-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico
Se sintetizó ácido 6-fluoro-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico (A-2) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4fluoro-fenilamina. Rendimiento global (53 %). RMN 1H (DMSO-d6)  15,2 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,80-7,74 (m, 1H); EM-ESI 207,9 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
2-Bromo-5-metoxi-fenilamina
Se agitó una mezcla de 1-bromo-4-metoxi-2-nitro-benceno (10 g, 43 mmoles) y Ni Raney (5 g) en etanol (100 ml) bajo H2 (1 atm) durante 4 h a temperatura ambiente. Se separó el Ni Raney por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna dando 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (7,5 g, 86 %).
Éster dietílico del ácido 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico
Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (540 mg, 2,64 mmoles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (600 mg, 2,7 mmoles) a 100 ºC durante 2 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se recristalizó en metanol (10 ml) dando 2 éster dietílico del ácido -[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico como un sólido amarillo (0,8 g, 81 %).
Éster etílico del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se añadió éster dietílico del ácido 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico (9 g, 24,2 mmoles) lentamente a ácido polifosfórico (30 g) a 120 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min adicionales y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió etanol absoluto (30 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla se basificó con bicarbonato sódico acuoso a 25 ºC y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y el disolvente se evaporó dando éster etílico del ácido 8bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,3 g, 30 %).
Éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,3 g, 7,1 mmoles), acetato sódico (580 mg, 7,1 mmoles) y 10 % de Pd/C (100 mg) en ácido acético glacial (50 ml) bajo H2 (2,5 atm) durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna proporcionando éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico como un sólido amarillo (1 g, 57 %).
A-4; Ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1 g, 7,1 mmoles) en disolución al 10 % de NaOH (50 ml) a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se separó y se acidificó con disolución conc. de HCl a pH 1-2. El precipitado resultante se recogió por filtración dando ácido 5-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A-4) (530 mg, 52 %). RMN 1H (DMSO) : 15,9 (s, 1H), 13,2 (a, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,71 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H); EM-ESI 219,9 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
Éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 6 g, 0,15 moles) en Et2O a temperatura ambiente se añadió gota a gota, durante un periodo de 30 minutos, malonato de etilo (24 g, 0,15 moles). A continuación se añadió isotiocianato de fenilo (20,3 g, 0,15 moles) gota a gota con agitación durante 30 min. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se separó, se lavó con éter anhidro (200 ml) y se secó a vacío dando éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio
como un polvo amarillo pálido (46 g, 97 %).
Éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico
Durante un periodo de 30 min, se añadió gota a gota yoduro de metilo (17,7 g, 125 mmoles) a una disolución de éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio (33 g, 104 mmoles) en DMF (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se vertió en agua con hielo (300 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó dando éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico como un sólido amarillo pálido (27 g, 84 %).
Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico (27 g, 87 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (100 ml) a reflujo durante 1,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo aceitoso se trituró con hexano proporcionando un sólido amarillo pálido que se purificó por HPLC preparativa dando éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico (8 g, 35 %).
A-16; Ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico (8 g, 30 mmoles) a reflujo en disolución de NaOH (10 %, 100 ml) durante 1,5 h. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (100 ml) y MeOH (100 ml) dando ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A-16) como un sólido blanco (6 g, 85 %). RMN 1H (CDCl3)  16,4 (s a, 1H), 11,1 (s a, 1H), 8,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H); EM-ESI 235,9 m/z (MH+).
Ejemplo 4: Cloruro de 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoílo
Se agitó una mezcla de Ph3P (138,0 g, 526 mmoles), Et3N (21,3 g, 211 mmoles), CCl4 (170 ml) y TFA (20 g, 175 mmoles) durante 10 min en un baño de hielo. Se añadió anilina (19,6 g, 211 mmoles) disuelta en CCl4 (20 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió hexano. Los precipitados (Ph3PO y Ph3P) se separaron por filtración y se lavaron con hexano. El filtrado se destiló a presión reducida dando cloruro de 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoílo (19 g), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico
A una suspensión de NaH (3,47 g, 145 mmoles, 60 % en aceite mineral) en THF (200 ml) se añadió malonato de dietilo (18,5 g, 116 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura y se añadió cloruro de 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoílo (19 g, 92 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Éster etílico del ácido 4-Hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico a 210 ºC durante 1 h con agitación continua. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando éster etílico del ácido 4hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico (12 g, 24 % durante 3 etapas).
A-15; Ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una suspensión de éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico (5 g, 17,5 mmoles) en disolución acuosa al 10 % de NaOH a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, se añadió diclorometano y la fase acuosa se separó y se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y Et2O proporcionando ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3carboxílico (A-15) (3,6 g, 80 %). RMN 1H (DMSO-d6)  8,18-8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79-7,83 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 7,50-7,53 (t, J = 15 Hz, 1H); EM-ESI 257,0 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
3-Amino-ciclohex-2-enona
25 Se calentó una mezcla de ciclohexano-1,3-diona (56,1 g, 0,5 moles) y AcONH4 (38,5 g, 0,5 moles) en tolueno a reflujo durante 5 h con un aparato de Dean-stark. Se separó la fase aceitosa resultante y se concentró a presión reducida dando 3-amino-ciclohex-2-enona (49,9 g, 90 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
30 Éster dietílico del ácido 2-[(3-oxo-ciclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico
Se agitó una mezcla de 3-amino-ciclohex-2-enona (3,3 g, 29,7 mmoles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (6,7 g, 31,2 mmoles) a 130 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dando éster dietílico del ácido 2-[(3-oxo
35 ciclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico (7,5 g, 90 %).
Éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carboxílico
Se sometió una mezcla de éster dietílico del ácido 2-[(3-oxo-ciclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico (2,8 g, 1 mmol)
40 y difenil éter (20 ml) a reflujo durante 15 min. Después de enfriarse, se añadió n-hexano (80 ml). El sólido resultante se aisló mediante filtración y se recristalizó en metanol dando éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico (1,7 g 72 %).
Éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
45 A una disolución de éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carboxílico (1,6 g, 6,8 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió yodo (4,8 g, 19 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 19 h y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo, agua y acetona, y a continuación se recristalizó en DMF dando éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (700 mg, 43 %).
A-3; Ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (700 mg, 3 mmoles) en 10 % de NaOH (20 ml) a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se extrajo con éter.
55 La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. a pH 1-2. El precipitado resultante se recogió mediante filtración dando ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A-3) (540 mg, 87 %). RMN 1H (DMSO-d6)  13,7 (a, 1H), 13,5 (a, 1H), 12,6 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); EM-ESI 205,9 m/z (MH+).
60 Ejemplo 6:
15 a) POCl3; b) MeONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
2,4-Dicloroquinolina
Se calentó una suspensión de quinolin-2,4-diol (15 g, 92,6 mmoles) en POCl3 a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida dando 2,4-dicloroquinolina, que se usó sin más purificación.
2,4-Dimetoxiquinolina
25 A una suspensión de 2,4-dicloroquinolina en MeOH (100 ml) se añadió metóxido de sodio (50 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriarse, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo que se disolvió en agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 2,4-dimetoxiquinolina como un sólido blanco (13 g, 74 % durante 2 etapas).
2,4-Dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo
A una disolución de 2,4-dimetoxiquinolina (11,5 g, 60,8 mmoles) en THF anhidro se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 48,6 ml, 122 mmoles) a 0 ºC. Después de agitar durante 1,5 h a 0 ºC, la mezcla se añadió a una disolución de cloroformiato de etilo en THF anhidro y se agitó a 0 ºC durante 30 min adicionales y a continuación a
35 temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 50/1) dando 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (9,6 g, 60 %).
A-17; Ácido 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico
Se calentó 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,7 mmoles) a reflujo en disolución de NaOH (10 %, 100 ml) durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dando ácido 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico (A-17) como un sólido blanco (670 mg, 50 %). RMN 1H (CDCl3)  8,01-8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,66-7,76 (m, 2H), 7,42-7,47 (t, J =
45 22 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H). 3,97 (s, 3H); EM-ESI 234,1 m/z (MH+).
Ácidos comercialmente disponibles 15
Acido
Nombre
A-5
6,8-Difluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-6
6-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-7
6-(4-Metil-piperidine-1-sulfonil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-8
4-Oxo-6-(pirrolidina-1-sulfonil)-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-10
6-Etil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
(continuación)
Acido
Nombre
A-11
6-Etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-12
4-Oxo-7-trifluorometil-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-13
7-Cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-14
4-Oxo-5,7-bis-trifluorometil-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-20
1-Metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-21
1-Isopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-22
1,6-Dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3 -acido carboxílico
A-23
1-Etil-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
A-24
6-Cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-acido carboxílico
Fenoles Ejemplo 1: 2-terc-Butil-5-nitroanilina
A una disolución enfriada de ácido sulfúrico (90 %, 50 ml) se añadió gota a gota 2-terc-butil-fenilamina (4,5 g, 30 mmoles) a 0 ºC. Se añadió nitrato de potasio (4,5 g, 45 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 ºC durante 5 min, se vertió en agua con hielo y a continuación se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por recristalización usando 70 % de EtOH -H2O dando 2-terc-butil-5-nitroanilina (3,7 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,27 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 195,3 m/z (MH+).
C-1-a; 2-terc-Butil-5-nitrofenol
A una mezcla de 2-terc-butil-5-nitroanilina (1,94 g, 10 mmoles) en 40 ml de H2SO4 al 15 % se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (763 mg, 11,0 mmoles) en agua (3 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0-5 ºC durante 5 min. Se neutralizó el exceso NaNO2 con urea, a continuación se añadieron 5 ml de H2SO4-H2O (v/v 1:2) y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 min. Se añadieron tres alícuotas adicionales de 5 ml de H2SO4-H2O (v/v 1:2) mientras que se calentaba a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc -hexano) dando 2-terc-butil-5nitrofenol (C-1-a) (1,2 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 1,45 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución.
C-1; 2-terc-Butil-5-aminofenol. A una disolución a reflujo de 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (196 mg, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió formiato de amonio (200 mg, 3,1 mmoles), seguido de 140 mg de 10 % de Pd-C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (20-30 % de EtOAc-hexano) dando 2-terc-butil-5-aminofenol (C-1) (144 mg, 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,76 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,26 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 166,1 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
Esquema general:
a) RX (X = Br, I), K2CO3 o Cs2CO3, DMF; b) HCO2NH4 o HCO2K, Pd-C, EtOH Ejemplo específico:
1-terc-Butil-2-metoxi-4-nitrobenceno
25 A una mezcla de 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (100 mg, 0,52 mmoles) y K2CO3 (86 mg, 0,62 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió CH3I (40 ul, 0,62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a sequedad dando 1-terc-butil-2-metoxi-4-nitrobenceno (82 mg, 76 %) que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,77 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
C-2; 4-terc-Butil-3-metoxianilina
A una disolución a reflujo de 1-terc-butil-2-metoxi-4-nitrobenceno (82 mg, 0,4 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió
35 formiato de potasio (300 mg, 3,6 mmoles) en agua (1 ml), seguido de 10 % de Pd-C (15 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 60 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad dando 4-terc-butil-3-metoxianilina (C-2) (52 mg, 72 %) que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,29 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 180,0 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
C-3; 3-(2-Etoxietoxi)-4-terc-butilbencenamina
Se sintetizó 3-(2-etoxietoxi)-4-terc-butilbencenamina (C-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-tercbutil-5-nitrofenol (C-1-a) y 1-bromo-2-etoxietano. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,55 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 238,3 m/z (MH+).
C-4; 2-(2-terc-Butil-5-aminofenoxi)etanol 65 Se sintetizó 2-(2-terc-butil-5-aminofenoxi)etanol (C-4) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-terc-butil-5
nitrofenol (C-1-a) y 2-bromoetanol. Tiempo de ret. de HPLC 2,08 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 210,3 m/z (MH+).
Ejemplo 4:
Esquema general:
X = F, Cl; a) ROH, H2SO4 o MeSO3H, CH2Cl2; b) R'CO2Cl, Et3N, 1,4-dioxano o CHCl3; c) HNO3, H2SO4 o KNO3, H2SO4 o HNO3, AcOH; d) piperidina, CH2Cl2; e) HCO2NH4, Pd-C, EtOH o SnCl2,2H2O, EtOH o H2, Pd-C, MeOH.
Ejemplo específico
55 2-terc-Butil-4-fluorofenol
Se disolvieron 4-fluorofenol (5 g, 45 mmoles) y terc-butanol (5,9 ml, 63 mmoles) en CH2Cl2 (80 ml) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (98 %, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua, se neutralizó con NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-15 % de EtOAc -hexano) dando 2-terc-butil-4-fluorofenol (3,12 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  9,32 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H).
Carbonato de 2-terc-butil-4-fluorofenilmetilo
A una disolución de 2-terc-butil-4-fluorofenol (2,63 g, 15,7 mmoles) y NEt3 (3,13 ml, 22,5 mmoles) en dioxano (45 ml) se añadió cloroformiato de metilo (1,27 ml, 16,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se diluyó a continuación con agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna dando carbonato de 2-terc-butil-4-fluorofenilmetilo (2,08 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  7,24 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) y carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-6nitrofenilmetilo (C-6-a)
A una disolución de carbonato de 2-terc-butil-4-fluorofenilmetilo (1,81 g, 8 mmoles) en H2SO4 (98 %, 1 ml) se añadió lentamente a una mezcla enfriada de H2SO4 (1 ml) y HNO3 (1 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc -hexano) dando carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) (1,2 g, 55 %) y carbonato de 2terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (C-6-a) (270 mg, 12 %). Carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7a): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (C-6-a): RMN 1H,(400 MHz, DMSO-d6)  8,04 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
2-terc-Butil-4-fluoro-5-nitrofenol
A una disolución de carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) (1,08 g, 4 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió piperidina (3,94 ml, 10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se extrajo con NaOH 1 N (3x). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  10,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).
C-7; 2-terc-Butil-5-amino-4-fluorofenol
A una disolución a reflujo de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (400 mg, 1,88 mmoles) y formiato de amonio (400 mg, 6,1 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió 5 % de Pd-C (260 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación dando 2-terc-butil-5-amino-4fluorofenol (C-7) (550 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,83 (s a, 1H), 6,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (s a, 2H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,58 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 184,0 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
C-10; 2-terc-Butil-5-amino-4-clorofenol
Se sintetizó 2-terc-butil-5-amino-4-clorofenol (C-10) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-clorofenol y terc-butanol. Rendimiento global (6 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,07 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 200,2 m/z (MH+).
C-13; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclohexil)fenol
Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciclohexil)fenol (C-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4fluorofenol y 1-metilciclohexanol. Rendimiento global (3 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,00 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 224,2 m/z (MH+).
C-19; 5-Amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol Se sintetizó 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4fluorofenol y 3-etil-3-pentanol. Rendimiento global (1 %). 15
C-20; 2-Admantil-5-amino-4-fluoro-fenol
25 Se sintetizó 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y adamantan-1-ol.
C-21; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloheptil)fenol
Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloheptil)fenol (C-21) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4fluorofenol y 1-metil-cicloheptanol.
C-22; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctil)fenol Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctil)fenol (C-22) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4fluorofenol y 1-metil-ciclooctanol. 55
C-23; 5-Amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
Se sintetizó 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 3-etil-2,2-dimetil-pentan-3-ol.
Ejemplo 5:
C-6; Carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenilmetilo
A una disolución a reflujo de carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (250 mg, 0,92 mmoles) y formiato de amonio (250 mg, 4 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 5 % de Pd-C (170 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-1 %, EtOAc -hexano) dando carbonato de 2-terc-butil-4-fluoro6-aminofenilmetilo (C-6) (60 mg, 27 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,35 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 242,0 m/z (MH+).
Ejemplo 6:
Éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido carbónico
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (58 ml, 750 mmoles) a una disolución de 2,4-di-terc-butil-fenol (103,2 g, 500 mmoles), Et3N (139 ml, 1000 mmoles) y DMAP (3,05 g, 25 mmoles) en diclorometano (400 ml) enfriado en un baño de agua con hielo a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitaba durante
55 la noche, a continuación se filtró a través de gel de sílice (aprox. 1 l) usando 10 % de acetato de etilo -hexanos (~ 4 l) como eluyente. Los filtrados combinados se concentraron dando éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido carbónico como un aceite amarillo (132 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-diterc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico
A una mezcla con agitación de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido carbónico (4,76 g, 18 mmoles) en ácido sulfúrico conc. (2 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo, se añadió a una mezcla enfriada de 65 ácido sulfúrico (2 ml) y ácido nítrico (2 ml). La adición se hizo lentamente de manera que la temperatura de reacción
no superó 50 ºC. La reacción se dejó con agitación durante 2 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y se extrajo en éter dietílico. La fase de éter se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0 -10 % de acetato de etilo -hexanos) dando una mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-5-nitrofenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico como un sólido amarillo pálido (4,28 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol y 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol
La mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenílico de ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4di-terc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico (4,2 g, 12,9 mmoles) se disolvió en MeOH (65 ml) y se añadió KOH (2,0 g, 36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se acidificó (pH 2-3) añadiendo HCl conc. y se repartió entre agua y éter dietílico. La fase de éter se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0 -5 % de acetato de etilo -hexano) proporcionando 2,4di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29 % durante 2 etapas) y 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenol. 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-tercbutil-6-nitro-fenol: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  11,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
C-9; 5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol
A una disolución en reflujo de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,4 mmoles) y formiato de amonio (1,86 g) en etanol (75 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón activo (900 mg). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron dando 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol como un sólido gris (1,66 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H); tiempo de ret. de HPLC 2,72 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 222,4 m/z (MH+).
C-8; 6-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol
Una disolución de 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0,11 mmoles) y SnCl2·2H2O (121 mg, 0,54 mmoles) en EtOH (1,0 ml) se calentó en horno microondas a 100 ºC durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente mediante evaporación proporcionando 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (C-8), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,74 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 222,5 m/z (MH+).
Ejemplo 7:
4-terc-Butil-2-cloro-fenol
A una disolución de 4-terc-butil-fenol (40,0 g, 0,27 moles) y SO2Cl2 (37,5 g, 0,28 moles) en CH2Cl2 se añadió MeOH (9,0 g, 0,28 moles) a 0 ºC. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se añadió agua (200 ml). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de pet./ EtOAc, 50:1) dando 4-terc-butil-2-cloro-fenol (47,0 g, 95 %).
Carbonato de 4-terc-butil-2-clorofenilmetilo
A una disolución de 4-terc-butil-2-clorofenol (47,0 g, 0,25 moles) en diclorometano (200 ml) se añadió Et3N (50,5 g, 0,50 moles), DMAP (1 g) y cloroformiato de metilo (35,4 g, 0,38 moles) a 0 ºC. La reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se lavó con H2O y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando carbonato de 4-terc-butil-2-clorofenilmetilo (56,6 g, 92 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Carbonato de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitrofenilmetilo
Se disolvió carbonato de 4-terc-butil-2-clorofenilmetilo (36,0 g, 0,15 moles) en H2SO4 conc. (100 ml) a 0 ºC. Se añadió KNO3 (0,53 g, 5,2 mmoles) en porciones durante 25 min. La reacción se agitó durante 1,5 h y se vertió en hielo (200 g). La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac., se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando carbonato de 4-terc-butil-2-cloro-5nitrofenilmetilo (41,0 g), que se usó sin más purificación.
4-terc-Butil-2-cloro-5-nitro-fenol
Se añadió hidróxido potásico (10,1 g, 181 mmoles) a carbonato de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitrofenilmetilo (40,0 g, 139 mmoles) en MeOH (100 ml). Después de 30 min, la reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de pet./ EtOAc, 30:1) dando 4-terc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (23,0 g, 68 % durante 2 etapas).
C-11; 4-terc-Butil-2-cloro-5-amino-fenol
A una disolución de 4-terc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (12,6 g, 54,9 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió Ni (1,2 g). La reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (P.E. / EtOAc, 20:1) dando 4-terc-butil-2-cloro-5-amino-fenol (C-11) (8,5 g, 78 %). RMN 1H (DMSO-d6)  9,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 1,23 (s, 9H); EM-ESI 200,1 m/z (MH+).
Ejemplo 8:
Carbonato de 2-admantil-4-metil-feniletilo
Se añadió cloroformiato de etilo (0,64 ml, 6,7 mmoles) gota a gota a una disolución de 2-admantil-4-metilfenol (1,09 g, 4,5 mmoles), Et3N (1,25 ml, 9 mmoles) y DMAP (cantidad catalítica) en diclorometano (8 ml) enfriada en un baño de agua con hielo a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitaba durante la noche, a continuación se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10-20 % de acetato de etilo -hexanos) dando carbonato de 2-admantil-4-metil-feniletilo como un aceite amarillo (1,32 g, 94 %).
Carbonato de 2-admantil-4-metil-5-nitrofeniletilo
A una disolución enfriada de carbonato de 2-admantil-4-metil-feniletilo (1,32 g, 4,2 mmoles) en H2SO4 (98 %, 10 ml) se añadió KNO3(510 mg, 5,0 mmoles) en pequeñas porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 3 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente, se vertió en hielo y a continuación se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc -hexano) dando carbonato de 2-admantil-4metil-5-nitrofeniletilo (378 mg, 25 %).
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenol
A una disolución de carbonato de 2-admantil-4-metil-5-nitrofeniletilo (378 mg, 1,05 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió piperidina (1,0 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se adsorbió sobre gel de sílice a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-15 %, EtOAc -hexanos) proporcionando 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 77 %).
C-12; 2-Admantil-4-metil-5-aminofenol
A una disolución de 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 1,6 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón (10 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante la noche y a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad proporcionando 2-admantil-4-metil-5-aminofenol (C-12), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,52 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 258,3 m/z (MH+).
Ejemplo 9:
2-terc-Butil-4-bromofenol
A una disolución de 2-terc-butilfenol (250 g, 1,67 moles) en CH3CN (1500 ml) se añadió NBS (300 g, 1,67 moles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación el disolvente se eliminó. Se añadió éter de petróleo (1000 ml), y el precipitado blanco resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida dando el 2-terc-butil-4-bromofenol en bruto (380 g), que se usó sin más purificación.
(2-terc-Butil-4-bromofenil)carbonato de metilo
A una disolución de 2-t-butil-4-bromofenol (380 g, 1,67 moles) en diclorometano (1000 ml) se añadió Et3N (202 g, 2 moles) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (155 ml) a la disolución anterior a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 h., se extinguió con disolución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró proporcionando el (2-terc-butil-4-bromofenil)carbonato de metilo en bruto (470 g), que se usó sin más purificación.
(2-terc-Butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo
Se disolvió (2-terc-butil-4-bromofenil)carbonato de metilo (470 g, 1,67 moles) en H2SO4 conc. (1000 ml) a 0 ºC. Se añadió KNO3 (253 g, 2,5 moles) en porciones durante 90 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h y se vertió en agua con hielo (20 l). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua minuciosamente, se secó y recristalizó en éter dando (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo (332 g, 60 % durante 3 etapas).
C-14-a; 2-terc-Butil-4-bromo-5-nitro-fenol
A una disolución de (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo (121,5 g, 0,366 moles) en metanol (1000
ml) se añadió hidróxido potásico (30,75 g, 0,549 moles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se acidificó con HCl 1 N a pH 7. Se eliminó el metanol y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando 2terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99 %).
1-terc-Butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno
A una mezcla de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,1 g, 4 mmoles) y Cs2CO3 (1,56 g, 4,8 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió bromuro de bencilo (500 µl, 4,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc -hexano) dando 1-terc-butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno (1,37 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
1-terc-Butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno
Se agitó una mezcla de 1-terc-butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno (913 mg, 2,5 mmoles), KF (291 mg, 5 mmoles), KBr (595 mg, 5 mmoles), CuI (570 mg, 3 mmoles), clorodifluoroacetato de metilo (1,6 ml, 15 mmoles) y DMF (5 ml) a 125 ºC en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de eliminarse el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc hexano) dando 1-terc-butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (591 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,66 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
C-14; 5-Amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol
A una disolución a reflujo de 1-terc-butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (353 mg, 1,0 mmol) y formiato de amonio (350 mg, 5,4 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (245 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna dando 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol (C14) (120 mg, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 234,1 m/z (MH+).
Ejemplo 10:
Esquema general:
a) ArB(OH)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, DMF o ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, EtOH; b) H2, Ni Raney, MeOH o HCO2NH4, Pd-C, EtOH o SnCl2,2H2O.
Ejemplo específico:
2-terc-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol
A una disolución de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (8,22 g, 30 mmoles) en DMF (90 ml) se añadió ácido 2etoxifenilborónico (5,48 g, 33 mmoles), carbonato de potasio (4,56 g, 33 mmoles), agua (10 ml) y Pd(PPh3)4 (1,73 g, 1,5 mmoles). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 3 h bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo -acetato de etilo, 10:1) proporcionando 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (9,2 g, 92 %). RMN 1H (DMSO-d6)  10,38 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (t, 1 H, J = 7,35 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,84 (q, 2 H, J = 6,6 Hz), 1,35 (s, 9H), 1,09 (t, 3 H, J = 6,6 Hz); EM-ESI 314,3 m/z (MH+).
C-15; 2-terc-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol
A una disolución de 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (3,0 g, 9,5 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió Ni Raney (300 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-acetato de etilo, 6:1) proporcionando 2-terc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol (C-15) (2,35 g, 92 %). RMN 1H (DMSO-d6)  8,89 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,26 (s, 9H), 1,21 (t, 3 H, J = 6,9 Hz); EM-ESI 286,0 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
C-16; 2-terc-Butil-4-(3-etoxifenil)-5-aminofenol
Se sintetizó 2-terc-butil-4-(3-etoxifenil)-5-aminofenol (C-16) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-tercbutil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) y ácido 3-etoxifenilborónico. Tiempo de ret. de HPLC 2,77 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 286,1 m/z (MH+).
C-17; 2-terc-Butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17)
Se sintetizó 2-terc-butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) y ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. Tiempo de ret. de HPLC 2,70 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 300,5 m/z (MH+).
Ejemplo 11;
1-terc-Butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenceno
A una mezcla de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,5 g, 5,5 mmoles) y Cs2CO3 (2,2 g, 6,6 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió yoduro de metilo (5150 µl, 8,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se lavó con hexano dando 1-terc-butil-2-metoxi5-bromo-4-nitrobenceno (1,1 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
1-terc-Butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno
Se agitó una mezcla de 1-terc-butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenceno (867 mg, 3,0 mmoles), KF (348 mg, 6 mmoles), KBr (714 mg, 6 mmoles), CuI (684 mg, 3,6 mmoles), clorodifluoroacetato de metilo (2,2 ml, 21,0 mmoles) en DMF (5 ml) a 125 ºC en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc -hexano) dando 1-terc-butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (512 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,60 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
C-18; 1-terc-Butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-aminobenceno
A una disolución a reflujo de 1-terc-bulil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (473 mg, 1,7 mmoles) y formiato de amonio (473 mg, 7,3 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (200 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación dando 1-terc-butil2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-aminobenceno (C-18) (403 mg, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,19 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 12:
C-27; 2-terc-Butil-4-bromo-5-amino-fenol
A una disolución de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (12 g, 43,8 mmoles) en MeOH (90 ml) se añadió Ni (2,4 g). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo dando 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol (C27) (7,2 g, 70 %). RMN 1H (DMSO-d6)  9,15 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,90 (s a, 2H), 1,22 (s, 9H); EM-ESI 244,0 m/z (MH+).
Ejemplo 13:
C-24; 2,4-Di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol
Se agitó a reflujo una mezcla de 2,4-di-terc-butil-6-amino-fenol (C-9) (5,08 g, 23 mmoles), NaBH3CN (4,41 g, 70 mmoles) y paraformaldehído (2,1 g, 70 mmoles) en metanol (50 ml) durante 3 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 30:1) dando 2,4-di-terc-butil-6-(Nmetilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15 %). RMN 1H (DMSO-d6)  8,67 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,36 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 18H); EM-ESI 236,2 m/z (MH+).
Ejemplo 14: 2-Metil-2-fenil-propan-1-ol
A una disolución de ácido 2-metil-2-fenil-propiónico (82 g, 0,5 moles) en THF (200 ml) se añadió gota a gota boranosulfuro de dimetilo (2 M, 100 ml) a 0-5 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse se añadieron metanol (150 ml) y agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml × 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 2-metil-2-fenil-propan-1-ol como un aceite (70 g, 77 %).
2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-benceno
A una suspensión de NaH (29 g, 0,75 moles) en THF (200 ml) se añadió gota a gota una disolución de 2-metil-2fenil-propan-1-ol (75 g, 0,5 moles) en THF (50 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 20 ºC durante 30 min y a continuación se añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-2-metoxi-etano (104 g, 0,75 moles) en THF (100 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 20 ºC durante la noche, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo) dando 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetiletil]-benceno como un aceite (28 g, 27 %).
1-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benceno
A una disolución de 2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-benceno (52 g, 0,25 moles) en CHCl3 (200 ml) se añadió KNO3 (50,5 g, 0,5 moles) y TMSCl (54 g, 0,5 moles). La mezcla se agitó a 20 ºC durante 30 min y a continuación se añadió AlCl3 (95 g, 0,7 moles). La mezcla de reacción se agitó a 20 ºC durante 1 h y se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CHCl3 (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo) obteniéndose 1-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benceno (6 g, 10 %).
4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina
Se agitó una suspensión de 1-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benceno (8,1 g, 32 mmoles) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró obteniéndose 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5,5 g, 77 %).
4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamina
A una disolución de 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5,8 g, 26 mmoles) en H2SO4 (20 ml) se añadió KNO3 (2,63 g, 26 mmoles) a 0 ºC. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3nitro-fenilamina (5 g, 71 %).
N-{4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida
A una suspensión de NaHCO3 (10 g, 0,1 moles) en diclorometano (50 ml) se añadió 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetiletil]-3-nitro-fenilamina (5 g, 30 mmoles) y cloruro de acetilo (3 ml, 20 mmoles) a 0-5 ºC. La mezcla se agitó durante la noche a 15 ºC y a continuación se vertió en agua (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad dando N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5,0 g, 87 %).
N-{3-Amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida
Se agitó una mezcla de N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmoles) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando N-{3amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1,6 g, 35 %).
N-{3-Hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida
A una disolución de N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1,6 g, 5,7 mmoles) en H2SO4 (15 %, 6 ml) se añadió NaNO2 a 0-5 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (0,7 g, 38 %).
C-25; 2-(1-(2-Metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol
Se calentó a reflujo una mezcla de N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3,5 mmoles) y HCl (5 ml) durante 1 h. La mezcla se basificó con disolución de Na2CO3 a pH 9 y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo -EtOAc, 100:1) obteniéndose 2-(1-(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6 %). RMN 1H (CDCl3)  9,11 (s a, 1H), 6,96-6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,26-6,27 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,17-6,19 (m, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 4 H), 3,39 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); EM-ESI 239,9 m/z (MH+).
Ejemplo 15: 4,6-di-terc-Butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-1,2-diona
A una disolución de 3,5-di-terc-butilciclohexa-3,5-dieno-1,2-diona (4,20 g, 19,1 mmoles) en ácido acético (115 ml) se añadió lentamente HNO3 (15 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 40 min antes de verterse en H2O (50 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se dispuso en un baño de hielo durante 1 h. El sólido se recogió y se lavó con agua proporcionando 4,6-di-terc-butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-1,2-diona (1,2 g, 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  6,89 (s, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).
4,6-Di-terc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol
En un embudo de decantación se dispuso THF/H2O (1:1, 400 ml), 4,6-di-terc-butil-3-nihociclohexa-3,5-dieno-1,2diona (4,59 g, 17,3 mmoles) y Na2S2O4 (3 g, 17,3 mmoles). Se tapó el embudo de decantación y se agitó durante 2 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró proporcionando 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol (3,4 g, 74 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  9,24 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
C-26; 4,6-Di-terc-butil-3-aminobenceno-1,2-diol
A una disolución de 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol (1,92 g, 7,2 mmoles) en EtOH (70 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón (200 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La reacción se recargó con Pd-5 % en peso sobre carbón (200 mg) y se agitó bajo H2 (1 atm) durante otras 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10-40 % de acetato de etilo -hexanos) dando 4,6di-terc-butil-3-aminobenceno-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,28 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
Anilinas
Ejemplo 1: D-1; 4-Cloro-benceno-1,3-diamina
Se agitó una mezcla de 1-cloro-2,4-dinitro-benceno (100 mg, 0,5 mmoles) y SnCl2·2H2O (1,12 g, 5 mmoles) en etanol (2,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y a continuación la mezcla se basificó a pH 7-8 con disolución saturada de NaHCO3. La disolución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando 4-clorobenceno-1,3-diamina (D-1) (79 mg, cuant.). Tiempo de ret. de HPLC 0,38 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 143,1 m/z (MH+)
Otros ejemplos:
D-2; 4,6-Dicloro-benceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4,6-dicloro-benceno-1,3-diamina (D-2) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1,5-dicloro-2,4dinitro-benceno. Rendimiento (95 %). Tiempo de ret. de HPLC 1,88 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 177,1 m/z (MH+).
D-3; 4-Metoxi-benceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-metoxi-benceno-1,3-diamina (D-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 1-metoxi-2,4dinitro-benceno. Rendimiento (cuant.). Tiempo de ret. de HPLC 0,31 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución.
D-4; 4-Trifluorometoxi-benceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-trifluorometoxi-benceno-1,3-diamina (D-4) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2,4dinitro-1-trifluorometoxi-benceno. Rendimiento (89 %). Tiempo de ret. de HPLC 0,91 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 193,3 m/z (MH+).
D-5; 4-Propoxibenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-propoxibenceno-1,3-diamina (D-5) siguiendo el esquema general anterior a partir de 5-nitro-2-propoxifenilamina. Rendimiento (79 %). Tiempo de ret. de HPLC 0,54 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 167,5 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
a) HNO3, H2SO4; b) SnCl2·2H2O, EtOH o H2, Pd-C, MeOH Ejemplo específico:
2,4-Dinitro-propilbenceno
Se enfrió una disolución de propilbenceno (10 g, 83 mmoles) en H2SO4 conc. (50 ml) a 0 ºC durante 30 min, y se añadió en porciones una disolución de H2SO4 conc. (50 ml) y HNO3 fumante (25 ml), previamente enfriado a 0 ºC, durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min adicionales, y a continuación se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo (200 g) -agua (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando 2,4-dinitro-propilbenceno (15,6 g, 89 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)  8,73 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,3, J = 2,2, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
D-6; 4-Propil-benceno-1,3-diamina
A una disolución de 2,4-dinitro-propilbenceno (2,02 g, 9,6 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió SnCl2 (9,9 g, 52 mmoles) seguido de HCl conc. (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h, se vertió en agua con hielo (100 ml) y se neutralizó con bicarbonato sódico sólido. La disolución se basificó adicionalmente con disolución al 10 % de NaOH a pH ~ 10 y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando 4-propil-benceno-1,3-diamina (D-6) (1,2 g, 83 %). No fue necesaria más purificación para uso en la siguiente etapa; sin embargo, el producto no fue estable durante un periodo de tiempo prolongado. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)  6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 7,5, J = 2,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,49 (s a, 4H, NH2), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM-ESI 151,5 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
D-7; 4-Etilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-etilbenceno-1,3-diamina (D-7) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (76 %).
D-8; 4-Isopropilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-isopropilbenceno-1,3-diamina (D-8) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (78 %).
D-9; 4-terc-Butilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-terc-butilbenceno-1,3-diamina (D-9) siguiendo el esquema general anterior a partir de tercbutilbenceno. Rendimiento global (48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J= 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,59 (a, 4H), 1,37 (s, 9H);RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  145,5, 145,3, 127,6, 124,9, 105,9, 104,5, 33,6, 30,1; EM-ESI 164,9 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
Esquema General
a) KNO3, H2SO4; b) (i) HNO3, H2SO4; (ii) Na2S, S, H2O; c) Boc2O, NaOH, THF; d) H2, Pd-C, MeOH Ejemplo específico:
4-terc-Butil-3-nitro-fenilamina
A una mezcla de 4-terc-butil-fenilamina (10,0 g, 67,01 mmoles) disuelta en H2SO4 (98 %, 60 ml) se añadió lentamente KNO3 (8,1 g, 80,41 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se vertió en agua con hielo y se basificó con disolución sat. de NaHCO3 a pH 8. La mezcla se extrajo varios veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo -EtOAc, 10:1) dando 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (10 g, 77 %).
Éster terc-butílico del ácido (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-carbámico
Se agitó una mezcla de 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (4,0 g, 20,6 mmoles) y Boc2O (4,72 g, 21,6 mmoles) en NaOH (2 N, 20 ml) y THF (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó THF a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró proporcionando éster terc-butílico del ácido (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-carbámico (4,5 g, 74 %).
D-10; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-terc-butil-fenil)-carbámico
Se agitó una suspensión de éster terc-butílico del ácido (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-carbámico (3,0 g, 10,19 moles) y 10 % de Pd-C (1 g) en MeOH (40 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo -EtOAc, 5:1) dando éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-terc-butil-fenil)-carbámico (D-10) como un aceite marrón (2,5 g, 93 %). RMN 1H (CDCl3)  7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,62 (s a, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); EM-ESI 528,9 m/z (2M+H+).
Otros ejemplos:
D-11; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico (D-11) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (56 %).
D-12; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-carbámico
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-carbámico (D-12) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (64 %). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz)  6,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 8,1, J= 2,2, 1H), 2,47 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (t, J= 7,4 Hz, 3H); EM-ESI 237,1 m/z (MH+).
D-13; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-carbámico
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-carbámico (D-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de propilbenceno. Rendimiento global (48 %).
Ejemplo 4:
Éster bencílico del ácido (3-amino-4-terc-butil-fenil)-carbámico
Se enfrió una disolución de 4-terc-butilbenceno-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmoles) y piridina (0,39 ml, 4,8 mmoles) en CH2Cl2 / MeOH (12/1,8 ml) a 0 ºC, y se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de bencilo (0,51 ml, 3,6 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min, a continuación se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío proporcionando el éster bencílico del ácido (3-amino-4-terc-butil-fenil)-carbámico en bruto como una goma viscosa marrón (0,97 g), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,41-7,32 (m, 6H,), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s a, 1H), 6,57 (dd, J= 2,3, 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,85 (s a, 2H), 1,38 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3, rotámero)  153,3 (a), 145,3, 136,56, 136,18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (a), 107,61 (a), 66,86, 33,9, 29,7; EM-ESI 299,1 m/z (MH+).
Éster bencílico del ácido (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-carbámico
Se enfrió una disolución de éster bencílico del ácido (3-amino-4-terc-butil-fenil)-carbámico (0,97 g, 3,25 mmoles) y piridina (0,43 ml, 5,25 mmoles) en CH2Cl2 (7,5 ml) a 0 ºC y se añadió gota a gota una disolución de anhídrido fórmico-acético (3,5 mmoles, preparada mezclando ácido fórmico (158 µl, 4,2 mmoles, 1,3 equiv) y anhídrido acético (0,32 ml, 3,5 mmoles, 1,1 eq.) puro y envejeciendo durante 1 hora) en CH2Cl2 (2,5 ml) durante 2 min. Después de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, tras lo cual se depositó un precipitado, y la suspensión resultante se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. La mezcla turbia depositó un fino lecho de sólido sobre el agente secante, el análisis de HPLC mostró que ésta era la formamida deseada. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, y se diluyó con hexano (15 ml) para precipitar formamida adicional. El agente secante (Na2SO4) se suspendió con metanol (50 ml), se filtró, y el filtrado se combinó con material de la recristalización de CH2Cl2 / hexano. La mezcla resultante se concentró proporcionando éster bencílico del ácido (4-terc-butil-3formilamino-fenil)-carbámico como un sólido blanquecino (650 mg, 50 % durante 2 etapas). Las RMN 1H y 13C (CD3OD) muestran el producto como una mezcla de rotámeros. RMN 1H (400 MHz, CD3OD, rotámero)  8,27 (s, 1Ha), 8,17 (s, 1H-b), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,17 (s, 1H-a), 5,15 (s, 1H-b), 4,86 (s, 2H), 1,37 (s, 9H-a), 1,36 (s, 9H-b); RMN 13C (100 MHz, CD3OD, rotámero)  1636,9, 163,5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136,4, 135,3, 129,68, 129,65, 129,31, 129,24, 129,19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (a), 118,7 (a), 67,80, 67,67, 35,78, 35,52, 31,65, 31,34; EM-ESI 327,5 m/z (MH+).
N-(5-Amino-2-terc-butil-fenil)-formamida
Se cargó un matraz de 100 ml con éster bencílico del ácido (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-carbámico (650 mg, 1,99 mmoles), metanol (30 ml) y 10 % de Pd-C (50 mg), y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 20 h. Se añadió CH2Cl2 (5 ml) para extinguir el catalizador, y la mezcla se filtró a continuación a través de Celite, y se concentró proporcionando N(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamida como un sólido blanquecino (366 mg, 96 %). Rotámero por RMN 1H y 13C (DMSO-d6). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, rotámero)  9,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2,5Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, rotámero)  164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30,92; EM-ESI 193,1 m/z (MH+).
D-14; 4-terc-butil-N3-metil-benceno-1,3-diamina
Se cargó un matraz de 100 ml con N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamida (340 mg, 1,77 mmoles) y se purgó con nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la disolución se enfrió a 0 ºC. Se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio en THF (4,4 ml, disolución 1 M) durante 2 min. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de someter a reflujo durante 15 h, la suspensión amarilla se enfrió a 0 ºC, se extinguió con agua (170 µl), NaOH acuoso al 15 % (170 µl) y agua (510 µl), que se añadieron secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta de filtración se lavó con metanol (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron a vacío dando un sólido gris-marrón, que se repartió entre cloroformo (75 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró proporcionando 4-terc-butil-N3-metilbenceno-1,3-diamina (D-143) como un aceite marrón que solidificó dejándolo estar (313 mg, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,05 (dd, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s a, 1H), 3,52 (s a, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103,6, 98,9, 33,5, 31,15, 30,31; EM-ESI 179,1 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
Ejemplo específico:
2,4-Dinitro-propilbenceno
Se enfrió una disolución de propilbenceno (10 g, 83 mmoles) en H2SO4 conc. (50 ml) a 0 ºC durante 30 min, y se añadió una disolución de H2SO4 conc. (50 ml) y HNO3 fumante (25 ml), previamente enfriada a 0 ºC, en porciones durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min adicionales, y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo (200 g), agua (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando 2,4-dinitro-propilbenceno (15,6 g, 89 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)  8,73 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
4-Propil-3-nitroanilina
Se calentó una suspensión de 2,4-dinitro-propilbenceno (2 g, 9,5 mmoles) en H2O (100 ml) próxima a reflujo y se agitó vigorosamente. Se añadió gota a gota una disolución naranja-roja transparente de polisulfuro (300 ml (10 eq.), previamente preparada calentando sulfuro de sodio monohidratado (10,0 g), polvo de azufre (2,60 g) y H2O (400 ml), durante 45 min. La disolución roja-marrón se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC y a continuación se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 4-propil-3-nitroanilina (1,6 g, 93 %), que se usó sin más purificación.
Éster terc-butílico del ácido (3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico
Se disolvió 4-propil-3-nitroanilina (1,69 g, 9,4 mmoles) en piridina (30 ml) con agitación. Se añadió Boc-anhídrido (2,05 g, 9,4 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h antes de eliminarse el disolvente a vacío. El aceite obtenido se redisolvió en CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El aceite en bruto que contenía productos nitro tanto mono-como bis-acilados se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de CH2Cl2 -MeOH) proporcionando éster terc-butílico del ácido (3nitro-4-propilfenil)-carbámico (2,3 g, 87 %).
Éster terc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico (200 mg, 0,71 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió Ag2O (1,0 g, 6,0 mmoles), seguido de yoduro de metilo (0,20 ml, 3,2 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta de filtración se lavó con CH2Cl2 (10 ml). El filtrado se concentró a vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de CH2Cl2 -MeOH) proporcionando éster terc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)carbámico como un aceite amarillo (110 mg, 52 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)  7,78 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
D-15; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-metil-carbámico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico (110 mg, 0,37 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (100 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 2 días. El progreso de la reacción se monitorizó por CCF. Tras completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a vacío proporcionando éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-metil-carbámico (D-15) como un compuesto cristalino incoloro (80 mg, 81 %). EM-ESI 265,3 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
D-16; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-metil-carbámico
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-metil-carbámico (D-16) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (57 %).
D-17; Éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-metil-carbámico
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-metil-carbámico (D-17) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (38 %).
Ejemplo 6:
Se cargó un matraz a presión con ácido 2-etoxifenilborónico (0,66 g, 4,0 mmoles), KF (0,77 g, 13 mmoles), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmoles) y 2,4-dinitro-bromobenceno (0,99 g, 4,0 mmoles) en THF (5 ml). El recipiente se purgó con
argón durante 1 min, seguido de la adición de tri-terc-butilfosfina (0,15 ml, 0,48 mmoles, disolución al 10 % en hexanos). El recipiente de reacción se purgó con argón durante 1 min adicional, se tapó y se calentó a 80 ºC durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución se filtró a través de un tapón de Celite. La torta de filtración se aclaró con CH2Cl2 (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto 2'-etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (0,95 g, 82 %). No se realizó más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,44 (q, J= 6,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 6,6 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,14 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2'-Etoxi-2-nitrobifenil-4-ilamina
Se añadió gota a gota una disolución naranja-roja transparente de polisulfuro (120 ml, 7,5 eq.), previamente preparada calentando sulfuro de sodio monohidratado (10 g), azufre (1,04 g) y agua (160 ml), a 90 ºC durante 45 minutos a una suspensión de 2'-etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (1,2 g, 4,0 mmoles) en agua (40 ml). La disolución rojamarrón se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaCl sólido (5 g). La disolución se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron proporcionando 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-ilamina (0,98 g, 95 %) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,91 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,81 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 259,1 m/z (MH+).
Éster terc-butílico del ácido (2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il)-carbámico
Se calentó una mezcla de 2'-etoxi-2-nitrobipenil-4-ilamina (0,98 g, 4,0 mmoles) y Boc2O (2,6 g, 12 mmoles) con una pistola térmica. Tras el consumo del material de partida como se indica por CCF, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2) proporcionando éster terc-butílico del ácido (2'-etoxi-2-nitrobifenil-4il)-carbámico (1,5 g, 83 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,99 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,88 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,18 (t, J= 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,30 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
D-18; Éster terc-butílico del ácido (2'-etoxi-2-aminobifenil-4-il)-carbámico
A una disolución de NiCl2·6H2O (0,26 g, 1,1 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (40 mg, 1,1 mmoles) a -10 ºC. Se observó desprendimiento de gas y se formó un precipitado negro. Después de agitar durante 5 min, se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il)carbámico (0,50 g, 1,1 mmoles) en EtOH (2 ml). Se añadió NaBH4 adicional (80 mg, 60 mmoles) en 3 porciones durante 20 min. La reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min, seguido de la adición de NH4OH (4 ml, disolución ac. al 25 %). La disolución resultante se agitó durante 20 min. La mezcla en bruto se filtró a través de un tapón corto de sílice. La torta de sílice se lavó con 5 % de MeOH en CH2Cl2 (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida proporcionando éster terc-butílico del ácido (2'-etoxi-2-aminobifenil-4-il)-carbámico (D-18) (0,36 g, cuant.), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,41 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 329,3 m/z (MH+).
Ejemplo 7:
D-19; N-(3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
Se enfrió una disolución de 5-trifluorometil-benceno-1,3-diamina (250 mg, 1,42 mmoles) en piridina (0,52 ml) y CH2Cl2 (6,5 ml) a 0 ºC. Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (171 mg, 1,49 mmoles) a una tasa tal que la temperatura de la disolución se mantuviera por debajo de 10 ºC. La mezcla se agitó a ~ 8 ºC y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente después de 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción casi se había completado como se indica por análisis de CL-EM. La mezcla de reacción se inactivó con disolución ac. sat. de NH4Cl (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (D-19) como un semisólido rojizo (0,35 g, 97 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)  6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,02 (s, 3H); EM-ESI 255,3 m/z (MH+).
Otras aminas Ejemplo 1: 4-Bromo-3-nitrobenzonitrilo
A una disolución de 4-bromobenzonitrilo (4,0 g, 22 mmoles) en H2SO4 conc. (10 ml) se añadió gota a gota a 0 ºC ácido nítrico (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, y a continuación a temperatura ambiente durante 2,5 h. La disolución resultante se vertió en agua con hielo. El precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó con agua hasta que los lavados fueron neutros. El sólido se recristalizó dos veces en una mezcla de etanol/agua (1:1, 20 ml) proporcionando 4-bromo-3-nitrobenzonitrilo como un sólido cristalino blanco (2,8 g, 56 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,54 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6)  150,4, 137,4, 136,6, 129,6, 119,6, 117,0, 112,6; tiempo de ret. de HPLC 1,96 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 227,1 m/z (MH+).
2'-Etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo
Se cargó un matraz redondo de 50 ml con 4-bromo-3-nitrobenzonitrilo (1,0 g 4,4 mmoles), ácido 2-etoxifenilborónico (731 mg, 4,4 mmoles), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,022 mmoles) y fluoruro de potasio (786 mg, 13,5 mmoles). El recipiente de reacción se evacuó y se llenó con argón. Se añadió THF seco (300 ml), seguido de la adición de P(t-Bu)3(0,11 ml, 10 % en peso en hexano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se calentó a 80 ºC durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. Se aisló 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo como un sólido amarillo (1,12 g, 95 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6)  154,9, 149,7, 137,3, 137,2, 134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7; tiempo de ret. de HPLC 2,43 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 269,3 m/z (MH+).
4-Aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina
A una disolución de 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo (500 mg, 1,86 mmoles) en THF (80 ml) se añadió una disolución de BH3·THF (5,6 ml, 10 % en peso en THF, 5,6 mmoles) a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 3 h y a continuación a temperatura ambiente durante 15 h. La disolución de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió una mezcla de H2O/THF (3 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 6 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se extrajo con HCl 1 N (2 x 100 ml). La fase acuosa se basificó con disolución 1 N de NaOH a pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Después de secar a vacío, se aisló 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina como un aceite marrón (370 mg, 82 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  7,28 (dt, J= 7,2 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 7,2 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 (dt, J= 7,2 Hz, J= 0,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,21 (t, J= 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 1,54 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 243,3 m/z (MH+).
E-1; Éster terc-butílico del ácido (2-amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil)carbámico
Se añadió una disolución de Boc2O (123 mg, 0,565 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) durante un periodo de 30 min a una disolución de 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina (274 mg, 1,13 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc -CH2Cl2, 1:4) proporcionando éster tercbutílico del ácido (2-amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil)carbámico (E-1) como un aceite amarillo pálido (119 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  7,27 (m, 2H), 7,07 (dd, J= 7,2 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dt, J=7,2 Hz, J= 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (dd, J= 7,8 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J= 7,2 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,34 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 343,1 m/z (MH+).
Ejemplo 2: 2-Bromo-1-terc-butil-4-nitrobenceno
A una disolución de 1-terc-butil-4-nitrobenceno (8,95 g, 50 mmoles) y sulfato de plata (10 g, 32 mmoles) en 50 ml de ácido sulfúrico al 90 % se añadió gota a gota bromo (7,95 g, 50 mmoles). La agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación la mezcla se vertió en disolución diluida de hidrogenosulfito de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenceno (12,7 g, 98 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 4,05 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2-terc-Butil-5-nitrobenzonitrilo
A una disolución de 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenceno (2,13 g, 8,2 mmoles) y Zn(CN)2 (770 mg, 6,56 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (474 mg, 0,41 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 205 ºC durante 5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc-Hexano) dando 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (1,33 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,42 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
E-2; 2-terc-Butil-5-aminobenzonitrilo
A una disolución a reflujo de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (816 mg, 4,0 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió formiato de amonio (816 mg, 12,6 mmoles), seguido de 10 % de Pd-C (570 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 90 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-aminobenzonitrilo (E-2) (630 mg, 91 %), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,66 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 175,2 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
(2-terc-Butil-5-nitrofenil)metanamina
A una disolución de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (612 mg, 3,0 mmoles) en THF (10 ml) se añadió una disolución de
BH3·THF (12 ml, 1M en THF, 12,0 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante la noche y se enfrió a 0 ºC. Se añadió metanol (2 ml) seguido de la adición de HCl 1 N (2 ml). Después de someter a reflujo durante 30 min, la disolución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Mg2SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % MeOH -CH2Cl2) dando (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamina (268 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,00 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,05 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 209,3 m/z (MH+).
2-terc-Butil-5-nitrobencilcarbamato de terc-butilo
Se sometió a reflujo una disolución de (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamina (208 mg, 1 mmol) y Boc2O (229 mg, 1,05 mmoles) en THF (5 ml) durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la disolución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-nitrobencilcarbamato de terc-butilo (240 mg, 78 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 18H); tiempo de ret. de HPLC 3,72 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
E-4; 2-terc-Butil-5-aminobencilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-terc-butil-5-nitrobencilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,065 mmoles) en 5 % de AcOH-MeOH (1 ml) se añadió 10 % de Pd-C (14 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-aminobencilcarbamato de terc-butilo (E-4), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,15 (s a, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,47 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 279,3 m/z (MH+).
Ejemplo 4: Ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzoico
Se calentó en microondas una disolución de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (204 mg, 1 mmol) en 5 ml de H2SO4 al 75 % a 200 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzoico (200 mg, 90 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 1,51 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,97 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2-terc-Butil-5-nitrobenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzoico (120 mg, 0,53 mmoles) y K2CO3 (147 mg, 1,1 mmoles) en DMF (5,0 ml) se añadió CH3I (40 µl, 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-nitrobenzoato de metilo, que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
E-6; 2-terc-Butil-5-aminobenzoato de metilo
A una disolución a reflujo de 2-terc-butil-5-nitrobenzoato (90 mg, 0,38 mmoles) en EtOH (2,0 ml) se añadió formiato de potasio (400 mg, 4,76 mmoles) en agua (1 ml); seguido de la adición de 20 mg de 10 % de Pd-C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo (E-6) (76 mg, 95 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,19 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 208,2 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
Cloruro de 2-terc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonilo
Se enfrió una suspensión de 2-terc-butil-5-nitrobencenamina (0,971 g, 5 mmoles) en HCl conc. (5 ml) a 5-10 ºC y se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (0,433 g, 6,3 mmoles) en H2O (0,83 ml). La agitación continuó durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtró a vacío. El filtrado se añadió simultáneamente con una disolución de Na2SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) en H2O (2,7 ml), a una disolución con agitación de CuSO4 (0,190 g, 0,76 mmoles) y Na2SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) en HCl (11,7 ml) y H2O (2,7 ml) a 3-5 ºC. La agitación continuó durante 0,5 h y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó dando cloruro de 2-terc-butil-5nitrobenceno-1-sulfonilo (0,235 g, 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  9,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H).
2-terc-Butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida
A una disolución de cloruro de 2-terc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonilo (100 mg, 0,36 mmoles) en éter (2 ml) se añadió NH4OH acuoso (128 µl, 3,6 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-50 % de EtOAchexano) dando 2-terc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida (31,6 mg, 34 %).
E-7; 2-terc-Butil-5-aminobenceno-1-sulfonamida
Se calentó una disolución de 2-terc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida (32 mg, 0,12 mmoles) y SnCl2·2H2O (138 mg, 0,61 mmoles) en EtOH (1,5 ml) en horno microondas a 100 ºC durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó del agua y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente mediante evaporación proporcionando 2-terc-butil-5-aminobenceno-1-sulfonamida (E-7) (28 mg, 100 %), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 1,99 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 229,3 m/z (MH+).
Ejemplo 6:
E-8; (2-terc-Butil-5-aminofenil)metanol
A una disolución de 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo (159 mg, 0,72 mmoles) en THF (5 ml) se añadió gota a gota LiAlH4 (1,4 ml, 1 M en THF, 1,4 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol (E-8) (25 mg, 20 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 7: Sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio
Se añadió gota a gota sulfato de metilo (30 ml, 39,8 g, 0,315 moles) a piridina seca (25,0 g, 0,316 moles) añadida gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación a 100 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente dando sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio en bruto (64,7 g, cuant.), que se usó sin más purificación.
1-Metil-2-piridona
Se enfrió una disolución de sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio (50 g, 0,243 moles) en agua (54 ml) a 0 ºC. Se prepararon disoluciones separadas de ferricianuro de potasio (160 g, 0,486 moles) en agua (320 ml) e hidróxido sódico (40 g, 1,000 moles) en agua (67 ml) y se añadieron gota a gota de dos embudos de decantación a la disolución bien agitada de sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio, a una tasa tal que la temperatura de la mezcla de reacción no subió por encima de 10 ºC. La tasa de adición de estas dos disoluciones se reguló de manera que toda la disolución de hidróxido sódico se hubiera introducido en la mezcla de reacción cuando se había añadido la mitad de la disolución de cianuro férrico de potasio. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió carbonato sódico seco (91,6 g), y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron dando 1-metil-2-piridona (25,0 g, 94 %), que se usó sin más purificación.
1-Metil-3,5-dinitro-2-piridona
Se añadió 1-metil-2-piridona (25,0 g, 0,229 moles) a ácido sulfúrico (500 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 5 min, se añadió gota a gota ácido nítrico (200 ml) a 0 ºC. Después de la adición, la temperatura de reacción se aumentó lentamente hasta 100 ºC, y a continuación se mantuvo durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con carbonato de potasio a pH 8 y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12,5 g, 28 %), que se usó sin más purificación.
2-Isopropil-5-nitro-piridina
A una disolución de 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8,0 g, 40 mmoles) en alcohol metílico (20 ml) se añadió gota a gota 3-metil-2-butanona (5,1 ml, 48 mmoles), seguido de disolución de amoniaco en alcohol metílico (10,0 g, 17 %, 100 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 2,5 h bajo presión atmosférica. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite residual se disolvió en CH2Cl2, y a continuación se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró proporcionando 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,88 g, 28 %).
E-9; 2-Isopropil-5-amino-piridina
Se disolvió 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,30 g, 7,82 mmoles) en alcohol metílico (20 ml) y se añadió Ni Raney (0,25 g). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío dando 2-isopropil-5-amino-piridina (E-9) (0,55 g, 52 %). RMN 1H (CDCl3)  8,05 (s, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 3,47 (s a, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 6H). EM-ESI 137,2 m/z (MH+).
Ejemplo 8: Éster dietílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido fosfórico
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 6,99 g, 174,7 mmoles) en THF (350 ml) se añadió gota a gota una disolución de 2,4-di-terc-butilfenol (35 g, 169,6 mmoles) en THF (150 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min y a continuación se añadió gota a gota éster dietílico del ácido fosforoclorídico (30,15 g, 174,7 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et2O (350 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío dando éster dietílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido fosfórico en bruto como un aceite amarillo (51 g, contaminado con algo de aceite mineral), que se usó directamente en la siguiente etapa.
1,3-Di-terc-butil-benceno
A NH3 (líquido, 250 ml) se añadió una disolución de éster dietílico del éster 2,4-di-terc-butil-fenílico del ácido fosfórico (51 g, en bruto de la última etapa, aproximadamente 0,2 moles) en Et2O (anhidro, 150 ml) a -78 ºC bajo atmósfera de N2. Se añadió metal litio a la disolución en pequeños trozos hasta que persistió un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 15 min y a continuación se extinguió con disolución sat. de NH4Cl hasta que la mezcla se volvió incolora. Se evaporó NH3 líquido y el residuo se disolvió en agua, se extrajo con Et2O (300 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 1,3-di-terc-butil-benceno en bruto como un aceite amarillo (30,4 g, 94 % durante 2 etapas, contaminado con algunos aceite mineral), que se usó directamente en la siguiente etapa.
2,4-Di-terc-butil-benzaldehído y 3,5-di-terc-butil-benzaldehído
A una disolución con agitación de 1,3-di-terc-butil-benceno (30 g, 157,6 mmoles) en CH2Cl2 (700 ml) se añadió TiCl4 (37,5 g, 197 mmoles) a 0 ºC, y seguido de la adición gota a gota de MeOCHCl2 (27,3 g, 236,4 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando una mezcla de 2,4-diterc-butil-benzaldehído y 3,5-di-terc-butil-benzaldehído (21 g, 61 %).
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-benzaldehído y 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehído
A una mezcla de 2,4-di-terc-butil-benzaldehído y 3,5-di-terc-butil-benzaldehído en H2SO4 (250 ml) se añadió KNO3 (7,64 g, 75,6 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en hielo picado. La mezcla se basificó con disolución de NaOH a pH 8 y se extrajo con Et2O (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando una mezcla de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehído y 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehído (2:1 por RMN) como un sólido amarillo (14,7 g, 82 %). Después de más purificación por cromatografía en columna (éter de petróleo), se aisló 2,4-di-terc-butil-5-nitrobenzaldehído (2,5 g, contiene 10 % de 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehído).
1,5-Di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benceno y 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benceno
Se agitó 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehído (2,4 g, 9,11 mmoles, contaminados con 10 % de 3,5-di-terc-butil-2nitro-benzaldehído) en disolución de Deoxo-Fluor puro a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en disolución sat. enfriada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitrobenceno (1,5 g) y una mezcla de 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benceno y 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benceno (0,75 g, contiene 28 % de 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitrobenceno).
E-10; 1,5-Di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benceno
A una suspensión de polvo de hierro (5,1 g, 91,1 mmoles) en 50 % de ácido acético (25 ml) se añadió 1,5-di-tercbutil-2-difluorometil-4-nitro-benceno (1,3 g, 4,56 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 115 ºC durante 15 min. El sólido separado por filtración se lavó con ácido acético y CH2Cl2. El filtrado combinado se concentró y se trató con HCl/MeOH. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y se secó dando la sal de HCl de 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-aminobenceno (E-10) como un sólido blanco (1,20 g, 90 %). RMN 1H (DMSO-d6)  7,35-7,70 (t, J= 53,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 1,33-1,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H); EM-ESI 256,3 m/z (MH+).
Ejemplo 9
A) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF; B) Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Método A
En un vial de 2 dracmas, se disolvieron 2-bromoanilina (100 mg, 0,58 mmoles) y el ácido arilborónico correspondiente (0,82 mmoles) en THF (1 ml). Se añadió H2O (500 µl) seguido de K2CO3 (200 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,1 mmoles). El vial se purgó con argón y se cerró. A continuación, el vial se calentó a 75 ºC durante 18 h. La muestra en bruto se diluyó en EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. Los extractos orgánicos se concentraron mediante Savant Speed-vac. La amina en bruto se usó sin más purificación.
Método B
En un vial de 2 dracmas, se añadió el ácido arilborónico correspondiente (0,58 mmoles) seguido de KF (110 mg, 1,9 mmoles). Los sólidos se suspendieron en THF (2 ml), y a continuación se añadió 2-bromoanilina (70 µl, 0,58 mmoles). El vial se purgó con argón durante 1 min. Se añadió P(tBu)3 (100 µl, 10 % de sol. en hexanos), seguido de Pd2(dba)3 (900 µl, 0,005 M en THF). El vial se purgó de nuevo con argón y se cerró. El vial se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 30 min y se calentó en un bloque térmico a 80 ºC durante 16 h. A continuación, el vial se enfrió a 20 ºC y la suspensión se pasó a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a vacío dando una amina en bruto que se usó sin más purificación.
La siguiente tabla incluye las aminas preparadas siguiendo el esquema general anterior.
Producto
Nombre Método
F-1
4’-Metil-bifenil-2-ilamina A
F-2
3’-Metil-bifenil-2-ilamina A
F-3
2’-Metil-bifenil-2-ilamina A
F-4
2’,3’-Dimetil-bifenil-2-ilamina A
F
(2’-Amino-bifenil-4-il)-metanol A
F-6
N*4’*,N*4’*-Dimetil-bifenil-2,4’-diamina B
F-7
2’-Trifluorometil-bifenil-2-ilamina B
F-8
(2’-Amino-bifenil-4-il)-acetonitrilo A
F-9
4’-Isobutil-bifenil-2-ilamina A
F
3’-Trifluorometil-bifenil-2-ilamina B
F-11
2-Piridin-4-il-fenilamina B
F-12
2-(1H-Indol-5-il)-fenilamina B
F-13
3’,4’-Dimetil-bifenil-2-ilamina A
F-14
4’-Isopropil-bifenil-2-ilamina A
F
3’-Isopropil-bifenil-2-ilamina A
F-16
4’-Trifluorometil-bifenil-2-ilamina B
F-17
4’-Metoxi-bifenil-2-ilamina B
F-18
3’-Metoxi-bifenil-2-ilamina B
F-19
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenilamina B
F
3’-Etoxi-bifenil-2-ilamina B
F-21
4’-Etoxi-bifenil-2-ilamina B
F-22
2’-Etoxi-bifenil-2-ilamina B
F-23
4’-Metilsulfanil-bifenil-2-ilamina B
F-24
3’,4’-Dimetoxi-bifenil-2-ilamina B
F
2’,6’-Dimetoxi-bifenil-2-ilamina B
F-26
2’,5’-Dimetoxi-bifenil-2-ilamina B
F-27
2’,4’-Dimetoxi-bifenil-2-ilamina B
F-28
5’-Cloro-2’-metoxi-bifenil-2-ilamina B
F-29
4’-Trifluorometoxi-bifenil-2-ilamina B
F
3’-Trifluorometoxi-bifenil-2-ilamina B
F-31
4’-Fenoxi-bifenil-2-ilamina B
(continuación)
Producto
Nombre Método
F-32
2’-Fluoro-3’-metoxi-bifenil-2-ilamina B
F-33
2’-Fenoxy-bifenil-2-ilamina B
F-34
2-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenilamina B
F-35
5’-Isopropil-2’-metoxi-bifenil-2-ilamina B
F-36
2’-Trifluorometoxi-bifenil-2-ilamina B
F-37
4’-Fluoro-bifenil-2-ilamina B
F-38
3’-Fluoro-bifenil-2-ilamina B
F-39
2’-Fluoro-bifenil-2-ilamina B
F-40
2’-Amino-bifenil-3-carbonitrilo B
F-41
4’-Fluoro-3’-metil-bifenil-2-ilamina B
F-42
4’-Cloro-bifenil-2-ilamina B
F-43
3’-Cloro-bifenil-2-ilamina B
F-44
3’,5’-Difluoro-bifenil-2-ilamina B
F-45
2’,3’-Difluoro-bifenil-2-ilamina B
F-46
3’,4’-Difluoro-bifenil-2-ilamina B
F-47
2’,4’-Difluoro-bifenil-2-ilamina B
F-48
2’,5’-Difluoro-bifenil-2-ilamina B
F-49
3’-Cloro-4’-fluoro-bifenil-2-ilamina B
F-50
3’,5’-Dicloro-bifenil-2-ilamina B
F-51
2’,5’-Dicloro-bifenil-2-ilamina B
F-52
2’,3’-Dicloro-bifenil-2-ilamina B
F-53
3’,4’-Dicloro-bifenil-2-ilamina B
F-54
Ester metil 2’-Amino-bifenil-4-acido carboxílico B
F-55
Ester metil 2’-Amino-bifenil-3-acido carboxílico B
F-56
2’-Metilsulfanil-bifenil-2-ilamina B
F-57
N-(2’-Amino-bifenil-3-il)-acetamida B
F-58
4’-Metanosulfinil-bifenil-2-ilamina B
F-59
2’,4’-Dicloro-bifenil-2-ilamina B
F-60
4’-Metanosulfonil-bifenil-2-ilamina B
F-61
Ester isopropil 2’-Amino-bifenil-2-acido carboxílico B
F-62
2-Furan-2-il-fenilamine B
F-63
1-[5-(2-Amino-fenil)-tiofen-2-il]-etanona B
F-64
2-Benzo[b]tiofen-2-il-fenilamine B
F-65
2-Benzo[b]tiofen-3-il-fenilamine B
F-66
2-Furan-3-il-fenilamine B
F-67
2-(4-Metil-tiofen-2-il)-fenilamina B
F-68
5-(2-Amino-fenil)-tiofene-2-carbonitrilo B
Ejemplo 10:
2-(4-Nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo
Se añadió t-butóxido de sodio (466 mg, 4,85 mmoles) a DMF (20 ml) a 0 ºC. La disolución turbia se volvió a enfriar a 5 ºC. Se añadió 4-nitrofenilacetato de etilo (1,0 g, 4,78 mmoles). La suspensión púrpura se enfrió a 5 ºC y se añadió yoduro de metilo (0,688 ml, 4,85 mmoles) durante 40 min. La mezcla se agitó a 5-10 ºC durante 20 min, y a continuación se volvió a cargar con t-butóxido de sodio (466 mg, 4,85 mmoles) y yoduro de metilo (0,699 ml, 4,85 mmoles). La mezcla se agitó a 5-10 ºC durante 20 min y se añadió una tercera carga de t-butóxido de sodio (47 mg, 0,48 mmoles), seguido de yoduro de metilo (0,057 ml, 0,9 mmoles). Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y HCl (0,1 N, 50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró proporcionando 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (900 mg, 80 %), que se usó sin más purificación.
G-1; 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo
Se trató una disolución de 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (900 mg, 3,8 mmoles) en EtOH (10 ml) con 10 % de Pd-C (80 mg) y se calentó a 45 ºC. Se añadió una disolución de formiato de potasio (4,10 g, 48,8 mmoles) en H2O (11 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 2 h y a continuación se trató con 300 mg adicionales de Pd/C. La reacción se agitó durante 1,5 h y a continuación se filtró a través de Celite. El volumen de disolvente se redujo aproximadamente el 50 % a presión reducida y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida dando 2-(4-aminofenil)-2metilpropanoato de etilo (G-1) (670 mg, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 11:
G2; 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
Se trató una disolución de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo (30 mg, 0,145 mmoles) en THF (1 ml) con LiAlH4 (disolución 1 M en THF, 0,226 ml, 0,226 mmoles) a 0 ºC y se agitó durante 15 min. La reacción se trató con NaOH 0,1 N, se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida dando 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol (G-2), que se usó sin más purificación: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 12: 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo
Se trató una suspensión de terc-butóxido de sodio (662 mg, 6,47 mmoles) en DMF (20 ml) a 0 ºC con 4nitrofenilacetonitrilo (1000 mg, 6,18 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (400 µl, 6,47 mmoles) gota a gota durante 15 min. La disolución se agitó a 0-10 ºC durante 15 min y a continuación a temperatura ambiente durante 15 min adicionales. A esta disolución púrpura se añadió terc-butóxido de sodio (662 mg, 6,47 mmoles) y la disolución se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (400 µl, 6,47 mmoles) durante 15 min y la disolución se agitó durante la noche. Se añadió terc-butóxido de sodio (192 mg, 1,94 mmoles) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (186 µl, 2,98 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N (50 ml) y EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando 2-metil-2-(4nitrofenil)propanonitrilo como un sólido ceroso verde (1,25 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,77 (s, 6H).
2-Metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina
A una disolución enfriada de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo (670 mg, 3,5 mmoles) en THF (15 ml) se añadió BH3 (1 M en THF, 14 ml, 14 mmoles) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se calentó a 70 ºC durante 2 h. Se añadió disolución 1 N de HCl (2 ml), seguido de la adición de NaOH hasta que pH > 7. La mezcla se extrajo con éter y el extracto de éter se concentró dando 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (610 mg, 90 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,38 (s, 6H).
2-Metil-2-(4-nitrofenil)propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución enfriada de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (600 mg, 3,1 mmoles) y NaOH 1 N (3 ml, 3 mmoles) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (3 ml) se añadió Boc2O (742 mg, 3,4 mmoles) a 0 ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó con disolución al 5 % de KHSO4 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilcarbamato de terc-butilo (725 mg, 80 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,31-1,29 (m, 15H).
G3; 2-Metil-2-(4-aminofenil)propilcarbamato de terc-butilo
A una disolución a reflujo de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilcarbamato de terc-butilo (725 mg, 2,5 mmoles) y formiato de amonio (700 mg, 10,9 mmoles) en EtOH (25 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón (400 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-metil-2-(4aminofenil)propilcarbamato de terc-butilo (G-3) (550 mg, 83 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,12 (s, 6H); tiempo de ret. de HPLC 2,02 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 265,2 m/z (MH+).
Ejemplo 15: N-(2-Bromo-bencil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
A una disolución de 2-bromobencilamina (1,3 ml, 10,8 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió trifluoroacetato de etilo (1,54 ml, 21,6 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10,8 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a vacío dando N-(2-bromobencil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,15 g, cuant.). Tiempo de ret. de HPLC 2,86 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 283,9 m/z (MH+).
I-1; N-(4'-Amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
Una mezcla de N-(2-bromo-bencil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1,0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (284 mg, 1,3 mmoles), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmoles) y PS-PPh3 (40 mg, 3 mmoles / g, 0,12 mmoles) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió disolución 4 M de K2CO3 (0,5 ml). La reacción se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0-50 % de acetato de etilo -hexanos) dando N-(4'-amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-1) (143 mg, 49 %). Tiempo de ret. de HPLC 1,90 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 295,5 m/z (MH+).
Aminas comercialmente disponibles
Amina
Nombre
J-1
2-metoxi-5-metilbencenamina
J-2
2,6-diisopropilbencenamina
J-3
piridin-2-amina
J-4
4-pentilbencenamina
J-6
anilina
J-7
4-fenoxibencenamina
J-8
2-(2,3-dimetilfenoxi)piridin-3-amina
J-9
4-etinilbencenamina
J-10
2-sec-butilbencenamina
J-11
2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo
J-12
2-terc-butilbencenamina
J-14
4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)bencenamina
J-15
2’-Aminometil-bifenil-4-ilamina
J-17
2-(2-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)bencenamina
J-18
2-terc-butilbencenamina
J-19
2,4,6-trimetilbencenamina
J-22
2-sec-butil-6-etilbencenamina
J-24
4-(benciloxi)bencenamina
J-25
2’-Metoxi-bifenil-2-ilamina
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Amina
Nombre
J-27
3-benzilbencenamina
J-28
4-isopropilbencenamina
J-29
2-(fenilsulfonil)bencenamina
J-30
2-metoxibencenamina
J-31
4-amino-3-etilbenzonitrilo
J-32
4-metilpiridin-2-amina
J-33
4-clorobencenamina
J-34
2-(benciloxi)bencenamina
J-35
2-amino-6-clorobenzonitrilo
J-36
3-metilpiridin-2-amina
J-37
4-aminobenzonitrilo
J-38
3-cloro-2,6-dietilbencenamina
J-39
3-fenoxibencenamina
J-40
2-bencilbencenamina
J-41
2-(2-fluorofenoxi)piridin-3-amina
J-42
5-cloropiridin-2-amina
J-43
2-(trifluorometil)bencenamina
J-44
(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)(fenil)metanona
J-46
2-(1H-indol-2-il)bencenamina
J-47
4-Metil-bifenil-3-ilamina
J-48
piridin-3-amina
J-49
3,4-dimetoxibencenamina
J-51
3-aminobenzonitrilo
J-52
6-cloropiridin-3-amina
J-53
o-toluidina
J-56
2-metoxipiridin-3-amina
J-57
2-butoxibencenamina
J-58
2,6-dimetilbencenamina
J-59
2-(metiltio)bencenamina
J-60
2-(5-metilfuran-2-il)bencenamina
J-61
3-(4-aminofenil)-3-etilpiperidina-2,6-diona
J-62
2,4-dimetilbencenamina
J-63
5-fluoropiridin-2-amina
J-64
4-ciclohexilbencenamina
J-65
4-Amino-bencenosulfonamida
J-66
2-etilbencenamina
J-67
4-fluoro-3-metilbencenamina
J-68
2,6-dimetoxipiridin-3-amina
Amina
Nombre
J-69
4-terc-butilbencenamina
J-70
4-sec-butilbencenamina
J-72
3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-fenilamina
J-73
4-Adamantan-1-il-fenilamina
J-76
5-cloro-2-fenoxibencenamina
J-77
N1-tosilbenceno-1,2-diamina
J-78
3,4-dimetilbencenamina
J-79
2-(trifluorometiltio)bencenamina
J-81
3-metoxibencenamina
J-83
2-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina
J-84
2-(4-aminofenil)acetonitrilo
J-85
2,6-diclorobencenamina
J-87
p-toluidina
J-89
2-terc-butilbencenamina
J-90
3-clorobencenamina
J-91
4-terc-butil-2-clorobencenamina
J-92
2-Amino-bencenosulfonamida
J-93
1-(2-aminofenil)etanona
J-94
m-toluidina
J-95
2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencenamina
J-96
2-amino-6-melhilbenzonitrilo
J-97
2-(prop-1-en-2-il)bencenamina
J-98
4-Amino-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida
J-99
2-etoxibencenamina
J-101
Bifenil-2-ilamina
J-102
2-(trifluorometil)-4-isopropilbencenamina
J-103
2,6-dietilbencenamina
J-104
5-(trifluorometil)piridin-2-amina
J-105
2-aminobenzamida
J-106
3-(trifluorometoxi)bencenamina
J-107
3,5-bis(trifluorometil)bencenamina
J-108
4-vinilbencenamina
J-109
4-(trifluorometil)bencenamina
J-110
2-morfolinobencenamina
J-114
piracin-2-amina
J-115
1-(3-aminofenil)etanona
J-116
2-etil-6-isopropilbencenamina
J-117
2-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenamina
Amina
Nombre
J-118
N-(4-amino-2,5-dietoxifenil)benzamida
J-120
2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)bencenamina
J-122
2,5-dietoxibencenamina
J-123
2-isopropil-6-metilbencenamina
J-125
2-(2-aminofenil)etanol
J-126
(4-aminofenil)metanol
J-127
5-metilpiridin-2-amina
J-128
2-(pirrolidin-1-il)bencenamina
J-129
4-propilbencenamina
J-130
3,4-diclorobencenamina
J-131
2-fenoxibencenamina
J-132
Bifenil-2-ilamina
J-133
2-clorobencenamina
J-134
2-amino-4-metilbenzonitrilo
J-135
(2-aminofenil)(fenil)metanona
J-136
anilina
J-137
3-(trifluorometiltio)bencenamina
J-138
2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)bencenamina
J-139
4-(Morfoline-4-sulfonil)-fenilamina
J-141
2-amino-3,5-diclorobenzonitrilo
J-142
2-fluoro-4-metilbencenamina
J-143
6-etilpiridin-2-amina
J-144
2-(1H-pirrol-1-il)bencenamina
J-149
5-fenilpiridin-2-amina
J-150
Bifenil-2-ilamina
J-151
4-(difluorometoxi)bencenamina
J-152
5-terc-butil-2-metoxibencenamina
J-153
2-(2-terc-butilfenoxi)bencenamina
J-154
3-aminobenzamida
J-155
4-morfolinobencenamina
J-158
2,5-dicloropiridin-3-amina
J-159
2,5-dimetilbencenamina
J-160
4-(feniltio)bencenamina
J-162
2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
J-163
4-bromo-2-etilbencenamina
J-164
4-metoxibencenamina
J-165
3-(Piperidina-1-sulfonil)-fenilamina
J-167
6-(trifluorometil)piridin-3-amina
Amina
Nombre
J-168
3-(trifluorometil)-2-metilbencenamina
J-169
(2-aminofenil)(fenil)metanol
J-170
anilina
J-171
6-metoxipiridin-3-amina
J-172
4-butilbencenamina
J-173
3-(Morfoline-4-sulfonil)-fenilamina
J-174
2,3-dimetilbencenamina
J-175
anilina
J-176
Bifenil-2-ilamina
J-177
2-(2,4-diclorofenoxi)bencenamina
J-178
piridin-4-amina
J-179
2-(4-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)bencenamina
J-180
6-metilpiridin-2-amina
J-181
5-cloro-2-fluorobencenamina
J-183
6-morfolinopiridin-3-amina
J-184
anilina
J-186
2-[(Ciclohexil-metil-amino)-metil]-fenilamina
J-189
2-aminobenzonitrilo
J-190
N1,N1-dietil-3-metilbenceno-1,4-diamina
J-191
anilina
J-192
2-butilbencenamina
J-193
1-(4-aminofenil)etanol
J-194
2-amino-4-metilbenzamida
J-196
2-(piperidin-1-il)bencenamina
J-197
3-Amino-bencenosulfonamida
J-198
2-etil-6-metilbencenamina
J-199
Bifenil-4-ilamina
J-200
2-(o-toliloxi)bencenamina
J-202
4-etilbencenamina
J-203
2-isopropilbencenamina
J-204
3-(trifluorometil)bencenamina
J-205
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
J-206
2-(2-aminofenil)acetonitrilo
J-207
2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-amina
J-208
anilina
J-209
2-(4-metilpiperidin-1-il)bencenamina
J-210
4-fluorobencenamina
J-211
2-propilbencenamina
Amina
Nombre
J-212
4-(trifluorometoxi)bencenamina
J-213
3-aminofenol
J-216
N-(3-aminofenil)acetamida
J-217
1-(3-aminofenil)-3-metil-1H-pirazol-5(4H)-one
J-218
5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina
J-219
5-terc-butil-2-metoxibenceno-1,3-diamina
J-220
N-(3-amino-4-etoxifenil)acetamida
J-221
N-(3-Amino-fenil)-metanesulfonamida
J-222
N-(3-aminofenil)propionamida
J-223
N1,N1-dimetilbenceno-1,3-diamina
J-224
N-(3-amino-4-metoxifenil)acetamida
J-225
benceno-1,3-diamina
J-226
4-metilbenceno-1,3-diamina
J-240
5-Cloro-benceno-1,3-diamina
Amidas (Compuestos de fórmula I)
a) Ar1R7NH, reactivo de acoplamiento, base, disolvente. Ejemplos de condiciones usadas: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFP-TFA, piridina
Ejemplo específico:
215; 4-Oxo-N-fenil-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una disolución de ácido 4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico (A-1) (19 mg, 0,1 mmoles), HATU (38 mg, 0,1mmol) y DIEA (34,9 µl, 0,2mmol) en DMF (1 ml) se añadió anilina (18,2 µl, 0,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución resultante se filtró y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3CN / H2O) dando 4-oxo-N-fenil-1H-quinolin-3-carboxamida (215) (12 mg, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  12,97 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 8,89 (s,1H), 8,34 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H); tiempo de ret. de HPLC 3,02 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 265,1 m/z (MH+).
El compuesto 433 es el compuesto usado en la invención. Los compuestos restantes enumerados a continuación son ejemplos comparativos que se incluyen con propósitos de referencia colamente. La tabla siguiente enumera los compuestos sintetizados por el esquema general anterior.
Compuesto de la formula I
Acido Amina
2
A-1 C-2
3
A-1 J-17
4
A-1 J-110
5
A-1 G-2
6
A-1 E-8
7
A-1 J-118
8
A-1 D-7
9
A-1 J-197
11
A-1 F-7
12
A-1 F-6
13
A-1 E-2
15
A-1 J-56
16
A-1 J-211
20
A-1 J-200
21
A-1 J-98
23
A-1 C-15
24
A-1 J-72
25
A-1 F-57
26
A-1 J-196
29
A-21 J-208
31
A-1 J-87
34
A-1 C-19
36
A-1 J-203
38
A-1 J-46
39
A-17 D-10
40
A-1 J-125
42
A-1 J-95
43
A-1 C-16
45
A-1 J-205
47
A-1 J-102
48
A-1 J-181
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Compuesto de la formula I
Acido Amina
49
A-1 F-25
50
A-1 J-19
52
A-1 F-2
53
A-1 J-178
55
A-1 J-219
57
A-1 J-61
58
A-1 D-4
59
A-1 F-35
60
A-1 D-11
61
A-1 J-174
62
A-1 J-106
63
A-1 F-47
68
A-1 F-55
69
A-1 D-8
70
A-1 F-11
71
A-1 F-61
72
A-1 J-66
74
A-1 J-104
76
A-1 F-46
78
A-1 J-92
79
A-1 F-41
80
A-1 J-30
81
A-1 J-222
82
A-1 J-190
83
A-1 F-40
84
A-1 J-32
85
A-1 F-53
86
A-1 J-15
87
A-1 J-39
88
A-1 G-3
89
A-1 J-134
90
A-1 J-18
91
A-1 J-38
92
A-1 C-13
93
A-1 F-68
95
A-1 J-189
97
A-1 F-34
99
A-1 J-4
Compuesto de la formula I
Acido Amina
102
A-1 J-117
103
A-2 C-9
106
A-1 J-11
110
A-1 J-84
111
A-1 J-43
114
A-1 D-18
115
A-1 F-62
118
A-1 F-12
120
A-1 J-1
121
A-1 J-130
122
A-1 J-49
123
A-1 F-66
125
A-1 J-143
126
A-1 C-25
128
A-22 J-176
131
A-1 J-240
132
A-1 J-220
134
A-1 F-58
135
A-1 F-19
136
A-1 C-8
137
A-6 C-9
138
A-1 F-44
139
A-1 F-59
140
A-1 J-64
142
A-1 J-10
143
A-1 C-7
144
A-1 J-213
147
A-1 J-207
150
A-1 J-162
151
A-1 F-67
153
A-1 C-23
154
A-1 J-107
155
A-1 J-3
156
A-1 F-36
160
A-1 D-6
161
A-1 C-3
162
A-1 J-171
164
A-1 J-204
Compuesto de la formula I
Acido Amina
165
A-1 J-65
166
A-1 F-54
167
A-1 J-226
168
A-1 J-48
170
A-1 J-42
171
A-1 F-52
172
A-1 F-64
173
A-1 J-180
174
A-1 F-63
176
A-1 J-212
177
A-1 J-57
178
A-1 J-153
179
A-1 J-154
180
A-1 J-198
181
A-1 F-1
182
A-1 F-37
185
A-1 J-173
189
A-1 J-24
190
A-1 F-49
192
A-1 J-36
193
A-1 J-68
194
A-1 J-37
195
A-1 J-127
197
A-1 J-167
198
A-1 J-210
199
A-1 F-3
201
A-1 J-96
202
A-1 F-28
205
A-1 J-179
206
A-1 J-8
208
A-1 C-12
209
A-1 J-126
210
A-17 J-101
211
A-1 J-152
212
A-1 J-217
213
A-1 F-51
214
A-1 J-221
215
A-1 J-136
Compuesto de la formula I
Acido Amina
218
A-2 C-13
219
A-1 J-114
220
A-1 C-26
222
A-1 J-35
223
A-1 F-23
224
A-1 I-1
226
A-1 J-129
227
A-1 J-120
228
A-1 J-169
229
A-1 J-59
231
A-1 C-17
235
A-1 E-9
236
A-1 J-109
240
A-1 J-34
242
A-1 D-2
245
A-1 J-177
246
A-1 J-78
247
A-1 F-33
250
A-1 J-224
252
A-1 J-135
253
A-1 F-30
255
A-8 C-9
257
A-1 J-67
261
A-1 F-13
263
A-1 J-163
264
A-1 J-122
265
A-1 J-40
266
A-1 C-14
267
A-1 J-7
268
A-1 E-7
271
A-1 D-9
276
A-1 J-139
277
A-1 F-38
278
A-1 F-10
279
A-1 F-56
281
A-1 J-62
283
A-1 F-18
285
A-1 F-45
Compuesto de la formula I
Acido Amina
287
A-3 C-13
288
A-1 C-6
289
A-1 J-142
290
A-1 F-15
291
A-1 C-10
292
A-1 J-76
293
A-1 J-144
295
A-1 J-128
296
A-17 J-12
297
A-1 J-138
301
A-1 J-14
302
A-1 F-5
304
A-1 E-1
305
A-1 F-17
306
A-1 F-20
307
A-1 F-43
308
A-1 J-206
310
A-1 J-70
311
A-1 J-60
312
A-1 F-27
313
A-1 F-39
314
A-1 J-116
315
A-1 J-58
317
A-1 J-85
319
A-2 C-7
321
A-1 J-44
322
A-1 J-22
324
A-1 J-172.
325
A-1 J-103
326
A-1 F-60
328
A-1 J-115
330
A-1 J-133
331
A-1 J-105
332
A-1 J-9
333
A-1 F-8
335
A-1 J-194
336
A-1 J-192
337
A-1 C-24
Compuesto de la formula I
Acido Amina
344
A-1 F-22
346
A-12 J-6
348
A-1 F-21
349
A-1 J-29
353
A-1 D-10
354
A-1 J-186
355
A-1 J-25
360
A-1 J-151
361
A-1 F-26
362
A-1 J-91
363
A-1 F-32
365
A-1 J-93
366
A-1 F-16
367
A-1 F-50
368
A-1 D-5
369
A-1 J-141
370
A-1 J-90
371
A-1 J-79
372
A-1 J-209
378
A-1 D-3
380
A-1 J-99
384
A-1 F-48
385
A-1 J-83
387
A-1 J-168
388
A-1 F-29
389
A-1 J-27
391
A-1 F-9
392
A-1 J-52
394
A-22 J-170
395
A-1 C-20
397
A-1 J-199
398
A-1 J-77
400
A-1 J-183
401
A-1 F-4
402
A-1 J-149
403
A-1 C-22
405
A-1 J-33
407
A-3 C-7
Compuesto de la formula I
Acido Amina
408
A-1 J-81
410
A-1 F-31
411
A-13 J-191
413
A-1 J-131
417
A-1 F-65
418
A-1 J-223
419
A-1 J-216
420
A-1 G-1
421
A-1 C-18
424
A-1 F-42
425
A-1 J-28
426
A-1 C-11
428
A-1 C-1
429
A-1 J-218
430
A-1 J-123
431
A-1 J-225
432
A-1 F-14
433
A-1 C-9
434
A-1 J-159
435
A-1 J-41
436
A-1 F-24
438
A-1 E-10
439
A-1 J-164
441
A-1 D-19
442
A-1 J-165
444
A-1 E-6
445
A-1 J-97
447
A-1 J-51
448
A-1 J-69
449
A-1 J-94
450
A-1 J-193
451
A-1 J-31
452
A-1 J-108
453
A-1 D1
454
A-1 J-47
455
A-1 J-73
456
A-1 J-137
457
A-1 J-155
Compuesto de la formula I
Acido Amina
458
A-1 C-4
459
A-1 J-53
461
A-1 J-150
463
A-1 J-202
464
A-3 C-9
465
A-1 E-4
466
A-1 J-2
468
A-20 J-184
469
A-12 J-132
470
A-1 J-160
473
A-21 J-89
475
A-1 J-158
477
A-1 J-63
480
A-23 J-175
483
A-1 C-21
484
A-1 D-14
C-27-I
A-1 C-27
D-12-I
A-1 D-12
D-13-I
A-1 D-13
D-15-I
A-1 D-15
D-16-I
A-1 D-16
D-17-I
A-1 D-17
Fenoles Ejemplo 1:
Ejemplo específico:
275; 4-Benciloxi-N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-quinolin-3-carboxamida (*)
A una mezcla de N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (428) (6,7 mg, 0,02 mmoles) y Cs2CO3 (13 mg, 0,04 mmoles) en DMF (0,2 ml) se añadió BnBr (10 ul, 0,08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó usando HPLC dando 4-benciloxi-N(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-quinolin-3-carboxamida (275). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  12,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,26 (m; 6H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). Tiempo de ret. de HPLC 3,93 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 427,1 m/z (MH+).
Otro ejemplo:
415; N-(3-Hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolin-3-carboxamida (*)
Se sintetizó N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolin-3-carboxamida (415) siguiendo el esquema general anterior haciendo reaccionar N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (428) con yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  12,26 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 351,5 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
476; N-(4-terc-Butil-2-ciano-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (*)
A una suspensión de N-(4-terc-butil-2-bromo-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (C-27-I) (84 mg, 0,2 mmoles), Zn(CN)2 (14 mg, 0,12 mmoles) en NMP (1 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó en un horno microondas a 200 ºC durante 1 h, se filtró y se purificó usando HPLC preparativa dando N-(4-terc-butil-2-ciano-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (476). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  13,00 (d, J =6,4 Hz, 1H), 12,91 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,89 (d, J =6,8Hz, 1H), 8,34 (d, J =8,2Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 1,35 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,42 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 362,1 m/z (MH+).
Anilinas Ejemplo 1:
Ejemplo específico:
260; N-(5-Amino-2-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido [3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-4-terc-butilfenil]aminofórmico (353) (33 mg, 0,08 mmoles), TFA (1 ml) y CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3CN / H2O) dando el producto, N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (260) (15 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  13,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,20 (s, 1H), 10,22 (s a, 2H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,33 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 336,3 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Intermediario de inicio
Producto
60
101
D-12-I
282
D-13-I
41
114
393
D-16-I
157
D-15-I
356
D-17-I
399
Ejemplo 2:
Ejemplo específico: 485; N-(3-Dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una suspensión de N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (271) (600 mg, 1,8 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) y metanol (5 ml) se añadieron ácido acético (250 µl) y formaldehído (268 µl, 3,6 mmoles, 37 % en peso en agua). Después de 10 min, se añadió cianoborohidruro de sodio (407 mg, 6,5 mmoles) en una porción. Se añadió formaldehído adicional (135 µl, 1,8 mmoles, 37 % en peso en agua) a 1,5 y 4,2 h. Después de 4,7 h, la mezcla se diluyó con éter (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La espuma roja-marrón resultante se purificó por HPLC preparativa proporcionando N-(3-dimetilamino-4terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (485) (108 mg, 17 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,13 (s a, 1H), 12,78 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,47-7,31 (m, 3H), 3,34 (s, 6H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,15 min, 10-100 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 364,3 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Intermediario de inicio
Producto
69
117
160
462
282
409
41
98
Ejemplo 3:
Esquema general:
Ejemplo específico:
94; N-(5-Amino-2-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una disolución de ácido 4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico (A-1) (50 mg, 0,26 mmoles), HBTU (99 mg, 0,26 mmoles) y DIEA (138 µl, 0,79 mmoles) en THF (2,6 ml) se añadió 2-metil-5-nitro-fenilamina (40 mg, 0,26 mmoles). La mezcla se calentó a 150 ºC en el microondas durante 20 min y se concentró la disolución resultante. El residuo se disolvió en EtOH (2 ml) y se añadió SnCl2·2H2O (293 mg, 1,3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con disolución sat. de NaHCO3 a pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3CN / H2O) dando el producto, N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (94) (6 mg, 8 %). Tiempo de ret. de HPLC 2,06 min, 1099 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 294,2 m/z (MH4).
Otro ejemplo:
17; N-(5-Amino-2-propoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se preparó N-(5-amino-2-propoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (17) siguiendo el esquema general anterior a partir de ácido 4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico (A-1) y 5-nitro-2-propoxi-fenilamina. Rendimiento (9 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,74 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 338,3 m/z (MH+).
Ejemplo 4:
X= CO, CO2, SO2: a) R2XCl, DIEA, THF o R2XCl, NMM, 1,4-dioxano o R2XCl, Et3N, CH2Cl2, DMF. Ejemplo específico:
248; N-(3-Acetilamino-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una disolución de N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (167) (33 mg, 0,11 mmoles) y DIEA (49 µl, 0,28 mmoles) en THF (1 ml) se añadió cloruro de acetilo (16 µl, 0,22 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis de CL-EM indica que se había producido la diacilación. Se añadió una disolución de piperidina (81 µl, 0,82 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y la reacción se agitó durante otros 30 min, momento en el que solo se detectó el producto deseado por CL-EM. Se concentró la disolución de reacción y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3CN / H2O) dando el producto, N-(3acetilamino-4-metil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (248) (4 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  12,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,857,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 336,3 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Empezando por
X R2 Producto
260
CO Me 316
260
CO neopentil 196
429
CO Me 379
41
CO Me 232
101
CO Me 243
8
CO Me 149
271
CO2 Et 127
271
CO2 Me 14
167
CO2 Et 141
69
CO2 Me 30
160
CO2 Me 221
160
CO2 Et 382
69
CO2 Et 225
282
CO2 Me 249
282
CO2 Et 472
41
CO2 Me 471
101
CO2 Me 239
101
CO2 Et 269
8
CO2 Me 129
8
CO2 Et 298
160
SO2 Me 340
Ejemplo 5:
Ejemplo específico:
4-Oxo-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (*)
A una suspensión de N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (429) (500 mg 1,4 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió NMM (0,4 ml, 3,6 mmoles). Se añadió cloruro de -cloroetilsulfonilo (0,16 ml, 1,51 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 ½ h, después de lo cual la CCF (CH2Cl2 -EtOAc, 8:2) mostró una nueva mancha con un Rf muy similar al del material de partida. Se añadieron otros 0,5 eq. de NMM, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM de la mezcla en bruto mostró >85 % de conversión en el producto deseado. La mezcla se concentró, se trató con HCl 1 M (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando 4-oxo-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4dihidroquinolin-3-carboxamida como una espuma naranja (0,495 g, 79 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (d6-acetona, 300 MHz)  8,92 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 (s a, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,87-6,79 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H); EM-ESI 436,4 m/z (MH-)
318; 4-Oxo-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se suspendió una mezcla de 4-oxo-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (50 mg, 0,11 mmoles), piperidina (18 µl, 1,6 eq) y LiClO4 (20 mg, 1,7 eq) en una disolución 1:1 de CH2Cl2: isopropanol (1,5 ml). La mezcla se sometió a reflujo a 75 ºC durante 18 h. Después de este tiempo, el análisis de CL-EM mostró >95 % de conversión en el producto deseado. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando 4-oxo-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-quinolin-3-carboxamida (318) como un sólido amarillento (15 mg, 25 %). RMN 1H (d6-acetona, 300 MHz)  8,92 (s a, 1H), 8,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,53-751 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,31-3,24 (m, 6H), 1,36-1,31 (m, 4H); EM-ESI 489,1 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Intermediario de inicio
Amina Producto
429
morfolina 272
429
dimetilamina 359
131
piperidina 133
131
morfolina 46
Otros Ejemplo 1:
Ejemplo específico:
163; Ácido 4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-il)-amida (*)
Se agitó éster terc-butílico del ácido {2'-etoxi-2-[(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}carbámico (304) (40 mg, 0,078 mmoles) en una mezcla de CH2Cl2 / TFA (3:1, 20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa proporcionando (4-aminometil-2'-etoxibifenil-2-il)amina del ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(163) como un sólido de color tostado (14 mg. 43 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  12,87 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,76 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s a, 2H), 8,01 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dt, J= 8,1 Hz, J= 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,5 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dt, J= 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 1,71 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 414,1 m/z (MH+).
Otro ejemplo:
390; N-[3-(Aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se sintetizó N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (390) siguiendo el esquema general anterior a partir de éster terc-butílico del ácido [5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-terc-butilfenil]metilaminofórmico (465). Tiempo de ret. de HPLC 2,44 min, 10-99 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI m/z 350,3 (M + H)4.
Ejemplo 2:
Ejemplo específico:
3-(2-(4-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona (*)
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-il)-etil]-fenil}-propil)carbámico (88) (0,50 g, 1,15 mmoles), TFA (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1 N. El precipitado se recogió mediante filtración dando el producto 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona como un sólido marrón (651 mg, 91 %). Tiempo de ret. de HPLC 2,26 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 336,5 m/z (MH+).
323; Éster metílico del ácido [2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]aminofórmico (*)
Se añadió cloroformiato de metilo (0,012 g, 0,150 mmoles) a una disolución de 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona (0,025 g, 0,075 mmoles), TEA (0,150 mmoles, 0,021 ml) y DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadió piperidina (0,074 ml, 0,750 mmoles) y la reacción se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa (10-99 % de CH3CN-H2O) dando el producto éster metílico del ácido [2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]propil]aminofórmico (323). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  12,94 (s a, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,17 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H); tiempo de ret. de HPLC 2,93 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 394,0 m/z (MH+).
El compuesto 433 es el compuesto usado en la invención. Los compuestos restantes expuestos a continuación son ejemplos comparativos preparados de acuerdo con los ejemplos anteriores.
Los datos de RMN para los compuestos seleccionados se muestran a continuación en la Tabla 2-A: El compuesto 433 es el compuesto usado en la invención. Los compuestos restantes con ejemplos comparativos.
Nº Comp.
Datos RMN
2
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 11.44 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
5
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (bs, 1H), 12.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7, 2 HZ, 2H), 7.54 (ddd, J = 8, 8, 1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H).
8
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 -7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
13
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (bs, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
14
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
29
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.0 9 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.1 and 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
43
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H),7.00 (s,1H),6.93-6.87 (m,3H),4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
47
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.00 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.65 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)
58
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (br s, 2H)
69
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.03 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº Comp.
Datos RMN
76
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.13 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
88
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (s, 6H)
90
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
103
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 13.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H)
114
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
126
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz,, 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)
127
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H) 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.45 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)
129
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H, OMe), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
131
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.47 (s, 2H).
135
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 -7.24 (m, 6H), 6.95 -6.83 (m, 3H), 5.95 (s, 2H).
136
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 13.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H)
141
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
143
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.56 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)
150
1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 1.2Hz, 1H).
157
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H, NMe), 2.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
161
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), , 8.33 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H),, 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Nº Comp.
Datos RMN
163
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.08 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 4H), 1.094 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
167
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 12.90 (s, 1H)
178
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J. = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
215
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H)
220
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 9H), 1.32 (d, J = 17.1 Hz, 9H)
225
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
232
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.25, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J= 6.88, 1H), 7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J = 7.15, 1H), 7.39 (d, J= 6.05, 1H), 7.18 (d, J= 8.5, 1H), 2.77 (t, J= 6.87, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.7 (q, 2H), 1.04 (t, J= 7.42, 3H)
235
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.75 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
242
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.60 (s, 2H)
243
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.25, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J= 6.88, 1H), 7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J= 7.15, 1H), 7.39 (d, J = 6.05, 1H), 7.18 (d, J= 8.5, 1H), 2.77 (t, J= 6.87, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.7 (q, 2H), 1.04 (t, J= 7.42, 3H) RMN muestra reglo isomero
248
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
260
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 10.22 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
261
1H-RMN (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.99 (s, 1H, NH), 8.76 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 -7.63 (m, 2H), 7.44 -7.09 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
266
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 1.37 (s, 9H)
268
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)
271
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 4.01 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H), 13.13 (s, 1H)
Nº Comp.
Datos RMN
272
1H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 8.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 3H), 3.30 (m, 4H).
275
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)
282
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
283
1W-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.82 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 7.24 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 6.87 -6.81 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H).
287
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 13.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 11.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 8H), 1.26 (s, 3H)
288
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =10.3, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
295
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.19 (s, 1H), 12.87 (s, 1H)
304
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.15-6.95 (m, 5H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
307
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 9H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
318
1H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 8.92 (bs, 1H), 8.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (bs, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 4H).
321
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H), 12.86 (s, 1H)
323
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2,1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)
337
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)
351
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
353
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)
356
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H, NMe), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
363
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 -7.16 (m, 5H), 7.02 -6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
Nº Comp.
Datos RMN
368
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (sextet, J = 6.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
378
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd; J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
379
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
382
1H RMN (CD30D, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 -7.25 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
393
1H RMN (300 MHz, MeOH) δ 8.78 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.9, Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9, Hz, 3H);
399
1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.09 (s, 3H, NMe), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
415
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
420
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8, 1Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 8, 8, 1Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 8, 8, 1Hz, 1H), 4.09 (q, J=7 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H).
425
1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.85 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
428
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 12.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (app dt, J = 1.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8..3 Hz, 1H), 7.53 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)
429
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H)
433
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)
438
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.358.34 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)
441
1H-RMN (d6-Acetona, 300 MHz) δ 11.90 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.13 (s, 3H).
444
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.17 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9, 9, 2 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Nº Comp.
Datos RMN
448
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)
453
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H)
458
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)
461
1H-RMN (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.726 -7.699 (m, 2H), 7.446 -7.357 (m, 6H), 7.236 -7.178 (m, 2H). 13C-RMN (d6-DMSO, 75 MHz) d 176.3, 163.7, 144.6, 139.6, 138.9, 136.3, 134.0, 133.4, 131.0, 129.8, 129.2, 128.4, 128.1, 126.4, 126.0, 125.6, 124.7, 123.6, 119.6, 111.2.
463
1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz,1H), 0.92 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
464
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 6.80 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 13.65 (s, 1H)
465
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, .1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)
471
1H-RMN (CD30D, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.25, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.79 (t, J= 6.88, 1H), 7.67 (d, J= 8.25, 1H), 7.54 (t, J= 7.15, 1 H), 7.23 (d, J= 6.05, 1H), 7.16 (d, J= 8.5, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.75 (t, J= 6.87, 2H), 1.7 (q, 2H), 1.03 (t, J= 7.42, 3H)
476
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
484
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (app dt, J = 12,8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s with fine str, 1H), 1H), 6.90 (d with fine str, J = 8.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
485
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 13.13 (br s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)
B) Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de F508-CFTR de compuestos
I) Métodos ópticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulación de F508-CFTR de compuestos
El ensayo de potencial de membrana óptica utilizó sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector de la sonda de voltaje/iones (VIPR) (véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa de donante de FRET. Cambios en el potencial de la membrana (Vm) hacen que el DiSBAC2(3) negativamente cargado se distribuya a través de la membrana plasmática y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se monitorizaron usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para realizar los cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocillos.
Identificación de compuestos de corrección
Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el defecto del tráfico asociado a F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de una sola adición. Las células se incubaron en medio sin suero durante 16 h a 37 ºC en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de prueba. Como control positivo, células sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 h a 27 ºC para F508-CFTR “corregida con la temperatura”. Las células se aclararon posteriormente 3X con disolución de Krebs-Ringer y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar F508-CFTR, se añadieron forskolina 10 µM y el potenciador de CFTR genisteína (20 µM), junto con medio libre de Cl-a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl-promovió la salida de Cl-en respuesta a la activación de F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando colorantes sensibles al voltaje basados en FRET.
Identificación de compuestos potenciadores
Para identificar potenciadores de F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición doble. Durante la primera adición, se añadió un medio libre de Cl-con o sin compuesto de prueba a cada pocillo. Después de 22 s, se añadió una segunda adición de medio libre de Cl-que contenía forskolina 2 -10 µM para activar F508-CFTR. La concentración de Cl-extracelular tras ambas adiciones fue 28 mM, que promovió la salida de Cl-en respuesta a la activación de F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando los colorantes sensibles al voltaje basados en FRET.
Disoluciones
Disolución del baño nº 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH. Disolución del baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en la disolución del baño nº 1 se sustituyen con sales de gluconato. CC2-DMPE: Preparada como una disolución madre 10 mM en DMSO y guardada a -20 ºC. DiSBAC2(3): Preparada como una disolución madre 10 mM en DMSO y guardada a -20 ºC.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas recubiertas con Matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 h a 37 ºC antes cultivar a 27 ºC durante 24 h para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27 ºC o 37 ºC con y sin compuestos durante 16 -24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación de F508-CFTR de compuestos.
1. Ensayo en cámara de Ussing
Se realizaron experimentos en cámara de Ussing sobre células epiteliales polarizadas que expresan F508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de F508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Se montaron células epiteliales FRTF508-CFTR cultivadas sobre insertos de cultivo celular Costar Snapwell en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistema de pinzas de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Se midió la resistencia transepitelial aplicando un pulso de 2 mV. Bajo estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 K/ cm2 o más. Las disoluciones se mantuvieron a 27 ºC y se burbujearon con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron usando un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl-a través de F508-CFTR expresado en la membrana apical. La ISC se adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl-de la membrana de basolateral a apical. Para fijar este gradiente, se usó Ringer normal sobre la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó con gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente F508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 µM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µM), por la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 µM).
Como se ha observado en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan establemente F508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 ºC y posteriormente se lavaron 3X antes del registro. La ISC mediada por AMPc y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó a los controles a 27 ºC y 37 ºC y se expresó como el porcentaje de actividad de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la ISC mediada por AMPc y genisteína en comparación con los controles a 37 ºC.
Identificación de compuestos potenciadores
El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl-de la membrana de basolateral a apical. Para fijar este gradiente, se usó Ringer normal sobre la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/ml), mientras que el NaCl apical se sustituyó con gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización con nistatina. Se añadieron forskolina (10 µM) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de F508-CFTR putativos se comparó con la del
potenciador conocido, genisteína.
Disoluciones
Disolución basolateral: (en mM) Disolución apical (en nM):
NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPOácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) dextrosa (10). La disolución se valoró a pH 7,4 con NaOH. Misma que la disolución basolateral con NaCl sustituido con glde Na (135). 4 (0,(10) uconato 6), y
Cultivo celular
Se usaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan F508-CFTR (FRTF508-CFTR) para experimentos en la cámara de Ussing para los moduladores de F508-CFTR putativos identificados a partir de los ensayos ópticos de los presentes inventores. Las células se cultivaron sobre insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37 ºC y 5 % de CO2 en medio Ham's F-12 modificado con Coon complementado con 5 % de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de uso para caracterizar la actividad potenciadora de compuestos, las células se incubaron a 27 ºC durante 16 -48 h para corregir F508-CFTR. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células se incubaron a 27 ºC o 37 ºC con y sin los compuestos durante 24 horas.
2. Registros de células completas
Se monitorizaron la corriente de F508-CFTR macroscópica (IF508) en células NIH3T3 corregidas con la temperatura y el compuesto de prueba que expresan establemente F508-CFTR usando el registro de células completas de parches perforados. Brevemente, se realizaron registros de pinzas de voltaje de IF508 a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5 -6 M cuando se llenaron con la disolución intracelular. Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado de Cl-(ECl) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia al sellado > 20 G y una resistencia en serie < 15 M. Se realizaron generación de pulsos, adquisición de datos y análisis usando un PC equipado con una interfaz A/D Digidata 1320 conjuntamente con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contuvo < 250 µl de solución salina y se perfundió continuamente a una tasa de 2 ml/min usando un sistema de perfusión accionada por la gravedad.
Identificación de compuestos de corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de F508-CFTR funcional en la membrana plasmática, los presentes inventores usaron las técnicas de registro de parches perforados anteriormente descritas para medir la densidad de corriente tras 24 h de tratamiento con los compuestos de corrección. Para activar completamente F508-CFTR, se añadieron forskolina 10 µM y genisteína 20 µM a las células. Bajo las condiciones de registro de los presentes inventores, la densidad de corriente tras la incubación de 24 h a 27 ºC fue superior a la observada tras la incubación de 24 h a 37 ºC. Estos resultados están de acuerdo con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de F508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 ºC y la densidad de corriente se comparó con los controles a 27 ºC y 37 ºC (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 µM de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de AMPc y de genisteína en comparación con los controles a 37 ºC.
Identificación de compuestos potenciadores
La capacidad de potenciadores de F508-CFTR para aumentar la corriente de Cl-de F508-CFTR macroscópica (IF508) en células NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR también se investigó usando técnicas de registro de parches perforados. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IF508 con potencia y eficacia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue aproximadamente -30 mV, que es la ECl calculada (-28 mV).
Disoluciones
Disolución intracelular (en mM): Aspartato de Cs (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) y 240 µg/ml de anfotericina B (pH ajustado a 7,35 con CsOH). Disolución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES
(10) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para los registros de células completas. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.500
5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 -48 h a 27 ºC antes de uso para probar la actividad de potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 ºC para medir la actividad de correctores.
3. Registros de un solo canal
Se observaron las actividades de un solo canal de F508-CFTR corregido por la temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de compuestos potenciadores usando parche de membrana invertido escindido. Brevemente, se realizaron registros de pinza de voltaje de la actividad de un solo canal a temperatura ambiente con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 -8 M cuando se llenaron con la disolución extracelular. Se activó F508-CFTR después de la escisión, añadiendo Mg-ATP 1 mM y 75 nM de la proteína cinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de estabilizarse la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de microperfusión conducido por la gravedad. El flujo de entrada se dispuso adyacente al parche, produciendo el intercambio de disolución completo dentro de 1 -2 s. Para mantener la actividad de F508-CFTR durante la rápida perfusión, el inhibidor de fosfatasa no específico F-(NaF 10 mM) se añadió a la disolución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve de las disoluciones intra-a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contenían ≤ 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 s de actividad de CFTR-F508 se filtraron “fuera de línea” a 100 Hz y a continuación se usaron para construir histogramas de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software de análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 s de la actividad del canal. Se determinó Po usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N) en la que I = corriente media, i = amplitud de corriente de un único canal y N = número de canales activos en el parche.
Disoluciones
Disolución intracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris). Disolución extracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) y base Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para las lecturas de pinzamiento zonal de membrana escindida. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para las lecturas de un único canal, se sembraron 2.500 -5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 48 h a 27 ºC antes de uso.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores del casete de unión a ATP. La Tabla 3 ilustra a continuación la CE50 y eficacia relativa de ciertos ejemplos en la Tabla 1. En la Tabla 3, el compuesto nº 433 es un compuesto según la invención. Todos los otros compuestos son compuestos comparativos.
En la Tabla 3 se aplican los siguientes significados:
CE50: “+++” significa < 10 uM; “++” significa entre 10 uM y 25 uM; “+” significa entre 25 uM y 60 uM. % de eficacia: “+” significa < 25 %; “++” significa entre 25 % y el 100 %; “+++” significa > 100 %.

Claims (10)

  1. Reivindicaciones
    1.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha composición comprende además:
    a) un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable; y b) un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, modulador del receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) o un agente nutricional.
  2. 2.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un modulador de CFTR.
  3. 3.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un agente mucolítico.
  4. 4.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un broncodilatador.
  5. 5.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un antibiótico.
  6. 6.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un agente anti-infeccioso.
  7. 7.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un agente antiinflamatorio.
  8. 8.
    La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente adicional es un agente nutricional.
  9. 9.
    Un compuesto N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento o disminución de la severidad de fibrosis quística en un paciente.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1Hquinolin-3-carboxamida, en donde dicha composición comprende además:
    a) un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable; y b) un agente adicional seleccionado de un modulador del receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
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