ES2786563T3 - Productos intermedios para la preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP - Google Patents

Productos intermedios para la preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP Download PDF

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English (en)
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Ruah Sarah S Hadida
Anna R Hazlewood
Peter D J Grootenhuis
Goor Fredrick F Van
Ashvani K Singh
Jinglan Zhou
Jason Mccartney
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula A-I: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en el que: G1 es hidrógeno, R', C(O)R', C(S)R', S(O)R', S(O)2R', Si(CH3)2R', P(O)(OR')3 , P(S)(OR')3 , o B(OR')2; G2 es halo, CN, CF3 , isopropilo o fenilo en donde dicho isopropilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW ; G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en donde dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW ; con la condición de que cuando G1 sea metilo, G3 sea terc-butilo, entonces G2 no sea 2-amino-4-metoxi-5-terc-butilfenilo; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, - CONR'NR'-, -CO2 -, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2 -, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-; RW es independientemente R', halo, NO2 , CN, CF3 u OCF3; y R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno , o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman junto con el átomo(s) al que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno , oxígeno o azufre.

Description

DESCRIPCIÓN
Productos intermedios para la preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a productos intermedios útiles en la síntesis de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos, que incluyen el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (“CFTR”). La invención también se refiere a procesos para preparar dichos productos intermedios, y a procesos para preparar dichos moduladores de transportadores del casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos posiblemente tóxicos y xenobióticos, además de aniones. Los transportadores de ABC son proteínas de la membrana homólogas que se unen a y usan adenosina trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden las células cancerosas malignas de agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores de ABC y agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencias y función.
Los transportadores de ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionan defensa contra compuestos medioambientales perjudiciales. Debido a esto, representan posibles dianas para fármacos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas a defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana e intervención en otras enfermedades en las que puede ser beneficiosa la modulación de la actividad de transportadores de ABC.
Un miembro de la familia de transportadores de ABC comúnmente asociado a enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales absorbentes y secretoras, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, además de la actividad de otros canales de iones y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína constituida de una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están ligados por un dominio regulador (R) polar grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad de canales y el tráfico celular.
Se ha identificado el gen que codifica CFTR y secuenciado (véanse Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis quística (“FQ”), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una única copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad evidentes. A diferencia, individuos con dos copias del gen asociado a la FQ, padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar crónica. En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios conducen a secreción aniónica apical reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación potenciada de moco en el pulmón e infecciones microbianas concomitantes que por último lugar producen la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ normalmente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, produce muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son estériles y la fecundidad es reducida entre mujeres con fibrosis quística. A diferencia de los graves efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una única copia del gen asociado a la FQ presentan elevada resistencia al cólera y a deshidratación resultante de diarrea - que quizás explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la población.
El análisis de secuencias del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y comúnmente se denomina DF508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada a una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en AF508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor al observado en células que expresan CFTR no mutado. Además del tráfico alterado, la mutación produce la apertura defectuosa de los canales. Juntos, el reducido número de canales en la membrana y la defectuosa apertura conducen al transporte reducido de aniones a través de los epitelios, conduciendo a transporte defectuoso de iones y fluido (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, sin embargo inferiores a CFTR no mutado (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen tráfico, síntesis y/o apertura de canales defectuoso podrían ser reguladas por incremento o por disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o gravedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos funcionan juntos para lograr el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl- expresados sobre la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la célula mediante canales de Cl-, produciendo un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua nunca es probablemente activamente transportada ella misma, su flujo a través de los epitelios depende de minúsculos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo volumétrico de sodio y cloruro.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no directamente producidas por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Éstas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjogren. La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o no mutado ofrecen un posible tratamiento de la hipersecreción de moco y eliminación mucociliar alterada que es común en EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el modo y viscosidad del fluido periciliar optimizada. Esto conduciría a eliminación mucociliar potenciada y una reducción en los síntomas asociados a EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles de lípidos, proteínas y mucina de la película de la lágrima anormales. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugía de los ojos con Lasik, artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como fibrosis quística y síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones mediante CFTR potenciaría el transporte de fluido de las células endoteliales de la córnea y glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados a enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, que incluyen el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina e intestino. Los síntomas incluyen ojo seco, boca y vagina, además de enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada a artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas produce la enfermedad, para las que las opciones de tratamiento están limitadas. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la deleción del residuo 508 en AF508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente, produciendo la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. En realidad, se ha mostrado que este fenómeno celular de procesamiento en el RE defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas por las que la maquinaria del RE puede funcionar mal es tanto por la pérdida de acoplamiento a exportación del RE de las proteínas que conducen a la degradación, como por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/erróneamente plegadas [Aridor M y col., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., y col., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P. y col., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas a la primera clase de mal funcionamiento del RE son fibrosis quística (debido a DF508-CFTR erróneamente plegado como se ha tratado anteriormente), enfisema hereditario (debido a a1 -antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento de lisosomas), Sandhof/Tay-Sachs (debida a p-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuroniltransferasa siálica), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas a la última clase del mal funcionamiento del RE son glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida a procolágeno tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debida a a1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), DI nefrogénica (debida a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie-Tooth (debido a la proteína mielina periférica 22), enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry (debida a la a-galactosidasa A lisosómica) y el síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (debido a un defecto en el procesamiento de Prp).
Además de la regulación por incremento de la actividad de CFTR, el reducir la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser beneficioso para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte del agua epitelial aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación de CFTR.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, resultantes del excesivo transporte de cloruro, son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutrición como la causa frecuente de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños de menos de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad inflamatoria del intestino (EII) crónica. 16 millones de viajeros a países en desarrollo de naciones industrializadas desarrollan cada año diarrea, variando la gravedad y número de casos de diarrea dependiendo del país y área de viaje.
La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarreas neonatales, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico, además de en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente se produce dentro de las primera horas de vida del animal.
La bacteria más común causante de la diarrea es E. coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno del pilo K99. Las causas virales comunes de la diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen Cryptosporidium, Giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los síntomas de la infección rotaviral incluyen la secreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus producen una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. Frecuentemente, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos de una vez. Esto aumenta espectacularmente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de una actividad de transportadores de ABC, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC usando tales moduladores de la actividad de transportadores de ABC.
Existe la necesidad de métodos de modulación de una actividad de transportadores de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que puedan usarse para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
Existe la necesidad de métodos de modulación de la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. Los documentos EP0308702 A2 y EP0363585 A1 se refieren a heterociclos de nitrógeno de N-arilo, varios procesos para su preparación y su uso como herbicidas y reguladores del crecimiento de las plantas. El documento DE4017516 A1 se refiere a un agente y un proceso para el teñido oxidativo del cabello a base de derivados de 3-aminofenol como acopladores y derivados de 3-amino fenol. El documento WO02/03938 A1 divulga un proceso y una composición para la coloración oxidativa del cabello que comprende hacer reaccionar un producto intermedio primario con un acoplador orgánico que contiene yodo. Hennequin et al. (J. Med. Chem., 1999, 42 (26), pp 5369-5389). Haynes et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972,0, 396-408) se refiere a la oxidación de aminas y la química de las quinonas iminas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que los compuestos de la presente invención pueden usarse como productos intermedios en la síntesis de compuestos que son útiles como moduladores de la actividad de los transportadores de ABC. Estos compuestos que son útiles como moduladores de la actividad de los transportadores de ABC tienen la fórmula general I:
Figure imgf000005_0001
Estos compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, atrofia muscular espinal y bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjogren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Descripción general de compuestos de la invención:
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula A-I o una sal de los mismos:
Figure imgf000006_0001
en donde Gi, G2 y G3 son como se definen en la reivindicación I y las reivindicaciones dependientes asociadas.
La invención también se refiere a un compuesto que tiene la estructura siguiente, o una sal del mismo:
Figure imgf000006_0002
La invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto C-9, como se define en la reivindicación 10 y las reivindicaciones dependientes asociadas.
Figure imgf000006_0003
La invención también se refiere a un proceso para producir el compuesto 433, como se define en la reivindicación 16:
Figure imgf000006_0004
El compuesto 433 es útil como modulador de la actividad de los transportadores de ABC y cae dentro del alcance de la fórmula I:
Figure imgf000006_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo de 5-12 miembros monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado, o saturado, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -WRW;
W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de W están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;
RW es independientemente R', halógeno, NO2 , CN, CF3 o OCF3 ;
m es 0-5;
cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente X-RX;
X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;
RX es independientemente R', halógeno, NO2 , CN, CF3 o OCF3 ;
R6 es hidrógeno, CF3 , -OR', -SR', o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX;
R' está seleccionado independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8 , un anillo de 3-8-miembros monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo de 3-12 miembros monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre
En ciertas realizaciones se proporcionan compuestos de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo de 5-12 miembros monocíclico o bicíclico, aromático, parcialmente insaturado, o saturado, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -WRW;
W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de W están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR'-;
RW es independientemente R', halógeno, NO2 , CN, CF3 o OCF3 ;
m es 0-5;
cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente -X-RX;
X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno de X están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;
RX es independientemente R', halógeno, NO2 , CN, CF3 o OCF3 ;
R6 es hidrógeno, CF3 , -OR', -SR', o un grupo alifático C1-C8 opcionalmente sustituido;
R7 es hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con -X-RX;
R' está seleccionado independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8 , un anillo monocíclico de 3-8-miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
a condición de que:
i) si R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, entonces Ar1 no es fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, ácido 3,5-dicarboxílico fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-nitro-4-metilfenilo, ácido 3-carboxílico fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-etoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo o 4-etoxicarbonilfenilo;
ii) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son hidrógeno, y R4 es metoxi, entonces Ar1 no es 2-fluorofenilo o 3-fluorofenilo;
iii) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il-sulfonilo, entonces Ar1 no es 3-trifluorometilfenilo;
iv) si R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son hidrógeno, R6 es metilo, entonces Ar1 no es fenilo;
v) si R1, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 y R3, tomados conjuntamente, son metilendioxi, entonces Ar no es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboetoxifenilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-carboetoxibenzotiazol-2-ilo, 6-halobenzotiazol-2-ilo, 6-nitro-benzotiazol-2-ilo o 6-tiociano-benzotiazol-2-ilo;
vi) si R1, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno, R2 y R3, tomados conjuntamente, son metilendioxi, entonces Ar1 no es fenilo sustituido en 4 en el que dicho sustituyente es -SO2NHRXX, en el que RXX es 2-piridinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 3,4-dimetil-5-isoxazolilo;
vii) si R1, R2, R3, R4, R5,
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y R7 son hidrógeno, entonces Ar1 no es tiazol-2-ilo, 1 H 1,3,4-triazol-2-ilo;
viii) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son hidrógeno y R4 es CF3, OMe, cloro, SCF3 o metil-1,2-oxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 4-fluorofenilo, pirimidin-2-ilo, 1-metil-1,2-(1H)-pirazol-5-ilo, piridin-2-ilo, fenilo, N-metil-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo o 1,3,5-(7H)-triazol-2-ilo;
ix) si R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces Ar1 no es pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-ilo; 5-bromo-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o 3,5-dicloro-piridin-2-ilo;
x) si R1, R2, R3, R4, R5 y R7 es cada uno hidrógeno, R6 es hidroxi, entonces Ar1 no es 2,6-dicloro-4-aminosulfonil-fenilo;
xi) si R2 o R3 es un N-piperazilo, N-piperidilo o N-morfolinilo opcionalmente sustituido, entonces Ar1 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de tiazol-2-ilo, piridilo, fenilo, tiadiazolilo, benzotiazol-2-ilo
o indazolilo;
xii) si R2 es ciclohexilamino opcionalmente sustituido, entonces Ar1 no es fenilo, piridilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituido;
xiii) Ar1 no es tetrazolilo opcionalmente sustituido;
xiv) si R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R1 y R3 son ambos simultáneamente CF3 , cloro, metilo, o metoxi, entonces Ar1 no es 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo o [3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenilo;
xv) si R1, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, y Ar1 es tiazol-2-ilo, entonces ni R2 ni R3 es isopropilo, cloro o CF3 ;
xvi) si Ar1 es 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, fenilo o 3-clorofenilo, entonces:
a) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R3 no es metoxi; o
b) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R2 no es cloro; o
c) si R1, R2, R3, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R4 no es metoxi; o
d) si R1, R3, R4, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R5 es etilo, entonces R2 no es cloro;
e) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno, entonces R3 no es cloro;
xvi) si R1, R3, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R2 es CF3 o OCF3 , entonces Ar1 no es [3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenilo;
xvii) si R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es cada uno hidrógeno y R3 es hidrógeno o CF3, entonces Ar1 no es un
fenilo sustituido con -OCH2CH2 Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenilo), -OCH2CH2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo) o 1 H-pirazol-3-ilo sustituido; y
xviii) se excluyen los dos siguientes compuestos:
Figure imgf000009_0001
y
2. Compuesto y definiciones
Como se usa en el presente documento, deben aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término “transportador de ABC”, como se usa en el presente documento, significa una proteína transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término “dominio de unión”, como se usa en el presente documento, significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. y col., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
El término “CFTR”, como se usa en el presente documento, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o una mutación del mismo que es capaz de regular la actividad, que incluye, pero no se limita a, DF508-CFTR y G551D-CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones CFTR). El término “modular”, como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir por una cantidad medible.
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la expresión “opcionalmente sustituido” se usa indistintamente con el término “sustituido o sin sustituir”. En general, el término “sustituido”, si va precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en una cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes concebidas por la presente invención son preferentemente aquellas combinaciones que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines desvelados en el presente documento. En algunos casos, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, sin ramificar) o cadena de hidrocarburo ramificada, sustituida o sin sustituir, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En todavía más realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en todavía otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-C14 bicíclico o tricíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Grupos cicloalifáticos adecuados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por ejemplo, decalina), bicicloalquilo con puentes tal como norbornilo o [2.2.2]biciclo-octilo, o tricíclico con puentes tal como adamantilo.
El término “heteroalifático”, como se usa en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono están independientemente sustituidos con uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico”.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico”, como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado. En algunos casos, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico” tiene tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término “alcoxi”, o “tioalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal mediante un átomo de oxígeno (“alcoxi”) o de azufre (“tioalquilo”).
Los términos “haloalifático” y “haloalcoxi” significan alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término “halógeno” o “halo” significa F, Cl, Br o I. Ejemplos de haloalifático incluyen -CHF2, -CH2 F, -CF3 , -CF2- o perhaloalquilo, tal como -CF2CF3.
El término “arilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxi”, o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de arilo”. El término “arilo” también se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define en el presente documento más adelante.
El término “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto mayor como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxi”, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término “heteroarilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de heteroarilo” o el término “heteroaromático”.
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°-; -OR°; -SR°; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)i-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N(R°)2 ; -NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR2CO2R°; -NR°NR2C(O)R°; -NR°NR2C(O)N(R°)2; -NR°NR2C02R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2 R0; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2 ; -OC(O)N(R°)2 ; -S(O)2 R°; -SO2N(R°)2 ; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2 ; -NR°SO2 R°; -C(=S)N(R°)2 ; -C(=NH)-N(R°)2 ; o -(Ch2)0-2NHC(0)R° en los que cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroarilo o anillo heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada grupo R° está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2 , NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4K halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2 , CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R° está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o más sustituyentes.
Sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, están seleccionados de aquellos enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* está seleccionado independientemente de hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2 , NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4K halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2 H, CO2 (alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* está sin sustituir.
Sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de -R+, -N(R*)2 , -C(O)R+, -CO2 R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2 R+, -SO2N(R+)2 , -C(=S)N(R+)2 , -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+SO2 R+; en los que R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo o anillo heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, sobre el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomadas conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ están seleccionados de NH2 , NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los anteriores grupos alifáticos C1-4 de R+ está sin sustituir.
El término “cadena de alquilideno” se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. El término “espirocicloalquilideno” se refiere a un anillo carbocíclico que puede estar completamente saturado o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión del mismo átomo de carbono del anillo al resto de la molécula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunos casos, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento), se toman conjuntamente junto con el (los) átomo(s) a los que cada variable está unida para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8-miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Anillos a modo de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada variable está unida incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que están unidas al mismo átomo y se toman conjuntamente con aquel átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en la que ambas apariciones de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) que están unidas a diferentes átomos y se toman conjuntamente con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR°
Figure imgf000011_0001
estas dos apariciones de R° se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado que contiene oxígeno de 6 miembros:
Figure imgf000011_0002
Se apreciará que puede formarse una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable similarmente definida en el presente documento) se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
Un enlace de sustituyente en, por ejemplo, un sistema de anillos bicíclicos, como se muestra más adelante, significa que el sustituyente puede unirse a cualquier átomo de anillo sustituible sobre cualquier anillo del sistema de anillos bicíclicos:
Figure imgf000012_0001
A menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, isómeros estereoquímicos individuales, además de mezclas enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, si R5 en los compuestos de fórmula I es hidrógeno, los compuestos de fórmula I pueden existir como tautómeros:
Figure imgf000012_0002
Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de hidrógeno con deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo:
En algunas realizaciones de la presente divulgación, Ar1 se selecciona de:
Figure imgf000012_0003
en el que el anillo A1 anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
A1 y A2 , juntos, es un anillo de arillo aromático, bicíclico o tricíclico, 8-14, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno. En algunos casos, A1 es un fenilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un pirazinilo o triazinilo opcionalmente sustituido. O, A1 es un piridilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En una realización, A1 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido distinto de tiazolilo.
En algunas realizaciones, A2 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno. En algunas realizaciones, A2 es un fenilo opcionalmente sustituido. O, A2 es un piridilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A2 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos, en el que dicho heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, A2 es un anillo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En ciertas realizaciones, A2 es un pirrolilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, A2 es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de dichos anillos incluyen piperidilo, piperazilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, etc.
En algunas realizacione, A2 es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. En una realización, A2 es es un anillo carbocíclico saturado de 5-10 miembros opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales anillo anillos incluyen ciclohexilo, ciclopentilo, etc.
En algunas realizaciones, el anillo A2 se selecciona de:
Figure imgf000014_0001
en donde el anillo A2 está condensado al anillo Ai a través de dos átomos del anillo adyacentes.
En otras realizaciones, W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades de metileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO, SO2 , o COO, CO, SO2NR', NR'SO2 , C(O)NR', NR'C(O), OC(O), OC(O)NR' y RW es R' o halógeno. En todavía más realizaciones, cada aparición de WRW es independientemente -alquilo C1-C3 , perhaloalquilo C1-C3 , -O(alquilo C1-C3), -CF3, -OCF3, -SCF3 , -F, -Cl, -Br o -COOR', -COR', -O(CH2)2 N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2 OR', -(CH2)OR', anillo aromático monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, arilsulfona opcionalmente sustituida, anillo de heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
En algunas realizaciones, m es 0. O, m es 1. O, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3. En todavía otras realizaciones, m es 4.
En una realización, R5 es X-RX. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. O, R5 es un grupo alifático Ci-8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido. O, R5 es bencilo.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. O, R6 es un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R6 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido. En ciertas otras realizaciones, R6 es -(O-alifático C1-4) o -(S-alifático C1-4). Preferentemente, R6 es -OMe o -SMe. En ciertos otras realizaciones, R6 es CF3.
En una realización, R1, R2, R3 y R4 son simultáneamente hidrógeno. En otra realización, R6 y R7 son ambos simultáneamente hidrógeno.
En otra realización, R1, R2, R3, R4 y R son simultáneamente hidrógeno. En otra realización, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno.
En otra realización, R2 es X-RX, en el que X es -SO2NR'- y RX es R'; es decir, R2 es -SO2N(R')2. En una realización, los dos R' en su interior tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. O, R1, R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno y R2 es SO2N(R')2.
En algunas realizaciones, X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2 o COO, CO y RX es R' o halógeno. En todavía más realizaciones, cada aparición de XRX es independientemente -alquilo C1-3, -O(alquilo C1-3), -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -F, -Cl, -Br, o H; -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R').
En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En ciertos otras realizaciones, R7 es alifático C1-4 lineal o ramificado.
En algunas realizaciones, RW está seleccionado de halógeno, ciano, CF3 , CHF2, OCHF2 , Me, Et, CH(Me)2 , CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2 , SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2 , C(0)CHa, C(0)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridilo), SO2NH2 , SO2 Ph, SO2NHPI1 , SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1 -piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino)metilo, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-indolilo, 5-indolilo, -CH2CH2OH, -OCF3 , O-(2,3-dimetilfenilo), 5-metilfurilo, -SO2-N-piperidilo, 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo, O-butilo, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3, isopropenilo, n-butilo, O-(2,4-diclorofenilo), NHSO2 PhMe, O-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilo), fenilhidroximetilo, 2,5-dimetilpirrolilo, NHCOCH2C(Me)3, 0-(2-ferc-butil)fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cianometilfenilo, 4-isobutilfenilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2-OCF3-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-5-pirimidilo, 5-isopropil-2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-isopropiloxicarbonilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-metanosulfinil-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)carbamoilfenilo, 5-acetil-2-tienilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, furan-3-ilo, 4-metil-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, N'-fenilcarbonil-N-piperazinilo, -NHCO2 Et, -NHCO2Me, N-pirrolidinilo, -NHSO2(CH2)2 N-piperidina, -NHSO2(CH2)2 N-morfolina, -NHSO2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe, -CO2 Et, O-propilo, -CH2CH2NHCO2C(Me)3, hidroxi, aminometilo, pentilo, adamantilo, ciclopentilo, etoxietilo, C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2 Et, -CHOHMe, CH2CO2 Et, -C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3 , O(CH2)2OEt, O(CH2)2OH, CO2Me, hidroximetilo, 1 -metil-1 -ciclohexilo, 1 -metil-1 -ciclooctilo, 1 -metil-1 -cicloheptilo, C(Et)2C(Me)3, C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-aminometilfenilo, etenilo, 1 -piperidinilcarbonilo, etinilo, ciclohexilo, 4-metilpiperidinilo, -OCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2 , -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2CH2NHCO2 Et, -C(Me)2CH2NHCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3, -CH2NHCOCF3, -CH2NHCO2C(Me)3, -C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe, C(OH) (CF3)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofuran-3-ilo, C(Me)2CH2O(CH2)2OMe o 3-etil-2,6-dioxopiperidin-3-ilo.
En una realización, R' es hidrógeno.
En una realización, R' es un grupo alifático C1-C8 , opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, CHF2 , OCF3 o OCHF2 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -S0 2 N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)S02- o -N(alquil C1-C4)S02N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3 , CHF2 , OCF3 , OCHF2 o alquilo C1-C6 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2- o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En una realización, R' es un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3 , CHF2 , OCF3 , OCHF2 o alquilo C1-C6 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-, -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2- o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
En una realización, dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el (los) átomo(s) a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3 , CHF2 , OCF3 , OCHF2 o alquilo C1-C6 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquil C1-C4)-, -CO2-, -OCO-, -N(alquil C1-C4)CO2-, -O-, -N(alquil C1-C4)CON(alquil C1-C4)-, -OCON(alquil C1-C4)-; -N(alquil C1-C4)CO-, -S-, -N(alquil C1-C4)-, -SO2N(alquil C1-C4)-, N(alquil C1-C4)SO2- o -N(alquil C1-C4)SO2N(alquil C1-C4)-.
De acuerdo con una realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcande de la fórmula IIA o la fórmula IIb:
Figure imgf000016_0001
De acuerdo con otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula IIIA o la fórmula IIIB:
Figure imgf000016_0002
en donde cada uno de X1, X2, X3 , X4 , y X5 se selecciona independientemente de CH o N; y
X6 es O, S, o NR’.
En una realización, los compuestos de fórmula IIIA, o fórmula IIIB, tienen y apariciones del sustituyente X-RX, en donde y es 0-4. O, y es 1. O, y es 2.
En algunas realizaciones de la fórmula IIIA, Xi, X2, X3 , X4 y X5 tomados conjuntamente con WRW y m es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, RW está seleccionado de halógeno, ciano, CF3 , CHF2, OCHF2 , Me, Et, CH(Me)2 , CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2 , SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2 , C(O)CHa, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridilo), SO2NH2 , SO2 Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1 -piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino)metilo, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-ilo, bencimidazol-2ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph o NHSO2Me
En algunas realizaciones, X y RX, tomados conjuntamente, es Me, Et, halógeno, CN, CF3 , OH, OMe, OEt, SO2N(Me)(fluorofenilo), SO2-(4-metil-piperidin-1-ilo o SO2-N-pirrolidinilo.
De acuerdo con otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula IVA, o la fórmula IVB:
Figure imgf000017_0001
En una realización, los compuestos de fórmula IVA, y fórmula IVB, tienen y apariciones del sustituyente X-RX, en el que y es 0-4. O, y es 1. O, y es 2.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula IVA, y fórmula IVB, en donde X es un enlace y RX es hidrógeno.
En el presente documento se describen compuesto de fórmula IVB, en la que el A2 del anillo es un anillo de siete miembros opcionalmente sustituido, saturado, insaturado o aromático con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N. Anillos ejemplares incluyen azepanilo, 5,5-dimetil azepanilo, etc.
En el presente documento se describen compuesto de fórmula IVB, en la que el A2 del anillo es un anillo de seis miembros con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N. Anillos ejemplasres incluyen piperidinilo, 4,4-dimetilpiperidinilo, etc.
En el presente documento se describen compuesto de fórmula IVB, en la que el A2 del anillo es un anillo de cinco miembros opcionalmente sustituido, saturado, insaturado o aromático con 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N
En el presente documento se describen compuesto de fórmula IVB, en la que el A2 del anillo es un anillo de cinco miembros opcionalmente sustituido con un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo o pirrolidinilo.
De acuerdo con una realización de fórmula IVA, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula VA-1:
Figure imgf000018_0001
VA-1
en la que cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno, CN, CF3 , halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-C10 o heterocíclico C3-C7 , en el que dicho heteroarilo o heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en el que dichos WRW2 y WRW4 están independientemente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3 , -OCF3 , SR', S(O)R', SO2R', -SCF3 , halógeno, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo opcionalmente sustituido o fenoxi, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R'); y WRW5 está seleccionado de hidrógeno, -OH, NH2 , CN, CHF2 , NHR', N(R')2 , -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR' SO2N(R')2 o CH2NHC(O)OR'. O, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroátomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes WRW.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-1 tienen y apariciones de X-RX, en donde y es 0-4. En una realización y es 0.
En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que X es un enlace y RX es hidrógeno.
En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que:
cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno, CN, CF3 , halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, o fenilo, en el que dichos WRW2 y WRW4 están independientemente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3, -OCF3 , -SCF3 , halógeno, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH^OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, -N(R')(R'), -NC(O)OR', -NC(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R'); y
WRW5 está seleccionado de hidrógeno, -OH, NH2 , CN, NHR', N(R')2 , -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO2 R', -OR', CH2OH, C(O)OR', SO2NHR' o CH2NHC(O)O-(R').
En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que:
WRW2 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de -OR', -CF3 , -OCF3 , SR', S(O)R', SO2R', -SCF3 , halógeno, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(Ch2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenilo opcionalmente sustituido o fenoxi, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') o -(CH2)N(R')(R');
WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y
WRW5 es OH.
En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de CF3 o halógeno. En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de hidrógeno opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, 1,1 -dimetil-2-hidroxietilo, 1,1 -dimetil-2-(etoxicarbonil)-etilo, 1,1-dimetil-3-(t-butoxicarbonil-amino)propilo o n-pentilo opcionalmente sustituido.
En una realización, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de cicloalifático de 3-12 miembros opcionalmente sustituido. Ejemplos de tal cicloalifático incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, [2.2.2]biciclo-octilo, [2.3.1]biciclo-octilo o [3.3.1 ]biciclo-nonilo.
En ciertas realizaciones, WRW2 es hidrógeno y WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, WRW4 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo.
En ciertas realizaciones, WRW4 es hidrógeno y WRW2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, WRW2 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo o n-pentilo.
En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado. En ciertas realizaciones, cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo o pentilo.
En una realización, WRW5 está seleccionado de hidrógeno, CHF2 , NH2. CN, NHR', N(R')2, CH2N(R')2 , -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -OR', C(O)OR', o SO2NHR'. O, WRW5 es -OR', por ejemplo, OH.
En ciertas realizaciones, WRW5 está seleccionado de hidrógeno, NH2 , CN, CHF2 , NH(alquil C1-C6), N(alquil C1-C6)2, -NHC(O)(alquil C1-C6), -CH2NHC(O)O(alquil C1-C6), -NHC(O)O(alquil C1-C6), -OH, -O(alquil C1-C6), C(O)O(alquil C1-C6), CH2O(alquil C1-C6) o SO2NH2. En otras realizaciones, WRW5 está seleccionado de -OH, OMe, NH2 , -NHMe, -N(Me)2 , -CH2 NH2 , CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2 , -CH2 NHC(O)O(t-butilo), -O-(etoxietilo), -O-(hidroxietilo), -C(O)OMe o -SO2NH2.
En una realización, el compuesto de fórmula VA-1 tiene una, preferentemente más, o más preferentemente todas, de las siguientes características:
i) WRW2 es hidrógeno;
ii) WRW4 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alifático monocíclico o bicíclico; y
iii) WRW5 está seleccionado de hidrógeno, CN, CHF2, NH2 , NH(alquil C1-C6), N(alquil C1-C6)2 , -NHC(O)(alquil C1-C6), -NHC(O)O(alquil C1-C6), -CH2C(O)O(alquil C1-C6), -OH, -O(alquil C1-C6), C(O)O(alquil C1-C6) o SO2NH2.
En una realización, el compuesto de fórmula VA-1 tiene uno, preferentemente más, o más preferentemente todas, de las siguientes características:
i) WRW2 es halógeno, alquilo C1-C6 , CF3 , CN o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4 , -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
ii) WRW4 es CF3 , halógeno, alquilo C1-C6 o cicloalifático C6-C10; y
iii) WRW5 es OH, NH2 , NH(alquilo C1-C6) o N(alquilo C1-C6).
En una realización, X-RX está en la posición 6 del anillo de quinolinilo. En ciertas realizaciones, X-RX tomado junto es alquilo C1-C6, -O-(alquilo C1-C6), o halo.
En una realización, X-RX está en la posición 5 del anillo de quinolinilo. En ciertas realizaciones, X-RX tomado junto es -OH.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula VA-1, en la que WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros que contiene 0-3 tres heteroátomos seleccionados de N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes WRW.
En ciertas realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido que contiene 0 heteroátomos. En otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En ciertas otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado, o aromático, opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno. En ciertas otras realizaciones, WRW4 y WRW5 tomados conjuntamente forman un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo de oxígeno.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula V-A-2:
Figure imgf000019_0001
en la que:
Y es CH2 , C(O)O, C(O) o S(O)2 ;
m es 0-4; y
X, RX, W y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-2 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, Y es C(O). En otra realización, Y es C(O)O. O, Y es S(O)2. O, Y es CH2.
En una realización, m es 1 ó 2. O, m es 1. O, m es 0.
En una realización, W es un enlace.
En otra realización, RW es alifático C1-C6 , halógeno, CF3 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, halógeno, ciano o CF3 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -Co -, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4. Realizaciones ejemplares de WRW incluyen metilo, etilo, propilo, ferc-butilo o 2-etoxifenilo.
En otra realización, RW en Y-RW es alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con N(R'')2, en la que R'' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o dos R'' tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros con hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o NR'. A modo de ejemplo, tales anillos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula V-A-3:
en la que:
Figure imgf000020_0001
Q es W;
RQ es RW;
m es 0-4;
n es 0-4; y
X, RX, W y RW son como se han definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula VA-3 tienen y apariciones de X-RX, en el que y es 0-4. En una realización, y es 0. O, y es 1. O, y es 2.
En una realización, n es 0-2.
En otra realización, m es 0-2. En una realización, m es 0. En una realización, m es 1. O, m es 2.
En una realización, QRQ tomados conjuntamente es halógeno, CF3, OCF3 , CN, alifático C1-C6 , O-alifático C1-C6, O-fenilo, NH(alifático C1-C6) o N(alifático C1-C6)2 , en el que dicho alifático y fenilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , O-alquilo C1-C6 , halógeno, ciano, OH o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, SOR', SO2 R', -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4.
QRQ a modo de ejemplo incluyen metilo, isopropilo, sec-butilo, hidroximetilo, CF3 , NMe2 , CN, CH2CN, flúor, cloro, OEt, OMe, SMe, OCF3 , OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me o S(O)2Me.
En una realización, RW es alifático C1-C12, cicloalifático C5-C10 o anillo heterocíclico C5-C7 , en el que dicho alifático, cicloalifático o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , halógeno, ciano, oxo, OH o CF3, en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con -Co -, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -o Co NR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2 NR'-. En otra realización, R' anterior es alquilo C1-C4. A modo de ejemplo, RW incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, vinilo, cianometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxibutilo, ciclohexilo, adamantilo o -C(CH3)2-NHC(O)O-T, en el que T es alquilo C1-C4 , metoxietilo o tetrahidrofuranilmetilo.
En una realización, m es 0-2. O, m es 1. O, m es 2.
En otra realización, ambos R' son hidrógeno. O, un R' es hidrógeno y el otro R' es alquilo C1-C4 , por ejemplo, metilo. O, ambos R' son alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo.
En otra realización, m es 1 ó 2 y RW es halógeno, CF3, CN, alifático C1-C6 , O-alifático C1-C6 o fenilo, en el que dicho alifático y fenilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , O­ alquilo C1-C6 , halógeno, ciano, OH o CF3 , en el que hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR'-, -CO2- -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SOxNR'-. En otra realización, R' anteriormente es alquilo C1-C4.
Ejemplos de RW incluyen cloro, CF3, OCF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propiloxi, o 2-etoxifenilo.
En una realización, m es 0-2. O, m es 0. o m es 1.
En una realización, n es 0-2. O, n es 0. O, n es 1.
En otra realización, el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, opcionalmente sustituidos con hasta n apariciones de -Q-RQ. Anillos heterocíclicos a modo de ejemplo incluyen N-morfolinilo, N-piperidinilo, 4-benzoil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o 4-metil-piperidin-1-ilo.
En otra realización, el anillo B es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros monocíclico que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ. A modo de ejemplo, tales anillos incluyen bencimidazol-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 2,5-dimetil-pirrol-1-ilo, piridin-4-ilo, indol-5-ilo, indol-2-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furano-3-ilo, 2-acil-tien-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 5-ciano-tien-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilo.
En una realización, WRW1 es hidrógeno, alifático C1-C6, alifático C(O)C1-C6, o alifático C(O)OC1-C6.
En otra realización, cada RW3 es hidrógeno, alquilo C1-C4. O , ambos RW3 tomados juntos forman un anillo cicloalifático C3-C6 o anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, en el que dicho anillo cicloalifático o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de WRW1. Ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, piperidilo opcionalmente sustituido, etc.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula V-B-5:
Figure imgf000021_0001
en la que:
A2 del anillo es un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el A2 del anillo y el anillo fenilo condensado al mismo tienen juntos hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW; m es 0-4; y
X, W, RW y RX son como se ha definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula V-B-5 tienen y aparaciones de X-RX, en la que y es 0-4. En una realización, y es 0. O y es 1. O y es 2.
En una realización, el A2 del anillo es un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazolilo.
En una realización, el A2 del anillo es un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxazolilo o triazolilo. Ejemplos de tales anillos incluyen:
Figure imgf000022_0001
ee ff gg;
en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido como se ha expuesto anteriormente.
En otra realización, el A2 del anillo es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales anillos incluyen, piridilo, pirazinilo o triazinilo. En otra realización, dicho anillo es un piridilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, el A2 del anillo es fenilo.
En otra realización, el A2 del anillo es pirrolilo, pirazolilo, piridilo o tiadiazolilo.
La W ejemplar en la fórmula V-B-5 incluye un enlace, C(O), C(O)O o alquileno C1-C6.
La RW ejemplar en la fórmula V-B-5 incluye ciano, halógeno, alifático C1-C6, cicloalifático C3-C6, arilo, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en donde dicho alifáticofenilo y heterociclico están independientemente y opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo O-C1-C6, halógeno, ciano, OH, o CF3 , en donde hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, o -NR’SO2NR’-. En otra realización, el R' anterior es alquilo C1-C4.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden usarse para preparar compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula I':
Figure imgf000022_0002
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ar1 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula I'.
En una realización, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ar1 en los compuestos de los ejemplos fórmula I' es independientemente como se ha definido anteriormente para cualquiera de los ejemplos de compuestos de fórmula I.
El compuesto 433 en la Tabla 1 siguiente es un compuesto producido en la reivindicación 16. El resto de los compuestos son ejemplos comparativos que se han incuido solamente con propósitos de referencia.
T a b l a 1
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0002
La presente invención proporciona compuestos útiles como productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula I. En una realización, tales compuestos tiene la fórmula A-I:
Figure imgf000036_0001
o una sal de los mismos; en la que:
G1 es hidrógeno, R', C(O)R', C(S)R', S(O)R', S(O)2 R', Si(CH3)2R', P(O)(OR')3, P(S)(OR')3 o B(OR')2 ;
G2 es halógeno, CN, CF3 , isopropilo o fenilo, en el que dicho isopropilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de WRW, en el que W y RW are como se han definido anteriormente para la fórmula I y ejemplos de los mismos;
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de WRW, en el que W y RW son como se han definido anteriormente para la fórmula I y ejemplos de los mismos; a condición de que si G1 es metoxi, G3 es ferc-butilo, entonces G2 no es 2-amino-4-metoxi-5-ferc-butil-fenilo.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula A-I, a condición de que si G2 y G3 son cada uno tbutilo, entonces G1 no es hidrógeno.
En otra realización:
G1 es hidrógeno;
G2 es halógeno o isopropilo, en el que dicho isopropilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'; y
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R'.
En otra realización:
G1 es hidrógeno;
G2 es halógeno, preferentemente flúor; y
G3 es un anillo cicloalifático C3-C10, en el que dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra realización:
G1 es hidrógeno;
G2 es CN, halógeno o CF3 ; y
G 3 e s u n i s o p r o p i l o o u n a n i l l o c i c l o a l i f á t i c o C 3 - C 10, e n e l q u e d i c h o G 3 e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n h a s t a 3 s u s t i t u y e n t e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e s e l e c c i o n a d o s d e R ' .
E n o t r a r e a l i z a c i ó n :
5
G 1 e s h i d r ó g e n o ;
G 2 e s f e n i l o q u e e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n h a s t a 3 s u s t i t u y e n t e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e s e l e c c i o n a d o s d e - O - a l q u i l o C 1- C 4 , C F 3 , h a l ó g e n o o C N ; y
G 3 e s u n i s o p r o p i l o o u n a n i l l o c i c l o a l i f á t i c o C 3 - C 10, e n e l q u e d i c h o G 3 e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n h a s t a 0 3 s u s t i t u y e n t e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e s e l e c c i o n a d o s d e R ' .
G 3 a m o d o d e e j e m p l o i n c l u y e n c i c l o p e n t i l o , c i c l o h e x i l o , c i c l o h e p t i l o o a d a m a n t i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o . O , G 3 e s c a d e n a a l i f á t i c a C 3 - C 8 r a m i f i c a d a . G 3 a m o d o d e e j e m p l o i n c l u y e n i s o p r o p i l o , t - b u t i l o , 3 , 3 - d i e t i l - p r o p - 3 - i l o o 3 , 3 - d i e t i l -2 , 2 - d i m e t i l - p r o p - 3 - i l o .
5
E n o t r a r e a l i z a c i ó n
G 1 e s h i d r ó g e n o ;
G 2 e s t - b u t i l o ; y
0 G 3 e s u n t - b u t i l o .
4. Esquemas sintéticos generales
L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p r e p a r a n f á c i l m e n t e p o r m é t o d o s c o n o c i d o s e n l a t é c n i c a . A 5 c o n t i n u a c i ó n s e i l u s t r a n a m o d o d e e j e m p l o m é t o d o s p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .
E l s i g u i e n t e e s q u e m a i l u s t r a l a s í n t e s i s d e p r e c u r s o r e s d e á c i d o d e l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .
0 S í n t e s i s d e p r e c u r s o r e s d e á c i d o P-IV-A, P-IV-B o P-IV-C:
Figure imgf000037_0001
a ) ( C O 2 E t ) 2C H 2 ; b ) ( C O 2 E t ) 2C H = C H ( O E t ) ; c ) C F 3C O 2 H , P P h a, C C l 4, E t aN ; d ) M e l ; e ) P P A o d i f e n i l é t e r ; f ) N a O H .
Síntesis de precursores de ácido P-IV-A, P-IV-B o P-IV-C:
Figure imgf000038_0001
a) ACONH4 ; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130 °C; c) Ph2O, DT; d) I2) EtOH; e) NaOH.
Síntesis de precursores de ácido P-IV-A P-IV-B o P-IV-C
Figure imgf000038_0002
POCl3; b) R'ONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
Síntesis de precursor de amina P-V-A-1:
Figure imgf000039_0001
S í n t e s i s d e p r e c u r s o r e s d e a m i n a P-V-B-1:
6 0
6 5
Figure imgf000040_0004
0
5
Figure imgf000040_0001
0
S í n t e s i s d e C o m p u e s t o s d e F ó r m u l a I :
Figure imgf000040_0002
a) AriR7NH, reactivo de acoplamiento, base, solvente. Ejemplos de condiciones usadas 5
HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2C12; PFPTFA, pindina.
S í n t e s i s d e C o m p u e s t o s d e F ó r m u l a I ’ :
0
5
0
Figure imgf000040_0003
5 E n l o s e s q u e m a s a n t e r i o r e s , e l r a d i c a l R e m p l e a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o e s u n s u s t i t u y e n t e , p o r e j e m p l o , R W c o m o s e d e f i n e a n t e r i o r m e n t e e n e s t e d o c u m e n t o . U n e x p e r t o e n l a m a t e r i a a p r e c i a r á f á c i l m e n t e q u e l a s r u t a s d e s í n t e s i s a d e c u a d a s p a r a d i v e r s o s s u s t i t u y e n t e s s o n d e f o r m a q u e l a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n y e t a p a s e m p l e a d a s n o m o d i f i q u e n l o s s u s t i t u y e n t e s p r e v i s t o s .
0 5. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
C o m o s e t r a t a a n t e r i o r m e n t e , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n p r o p o r c i o n a c o m p u e s t o s q u e s o n ú t i l e s c o m o m o d u l a d o r e s d e 5 t r a n s p o r t a d o r e s d e A B C y a s í s o n ú t i l e s e n e l t r a t a m i e n t o d e e n f e r m e d a d , t r a s t o r n o s o a f e c c i o n e s t a l e s c o m o f i b r o s i s como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjogren.
Los compuestos y composiciones, según el método descrito en el presente documento, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjogren.
En una realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en un paciente.
En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que presentan actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de CFTR residual en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican actividad de CFTR usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición de sudor o concentraciones de Cl- salivares, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad de CFTR residual puede detectarse fácilmente en pacientes heterocigóticos u homocigóticos para una variedad de mutaciones diferentes, que incluyen pacientes homocigóticos o heterocigóticos para la mutación más común, AF508.
En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando métodos farmacológicos o terapia génica. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo así una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
En una realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (regulación o apertura alterada), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que presentan actividad de CFTR residual incluyen pacientes homocigóticos para una de estas clases o heterocigóticos con cualquier otra clase de mutaciones, que incluyen mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutación que carece de clasificación.
En una realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que normalmente se correlaciona con la cantidad de actividad de CFTR residual en la membrana apical de epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan suficiencia pancreática o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma unitaria de dosificación”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la En una realización, el agente adicional está seleccionado de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutritivo.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente desveladas oscilará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, prótesis endovasculares y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto adicional, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos normalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse opcionalmente adicionalmente por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada a la composición.
En la presente se divulga un método para moduular la actividad de transportadores de ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de transportadores de ABC, por ejemplo, CFTR, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que son conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC.
En una realización más se proporciona un método de modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En casos preferidos, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otros casos preferidos, el canal de aniones es un canal de cloruro.
En la presente se divulga un método de aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I). El término “transportador de ABC funcional”, como se usa en el presente documento, significa un transportador de ABC que puede transportar actividad. Dicho transportador de ABC funcional es CFTR.
Según otra realización preferida, la actividad del transportador de ABC se mide midiendo el potencial del voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial del voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la materia, tales como ensayo óptico del potencial de membrana u otros métodos electrofisiológicos.
El ensayo óptico del potencial de membrana utiliza sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de tensión/ionización (VIPR) (véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa de donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana plasmática y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPR™ II, que es un sistema de manipulación de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para realizar los cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocillos.
En el presente documento se describe un kit para su uso en medir la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En un caso, el kit comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de un compuesto de fórmula (I). En casos preferidos, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son con propósitos ilustrativos solamente y no debe interpretarse que limitan la invención de ninguna manera. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. EJEMPLOS
Ejemplo 1:
General esquema para preparar restos de ácido:
Figure imgf000047_0001
a) 140-150 °C; b) PPA, POCl3, 702C o difenil éter, 220 °C; c) i) NaOH 2 N ii) HCl 2 N
Ejemplo específico: Éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico
Figure imgf000047_0002
Se calentó una mezcla de anilina (25,6 g, 0,28 moles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (62,4 g, 0,29 moles) a 140-150 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó a presión reducida proporcionando éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico como un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (d-DMSO) 811,00 (d, 1H), 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).
Éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico
Se cargó un matraz de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico con éster dietílico del ácido 2-fenilaminometilen-malónico (26,3 g, 0,1 moles), ácido polifosfórico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 70 °C y se agitó durante 4 h, La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se trató con solución acuosa de Na2CO3, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico como un sólido marrón pálido (15,2 g, 70 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
A-1; Ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico Se suspendió éster etílico del ácido 4-hidroxiquinolin-3-carboxílico (15 g, 69 mmoles) en solución de hidróxido sódico (2 N, 150 ml) y se agitó durante 2 h a reflujo. Después de enfriarse, la mezcla se filtró, y el filtrado se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A-1) como un sólido blanco pálido (10,5 g, 92 %). RMN 1H (d-DMSO) 815,34 (s, 1H), 13,42 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).
Ejemplo específico: A-2; Ácido 6-fluoro-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico
Figure imgf000048_0001
Se sintetizó ácido 6-fluoro-4-hidroxi-quinolin-3-carboxílico (A-2) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluoro-fenilamina. Rendimiento global (53 %). RMN 1H (DMSO-afe) 815,2 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,80-7,74 (m, 1H); EM-ESI 207,9 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
Figure imgf000048_0002
2-Bromo-5-metoxi-fenilamina
Se agitó una mezcla de 1-bromo-4-metoxi-2-nitro-benceno (10 g, 43 mmoles) y Ni Raney (5 g) en etanol (100 ml) bajo H2 (1 atm) durante 4 h a temperatura ambiente. Se separó el Ni Raney por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna dando 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (7,5 g, 86 %).
Éster dietílico del ácido 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico
Se agitó una mezcla de 2-bromo-5-metoxi-fenilamina (540 mg, 2,64 mmoles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (600 mg, 2,7 mmoles) a 100 °C durante 2 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se recristalizó en metanol (10 ml) dando 2 éster dietílico del ácido -[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico como un sólido amarillo (0,8 g, 81 %).
Éster etílico del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se añadió éster dietílico del ácido 2-[(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)-metilen]-malónico (9 g, 24,2 mmoles) lentamente a ácido polifosfórico (30 g) a 120 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min adicionales y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió etanol absoluto (30 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla se basificó con bicarbonato sódico acuoso a 25 °C y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y el disolvente se evaporó dando éster etílico del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,3 g, 30 %).
Éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 8-bromo-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2,3 g, 7,1 mmoles), acetato sódico (580 mg, 7,1 mmoles) y 10 % de Pd/C (100 mg) en ácido acético glacial (50 ml) bajo H2 (2,5 atm) durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (100 ml) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna proporcionando éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico como un sólido amarillo (1 g, 57 %).
A-4; Ácido 5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (1 g, 7,1 mmoles) en solución al 10 % de NaOH (50 ml) a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se separó y se acidificó con solución conc. de HCl a pH 1-2. El precipitado resultante se recogió por filtración dando ácido 5-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A-4) (530 mg, 52 %). RMN 1H (DMSO) 8: 15,9 (s, 1H), 13,2 (a, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,71 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H); EM-ESI 219,9 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
Figure imgf000049_0001
Éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 6 g, 0,15 moles) en Et2O a temperatura ambiente se añadió gota a gota, durante un periodo de 30 minutos, malonato de etilo (24 g, 0,15 moles). A continuación se añadió isotiocianato de fenilo (20,3 g, 0,15 moles) gota a gota con agitación durante 30 min. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se separó, se lavó con éter anhidro (200 ml) y se secó a vacío dando éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio como un polvo amarillo pálido (46 g, 97 %).
Éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico
Durante un periodo de 30 min, se añadió gota a gota yoduro de metilo (17,7 g, 125 mmoles) a una solución de éster dietílico del ácido 2-(mercapto-fenilamino-metilen)-malónico de sodio (33 g, 104 mmoles) en DMF (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se vertió en agua con hielo (300 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó dando éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico como un sólido amarillo pálido (27 g, 84 %).
Éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster dietílico del ácido 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malónico (27 g, 87 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (100 ml) a reflujo durante 1,5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo aceitoso se trituró con hexano proporcionando un sólido amarillo pálido que se purificó por HPLC preparativa dando éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico (8 g, 35 %).
A-16; Ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metilsulfanil-quinolin-3-carboxílico (8 g, 30 mmoles) a reflujo en solución de NaOH (10 %, 100 ml) durante 1,5 h. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (100 ml) y MeOH (100 ml) dando ácido 2-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (A-16) como un sólido blanco (6 g, 85 %). RMN 1H (CDCh) 816,4 (s a, 1H), 11,1 (s a, 1H), 8,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H); EM-ESI 235,9 m/z (MH+).
Ejemplo 4:
Figure imgf000050_0001
a) PPh3, Et3N, CCÍ4, CF3CO2H; b) malonato de dietilo; c) T~ 200 °C; d) 10 % de NaOH
Cloruro de 2,2,2-trifluoro-M-fenil-acetimidoílo
Se agitó una mezcla de Ph3 P (138,0 g, 526 mmoles), Et3N (21,3 g, 211 mmoles), CCI4 (170 ml) y TFA (20 g, 175 mmoles) durante 10 min en un baño de hielo. Se añadió anilina (19,6 g, 211 mmoles) disuelta en Cd4 (20 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió hexano. Los precipitados (Ph3PO y Ph3P) se separaron por filtración y se lavaron con hexano. El filtrado se destiló a presión reducida dando cloruro de 2.2.2- trifluoro-W-fenil-acetimidoílo (19 g), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico
A una suspensión de NaH (3,47 g, 145 mmoles, 60 % en aceite mineral) en THF (200 ml) se añadió malonato de dietilo (18,5 g, 116 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura y se añadió cloruro de 2.2.2- trifluoro-N-fenil-acetimidoílo (19 g, 92 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2 Cl2 , se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Éster etílico del ácido 4-Hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó éster dietílico del ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malónico a 210 °C durante 1 h con agitación continua. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico (12 g, 24 % durante 3 etapas).
A-15; Ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una suspensión de éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico (5 g, 17,5 mmoles) en solución acuosa al 10 % de NaOH a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, se añadió diclorometano y la fase acuosa se separó y se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y Et2O proporcionando ácido 4-hidroxi-2-trifluorometil-quinolin-3-carboxílico (A-15) (3,6 g, 80 %). RMN 1H (DMSO-ds) 88,18-8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79-7,83 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 7,50-7,53 (t, J = 15 Hz, 1H); EM-ESI 257,0 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
Figure imgf000050_0002
3-Amino-ciclohex-2-enona
Se calentó una mezcla de ciclohexano-1,3-diona (56,1 g, 0,5 moles) y AcONH (38,5 g, 0,5 moles) en tolueno a reflujo durante 5 h con un aparato de Dean-stark. Se separó la fase aceitosa resultante y se concentró a presión reducida dando 3-amino-ciclohex-2-enona (49,9 g, 90 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Éster dietílico del ácido 2-[(3-oxo-ciclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico
Se agitó una mezcla de 3-amino-ciclohex-2-enona (3,3 g, 29,7 mmoles) y 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (6,7 g, 31,2 mmoles) a 130 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dando éster dietílico del ácido 2-[(3-oxociclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico (7,5 g, 90 %).
Éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carboxílico
Se sometió una mezcla de éster dietílico del ácido 2-[(3-oxo-ciclohex-1-enilamino)-metilen]-malónico (2,8 g, 1 mmol) y difenil éter (20 ml) a reflujo durante 15 min. Después de enfriarse, se añadió n-hexano (80 ml). El sólido resultante se aisló mediante filtración y se recristalizó en metanol dando éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico (1,7 g 72 %).
Éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 4,5-dioxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carboxílico (1,6 g, 6,8 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió yodo (4,8 g, 19 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 19 h y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo, agua y acetona, y a continuación se recristalizó en DMF dando éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (700 mg, 43 %). A-3; Ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster etílico del ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (700 mg, 3 mmoles) en 10 % de NaOH (20 ml) a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se extrajo con éter. La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl conc. a pH 1-2. El precipitado resultante se recogió mediante filtración dando ácido 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (A-3) (540 mg, 87 %). RMN 1H (DMSO-afe) 8 13,7 (a, 1H), 13,5 (a, 1H), 12,6 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); EM-ESI 205,9 m/z (MH+).
Ejemplo 6:
Figure imgf000051_0001
a) POCla; b) MeONa; c) n-BuLi, ClCOaEt; d) NaOH
2.4- Dicloroquinolina
Se calentó una suspensión de quinolin-2,4-diol (15 g, 92,6 mmoles) en POCl3 a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida dando 2,4-dicloroquinolina, que se usó sin más purificación. 2.4- Dimetoxiquinolina
A una suspensión de 2,4-dicloroquinolina en MeOH (100 ml) se añadió metóxido de sodio (50 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriarse, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo que se disolvió en agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 2,4-dimetoxiquinolina como un sólido blanco (13 g, 74 % durante 2 etapas).
2,4-Dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2,4-dimetoxiquinolina (11,5 g, 60,8 mmoles) en THF anhidro se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 48,6 ml, 122 mmoles) a 0 °C. Después de agitar durante 1,5 h a 0 °C, la mezcla se añadió a una solución de cloroformiato de etilo en THF anhidro y se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 50/1) dando 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (9,6 g, 60 %).
A-17; Ácido 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico
Se calentó 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,7 mmoles) a reflujo en solución de NaOH (10 %, 100 ml) durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 4. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dando ácido 2,4-dimetoxiquinolin-3-carboxílico (A-17) como un sólido blanco (670 mg, 50 %). RMN 1H (CDCh) 88,01-8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,66-7,76 (m, 2H), 7,42-7,47 (t, J = 22 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H). 3,97 (s, 3H); EM-ESI 234,1 m/z (MH+).
Ácidos comercialmente disponibles
Figure imgf000052_0001
Restos de Amina
6-aminoindoles N-1 Sustituidos
Ejemplo 1:
a) RX (X = Cl, Br, I), K2 CO3 , DMF or CH3 CN; b) H2 , Pd-C, EtOH o SnCl2-2H2O, EtOH.
Figure imgf000053_0001
1-Met¡l-6-n¡tro-1H-¡ndol
A una solución de 6-nitroindol (4,05 g 25 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K2 CO3 (8,63 g, 62,5 mmol) y Mel (5,33 g, 37,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto 1 -metil-6-nitro-1 H-indol (4,3 g, 98%).
B-1; 1-Met¡l-1H-¡ndol-6-¡lam¡na
Una suspensión de 1 -metil-6-nitro-1 H-indol (4,3 g, 24,4 mmol) y 10% de Pd-C (0,43 g) en EtOH (50 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se acidificó con HCl-MeOH (4 mollL) para dar sal de clorhidrato de 1 -metil-1 H-indol-6-ilamina B-1) (1.74 g, 49 %) como un polvo gris. 1H NMR (DMSO-afe): 59.10 (s, 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15(s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3 H); ESI-MS 146.08 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
Figure imgf000053_0002
B-2; 1-Benc¡l-1H-¡ndol-6-¡lam¡na
Se sintetizó 1-Bencil-1H-indol-6-ilamina (B-2) siguiendo el esquema general anterior comenzando de 6-nitroindol y bromuro de bencilo. Rendimiento total (~ 40 %). Tiempo de ret. HPLC 2.19 min, 10-99 % CH3CN, 5 min ejecución; ESI-MS 223.3 m/z (MH+).
Figure imgf000053_0003
B-3; 1 -(6-Am¡no-¡ndol-1 -¡l)-etanona
Se sintetizó 1-(6-amino-indol-1-il)-etanona (B-3) siguiendo el esquema general anterior partiendo de 6-nitroindol y cloruro de acetilo. Rendimiento total 40 %). Tiempo de ret. de HPLC 0.54 min, 10-99 % CH3CN, 5 min ejecución; ESI-MS 175.1 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
Ejemplo 1:
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
B-4-a; Sal de clorhidrato de (3-nitro-fenil)-hidrazina
S e d i s o l v i ó 3 - n i t r o - f e n i l a m i n a ( 2 7 , 6 g , 0 , 2 m o l ) e n u n a m e z c l a d e H 2 O ( 4 0 m l ) y H C l a l 3 7 % ( 4 0 m l ) . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e N a N O 2 ( 1 3 , 8 g , 0 , 2 m o l ) e n H 2 O ( 6 0 m l ) a 0 ° C , s e g u i d o p o r l a a d i c i ó n d e S n C l 2 - H 2 O ( 1 3 5 , 5 g , 0 , 6 m o l ) e n H C L a l 3 7 % ( 1 0 0 m l ) a e s a t e m p e r a t u r a . D e s p u é s d e a g i t a r a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h , s e a i s l ó e l s ó l i d o p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r S a l d e c l o r h i d r a t o d e ( 3 - n i t r o - f e n i l ) - h i d r a z i n a (B-4-a) ( 2 7 , 6 g , 7 3 % ) .
Ester etílico de ácido 2-[(3-nitro-fenil)-hidrazonol-propiónico
S e d i s o l v i e r o n S a l d e c l o r h i d r a t o d e ( 3 - n i t r o - f e n i l ) - h i d r a z i n a (B-4-a) ( 3 0 , 2 g , 0 , 1 6 m o l ) y é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 - o x o -p r o p i ó n i c o ( 2 2 , 3 g , 0 , 1 9 m o l ) e n e t a n o l ( 3 0 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h . E l d i o l v e n t e s e e v a p o r ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 - [ ( 3 - n i t r o - f e n i l ) - h i d r a z o n o l - p r o p i ó n i c o , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
B-4-b; éster etílico de ácido 4-nitro-1H-indol-2-carboxílico y éster etílico de ácido 6-Nitro-1H-indol-2-carboxílico
S e d i s o l v i ó é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 -[ ( 3 - n i t r o - f e n i l ) - h i d r a z o n o l - p r o p i ó n i c o d e l p a s o a n t e r i o r e n t o l u e n o ( 3 0 0 m l ) . S e a ñ a d i ó P P A ( 3 0 g ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e y d e s p u é s s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E l d i o l v e n t e s e e l i m i n ó p a r a d a r u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 4 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o y é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 6 - N i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o (B-4-b) ( 1 5 g , 4 0 % ) .
B-4; 2-metil-1H-indol-6-ilamina
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 2:
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0001
Acido 6-Nitro-1H-indol-2-carboxílico and ácido 4-nitro-1H-indol-2-carboxílico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 4 - n i t r o - 1 H - ¡ n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o y é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 6 - N i t r o - 1 H -i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o (B-4-b) ( 0 , 5 g , 2 , 1 3 m m o l ) e n N a O H a l 1 0 % ( 2 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e y d e s p u é s s e e n f r i ó a t e m p e r a t u a a m b i e n t e . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n é t e r . L a f a s e a c u o s a s e s e p a r ó y s e a c i d i f i c ó c o n H C l a p H 1 - 2 . E l s ó l i d o r e s u l t a n t e s e a i s l ó p o r f i l t r a c i ó n p a r a d a r u n a m e z c l a d e á c i d o 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o a n d á c i d o 4 - n i t r o -1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ( 0 , 3 g , 6 8 % ) .
Amida de ácido 6-Nitro-1H-indol-2-carboxílico and amida de ácido 4-nitro-1H-indol-2-carboxílico
S e s o m e t i ó a r e f l u j o u n a m e z c l a d e á c i d o 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o a n d á c i d o 4 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ( 1 2 g , 5 8 m m o l ) y S O C l 2 ( 5 0 m l , 6 4 m m o l ) e n b e n c e n o ( 1 5 0 m l ) d u r a n t e 2 h . S e e l i m i n ó e l b e n c e n o y e l S O C l 2 e n e x c e s o b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n C H 2 C l 2 ( 2 5 0 m l ) . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a N H 4 O H ( 2 1 , 7 6 g , 0 , 3 2 m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h . E l s ó l i d o r e s u l t a n t e s e a i s l ó p o r f i l t r a c i ó n p a r a d a r u n a m e z c l a b r u t a d e a m i d a d e á c i d o 6 - N i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o a n d a m i d a d e á c i d o 4 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o ( 9 g , 6 8 % ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
6-Nitro-1 H-indol-2-carbonitrilo y 4-Nitro-1 H-indol-2-carbonitrilo
S e d i s o l v i ó u n a m e z c l a d e a m i d a d e á c i d o 6 - N i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o x í l i c o a n d a m i d a d e á c i d o 4 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 -c a r b o x í l i c o ( 5 g , 2 4 m m o l ) e n C H 2 C L ( 2 0 0 m l ) . S e a ñ a d i ó E t 3 N ( 2 4 , 2 4 g , 0 , 2 4 m o l ) , s e g u i d o p o r l a a d i c i ó n d e ( C F 3 C O ) 2 O ( 5 1 , 2 4 g , 0 , 2 4 m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h y s e v e r t i ó e n a g u a ( 1 0 0 m l ) . S e s e p a r ó l a c a p a o r g á n i c a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1 0 0 m l x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r u n a m e z c l a d e 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o y 4 - N i t r o - 1 H - i n d o l - 2 - c a r b o n i t r i l o ( 2 , 5 g , 5 5 % ) .
B-5; 6-Amino-1 H-indol-2-carbonitrilo
Figure imgf000056_0002
Ejemplo 3:
Figure imgf000057_0001
DDQ n 0 , Raney Ni
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0004
1,4-dioxano
Figure imgf000057_0003
MeOH
B-6
2,2-Dimetil-N-o-tolil-propionamida
A u n a s o l u c i ó n d e - t o l i l a m i n a ( 2 1 , 4 g , 0 , 2 0 m o l ) y E t 3N ( 2 2 , 3 g , 0 , 2 2 m o l ) e n C H 2C I 2 s e l e a ñ a d i ó c l o r u r o d e 2 , 2 -d i m e t i l - p r o p i o n i l o ( 2 5 , 3 g , 0 , 2 1 m o l ) a 1 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e l a n o c h e a t e m p e r a t u a a m b i e n t e , s e l a v ó c o n H C l a c u o s o ( 5 % , 8 0 m l ) , N a H C O 3 s a t u r a d o , s o l u c i ó n y s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó b a j o v a c í o p a r a d a r 2 , 2 - d i m e t i l - N - o - t o l i l - p r o p i o n a m i d a ( 3 5 , 0 g , 9 2 % ) .
2-terc-butil-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 2 , 2 - d i m e t i l - N - o - t o l i l - p r o p i o n a m i d a ( 3 0 , 0 g , 1 5 9 m m o l ) e n T H F s e c o ( 1 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a n - N u L i ( 2 , 5 M , e n h e x a n o , 1 9 0 m l ) a 1 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e l a n o c h e a 1 5 ° C , s e e n f r i ó e n u n b a ñ o d e a g u a c o n h i e l o y s e t r a t ó c o n s o l u c i ó n d e N H 4C l s a t u r a d a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y s e e x t r a j o l a c a p a a c u o s a c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r 2 - t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l ( 2 3 , 8 g , 8 8 % ) .
2-terc-Butil-2,3-dihidro-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l ( 5 , 0 g , 2 9 m m o l ) e n A c O H ( 2 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó N a B H 4 a 1 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 2 0 m i n a 1 0 ° C , s e t r a t ó g o t a a g o t a c o n H 2O b a j o e n f r i a m i e n t o c o n h i e l o , y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r u n a m e z c l a d e l m a t e r i a l d e p a r t i d a y 2 - t e r c - b u t i l - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 4 , 9 g ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n p a s o s i g u i e n t e .
2-terc-butil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e l a m e z c l a d e 2 - t e r c - b u t i l - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l y 2 - t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l ( 9 , 7 g ) e n H 2S O 4 ( 9 8 % ) , 8 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e K N O 3 ( 5 , 6 g , 5 5 , 7 m m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h , s e v e r t i ó c u i d a d o s a m e n t e e n h i e l o p i c a d o , s e b a s i f i c ó c o n N a 2C O 3 a p H - 8 y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L o s e x t r a c t o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 a n h i d r o , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r 2 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o -1 H - i n d o l ( 4 , 0 g , 3 2 % d u r a n t e d o s e t a p a s ) .
2-terc-butil-6-nitro-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 2 , 0 g , 9 , 1 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 2 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó D D Q a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e s o m e t e r l a a r e f l u j o d u r a n t e 2 , 5 h , l a m e z c l a s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c o r m a t o g r a f í a e n c o l u m a n p a r a d a r 2 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 1 , 6 g , 8 0 % ) .
B-6; 2-terc-butil-l H-indol-6-ilamina
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 1 , 3 g , 6 , 0 m m o l ) e n M e O H ( 1 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó R a n e y N i ( 0 , 2 g ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e b a j o H 2 (1 a t m ) d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o . E l r e s i d u o s e l a v ó c o n é t e r d e p e t r o l e o p a r a d a r 2 - t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-6) ( 1 , 0 g , 8 9 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d s ) 5 1 0 .1 9 ( s , 1 H ) , 6 . 9 9 ( d , J = 8 .1 H z , 1 H ) , 6 . 4 6 ( s , 1 H ) , 6 . 2 5 ( d d , J = 1 .8 , 8 .1 H z , 1 H ) , 5 .7 9 ( d , J = 1 . 8 H z , 1 H ) , 4 . 5 2 ( s , 2 H ) , 1 . 2 4 ( s , 9 H ) ; E S I - M S 1 8 9 . 1 m / z ( M H ) .
6-aminoindoles 3-sustituidos
Ejemplo 1:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
N-(3-Nitro-fenil)-N’-propilideno-hidrazina
S e a ñ a d i ó s o l u c i ó n d e h i d r ó x i d o d e s o d i o ( 1 0 % , 1 5 m l ) l e n t a m e n t e a u n a s u s p e n s i ó n a g i t a d a d e s a l d e c l o r h i d r a t o d e ( 3 - n i t r o - f e n i l ) - h i d r a z i n a ( B - 4 - a ) ( 1 , 8 9 g , 1 0 m m o l ) e n e t a n o l ( 2 0 m l ) h a s t a p H 6 . S e a ñ a d i ó á c i d o a c é t i c o ( 5 m l ) a l a m e z c l a s e g u i d o p o r p r o p i o n a l d e h i d o ( 0 , 7 g , 1 2 m m o l ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 3 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , l a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y e l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e a s i l ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a y s e s e c ó e n a i r e p a r a o b t e n e r N -( 3 - n i t r o - f e n i l ) - N ’ - p r o p i l i d e n o - h i d r a z i n a , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
3-Metil-4-nitro-1 H-indol y 3-Metil-6-nitro-1 H-indol
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e N -( 3 - n i t r o - f e n i l ) - N ’ - p r o p i l i d e n o - h i d r a z i n a d i s u e l t a e n H 3 P O 4 a l 8 5 % ( 2 0 m l ) y t o l u e n o ( 2 0 m l ) a 9 0 - 1 0 0 ° C d u r a n t e 2 h . D e s p u é s d e e n f r i a r s e , s e e l i m i n ó e l t o l u e n o b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l a c e i t e r e s u l t a n t e s e b a s i f i c ó c o n N a O H a l 1 0 % a p H 8 . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1 0 0 m l x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a o n b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r u n a m e z c l a d e 3 -m e t i l - 4 - n i t r o - 1 H - i n d o l y 3 - m e t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 1 , 5 g , 8 6 % d u r a n t e d o s p a s o s ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
B-7; 3-Metil-1H-indol-6-ilamina
Figure imgf000058_0003
Ejemplo 2:
Figure imgf000059_0003
6-Nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo
A u n a s o l u c i ó n d e 6 - n i t r o i n d o l ( 4 , 8 6 g , 3 0 m m o l ) e n D M F ( 2 4 , 3 m l ) y C H 3C N ( 2 4 3 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e C l S O 2 N C o ( 5 m l , 5 7 m m o l ) e n C H 3C N ( 3 9 m l ) a 0 ° C . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n s e p e r m i t i ó i q u e l a r e a c c i ó n c a l e n t a s e a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o , s e b a s i f i c ó c o n s o l u c i ó n d e N a H C O 3 s a t u r a d a a p H 7 - 8 y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - c a r b o n i t r i l o ( 4 , 6 g , 8 2 % ) .
B-8; 6-Amino-1H-indol-3-carbonitrilo
S e a g i t ó u n a s u s p e n s i ó n d e 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - c a r b o n i t r i l o ( 4 , 6 g , 2 4 , 6 m m o l ) y P d - C a l 1 0 % ( 0 , 4 6 g ) e n E t O H ( 5 0 m l ) b a j o H 2 ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . D e s p u é s d e l a f i l t r a c i ó n , e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c o r m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P e t . E t e r / E t O A c = 3 / 1 ) p a r a d a r 6 - a m i n o - 1 H - i n d o l - 3 - c a r b o n i t r i l o (B-8) ) 1 g , 9 9 % ) c o m o u n p o l v o r o s a . 1H N M R ( D M S O ) - d 6 ) ó 1 1 . 5 1 ( s , 1 H ) , 7 . 8 4 ( d , J = 2 . 4 H z , 1 H ) , 7 . 2 2 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 6 2 ( s , 1 H ) , 6 . 5 6 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 5 . 0 ( s , 2 H ) ; E S I - M S 1 5 7 . 1 m / z ( M H ) .
Ejemplo 3
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Dimetil-(6-nitro-1H-indol-3-ilmetil)-amina
S e a g i t ó u n a s o l u c i ó n d e d i m e t i l a m i n a ( 2 5 g , 0 , 1 7 m o l ) y f o r m a l d e h i d o ( 1 4 , 4 m l , 0 , 1 5 m o l ) e n á c i d o a c é t i c o ( 1 0 0 m l ) a 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n . A e s t a s o l u c i ó n s e l e a ñ a d i ó 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 2 0 g , 0 , 1 2 m o l ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 3 d í a s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , l a m e z c l a s e v e r t i ó e n s o l u c i ó n d e N a O H a c u o s a a l 1 5 % ( 5 0 0 m l ) a 0 ° C . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r d i m e t i l - ( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l m e t i l ) - a m i n a ( 2 3 g , 8 7 % ) .
B-9-a; (6-nitro-1 H-indol-3-il)-acetonitrilo
A u n a m e z c l a d e D M F ( 3 5 m l ) y M e l ( 7 4 , 6 g , 0 , 5 3 m o l ) e n a g u a ( 3 5 m l ) y T H F ( 4 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó d i m e t i l - ( 6 - n i t r o -1 H - i n d o l - 3 - i l m e t i l ) - a m i n a ( 2 3 g , 0 , 1 0 5 m o l ) . D e s p u é s d e q u e l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e s o m e t i ó a r e f l u j o d u r a n t e 1 0 m i n , s e a ñ a d i ó c i a n u r o p o t á s i c o ( 5 4 , 6 g , 0 , 8 4 m o l ) y l a m e z c l a s e m a n t u v o a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a s e e n f r i ó d e s p u é s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 3 0 0 m l x 3 ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r ( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) -a c e t o n i t r i l o (B-9-a) ( 7 , 5 g , 3 6 % ) .
B-9; (6-Amino-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e ( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - a c e t o n i t r i l o (B-9-a) ( 1 , 5 g , 7 4 , 5 m m l ) y P d - C a l 1 0 % ( 3 0 0 m g ) e n E t O H ( 5 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e b a j o H 2 ( 1 a t m ) d u r a n t e 5 h . S e e l i m i n ó e l P d - c p o r f i l t r a c i ó n y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó p a r a d a r ( 6 - a m i n o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - a c e t o n i t r i l o (B-9) ( 1 , 1 g , 9 0 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d e ) ó 1 0 . 4 ( b r s , 1 H ) , 7 . 1 8 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 9 4 ( s , 1 H ) , 6 . 5 2 ( s , 1 H ) , 6 . 4 2 ( d d , J = 8 . 4 , 1 .8 H z , 1 H ) , 4 . 7 6 ( s , 2 H ) , 3 . 8 8 ( s , 2 H ) ; E S I - M S 1 7 2 .1 m / z ( M H ) .
Ejemplo 4:
Figure imgf000060_0005
Figure imgf000060_0001
terc-butil éster de ácido [2-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
A u n a s o l u c i ó n d e ( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - a c e t o n i t r i l o (B-9-a) ( 8 , 6 g , 4 2 , 8 m m o l ) e n T H F s e c o ( 2 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó 2 M d e u n a s o l u c i ó n d e c o m p l e j o d e s u l f u r o d e b o r a n o - d i m e t i l o e n T H F ( 2 1 4 m l . 0 , 4 3 m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e b a j o n i t r ó g e n o . L a m e z c l a s e e n f r i ó d e s p u é s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ( B o c ) 2O ( 1 4 g , 6 4 , 2 m m o l ) y E t 3 N ( 8 9 , 0 m l , 0 , 6 4 m o l ) e n T H F . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e m a n t u v o e n a g i t a c i ó n d u r a n t e l a n o c h e y d e s p u é s s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y s e e x t r a j o l a f a s e a c u o s a c o n E t O A c ( 2 0 0 x 3 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o [ 2 -( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - e t i l ] - c a r b á m i c o ( 5 g , 3 8 % ) .
B-10; terc-butil éster de ácido [2-(6-Amino-1H-indol-3-il)-etil]-carbámico
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o [ 2 - ( 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - e t i l ] - c a r b á m i c o ( 5 g , 1 6 , 4 m m o l ) y R a n e y N i ( 1 g ) e n E t O H ( 1 0 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e b a j o H 2 ( 1 a t m ) d u r a n t e 5 h . E l R a n e y N i s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o [ 2 - ( 6 - A m i n o - 1 H - i n d o l - 3 - i l ) - e t i l ] - c a r b á m i c o (B-10) ( 3 g , 6 7 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d 6 ) ó 1 0 . 1 ( b r s , 1 H ) , 7 . 1 1 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 7 7 - 6 . 7 3 ( m , 2 H ) , 6 . 4 6 ( d , J = 1 .5 H z , 1 H ) , 6 . 3 2 ( d d , J = 8 . 4 , 2 .1 H z , 1 H ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H ) , 3 . 1 4 - 3 . 0 8 ( m , 2 H ) , 2 . 6 7 - 2 . 6 2 ( m , 2 H ) , 1 . 3 5 ( s , 9 H ) ; E S I - M S 2 7 5 . 8 m / z ( M H ) .
Ejemplo 5:
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
a ) R X ( X = B r , I ) , t r i f l a t o d e z i n c , T B A I , D I E A , t o l u e n o ; b ) H 2 , R a n e y N i , E t O H o S n C l 2 - 2 H 2 O , E t O H .
E j e m p l o E s p e c í f i c o :
Figure imgf000060_0004
B-11 3-terc-butil-6-nitro-1 H-indol
Figure imgf000061_0001
B-11; 3-terc-butil-1 H-indol-6-ilamina
S e a g i t ó u n a s u s p e n s i ó n d e 3 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 3 , 0 g , 1 3 , 7 m m o l ) y R a n e y N i ( 0 , 5 g ) e n e t a n o l a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e b a j o H 2 ( 1 a t m ) d u r a n t e 3 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e ( P e t . E t é r . / E t O A c 4 : 1 ) p a r d a r 3 -t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-11) ( 2 , 0 g , 7 7 , 3 % ) c o m o u n s ó l i d o g r i s . 1 H N M R ( C D C h ) : 5 7 . 5 8 ( m , 2 H ) , 6 . 7 3 ( d , J = 1 .2 H z , 1 H ) , 6 . 6 6 ( s , 1 H ) , 6 . 5 7 ( d d , J = 0 . 8 , 8 .6 H z , 1 H ) , 3 . 6 0 ( b r s , 2 H ) , 1 . 4 2 ( s , 9 H ) .
O t r o s e j e m p l o s :
Figure imgf000061_0002
B-12; 3-Etil-1H-indol-6-ilamina
S e s i n t e t i z ó 3 - e t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-12) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r p a r t i e n d o d e 6 - n i t r o i n d o l y b r o m u r o d e e t i l o . R e n d i m i e n t o t o t a l ( 4 2 % ) . t i e m p o d e r e t . d e H p L C 1 , 9 5 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I -M S 1 6 1 .3 m / z ( M H ) .
Figure imgf000061_0003
B-13; 3-Isopropilo-1H-indol-6-ilamina
Figure imgf000061_0004
Figure imgf000061_0005
B-14; 3-sec-Butil-1H-indol-6-ilamina
S e s i n t e t i z ó 3 - s e c - b u t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-14) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r p a r t i e n d o d e 6 - n i t r o i n d o l y 2 -b r o m o b u t a n o . R e n d i m i e n t o t o t a l ( 2 0 % ) . t i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 , 3 2 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 1 8 9 , 5 m / z ( M H ) .
Figure imgf000062_0001
B-15; 3-Ciclopentil-!H-indol-6-ilamina
Figure imgf000062_0002
B-17; Ester etílico de ácido (6-Amino-1H-indol-3-il)-acético
Figure imgf000062_0003
6-Aminoindol 4-sustituido
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0001
Acido 2-metil-3,5-dinitro-benzoico
A u n a m e z c l a d e H N O 3 ( 9 5 % , 8 0 m l ) y H 2S O 4 ( 9 8 % , 8 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e á c i d o 2 - m e t i l b e n z o c i o ( 5 0 g , 0 , 3 7 m o l ) a 0 ° C . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 1 , 5 h m i e n t r a s s e m a n t e n í a l a t e m p e r a t u r a p o r d e b a j o d e 3 0 ° C , s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y s e a g i t ó d u r a n t e 1 5 m i n . E l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r á c i d o 2 - m e t i l - 3 , 5 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 7 0 g , 8 4 % ) .
Ester etílico de ácido 2-metil-3,5-dinitro-benzoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e á c i d o 2 - m e t i l - 3 , 5 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 5 0 g , 0 , 2 2 m o l ) e n S O C l 2 ( 8 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e 4 h y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a s . S e a ñ a d i e r o n C H 2C L 2 ( 5 0 m l ) y E t O H ( 8 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h , s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 1 0 0 m l ) . L o s e x t r a c t o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n N a 2C O 3 s a t u r a d o ( 8 0 m l ) , a g u a ( 2 x 1 0 0 m l ) y s a l m u e r a ( 1 0 0 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n h a s t a l a s e q u e d a d p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 - m e t i l - 3 , 5 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 5 0 g , 8 8 % ) . Ester etílico de ácido 2-(2-Dimetilamino-vinil)-3,5-dinitro-benzoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 - m e t i l - 3 , 5 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 3 5 g , 0 , 1 4 m o l ) y d i m e t o x i m e t i l - d i m e t i l -a m i n a ( 3 2 g , 0 , 2 7 m o l ) e n D M F ( 2 0 0 m l ) a 1 0 0 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 2 - ( 2 - D i m e t i l a m i n o - v i n i l ) - 3 , 5 - d i n i t r o -b e n z o i c o ( 1 1 , 3 g , 4 8 % ) .
B-18; Ester etílico de ácido 6-amino-1H-indol-4-corboxílico
Figure imgf000063_0002
6-aminoindoles 5-sustituidos
Ejemplo 1:
Esquema General:
Figure imgf000064_0001
B-20
1-Fluoro-5-met¡l-2,4-d¡n¡tro-benceno
0
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e H N O 3 ( 6 0 m l ) y H 2S O 4 ( 8 0 m l ) , e n f r i a d a e n u n b a ñ o d e h i e l o , s e a ñ a d i ó 1 - f l u o r o - 3 - m e t i l -b e n c e n o ( 2 7 , 5 g , 2 5 m m o l ) a t a l t a s a q u e l a t e m p e r a t u r a n o s u b i ó p o r e n c i m a d e 3 5 ° C . S e p e r m i t i ó q u e l a m e z c l a s e a g i t a s e d u r a n t e 3 0 m i n u t o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o ( 5 0 0 m l ) . E l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e ( u n a m e z c l a d e l p r o d u c t o d e s e a d o y 1 - f l u o r o - 3 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n c e n o , a p r o x i m a d a m e n t e 7 : 3 ) s e r e c o g i ó p o r 5 f i l t r a c i ó n y s e p u r i f i c ó p o r r e c r i s t a l i z a c i ó n d e 5 0 m e l d e é t e r d e i s o p r o p i l o p a r a d a r 1 - f l u o r o - 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n c e n o c o m o u n s ó l i d o b l a n c o ( 1 8 g , 3 6 % ) .
[ 2-(5-Fluoro-2,4-d¡n¡tro-fen¡l)-v¡n¡l]-d¡met¡l-am¡na
0 S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e 1 - f l u o r o - 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n c e n o ( 1 0 g , 5 0 m m o l ) , d i m e t o x i m e t i l - d i m e t i l a m i n a ( 1 1 , 9 g , 1 0 0 m m o l ) y D M F ( 5 0 m l ) a 1 0 0 ° C d u r a n t e 4 h . L a s o l u c i ó n s e e n f r i ó y s e v e r t i ó e n a g u a . E l p r e c i p i t a d o r o j o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a a d e c u a d a m e n t e y s e s e c ó p a r a d a r [ 2 - ( 5 - F l u o r o - 2 , 4 - d i n i t r o - f e n i l ) - v i n i l ] - d i m e t i l -a m i n a ( 8 g , 6 3 % ) .
5 B-20; 5-Fluoro-1 H-¡ndol-6-¡lam¡na
Figure imgf000064_0002
B-21; 5-Cloro-1 H-¡ndol-6-¡lam¡na
B-22; 5-Trifluorometil-1H-indol-6-ilamina
Se sintetizó 5-trifluorometil-1H-indol-6-ilamina (B-22) siguiendo el esquema general anterior partiendo de 1 -metil-3-trifluorometil-benceno. Rendimiento total (2%). 1H n Mr (DMSO-d6 ) 10.79 (br s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.27(s, 1 H), 4.92 (s, 2 H); ESI-MS 200.8 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
A una mezcla de DMAP (1,5 g), cloruro de bencenosulfonilo (24 g, 136 mmol) y 2,3-dihidro-1 H-indol (14,7 g, 124 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se le añadió gota a gota Et3N (19 g, 186 mmol) en un baño de agua con hielo. DEspués de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida para proporcionar 1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol (30,9 g, 96%).
1-(1-Bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanona
A una suspensión en agitación de AlCh (144 g, 1,08 mol) en CH2Cl2 (1070 ml) se le añadió anhídrido acético (54 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol (46,9 g, 0,18 mol) en CH2Cl2 (1070 ml). La mezcla se agitó durante 5 h y se extinguió por la adición lenta de hielo picado. LA capa orgánica se separó y se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir 1-(1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanona (42,6 g, 79%).
1-Bencenosulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1H-indol
A TFA agitado magnéticamente (1600 ml) se añadió a 0° C borohidruro de sodio (64 g, 1,69 mol) surante 1 h. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución de 1-(1-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanona (40 g, 0,13 mol) en TFA (700 ml) durante 1 h. La mezcla se agitó durante la noche a 25° C, se diluyó con H2O (1600 ml) , y se basificó con pellets de hidrósido de sodio a 0° C. La capa orgánica se separó y se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar 1-bencenosulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1 H-indol (16,2 g, 43%).
5-Etil-2,3-dihidro-1 H-indol
Se calentó una mezcla de1 -bencenosulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1 H-indol (15 g, 0,05 mol) en HBr (48%, 162 ml) a relfujo durante 6 h. La mezcla se basificó con solución de NaOH saturada a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar 5-etil-2,3-dihidro-1 H-indol (2,5 g, 32%).
5-Etil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
A una solución de 5-etil-2,3-dihidro-1 H-indol (2,5 g, 17 mmol) en H2SO4 (98%, 20 ml) se le añadió lentamente KNO3 (1,7 g, 17 mmol) a 0° C. TRas la adición, la mezcla se agitó a 0-10° C durante 10 min, se vertió cuidadosamente en hielo, se basificó con solución de NaOH a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta la sequedad. El residuo se purificó por c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r 5 - e t i l - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 1 , 9 g , 5 8 % ) .
5-Etil-6-nitro-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 5 - e t i l - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 1 , 9 g , 9 , 9 m m o l ) e n C H 2 C l 2 ( 2 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó M n O 2 ( 4 g , 4 6 m m o l ) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 8 h . E l s ó l i d o s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d p a r a d a r 5 - e t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l b r u t o ( 1 , 9 g , c u a n t . ) .
B-23; 5-Etil-1H-indol-6-ilamina
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
2-Bromo-4-terc-butil-fenilamina
A u n a s o l u c i ó n d e 4 - t e r c - b u t i l - f e n i l a m i n a ( 4 4 7 g , 3 m o l ) e n D M F ( 5 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a N B S ( 5 3 1 g , 3 m o l ) e n D M F ( 5 0 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . T r a s l a f i n a l i z a c i ó n , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó d i r e c t a m e t n e e n e l p a s o s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
2-Bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamina
S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a 2 - b r o m o - 4 - t e r c - b u t i l - f e n i l a m i n a ( 1 6 2 g , 0 , 7 1 m o l ) g o t a a g o t a a H 2 S O 4 ( 4 1 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e p a r a p r o d u c i r u n a s o l u c i ó n c l a r a . E s t a s o l u c i ó n c l a r a s e e n f r i ó d e s p u é s a d e - 5 a - 1 0 ° C . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e K N O 3 ( 8 2 , 5 g , 0 , 8 2 m o l ) e n H 2 S O 4 ( 4 1 0 m l ) g o t a a g o t a m i e n t r a s s e m a n t u v o l a t e m p e r a t u r a e n t r e - 5 y -1 0 ° C . T r a s l a f i n a l i z a c i ó n , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n h i e l o / a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n N a 2 C O 3 a l 5 % y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r u n a c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( E t O A c / é t e r d e p e t r o l e o 1 / 1 0 ) p a r a d a r 2 - b r o m o - 4 - t e r c - b u t i l - 5 -n i t r o - f e n i l a m i n a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 1 5 2 g , 7 8 % ) .
4- terc-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina
A u n a m e z c l a d e 2 - b r o m o - 4 - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o - f e n i l a m i n a ( 2 7 , 3 g , 1 0 0 m m o l ) e n t o l u e n o ( 2 0 0 m l ) y a g u a ( 1 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó E t 3 N ( 2 7 , 9 m l , 2 0 0 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 ( 2 , 1 1 g , 3 m m o l ) , C u l ( 9 5 0 m g , 0 , 5 m m o l ) y t r i m e t i l s i l i l a c e t i l e n o ( 2 1 , 2 m l , 1 5 0 m m o l ) b a j o u n a a t m ó s d e r a d e n i t r ó g e n o . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 7 0 ° C e n u n m a t r a z d e p r e s i ó n s e l l a d o d u r a n t e 2 , 5 h , s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n t a p ó n c o r t o d e C e l i t e . L a t o r t a d e l f i l t r o s e l a v ó c o n E t O A c . E l f i l t r a d o c o m b i n a d o s e l a v ó c o n s o l u c i ó n d e N H 4 O H a l 5 % , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 0 - 1 0 % E t O A c / é t e r d e p e t r o l e o ) p a r a p r o p o r c i o n a r 4 - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o - 2 - t r i m e t i l s i l a n i l e t i n i l - f e n i l a m i n a c o m o u n l í q u i d o v i s c o s o m a r r ó n ( 2 5 g , 8 1 % ) .
5- terc-Butil-6-nitro-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 4 - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o - 2 - t r i m e t i l s i l a n i l e t i n i l - f e n i l a m i n a ( 2 5 g , 8 6 m m o l ) e n D M F ( 1 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó C u l ( 8 , 2 g , 4 3 m m o l ) b a j o a t m ó s f e r a w d e n i t r ó g e n o . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 1 3 5 ° C e n u n m a t r a z d e p r e s i ó n s e l l a d o d u r a n t e l a n o c h e , s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n t a p ó n c o r t o d e C e l i t e . L a t o r t a d e l f i l t r o s e l a v ó c o n E t O A c . E l f i l t r a d o c o m b i n a d o s e l a v ó c o n s o l u c i ó n d e N H 4 O H a l 5 % , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 1 0 - 2 0 % E t O A c / H e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r 5 -t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 1 2 , 9 g , 6 9 % ) .
B-24; 5-terc-Butil-l H-indol-6-ilamina
S e a ñ a d i ó R a n e y N i ( 3 g ) a 5 - t e r c - b u t i l - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 1 4 , 7 g , 6 7 m m o l ) e n m e t a n o l ( 1 0 0 m l ) , . L a m e z c l a s e a g i t ó b a j o h i d r ó g e n o (1 a t m ) a 3 0 ° C d u r a n t e 3 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l a c e i t e v i s c o s o m a r r ó n o s c u r o b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 1 0 - 2 0 % E t O A c / é t e r d e p e t r o l e o ) p a r a d a r 5 - t e r c - b u t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-24) c o m o u n s ó l i d o g r i s ( 1 1 g , 8 7 % ) . 1 H N m R ( 3 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 5 1 0 . 3 ( b r s , 1 H ) , 7 .2 ( s , 1 H ) , 6 .9 ( m , 1 H ) , 6 . 6 ( s , 1 H ) , 6 .1 ( m , 1 H ) , 4 . 4 ( b r s , 2 H ) , 1 . 3 ( s , 9 H ) .
Ejemplo 4:
Figure imgf000067_0001
Acido 5-Metil-2,4-dinitro-benzóico
A u n a m e z c l a d e H N O 3 ( 9 5 % , 8 0 m l ) y H 2 S O 4 ( 9 8 % , 8 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e á c i d o 3 - m e t i l b e n z o i c o ( 5 0 g , 0 , 3 7 m o l ) a 0 ° C . T r a s l a a d i c i ó n , l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 , 5 h m i e n t r a s s e m a n t e n í a l a t e m p e r a t u r a p o r d e b a j o d e 3 0 ° C . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y s e a g i t ó d u r a n t e 1 5 m i n . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r u n a m e z c l a d e á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o y á c i d o 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 7 0 g , 8 4 % ) . A u n a s o l u c i ó n d e e s t a m e z c l a e n E t O H ( 1 5 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a S O C l 2 ( 5 3 , 5 g , 0 , 4 5 m o l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 2 h y s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c ( 1 0 0 m l ) y s e e x t r a j o c o n s o l u c i ó n d e N a 2 C O 3 a l 1 0 % ( 1 2 0 m l ) . S e d e s c u b r i ó q u e l a c a p a o r g á n i c a c o n t e n í a é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - M e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z ó i c o m i e n t r a s q u e l a c a p a a c u o s a c o n t e n í a á c i d o 5 - M e t i l - 2 , 4 -d i n i t r o - b e n z ó i c o . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 5 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d p a r a p r o p o r c i o n a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z ó i c o .
Ester etílico de ácido 5-(2-dimetilamino-vinil)-2,4-dinitro-benzoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z ó i c o ( 3 9 g , 0 , 1 5 m o l ) y d i m e t o x i m e t i l -d i m e t i l a m i n a ( 3 2 g , 0 , 2 7 m o l ) e n D M F ( 2 0 0 m l ) a 1 0 0 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a p r o p o r c i o n a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - ( 2 - d i m e t i l a m i n o -v i n i l ) - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 1 5 g , 2 8 % ) .
B-25; Ester etílico de ácido 6-amino-1H-indol-5-carboxílico
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - ( 2 - d i m e t i l a m i n o - v i n i l ) - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 1 5 g , 0 , 0 5 m o l ) y R a n e y N i ( 5 g ) e n E t O H ( 5 0 0 m l ) b a j o H 2 ( 5 0 p s i ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 6 - a m i n o - 1 H - i n d o l - 5 - c a r b o x í l i c o (B-25) ( 3 g , 3 0 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d 6 ) 5 1 0 . 6 8 ( s , 1 H ) , 7 . 9 9 ( s , 1 H ) , 7 .0 1 - 7 . 0 6 ( m , 1 H ) , 6 . 6 2 ( s , 1 H ) , 6 . 2 7 - 6 . 2 8 ( m , 1 H ) , 6 . 1 6 ( s , 2 H ) , 4 . 2 2 ( q , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 1 . 3 2 - 1 . 2 7 ( t , J = 7 . 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 5:
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000068_0001
A u n a s u s p e n s i ó n d e N a H C Ü 3 ( 5 0 4 g , 6 , 0 m o l ) y 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 6 0 g , 0 , 5 m o l ) e n C H 2 C I 2 ( 6 0 0 m l ) e n f r i a d a e n
u n b a ñ o d e a g u a c o n h i e l o , s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e a c e t i l o ( 7 8 , 5 g , 1 , 0 m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a
t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . E l s ó l i d o s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 1 - ( 2 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 1 - i l ) -e t a n o n a ( 8 2 g , 1 0 0 % ) .
1-(5-Bromo-2,3-d¡hidro-¡ndol-1-¡l)-etanona
A u n a s o l u c i ó n d e 1 -( 2 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n o n a ( 5 8 , 0 g , 0 , 3 6 m o l ) e n á c i d o a c é t i c o ( 3 0 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó B r 2
( 8 7 , 0 g , 0 , 5 4 m o l ) a 1 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r
f i l t r a c i ó n p a r a d a r 1 -( 5 - b r o m o - 2 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n o n a b r u t a ( 1 0 0 g , 9 6 % ) q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o
s i g u i e n t e .
5-Bromo-2,3-dihidro-1 H-indol
S e c a l e n t ó a r e f l u j o u n a m e z c l a d e 1 -( 5 - b r o m o - 2 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n o n a b r u t a ( 1 0 0 g , 0 , 3 4 m o l ) e n H C l ( 2 0 % ,
1 2 0 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e 6 h . L a m e z c l a s e b a s i f i c ó c o n N a 2 C Ü 3 a p H 8 , 5 - 1 0 y d e s p u é s s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e
e t i l o . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S Ü 4 y s e c o n c e n t r a r o n b a j o
p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r 5 - b r o m o - 2 , 3 - d i h i d r o -1 H - i n d o l ( 3 7 g , 5 5 % ) .
5-Bromo-6-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol
A u n a s o l u c i ó n d e 5 - b r o m o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 4 5 g , 0 , 2 2 7 m o l ) e n H 2 S O 4 ( 9 8 % , 2 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e
K N O 3 ( 2 3 , 5 g , 0 , 2 3 m o l ) a 0 ° C . T r a s l a a d i c i ó n , l a m e z c l a s e a g i t ó a 0 - 1 0 ° C d u r a n t e 4 h , s e v e r t i ó c u i d a d o s a m e n t e
e n h i e l o , s e b a s i f i c ó c o n N a 2 C O 3 a p H 8 y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e
l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n h a s t a l a s e q u e d a d . E l e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r
c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r 5 - b r o m o - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 4 2 g , 7 6 % ) .
5-Bromo-6-nitro-1 H-indol
A u n a s o l u c i ó n d e 5 - b r o m o - 6 - n i t r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d o l ( 2 0 g , 8 2 , 3 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 4 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó D D Q
( 3 0 g , 0 , 1 3 m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 8 0 ° C d u r a n t e 2 h . E l s ó l i d o s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a
s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a p r o p o r c i o n a r 5 - b r o m o - 6 - n i t r o -1 H - i n d o l ( 7 , 5 g , 3 8 % ) .
B-27; 5-Bromo-1H-indol-6-ilamina
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e 5 - b r o m o - 6 - n i t r o - 1 H - i n d o l ( 7 , 5 g , 3 1 , 1 m m o l ) y R a n e y N i (1 g ) e n e t a n o l b a j o H 2 ( 1 a t m ) a
t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d . E l r e s i d i o s e
p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r 5 - b r o m o - 1 H - i n d o l - 6 - i l a m i n a (B-27) ( 2 g , 3 0 % ) . 1 H
N M R ( D M S O - d s ) 5 1 0 . 6 ( s , 1 H ) , 7 . 4 9 ( s , 1 H ) , 6 . 7 9 - 7 . 0 2 ( m , 1 H ) , 6 . 7 9 ( s , 1 H ) , 6 . 1 4 - 6 . 1 6 ( m , 1 H ) , 4 .8 1 ( s , 2 H ) .
6-Aminoindol 7-Sustituido
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Acido 3-metil-2,6-dinitro-benzoico
A u n a m e z c l a d e H N O 3 ( 9 5 % , 8 0 m l ) y H 2 S O 4 ( 9 8 % , 8 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e á c i d o 3 - m e t i l b e n z o i c o ( 5 0 g , 0 , 3 7 m o l ) a 0 ° C . T r a s l a a d i c i ó n , l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 , 5 h m i e n t r a s s e m a n t e n í a l a t e m p e r a t u r a p o r d e b a j o d e 3 0 ° C . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y s e a g i t ó d u r a n t e 1 5 m i n . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r u n a m e z c l a d e á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o y á c i d o 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 7 0 g , 8 4 % ) . A u n a s o l u c i ó n d e e s t a m e z c l a e n E t O H ( 1 5 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a S O C l 2 ( 5 3 , 5 g , 0 , 4 5 m o l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 2 h u s e c o c n e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c ( 1 0 0 m l ) y s e e x t r a j o c o n s o l u c i ó n d e N a 2 C O 3 a l 1 0 % ( 1 2 0 m l ) . S e d e s c u b r i ó q u e l a c a p a o r g á n i c a c o n t e n í a é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 5 - m e t i l - 2 , 4 - d i n i t r o - b e n z o i c o . L a c a p a a c u o s a s e a c i d i f i c ó c o n H C l a p H 2 ~ 3 y e l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a y s e s e c ó p a r a d a r á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 3 9 g , 4 7 % ) .
Ester etílico de ácido 3-metil-2,6-dinitro-benzoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 3 9 g , 0 , 1 5 m o l ) y S O C l 2 ( 8 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e 4 h . E l e x c e s o d e S O C l 2 s e e l i m i n ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n d e E t O H ( 1 0 0 m l ) y E t 3 N ( 5 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e 1 h y s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c ( 1 0 0 m l ) , s e l a v ó c o n N a 2 C O 3 ( 1 0 % , 4 0 m l x 2 ) , a g u a ( 5 0 m l x 2 ) , y s a l m u e r a ( 5 0 m l ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o c n e n t r ó p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 2 0 g , 5 3 % ) .
Ester etílico de ácido 3-(2-Dimetilamino-vinil)-2,6-dinitro-benzoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 3 - m e t i l - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 3 5 g , 0 , 1 4 m o l ) y d i m e t o x i m e t i l -d i m e t i l a m i n a ( 3 2 g , 0 , 2 7 m o l ) e n D M F ( 2 0 0 m l ) a 1 0 0 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o y e l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n a g u a p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 3 - ( 2 - d i m e t i l a m i n o - v i n i l ) - 2 , 6 -d i n i t r o - b e n z o i c o ( 2 5 g , 5 8 % ) .
B-19: Ester etílico de ácido 6-amino-1H-indol-7-carboxílico
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 3 - ( 2 - d i m e t i l a m i n o - v i n i l ) - 2 , 6 - d i n i t r o - b e n z o i c o ( 3 0 g , 0 , 0 9 7 m o l ) y R a n e y N i ( 1 0 g ) e n E t O H ( 1 0 0 0 m l ) b a j o H 2 ( 5 0 p s i ) d u r a n t e 2 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a l a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o a m t o g r a f í a e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r é s t e r e t í l i c o d e á c i d o 6 -a m i n o - 1 H - i n d o l - 7 - c a r b o x í l i c o ( B - 1 9 ) c o m o u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o ( 3 , 2 g , 1 6 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d 6 ) 5 1 0 . 3 8 ( s , 1 H ) , 7 .4 4 - 7 . 4 1 ( d , J = 8 .7 H z , 1 H ) , 6 . 9 8 ( t , 1 H ) , 6 . 6 5 ( s , 2 H ) , 6 . 5 0 - 6 . 4 6 ( m , 1 H ) , 6 . 2 7 - 6 . 2 6 ( m , 1 H ) , 4 . 4 3 - 4 . 3 6 ( q , J = 7 . 2 H z , 2 H ) , 1 .3 5 ( t , J = 7 .2 H z , 3 H ) .
Fenoles
Ejemplo 1:
2-ferc-Butil-5-nitroanilina
A una solución enfriada de ácido sulfúrico (90 %, 50 ml) se añadió gota a gota 2-ferc-butil-fenilamina (4,5 g, 30 mmoles) a 0 °C. Se añadió nitrato de potasio (4,5 g, 45 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 5 min, se vertió en agua con hielo y a continuación se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por recristalización usando 70 % de EtOH - H2O dando 2-ferc-butil-5-nitroanilina (3,7 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,27 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 195,3 m/z (MH+).
C-1-a; 2-ferc-Butil-5-nitrofenol
A una mezcla de 2-ferc-butil-5-nitroanilina (1,94 g, 10 mmoles) en 40 ml de H2SO4 al 15 % se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (763 mg, 11,0 mmoles) en agua (3 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante 5 min. Se neutralizó el exceso NaNO2 con urea, a continuación se añadieron 5 ml de H2SO4-H2O (v/v 1:2) y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 min. Se añadieron tres alícuotas adicionales de 5 ml de H2SO4-H2O (v/v 1:2) mientras que se calentaba a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc - hexano) dando 2-ferc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (1,2 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,76 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 1,45 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución.
C-1; 2-ferc-Butil-5-aminofenol. A una solución a reflujo de 2-ferc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (196 mg, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió formiato de amonio (200 mg, 3,1 mmoles), seguido de 140 mg de 10 % de Pd-C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (20-30 % de EtOAc-hexano) dando 2-ferc-butil-5-aminofenol (C-1) (144 mg, 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 88,76 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,26 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-Es I 166,1 m/z (MH+).
Ejemplo 2:
Esquema general:
Figure imgf000070_0001
a) RX (X = Br, I), K2CO3 o Cs2CO3, DMF; b) HCO2NH4 o HCO2K, Pd-C, EtOH
Ejemplo específico:
Figure imgf000070_0002
1-ferc-Butil-2-metoxi-4-nitrobenceno
A una mezcla de 2-ferc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (100 mg, 0,52 mmoles) y K2CO3 (86 mg, 0,62 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió CH3I (40 ul, 0,62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a sequedad dando 1-ferc-butil-2-metoxi-4-nitrobenceno (82 mg, 76 %) que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,77 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
C-2; 4-ferc-Butil-3-metoxianilina
A una solución a reflujo de 1-terc-butil-2-metoxi-4-nitrobenceno (82 mg, 0,4 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió formiato de potasio (300 mg, 3,6 mmoles) en agua (1 ml), seguido de 10 % de Pd-C (15 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 60 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad dando 4-terc-butil-3-metoxianilina (C-2) (52 mg, 72 %) que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,29 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 180,0 m/z (MH+). Otros ejemplos:
Figure imgf000071_0001
C-3; 3-(2-Etoxietox¡)-4-ferc-butilbencenam¡na
Se sintetizó 3-(2-etoxietoxi)-4-terc-butilbencenamina (C-3) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-tercbutil-5-nitrofenol (C-1-a) y 1-bromo-2-etoxietano. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,55 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 238,3 m/z (MH+).
Figure imgf000071_0002
C-4; 2-(2-ferc-Butil-5-aminofenox¡)etanol
Se sintetizó 2-(2-terc-butil-5-aminofenoxi)etanol (C-4) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) y 2-bromoetanol. Tiempo de ret. de HPLC 2,08 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 210,3 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
Figure imgf000071_0003
N-^-Hidroxi-feniO-acetamida y ácido acético de éster de 3-formilamino-fenilo
A una suspensión bien agitada de 3-amino-fenol (50 g, 0,46 mol) y NaHCO3 (193,2 g, 2,3 mol) en cloroformo (1 l) se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (46,9, 0,6 mol) durante un periodo de 30 min a 0° C. Después de que se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de NaHCO3 se eliminó por filtración. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (200 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar una mezcla de N-(3-hidroxi-fenil)-acetamida y ácido a c é t i c o d e é s t e r d e 3 - f o r m i l a m i n o - f e n i l o ( 3 5 g , 4 : 1 p o r a n á l i s i s N M R ) . L a m e z c l a s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
N-[3-(3-Metil-but-3-en i loxi)-fen i l]-acetamida
U n a s u s p e n s i ó n d e l a m e z c l a d e N -( 3 - H i d r o x i - f e n i l ) - a c e t a m i d a y á c i d o a c é t i c o d e é s t e r d e 3 - f o r m i l a m i n o - f e n i l o ( 1 8 , 1 2 g , 0 , 1 2 m o l ) , 3 - m e t i l - b u t - 3 - e n - 1 - o l ) ( 8 , 6 g , 0 , 1 m o l , D E A D ( 8 7 g , 0 , 2 m o l ) y P h 3 P ( 3 1 , 4 4 g , 0 , 1 2 m o l ) e n b e n c e n o ( 2 5 0 m l ) s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e y d e s p u é s s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a y l a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 0 0 x 3 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m a n p a r a d a r N -[ 3 -( 3 - m e t i l - b u t - 3 - e n i l o x i ) - f e n i l ] - a c e t a m i d a ( 1 1 g , 5 2 % ) .
N-(4,4-Dimetil-croman-7-il)-acetamida
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e N -[ 3 -( 3 - m e t i l - b u t - 3 - e n i l o x i ) - f e n i l ] - a c e t a m i d a ( 2 , 5 g , 1 1 , 4 m m o l ) y A I C I 3 ( 4 , 5 2 g , 3 4 , 3 m m o l ) e n f l u o r o - b e n c e n o ( 5 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e . D e s p u é s d e e n f r i a r s e , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 4 0 x 3 m l ) . l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r N - ( 4 , 4 - d i m e t i l - c r o m a n - 7 - i l ) - a c e t a m i d a ( 1 , 3 5 g , 5 4 % ) .
C-5; 3,4-Dihidro-4,4-dimetil-2H-cromen-7-amina
S e c a l e n t ó a r e f l u j o u n a m e z c l a d e N -( 4 , 4 - d i m e t i l - c r o m a n - 7 - i l ) - a c e t a m i d a ( 1 , 3 5 g , 6 , 2 m m o l ) e n s o l u c i ó n d e H C l a l 2 0 % ( 3 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e 3 h y d e s p u é s s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e b a s i f i c ó c o n N a O H a c u o s o a l 1 0 % a p h 8 y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 0 x 3 m l ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 3 , 4 - d i h i d r o - 4 , 4 - d i m e t i l - 2 H - c r o m e n - 7 -a m i n a (C-5) ( 1 g , 9 2 % ) . 1 H N M R ( D M S O d a ) 5 6 . 8 7 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 0 7 ( d d , J = 8 . 4 , 2 . 4 H z , 1 H ) , 5 . 8 7 ( d , J = 2 . 4 H z , 1 H ) , 4 . 7 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 9 ( t , J = 5 . 4 H z , 2 H ) , 1 . 6 4 ( t , J = 5 .1 H z , 2 H ) , 1 .1 5 ( s , 6 H ) ; E S I - M S 1 7 8 . 1 m / z ( M H ) .
Ejemplo 4:
E s q u e m a g e n e r a l :
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
X = F , C l ; a ) R O H , H 2 S O 4 o M e S O 3 H , C H 2 C L ? ; b ) R ' C O 2 C l , E t 3 N , 1 , 4 - d i o x a n o o C H C L ; c ) H N O 3 , H 2 S O 4 o K N O 3 , H 2 S O 4 o H N O 3 , A c O H ; d ) p i p e r i d i n a , C H 2 C h ; e ) H C O 2 N H 4 , P d - C , E t O H o S n C l 2 , 2 H 2 O , E t O H o H 2 , P d - C , M e O H .
E j e m p l o e s p e c í f i c o
Figure imgf000073_0001
2-ferc-Butil-4-fluorofenol
Se disolvieron 4-fluorofenol (5 g, 45 mmoles) y ferc-butanol (5,9 ml, 63 mmoles) en CH2CI2 (80 ml) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (98 %, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua, se neutralizó con NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-15 % de EtOAc - hexano) dando 2-ferc-butil-4-fluorofenol (3,12 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 89,32 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 11,1,3,1 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H).
Carbonato de 2-ferc-butil-4-fluorofenilmetilo
A una solución de 2-ferc-butil-4-fluorofenol (2,63 g, 15,7 mmoles) y NEt3 (3,13 ml, 22,5 mmoles) en dioxano (45 ml) se añadió cloroformiato de metilo (1,27 ml, 16,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se diluyó a continuación con agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna dando carbonato de 2-ferc-butil-4-fluorofenilmetilo (2,08 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,24 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) y carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (C-6-a)
A una solución de carbonato de 2-ferc-butil-4-fluorofenilmetilo (1,81 g, 8 mmoles) en H2SO4 (98 %, 1 ml) se añadió lentamente a una mezcla enfriada de H2SO4 (1 ml) y HNO3 (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc - hexano) dando carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) (1,2 g, 55 %) y carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (C-6-a) (270 mg, 12 %). Carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (C-6-a): RMN 1H,(400 MHz, DMSO-da) 88,04 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 10,1,3,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
2-ferc-Butil-4-fluoro-5-nitrofenol
A una solución de carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenilmetilo (C-7-a) (1,08 g, 4 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió piperidina (3,94 ml, 10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se extrajo con NaOH 1 N (3x). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 810,40 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).
C-7; 2-ferc-Butil-5-amino-4-fluorofenol
A una solución a reflujo de 2-ferc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (400 mg, 1,88 mmoles) y formiato de amonio (400 mg, 6,1 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió 5 % de Pd-C (260 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación dando 2-ferc-butil-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 88,83 (s a, 1H), 6,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,74 (s a, 2H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,58 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 184,0 m/z (MH+ ).
Otros ejemplos:
Figure imgf000074_0001
C-10; 2-ferc-Butil-5-amino-4-clorofenol
Se sintetizó 2-ferc-butil-5-amino-4-clorofenol (C-10) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-clorofenol y ferc-butanol. Rendimiento global (6 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,07 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 200,2 m/z (MH+ ).
Figure imgf000074_0002
C-13; 5-Am¡no-4-fluoro-2-(1-met¡lc¡clohex¡l)fenol
Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciclohexil)fenol (C-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 1-metilciclohexanol. Rendimiento global (3 %). Tiempo de ret. de HpLC 3,00 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 224,2 m/z (MH+ ).
Figure imgf000074_0003
C-19; 5-Amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
Se sintetizó 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 3-etil-3-pentanol. Rendimiento global (1 %).
Figure imgf000074_0004
C-20; 2-Admantil-5-amino-4-fluoro-fenol
Se sintetizó 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y adamantan-1-ol.
Figure imgf000075_0001
C-21; 5-Am¡no-4-fluoro-2-(1-metilc¡clohept¡l)fenol
Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcicloheptil)fenol (C-21) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 1-metil-cicloheptanol.
Figure imgf000075_0002
C-22; 5-Amino-4-fluoro-2-(1-metilc¡clooct¡l)fenol
Se sintetizó 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciclooctil)fenol (C-22) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 1-metil-ciclooctanol.
Figure imgf000075_0003
C-23; 5-Am¡no-2-(3-et¡l-2,2-d¡met¡lpentan-3-¡l)-4-fluoro-fenol
Se sintetizó 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) siguiendo el esquema general anterior a partir de 4-fluorofenol y 3-etil-2,2-dimetil-pentan-3-ol.
Ejemplo 5:
Figure imgf000075_0004
C-6; Carbonato de 2-ferc-but¡l-4-fluoro-6-am¡nofen¡lmet¡lo
A una solución a reflujo de carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-6-nitrofenilmetilo (250 mg, 0,92 mmoles) y formiato de amonio (250 mg, 4 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 5 % de Pd-C (170 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h adicional, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-1 %, EtOAc - hexano) dando carbonato de 2-ferc-butil-4-fluoro-6-aminofenilmetilo (C-6) (60 mg, 27 %). Tiempo de ret. de HPLC 3,35 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 242,0 m/z (MH+ ).
Ejemplo 6:
Figure imgf000076_0001
Éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido carbónico
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (58 ml, 750 mmoles) a una solución de 2,4-di-ferc-butil-fenol (103,2 g, 500 mmoles), Et3 N (139 ml, 1000 mmoles) y Dm AP (3,05 g, 25 mmoles) en diclorometano (400 ml) enfriado en un baño de agua con hielo a 02C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitaba durante la noche, a continuación se filtró a través de gel de sílice (aprox. 1 l) usando 10 % de acetato de etilo - hexanos (~ 4 l) como eluyente. Los filtrados combinados se concentraron dando éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido carbónico como un aceite amarillo (132 g, cuant.). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-afe) 87,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-fenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-diferc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico
A una mezcla con agitación de éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido carbónico (4,76 g, 18 mmoles) en ácido sulfúrico conc. (2 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo, se añadió a una mezcla enfriada de ácido sulfúrico (2 ml) y ácido nítrico (2 ml). La adición se hizo lentamente de manera que la temperatura de reacción no superó 50 °C. La reacción se dejó con agitación durante 2 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y se extrajo en éter dietílico. La fase de éter se secó (MgSO4 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0 - 10 % de acetato de etilo - hexanos) dando una mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-5-nitrofenílico del ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico como un sólido amarillo pálido (4,28 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
2,4-Di-ferc-butil-5-nitro-fenol y 2,4-di-ferc-butil-6-nitro-fenol
La mezcla de éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-fenílico de ácido carbónico y éster metílico del éster 2,4-di-ferc-butil-6-nitro-fenílico del ácido carbónico (4,2 g, 12,9 mmoles) se disolvió en MeOH (65 ml) y se añadió KOH (2,0 g, 36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se acidificó (pH 2-3) añadiendo HCl conc. y se repartió entre agua y éter dietílico. La fase de éter se secó (MgSO4 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0 - 5 % de acetato de etilo - hexano) proporcionando 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29 % durante 2 etapas) y 2,4-di-ferc-butil-6-nitrofenol. 2,4-Di-ferc-butil-5-nitro-fenol: RMN 1H (400 MHz, DMSO-dfe) 810,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-fercbutil-6-nitro-fenol: RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 811,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
C-9; 5-Amino-2,4-di-ferc-butil-fenol
A una solución en reflujo de 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,4 mmoles) y formiato de amonio (1,86 g) en etanol (75 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón activo (900 mg). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron dando 5-amino-2,4-di-ferc-butil-fenol como un sólido gris (1,66 g, cuant.). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-ds ) 88,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2 ), 1,27 (m, 18H); tiempo de ret. de HPLC 2,72 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-eSi 222,4 m/z (MH+ ).
C-8; 6-Amino-2,4-d¡-ferc-but¡l-fenol
Una solución de 2,4-di-ferc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0,11 mmoles) y SnCÍ2 -2H2 O (121 mg, 0,54 mmoles) en EtOH (1,0 ml) se calentó en horno microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2 SO4. Se eliminó el disolvente mediante evaporación proporcionando 6-amino-2,4-di-ferc-butil-fenol (C-8), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,74 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 222,5 m/z (MH+ ). Ejemplo 7:
Figure imgf000077_0001
4-ferc-Butil-2-cloro-fenol
A una solución de 4-ferc-butil-fenol (40,0 g, 0,27 moles) y SO2Cl2 (37,5 g, 0,28 moles) en CH2CL se añadió MeOH (9,0 g, 0,28 moles) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se añadió agua (200 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de pet./ EtOAc, 50:1) dando 4-ferc-butil-2-cloro-fenol (47,0 g, 95 %). Carbonato de 4-ferc-but¡l-2-clorofen¡lmet¡lo
A una solución de 4-ferc-butil-2-clorofenol (47,0 g, 0,25 moles) en diclorometano (200 ml) se añadió Et3N (50,5 g, 0,50 moles), DMAP (1 g) y cloroformiato de metilo (35,4 g, 0,38 moles) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se lavó con H2O y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando carbonato de 4-ferc-butil-2-clorofenilmetilo (56,6 g, 92 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Carbonato de 4-ferc-but¡l-2-cloro-5-n¡trofen¡lmet¡lo
Se disolvió carbonato de 4-ferc-butil-2-clorofenilmetilo (36,0 g, 0,15 moles) en H2SO4 conc. (100 ml) a 0 °C. Se añadió KNO3 (0,53 g, 5,2 mmoles) en porciones durante 25 min. La reacción se agitó durante 1,5 h y se vertió en hielo (200 g). La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac., se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando carbonato de 4-ferc-butil-2-cloro-5-nitrofenilmetilo (41,0 g), que se usó sin más purificación.
4-ferc-Butil-2-cloro-5-nitro-fenol
Se añadió hidróxido potásico (10,1 g, 181 mmoles) a carbonato de 4-ferc-butil-2-cloro-5-nitrofenilmetilo (40,0 g, 139 mmoles) en MeOH (100 ml). Después de 30 min, la reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de pet./ EtOAc, 30:1) dando 4-ferc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (23,0 g, 68 % durante 2 etapas).
C-11; 4-ferc-Butil-2-cloro-5-amino-fenol
A una solución de 4-ferc-butil-2-cloro-5-nitro-fenol (12,6 g, 54,9 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió Ni (1,2 g). La reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (P.E. / EtOAc, 20:1) dando 4-ferc-butil-2-cloro-5-amino-fenol (C-11) (8,5 g, 78 %). RMN 1H (DMSO-ds) 89,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 1,23 (s, 9H); EM-ESI 200,1 m/z (MH+).
Ejemplo 8:
Figure imgf000078_0001
C-12
Carbonato de 2-admantil-4-metil-feniletilo
S e a ñ a d i ó c l o r o f o r m i a t o d e e t i l o ( 0 , 6 4 m l , 6 , 7 m m o l e s ) g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n d e 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l f e n o l ( 1 , 0 9 g , 4 , 5 m m o l e s ) , E t 3 N ( 1 , 2 5 m l , 9 m m o l e s ) y D M A P ( c a n t i d a d c a t a l í t i c a ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 8 m l ) e n f r i a d a e n u n b a ñ o d e a g u a c o n h i e l o a 0 ° C . L a m e z c l a s e d e j ó c a l e n t a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e m i e n t r a s q u e s e a g i t a b a d u r a n t e l a n o c h e , a c o n t i n u a c i ó n s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 1 0 - 2 0 % d e a c e t a t o d e e t i l o - h e x a n o s ) d a n d o c a r b o n a t o d e 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - f e n i l e t i l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o ( 1 , 3 2 g , 9 4 % ) .
Carbonato de 2-admantil-4-metil-5-nitrofeniletilo
A u n a s o l u c i ó n e n f r i a d a d e c a r b o n a t o d e 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - f e n i l e t i l o ( 1 , 3 2 g , 4 , 2 m m o l e s ) e n H 2 S O 4 ( 9 8 % , 1 0 m l ) s e a ñ a d i ó K N O 3 ( 5 1 0 m g , 5 , 0 m m o l e s ) e n p e q u e ñ a s p o r c i o n e s a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 3 h m i e n t r a s q u e s e c a l e n t a b a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e v e r t i ó e n h i e l o y a c o n t i n u a c i ó n s e e x t r a j o c o n d i c l o r o m e t a n o . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n N a H C O 3 y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 0 - 1 0 % d e E t O A c - h e x a n o ) d a n d o c a r b o n a t o d e 2 - a d m a n t i l - 4 -m e t i l - 5 - n i t r o f e n i l e t i l o ( 3 7 8 m g , 2 5 % ) .
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenol
A u n a s o l u c i ó n d e c a r b o n a t o d e 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - 5 - n i t r o f e n i l e t i l o ( 3 7 8 m g , 1 , 0 5 m m o l e s ) e n C H 2 C L ( 5 m l ) s e a ñ a d i ó p i p e r i d i n a ( 1 , 0 m l ) . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h , s e a d s o r b i ó s o b r e g e l d e s í l i c e a p r e s i ó n r e d u c i d a y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 0 - 1 5 % , E t O A c - h e x a n o s ) p r o p o r c i o n a n d o 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - 5 - n i t r o f e n o l ( 2 3 1 m g , 7 7 % ) .
C-12; 2-Admantil-4-metil-5-aminofenol
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - 5 - n i t r o f e n o l ( 2 3 1 m g , 1 , 6 m m o l e s ) e n E t O H ( 2 m l ) s e a ñ a d i ó P d - 5 % e n p e s o s o b r e c a r b ó n ( 1 0 m g ) . L a m e z c l a s e a g i t ó b a j o H 2 (1 a t m ) d u r a n t e l a n o c h e y a c o n t i n u a c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e C e l i t e . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a s e q u e d a d p r o p o r c i o n a n d o 2 - a d m a n t i l - 4 - m e t i l - 5 - a m i n o f e n o l (C-12), q u e s e u s ó s i n m á s p u r i f i c a c i ó n . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 , 5 2 m i n , 1 0 - 9 9 % d e C H 3 C N , 5 m i n d e e j e c u c i ó n ; e M-ESI 2 5 8 , 3 m / z ( M H ) .
Ejemplo 9:
Figure imgf000079_0001
2-ferc-Butil-4-bromofenol
A una solución de 2-ferc-butilfenol (250 g, 1,67 moles) en CH3CN (1500 ml) se añadió NBS (300 g, 1,67 moles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación el disolvente se eliminó. Se añadió éter de petróleo (1000 ml), y el precipitado blanco resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida dando el 2-ferc-butil-4-bromofenol en bruto (380 g), que se usó sin más purificación.
(2-ferc-Butil-4-bromofenil)carbonato de metilo
A una solución de 2-f-butil-4-bromofenol (380 g, 1,67 moles) en diclorometano (1000 ml) se añadió Et3N (202 g, 2 moles) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (155 ml) a la solución anterior a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h., se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró proporcionando el (2-ferc-butil-4-bromofenil)carbonato de metilo en bruto (470 g), que se usó sin más purificación.
(2-ferc-Butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo
Se disolvió (2-ferc-butil-4-bromofenil)carbonato de metilo (470 g, 1,67 moles) en H2SO4 conc. (1000 ml) a 0 °C. Se añadió KNO3 (253 g, 2,5 moles) en porciones durante 90 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se vertió en agua con hielo (20 l). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua minuciosamente, se secó y recristalizó en éter dando (2-ferc-butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo (332 g, 60 % durante 3 etapas).
C-14-a; 2- ferc-Butil-4-bromo-5-n itro-fenol
A una solución de (2-ferc-butil-4-bromo-5-nitrofenil)carbonato de metilo (121,5 g, 0,366 moles) en metanol (1000 ml) se añadió hidróxido potásico (30,75 g, 0,549 moles) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se acidificó con HCl 1 N a pH 7. Se eliminó el metanol y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando 2-ferc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99 %).
1-ferc-Butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno
A una mezcla de 2-ferc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,1 g, 4 mmoles) y Cs2CO3 (1,56 g, 4,8 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió bromuro de bencilo (500 pl, 4,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc - hexano) dando 1-ferc-butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno (1,37 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
1-ferc-Butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno
Se agitó una mezcla de 1-ferc-butil-2-(benciloxi)-5-bromo-4-nitrobenceno (913 mg, 2,5 mmoles), KF (291 mg, 5 mmoles), KBr (595 mg, 5 mmoles), CuI (570 mg, 3 mmoles), clorodifluoroacetato de metilo (1,6 ml, 15 mmoles) y DMF (5 ml) a 125 °C en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSÜ4 anhidro. Después de eliminarse el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc -hexano) dando 1 -ferc-butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (591 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 7,66 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
C-14; 5-Amino-2-íerc-butil-4-trifluorometil-fenol
A una solución a reflujo de 1-ferc-butil-2-(benciloxi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (353 mg, 1,0 mmol) y formiato de amonio (350 mg, 5,4 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (245 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna dando 5-amino-2-ferc-butil-4-trifluorometil-fenol (C-14) (120 mg, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 1,28 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC
3,46 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 234,1 m/z (MH+).
Ejemplo 10:
Esquema general:
Figure imgf000080_0002
, Ni
Ejemplo específico:
Figure imgf000080_0001
2-fero-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol
A una solución de 2-ferc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (8,22 g, 30 mmoles) en DMF (90 ml) se añadió ácido 2-etoxifenilborónico (5,48 g, 33 mmoles), carbonato de potasio (4,56 g, 33 mmoles), agua (10 ml) y Pd(PPh3)4 (1,73 g,
1,5 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo - acetato de etilo, 10:1) proporcionando
2-ferc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (9,2 g, 92 %). RMN 1H (DMSO-afe) 810,38 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (t, 1 H, J = 7,35 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,84 (q, 2 H, J = 6,6 Hz), 1,35 (s, 9H), 1,09 (t, 3 H, J
= 6,6 Hz); EM-ESI 314,3 m/z (MH+).
C-15; 2-íerc-Butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol
A una solución de 2-ferc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-nitrofenol (3,0 g, 9,5 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió Ni Raney
(300 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-acetato de etilo, 6:1) proporcionando 2-ferc-butil-4-(2-etoxifenil)-5-aminofenol (C-15) (2,35 g, 92 %). RMN 1H (DMSO-afe) 88,89
(s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,26 (s, 9H), 1,21 (t, 3 H, J = 6,9 Hz); EM-ESI 286,0 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
Figure imgf000081_0001
C-16; 2- ferc-Butil-4-(3-etoxifen i l)-5-aminofenol
Se sintetizó 2-terc-butil-4-(3-etoxifenil)-5-aminofenol (C-16) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-tercbutil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) y ácido 3-etoxifenilborónico. Tiempo de ret. de HPLC 2,77 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 286,1 m/z (MH+ ).
Figure imgf000081_0002
C-17; 2-ferc-Butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17)
Se sintetizó 2-terc-butil-4-(3-metoxicarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) siguiendo el esquema general anterior a partir de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) y ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico. Tiempo de ret. de HPLC 2,70 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 300,5 m/z (MH+ ).
Ejemplo 11;
Figure imgf000081_0003
1-ferc-Butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenceno
A una mezcla de 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (1,5 g, 5,5 mmoles) y Cs2CÜ3 (2,2 g, 6,6 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió yoduro de metilo (5150 gl, 8,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se lavó con hexano dando 1-terc-butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenceno (1,1 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
1-ferc-Butil-2-metoxi-5-(tNfluorometil)-4-nitrobenceno
Se agitó una mezcla de 1-terc-butil-2-metoxi-5-bromo-4-nitrobenceno (867 mg, 3,0 mmoles), KF (348 mg, 6 mmoles), KBr (714 mg, 6 mmoles), Cul (684 mg, 3,6 mmoles), clorodifluoroacetato de metilo (2,2 ml, 21,0 mmoles) en DMF (5 ml) a 125 °C en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc - hexano) dando 1-terc-butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (512 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,60 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
C-18; 1-ferc-Butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-aminobenceno
A una solución a reflujo de 1-ferc-bulil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenceno (473 mg, 1,7 mmoles) y formiato de amonio (473 mg, 7,3 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (200 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó mediante evaporación dando 1-ferc-butil-2-metoxi-5-(trifluorometil)-4-aminobenceno (C-18) (403 mg, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,19 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 12:
Figure imgf000082_0001
C-27; 2- ferc-Butil-4-bromo-5-amino-fenol
A una solución de 2-ferc-butil-4-bromo-5-nitrofenol (C-14-a) (12 g, 43,8 mmoles) en MeOH (90 ml) se añadió Ni (2,4 g). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo dando 2-ferc-butil-4-bromo-5-amino-fenol (C-27) (7,2 g, 70 %). RMN 1H (DMSO-ds) 89,15 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,90 (s a, 2H), 1,22 (s, 9H); EM-ESI 244,0 m/z (MH+).
Ejemplo 13:
Figure imgf000082_0002
C-24; 2,4-Di-ferc-butil-6-(N-metilamino)fenol
Se agitó a reflujo una mezcla de 2,4-di-ferc-butil-6-amino-fenol (C-9) (5,08 g, 23 mmoles), NaBHaCN (4,41 g, 70 mmoles) y paraformaldehído (2,1 g, 70 mmoles) en metanol (50 ml) durante 3 h. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 30:1) dando 2,4-di-ferc-butil-6-(N-metilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15 %). RMN 1H (DMSO-cfe) 88,67 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,36 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 18H); EM-ESI 236,2 m/z (MH+).
Ejemplo 14:
Figure imgf000083_0001
2-Metil-2-fenil-propan-1-ol
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o 2 - m e t i l - 2 - f e n i l - p r o p i ó n i c o ( 8 2 g , 0 , 5 m o l e s ) e n T H F ( 2 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a b o r a n o -s u l f u r o d e d i m e t i l o ( 2 M , 1 0 0 m l ) a 0 - 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 3 0 m i n y a c o n t i n u a c i ó n s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 1 h . D e s p u é s d e e n f r i a r s e s e a ñ a d i e r o n m e t a n o l ( 1 5 0 m l ) y a g u a ( 5 0 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1 0 0 m l x 3 ) y l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n d a n d o 2 - m e t i l - 2 - f e n i l - p r o p a n - 1 - o l c o m o u n a c e i t e ( 7 0 g , 7 7 % ) .
2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-benceno
A u n a s u s p e n s i ó n d e N a H ( 2 9 g , 0 , 7 5 m o l e s ) e n T H F ( 2 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e 2 - m e t i l - 2 - f e n i l -p r o p a n - 1 - o l ( 7 5 g , 0 , 5 m o l e s ) e n T H F ( 5 0 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n y a c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 2 - m e t o x i - e t a n o ( 1 0 4 g , 0 , 7 5 m o l e s ) e n T H F ( 1 0 0 m l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e , s e v e r t i ó e n a g u a ( 2 0 0 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1 0 0 m l x 3 ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( g e l d e s í l i c e , é t e r d e p e t r ó l e o ) d a n d o 2 - ( 2 - m e t o x i - e t o x i ) - 1 , 1 - d i m e t i l - e t i l ] -b e n c e n o c o m o u n a c e i t e ( 2 8 g , 2 7 % ) .
1-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benceno
A u n a s o l u c i ó n d e 2 -( 2 - m e t o x i - e t o x i ) - 1 , 1 - d i m e t i l - e t i l ] - b e n c e n o ( 5 2 g , 0 , 2 5 m o l e s ) e n C H C h ( 2 0 0 m l ) s e a ñ a d i ó K N O 3 ( 5 0 , 5 g , 0 , 5 m o l e s ) y T M S C l ( 5 4 g , 0 , 5 m o l e s ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n y a c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó A l C l 3 ( 9 5 g , 0 , 7 m o l e s ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 2 0 ° C d u r a n t e 1 h y s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n C H C h ( 5 0 m l x 3 ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( g e l d e s í l i c e , é t e r d e p e t r ó l e o ) o b t e n i é n d o s e 1 - [ 2 -( 2 - m e t o x i - e t o x i ) - 1 , 1 - d i m e t i l - e t i l ] - 4 - n i t r o - b e n c e n o ( 6 g , 1 0 % ) .
4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina
Se agitó una suspensión de 1-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benceno (8,1 g, 32 mmoles) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró obteniéndose 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5,5 g, 77 %).
4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamina
A una solución de 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5,8 g, 26 mmoles) en H2 SO4 (20 ml) se añadió KNO3 (2,63 g, 26 mmoles) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamina (5 g, 71 %).
N-{4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida
A una suspensión de NaHCO3 (10 g, 0,1 moles) en diclorometano (50 ml) se añadió 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetiletil]-3-nitro-fenilamina (5 g, 30 mmoles) y cloruro de acetilo (3 ml, 20 mmoles) a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante la noche a 15 °C y a continuación se vertió en agua (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron a sequedad dando N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5,0 g, 87 %).
N-{3-Amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida
Se agitó una mezcla de N-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmoles) y Ni Raney (1 g) en MeOH (50 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1,6 g, 35 %).
N-{3-Hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida
A una solución de N-{3-amino-4-[2-(2-metoxi- etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1,6 g, 5,7 mmoles) en H2 SO4 (15 %, 6 ml) se añadió NaNO2 a 0-5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc, 100:1) dando N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}- acetamida (0,7 g, 38 %).
C-25; 2-(1-(2-Metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol
Se calentó a reflujo una mezcla de N-{3-hidroxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3,5 mmoles) y HCl (5 ml) durante 1 h. La mezcla se basificó con solución de Na2CO3 a pH 9 y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo - EtOAc, 100:1) obteniéndose 2-(1-(2-metoxietoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6 %). RMN 1H (CDCL) 89,11 (s a, 1H), 6,96-6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,26-6,27 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,17-6,19 (m, 1H), 3,68-3,69 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 4 H), 3,39 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); EM-ESI 239,9 m/z (MH+).
Ejemplo 15:
4.6- di-ferc-Butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-1,2-diona
A una solución de 3,5-di-ferc-butilciclohexa-3,5-dieno-1,2-diona (4,20 g, 19,1 mmoles) en ácido acético (115 ml) se añadió lentamente HNO3 (15 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 40 min antes de verterse en H2O (50 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se dispuso en un baño de hielo durante 1 h. El sólido se recogió y se lavó con agua proporcionando 4,6-di-ferc-butil-3-nitrociclohexa-3,5-dieno-1,2-diona (1,2 g, 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-rá) 86,89 (s, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).
4.6- Di-íerc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol
En un embudo de decantación se dispuso THF/H2O (1:1, 400 ml), 4,6-di-ferc-butil-3-nihociclohexa-3,5-dieno-1,2-diona (4,59 g, 17,3 mmoles) y Na2S2O4 (3 g, 17,3 mmoles). Se tapó el embudo de decantación y se agitó durante 2 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró proporcionando 4,6-di-ferc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol (3,4 g, 74 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 89,24 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
C-26; 4,6-Di-íerc-butil-3-aminobenceno-1,2-diol
A una solución de 4,6-di-ferc-butil-3-nitrobenceno-1,2-diol (1,92 g, 7,2 mmoles) en EtOH (70 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón (200 mg). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La reacción se recargó con Pd-5 % en peso sobre carbón (200 mg) y se agitó bajo H2 (1 atm) durante otras 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (10-40 % de acetato de etilo - hexanos) dando 4,6-di-ferc-butil-3-aminobenceno-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCta) 87,28 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
Anilinas
Ejemplo 1:
Esquema General
Figure imgf000085_0001
X = N 02 ó NH,
Ejemplo específico:
Figure imgf000085_0002
D-1; 4-Cloro-benceno-1,3-diamina
Se agitó una mezcla de 1-cloro-2,4-dinitro-benceno (100 mg, 0,5 mmoles) y SnCl2-2H2O (1,12 g, 5 mmoles) en etanol (2,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y a continuación la mezcla se basificó a pH 7-8 con solución saturada de NaHCO3. La solución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando 4-cloro-benceno-1,3-diamina (D-1) (79 mg, cuant.). Tiempo de ret. de HPLC 0,38 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 143,1 m/z (MH+)
Otros ejemplos:
Figure imgf000086_0001
D-2; 4,6-Dicloro-benceno-l ,3-diamina
Figure imgf000086_0002
D-3; 4-Metoxi-benceno-1,3-diamina
S e s i n t e t i z ó 4 - m e t o x i - b e n c e n o - 1 , 3 - d i a m i n a (D-3) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r a p a r t i r d e 1 - m e t o x i - 2 , 4 -d i n i t r o - b e n c e n o . R e n d i m i e n t o ( c u a n t . ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 0 , 3 1 m i n , 1 0 - 9 9 % d e C H 3 C N , 5 m i n d e e j e c u c i ó n .
Figure imgf000086_0003
D-4; 4-Trifluorometoxi-benceno-1,3-diamina
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0005
D-5; 4-Propoxibenceno-1,3-diamina
S e s i n t e t i z ó 4 - p r o p o x i b e n c e n o - 1 , 3 - d i a m i n a (D-5) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r a p a r t i r d e 5 - n i t r o - 2 - p r o p o x i -f e n i l a m i n a . R e n d i m i e n t o ( 7 9 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 0 , 5 4 m i n , 1 0 - 9 9 % d e C H 3 C N , 5 m i n d e e j e c u c i ó n ; E M - E S I 1 6 7 , 5 m / z ( M H ) .
Ejemplo 2:
Esquema General
Figure imgf000086_0006
a ) H N O 3 , H 2 S O 4 ; b ) S n C l 2 - 2 H 2 Ü , E t O H o H 2 , P d - C , M e O H
E j e m p l o e s p e c í f i c o :
Figure imgf000087_0001
2,4-Dinitro-propilbenceno
Se enfrió una solución de propilbenceno (10 g, 83 mmoles) en H2 SO4 conc. (50 ml) a 0 °C durante 30 min, y se añadió en porciones una solución de H2 SO4 conc. (50 ml) y HNO3 fumante (25 ml), previamente enfriado a 0 °C, durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales, y a continuación se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo (200 g) - agua (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2 O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron proporcionando 2,4-dinitro-propilbenceno (15,6 g, 89 %). RMN 1H (CDCl3 , 300 MHz) 88,73 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,3, J = 2,2, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). D-6; 4-Propil-benceno-1,3-diamina
A una solución de 2,4-dinitro-propilbenceno (2,02 g, 9,6 mmoles) en etanol (100 ml) se añadió SnCl2 (9,9 g, 52 mmoles) seguido de HCl conc. (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h, se vertió en agua con hielo (100 ml) y se neutralizó con bicarbonato sódico sólido. La solución se basificó adicionalmente con solución al 10 % de NaOH a pH ~ 10 y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron proporcionando 4-propil-benceno-1,3-diamina (D-6) (1,2 g, 83 %). No fue necesaria más purificación para uso en la siguiente etapa; sin embargo, el producto no fue estable durante un periodo de tiempo prolongado. RMN 1H (CDCh, 300 MHz) 86,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 7,5, J = 2,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,49 (s a, 4H, NH2), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM-ESI 151,5 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
Figure imgf000087_0002
D-7; 4-Etilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-etilbenceno-1,3-diamina (D-7) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (76 %).
Figure imgf000087_0003
D-8; 4-Isopropilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-isopropilbenceno-1,3-diamina (D-8) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (78 %).
Figure imgf000087_0004
D-9; 4-ferc-Butilbenceno-1,3-diamina
Se sintetizó 4-terc-butilbenceno-1,3-diamina (D-9) siguiendo el esquema general anterior a partir de terc butilbenceno. Rendimiento global (48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 87,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J= 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,59 (a, 4H), 1,37 (s, 9H);RMN 13C (100 MHz, CDCla ) 8145,5, 145,3, 127,6, 124,9, 105,9, 104,5, 33,6, 30,1; EM-ESI 164,9 m/z (MH+ ).
Ejemplo 3:
Esquema General
Figure imgf000088_0001
a) KNO3 , H2 SO4 ; b) (i) HNO3 , H2 SO4 ; (ii) Na2 S, S, H2 O; c) Boc2 O, NaOH, THF; d) H2 , Pd-C, MeOH
Ejemplo específico:
Figure imgf000088_0002
4-ferc-But¡l-3-nitro-fen¡lam¡na
A una mezcla de 4-ferc-butil-fenilamina (10,0 g, 67,01 mmoles) disuelta en H2 SO4 (98 %, 60 ml) se añadió lentamente KNO3 (8,1 g, 80,41 mmoles) a 0 °C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se vertió en agua con hielo y se basificó con solución sat. de NaHCO3 a pH 8. La mezcla se extrajo varios veces con CH2 Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo - EtOAc, 10:1) dando 4-ferc-butil-3-nitro-fenilamina (10 g, 77 %).
Éster ferc-butílico del ácido (4-ferc-butil-3-n¡tro-fen¡l)-carbámico
Se agitó una mezcla de 4-ferc-butil-3-nitro-fenilamina (4,0 g, 20,6 mmoles) y Boc2 O (4,72 g, 21,6 mmoles) en NaOH (2 N, 20 ml) y THF (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó THF a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con CH2 Cl2. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2 SO4 y se concentró proporcionando éster ferc-butílico del ácido (4-ferc-butil-3-nitro-fenil)-carbámico (4,5 g, 74 %). D-10; Éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-ferc-butil-fen¡l)-carbám¡co
Se agitó una suspensión de éster ferc-butílico del ácido (4-ferc-butil-3-nitro-fenil)-carbámico (3,0 g, 10,19 moles) y 10 % de Pd-C (1 g) en MeOH (40 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo - EtOAc, 5:1) dando éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-ferc-butil-fenil)-carbámico (D-10) como un aceite marrón (2,5 g, 93 %). RMN 1 H (CDCla ) 87,10 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,62 (s a, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); EM-ESI 528,9 m/z (2M+H+ ).
Otros ejemplos:
Figure imgf000089_0001
D-11; Éster ferc-butílico del ácido (3-am¡no-4-¡sopropil-fen¡l)-carbám¡co
Se sintetizó éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico (D-11) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (56 %).
Figure imgf000089_0002
D-12; Éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fen¡l)-carbám¡co
Se sintetizó éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-carbámico (D-12) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (64 %). RMN 1H (CD3 OD, 300 MHz) 86,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 8,1, J= 2,2, 1H), 2,47 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (t, J= 7,4 Hz, 3H); EM-ESI 237,1 m/z (MH+ ).
Figure imgf000089_0003
D-13; Éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fen¡l)-carbám¡co
Se sintetizó éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-carbámico (D-13) siguiendo el esquema general anterior a partir de propilbenceno. Rendimiento global (48 %).
Ejemplo 4:
Figure imgf000089_0004
Éster bencílico del ácido (3-amino-4-ferc-butil-fen¡l)-carbám¡co
Se enfrió una solución de 4-ferc-butilbenceno-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmoles) y piridina (0,39 ml, 4,8 mmoles) en CH2Cl2 / MeOH (12/1,8 ml) a 0 °C, y se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (0,51 ml, 3,6 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, a continuación se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío proporcionando el éster bencílico del ácido (3-amino-4-ferc-butil-fenil)-carbámico en bruto como una goma viscosa marrón (0,97 g), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,41-7,32 (m, 6H,), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s a, 1H), 6,57 (dd, J= 2,3, 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,85 (s a, 2H), 1,38 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCla, rotámero) 8 153,3 (a), 145,3, 136,56, 136,18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (a), 107,61 (a), 66,86, 33,9, 29,7; EM-ESI 299,1 m/z (MH+).
Éster bencílico del ácido (4-ferc-but¡l-3-form¡lam¡no-fen¡l)-carbámico
Se enfrió una solución de éster bencílico del ácido (3-amino-4-ferc-butil-fenil)-carbámico (0,97 g, 3,25 mmoles) y piridina (0,43 ml, 5,25 mmoles) en CH2 Cl2 (7,5 ml) a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de anhídrido fórmicoacético (3,5 mmoles, preparada mezclando ácido fórmico (158 pl, 4,2 mmoles, 1,3 equiv) y anhídrido acético (0,32 ml, 3,5 mmoles, 1,1 eq.) puro y envejeciendo durante 1 hora) en CH2 Cl2 (2,5 ml) durante 2 min. Después de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, tras lo cual se depositó un precipitado, y la suspensión resultante se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 20 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (Na2 SÜ4 ) y se filtró. La mezcla turbia depositó un fino lecho de sólido sobre el agente secante, el análisis de HPLC mostró que ésta era la formamida deseada. El filtrado se concentró a aproximadamente 5 ml, y se diluyó con hexano (15 ml) para precipitar formamida adicional. El agente secante (Na2 SÜ4 ) se suspendió con metanol (50 ml), se filtró, y el filtrado se combinó con material de la recristalización de CH2 Cl2 / hexano. La mezcla resultante se concentró proporcionando éster bencílico del ácido (4-ferc-butil-3-formilamino-fenil)-carbámico como un sólido blanquecino (650 mg, 50 % durante 2 etapas). Las RMN 1H y 13C (CD3 OD) muestran el producto como una mezcla de rotámeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3OD, rotámero) 88,27 (s, 1H-a), 8,17 (s, 1 H-b), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,17 (s, 1H-a), 5,15 (s, 1H-b), 4,86 (s, 2H), 1,37 (s, 9H-a), 1,36 (s, 9H-b); RMN 13C (100 MHz, CD3 OD, rotámero) 8 1636,9, 163,5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136,4, 135,3, 129,68, 129,65, 129,31, 129,24, 129,19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (a), 118,7 (a), 67,80, 67,67, 35,78, 35,52, 31,65, 31,34; EM-ESI 327,5 m/z (MH+).
W-(5-Amino-2-íerc-butil-fenil)-formamida
Se cargó un matraz de 100 ml con éster bencílico del ácido (4-ferc-butil-3-formilamino-fenil)-carbámico (650 mg, 1,99 mmoles), metanol (30 ml) y 10 % de Pd-C (50 mg), y se agitó bajo H2 (1 atm) durante 20 h. Se añadió CH2 Cl2 (5 ml) para extinguir el catalizador, y la mezcla se filtró a continuación a través de Celite, y se concentró proporcionando N-(5-amino-2-ferc-butil-fenil)-formamida como un sólido blanquecino (366 mg, 96 %). Rotámero por RMN 1H y 13C (DMSO-d6 ). RMN 1 H (400 MHz, DMSÜ-ofe, rotámero) 89,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2,5Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-afe, rotámero) 8164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30,92; EM-ESI 193,1 m/z (MH+).
D-14; 4-íerc-butil-W3-metil-benceno-1,3-diamina
Se cargó un matraz de 100 ml con N-(5-amino-2-ferc-butil-fenil)-formamida (340 mg, 1,77 mmoles) y se purgó con nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (4,4 ml, solución 1 M) durante 2 min. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de someter a reflujo durante 15 h, la suspensión amarilla se enfrió a 0 °C, se extinguió con agua (170 pl), NaOH acuoso al 15 % (170 pl) y agua (510 pl), que se añadieron secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta de filtración se lavó con metanol (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron a vacío dando un sólido gris-marrón, que se repartió entre cloroformo (75 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró proporcionando 4-ferc-butil-N3-metilbenceno-1,3-diamina (D-143) como un aceite marrón que solidificó dejándolo estar (313 mg, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,05 (dd, J= 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s a, 1H), 3,52 (s a, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 8148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103,6, 98,9, 33,5, 31,15, 30,31; EM-ESI 179,1 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
Es uema General
Ejemplo específico:
Figure imgf000091_0001
2,4-Dinitro-propilbenceno
Se enfrió una solución de propilbenceno (10 g, 83 mmoles) en H2 SO4 conc. (50 ml) a 0 °C durante 30 min, y se añadió una solución de H2 SO4 conc. (50 ml) y HNO3 fumante (25 ml), previamente enfriada a 0 °C, en porciones durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales, y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo (200 g), agua (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron proporcionando 2,4-dinitro-propilbenceno (15,6 g, 8 9 %). RMN 1 H (CDCl3 , 300 MHz) 8 8,73 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 4-Propil-3-nitroanilina
Se calentó una suspensión de 2,4-dinitro-propilbenceno (2 g, 9,5 mmoles) en H2O (100 ml) próxima a reflujo y se agitó vigorosamente. Se añadió gota a gota una solución naranja-roja transparente de polisulfuro (300 ml (10 eq.), previamente preparada calentando sulfuro de sodio monohidratado (10,0 g), polvo de azufre (2,60 g) y H2O (400 ml), durante 45 min. La solución roja-marrón se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y a continuación se extrajo con éter (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 4-propil-3-nitroanilina (1,6 g, 93 %), que se usó sin más purificación.
Éster ferc-butílico del ácido (3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico
Se disolvió 4-propil-3-nitroanilina (1,69 g, 9,4 mmoles) en piridina (30 ml) con agitación. Se añadió Boc-anhídrido (2,05 g, 9,4 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h antes de eliminarse el disolvente a vacío. El aceite obtenido se redisolvió en CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El aceite en bruto que contenía productos nitro tanto mono- como b/s-acilados se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de CH2Cl2 - MeOH) proporcionando éster ferc-butílico del ácido (3-nitro-4-propilfenil)-carbámico (2,3 g, 87 %).
Éster ferc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico
A una solución de éster ferc-butílico del ácido (3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico (200 mg, 0,71 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió Ag2O (1,0 g, 6,0 mmoles), seguido de yoduro de metilo (0,20 ml, 3,2 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta de filtración se lavó con CH2Cl2 (10 ml). El filtrado se concentró a vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de CH2Cl2 - MeOH) proporcionando éster ferc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico como un aceite amarillo (110 mg, 52 %). RMN 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,78 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,81 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 1, 6 6 (m, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
D-15; Éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-metil-carbámico
A una solución de éster ferc-butílico del ácido metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-carbámico (110 mg, 0,37 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió 10 % de Pd-C (100 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 2 días. El progreso de la reacción se monitorizó por CCF. Tras completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a vacío proporcionando éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-propil-fenil)-metil-carbámico (D-15) como un compuesto cristalino incoloro (80 mg, 81 %). EM-ESI 265,3 m/z (MH+).
Otros ejemplos:
Figure imgf000092_0001
D-16; Éster ferc-butílico del ácido (3-am¡no-4-et¡l-fen¡l)-met¡l-carbám¡co
Se sintetizó éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-etil-fenil)-metil-carbámico (D-16) siguiendo el esquema general anterior a partir de etilbenceno. Rendimiento global (57 %).
Figure imgf000092_0002
D-17; Éster ferc-butíl¡co del ác¡do (3-am¡no-4-¡soprop¡l-fen¡l)-met¡l-carbám¡co
Se sintetizó éster ferc-butílico del ácido (3-amino-4-isopropil-fenil)-metil-carbámico (D-17) siguiendo el esquema general anterior a partir de isopropilbenceno. Rendimiento global (38 %).
Ejemplo 6:
Figure imgf000092_0003
D-18
2'-Etox¡-2,4-d¡n¡tro-b¡fen¡lo
Se cargó un matraz a presión con ácido 2-etoxifenilborónico (0,66 g, 4,0 mmoles), KF (0,77 g, 13 mmoles), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,02 mmoles) y 2,4-dinitro-bromobenceno (0,99 g, 4,0 mmoles) en THF (5 ml). El recipiente se purgó con argón durante 1 min, seguido de la adición de tri-ferc-butilfosfina (0,15 ml, 0,48 mmoles, solución al 10 % en hexanos). El recipiente de reacción se purgó con argón durante 1 min adicional, se tapó y se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de un tapón de Celite. La torta de filtración se aclaró con CH2CL (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida proporcionando el producto en bruto 2'-etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (0,95 g, 82 %). No se realizó más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,75 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,44 (q, J= 6,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 6,6 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,14 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2'-Etox¡-2-n¡trob¡fen¡l-4-¡lam¡na
Se añadió gota a gota una solución naranja-roja transparente de polisulfuro (120 ml, 7,5 eq.), previamente preparada calentando sulfuro de sodio monohidratado (10 g), azufre (1,04 g) y agua (160 ml), a 90 °C durante 45 minutos a una suspensión de 2'-etoxi-2,4-dinitro-bifenilo (1,2 g, 4,0 mmoles) en agua (40 ml). La solución roja-marrón se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaCl sólido (5 g). La solución se extrajo con CH2 Cl2 (3 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron proporcionando 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-ilamina (0,98 g, 95 %) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCh ) 8 7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,91 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,81 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-eSi 259,1 m/z (MH+ ).
Éster ferc-butílico del ácido (2'-etox¡-2-n¡trob¡fenil-4-¡l)-carbám¡co
Se calentó una mezcla de 2'-etoxi-2-nitrobipenil-4-ilamina (0,98 g, 4,0 mmoles) y Boc2 O (2,6 g, 12 mmoles) con una pistola térmica. Tras el consumo del material de partida como se indica por CCF, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2 Cl2 ) proporcionando éster ferc-butílico del ácido (2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il)-carbámico (1,5 g, 83 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla ) 8 7,99 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,88 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,18 (t, J= 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,30 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min.
D-18; Éster ferc-butíl¡co del ác¡do (2'-etox¡-2-am¡nob¡fen¡l-4-¡l)-carbám¡co
A una solución de NiCl2 -6 H2 O (0,26 g, 1,1 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (40 mg, 1,1 mmoles) a -10 °C. Se observó desprendimiento de gas y se formó un precipitado negro. Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución de éster ferc-butílico del ácido 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-il)carbámico (0,50 g, 1,1 mmoles) en EtOH (2 ml). Se añadió NaBH4 adicional (80 mg, 60 mmoles) en 3 porciones durante 20 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, seguido de la adición de NH4 OH (4 ml, solución ac. al 25 %). La solución resultante se agitó durante 20 min. La mezcla en bruto se filtró a través de un tapón corto de sílice. La torta de filtrado se lavó con 5 % de MeOH en CH2 Cl2 ( 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida proporcionando éster fercbutílico del ácido (2'-etoxi-2-aminobifenil-4-il)-carbámico (D-18) (0,36 g, cuant.), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HpLC 2,41 min, 1 0 - 1 0 0 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-Es I 329,3 m/z (MH+ ).
Ejemplo 7:
Figure imgf000093_0001
D-19; N-(3-Am¡no-5-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-metanosulfonam¡da
Se enfrió una solución de 5-trifluorometil-benceno-1,3-diamina (250 mg, 1,42 mmoles) en piridina (0,52 ml) y CH2Cl2 (6,5 ml) a 0 °C. Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (171 mg, 1,49 mmoles) a una tasa tal que la temperatura de la solución se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a ~ 8 °C y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente después de 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción casi se había completado como se indica por análisis de CL-EM. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró dando N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (D-19) como un semisólido rojizo (0,35 g, 97 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (CDCl3 , 300 MHz) 8 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6 , 6 6 (s, 1H), 3,02 (s, 3H); EM-ESI 255,3 m/z (MH+).
Am¡nas Cícl¡cas
Ejemplo 1:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
A u n a m e z c l a d e 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 2 0 , 0 g , 0 , 1 5 m o l ) d i s u e l t a e n H 2 S O 4 ( 9 8 % , 1 5 0 m l ) , s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e K N O 3 ( 1 8 , 2 g , 0 , 1 8 m o l ) a 0 ° C . S e p e r m i t i ó q u e l a r e a c c i ó n s e c a l e n t a s e a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a s e v e r t i ó d e s p u é s e n a g u a c o n h i e l o y s e b a s i f i c ó c o n s o l u c i ó n d e N a H C O 3 s a t u r a d a a p H 8 . T r a s l a e x t r a c c i ó n c o n C H 2 C l 2 , l a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( é t e r d e p e t r o l e o -E t O A c , 1 0 : 1 ) p a r a d a r 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 6 , 6 g , 2 5 % ) .
terc-Butil éster de ácido 7-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
U n a m e z c l a d e 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 4 , 0 g , 5 , 6 1 m m o l ) , B o c 2 ( 1 , 2 9 g , 5 , 8 9 m m o l ) y D M A P ( 0 , 4 g ) e n C H 2 C l 2 s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . D e s p u é s d e d i l u i r s e c o n a g u a , l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n N a H C O 3 y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 7 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - q u i n o l i n a - 1 - c a r b o x í l i c o b r u t o q u e s e u s ó e n e l p a s o s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
DC-1; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato
S e a g i t ó u n a s u s p e n s i ó n d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 7 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - q u i n o l i n a - 1 - c a r b o x í l i c o b r u t o ( 4 , 5 g , 1 6 , 2 m o l ) y P d - C a l 1 0 % ( 0 , 4 5 g ) e n M e O H ( 4 0 m l ) b a j o H 2 ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . D e s p u é s d e l a f i l t r a c i ó n e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( é t e r d e p e t r o l e o - E t O A c , 5 : 1 ) p a r a d a r t e r c - b u t i l 7 - a m i n o - 3 , 4 - d i h i d r o q u i n o l i n a - 1 ( 2 H ) - c a r b o x i l a t o (DC-1) c o m o u n s ó l i d o m a r r ó n ( 1 , 2 g , 2 2 % d u r a n t e d o s p a s o s ) . 1 H N M R ( C D C l s ) ó 7 . 1 5 ( d , J = 2 H z , 1 H ) , 6 . 8 4 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 6 . 3 6 - 6 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 6 5 - 3 . 6 8 ( m , 2 H ) , 3 . 1 0 ( b r s , 2 H ) , 2 . 6 6 ( t , J = 6 . 4 H z , 2 H ) , 1 . 8 4 - 1 . 9 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 2 ( s , 9 H ) ; E S I - M S 4 9 6 . 8 m / z ( 2 M H ) . Ejemplo 2
3-(2-H¡drox¡-etil)-1,3-d¡h¡dro-¡ndol-2-ona
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a e n a g i t a c i ó n d e o x i n d o l ( 5 , 7 g , 4 3 m m o l ) y n i q u e l d e R a n e y ( 1 0 g ) e n e t a n o - 1 , 2 - d i o l ( 1 0 0 m l ) e n u n a u t o c l a v e . D e s p u é s d e q u e s e h u b o c o m p l e t a d o l a r e a c c i ó n , s e f i l t r ó l a m e z c l a y e l e x c e s o d e d i o l s e e l i m i n ó a l v a c í o . E l a c e i t e r e s i d u a l s e t r i t u r ó c o n h e x a n o p a r a d a r 3 - ( 2 - h i d r o x i - e t i l ) - 1 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 2 - o n a c o m o u n s ó l i d o c r i s t a l i n o i n c o l o r o ( 4 , 6 g , 7 0 % ) .
1.2- D¡h¡dro-3-sp¡ro-1 ’-c¡cloprop¡l-1 H-¡ndol-2-ona
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 2 - h i d r o x i - e t i l ) - 1 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 2 - o n a ( 4 , 6 g , 2 6 m m o l ) y t r i e t i l a m i n a ( 1 0 m l ) e n C H 2 C l 2 ( 1 0 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó M s C l ( 3 , 4 g , 3 0 m m o l ) g o t a a g o t a a - 2 0 ° C . S e p e r m i t i ó e n t o n c e s q u e l a m e z c l a s e c a l e n t a s e h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l - 2 - o n a b r u t a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 2 , 5 g ) q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
1.2- D¡h¡dro-3-sp¡ro-1 ’-c¡cloprop¡l-1 H-¡ndol
A u n a s o l u c i ó n d e 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l - 2 - o n a ( 2 , 5 g b r u t o ) e n T H F ( 5 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó L i A I H 4 ( 2 g , 5 2 m m o l ) a p o r c i o n e s . D e s p u é s d e c a l e n t a r l a m e z c l a a r e f l u j o , s e v e r t i ó e n h i e l o p i c a d o , s e b a s i f i c ó c o n a m o n i a c o a c u o s o a p H 8 y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l b r u t o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( a l r e d e d o r d e 2 g ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e .
6-N¡tro-1,2-d¡h¡dro-3-sp¡ro-1 ’-c¡cloprop¡l-1 H-¡ndol
A u n a s o l u c i ó n e n f r i a d a ( - 5 ° C a - 1 0 ° C ) d e N a N O 3 ( 1 , 3 g , 1 5 , 3 m m o l ) e n H 2 S O 4 ( 9 8 % , 3 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó 1 , 2 -d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l ( 2 g , b r u t o ) g o t a a g o t a d u r a n t e u n p e r i o d o d e 2 0 m i n . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e o t r o s 4 0 m i n y s e v e r t i ó e n h i e l o p i c a d o ( 2 0 g ) . L a m e z c l a e n f r i a d a s e b a s i f i c ó d e s p u é s c o n N H 4 O H y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o d u c i r 6 - n i t r o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l c o m o u n s ó l i d o g r i s o s c u r o ( 1 , 3 g ) .
1-Acet¡l-6-n¡tro-1,2-d¡h¡dro-3-sp¡ro-1 ’-c¡cloprop¡l-1 H-¡ndol
S e s u s p e n d i ó N a H C O 3 ( 5 g ) e n u n a s o l u c i ó n d e 6 - n i t r o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l ( 1 , 3 g , b r u t o ) e n C H 2 C l 2 ( 5 0 m l ) . M i e n t r a s s e a g i t a b a v i g o r o s a m e n t e , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e a c e t i l o ( 7 2 0 m g ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 1 h y s e f i l t r ó . E l d i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a f l a s h e n c o l u m n a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r 1 - a c e t i l - 6 - n i t r o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l ( 0 , 9 g , 1 5 % d u r a n t e 4 p a s o s ) .
DC-2; 1-Acet¡l-6-am¡no-1,2-d¡h¡dro-3-sp¡ro-1 ’-c¡cloprop¡l-1 H-¡ndol
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e 1 - a c e t i l - 6 - n i t r o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ - c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l ( 3 8 3 g , 2 m m o l ) y P d - C ( 1 0 % , 1 0 0 m g ) e n E t O H ( 5 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e b a j o H 2 ( 1 a t m ) d u r a n t e 1 , 5 h . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e t r a t ó c o n H C l / M e O H p a r a d a r 1 - a c e t i l - 6 - a m i n o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 - s p i r o - 1 ’ -c i c l o p r o p i l - 1 H - i n d o l (DC-2) ( 3 0 0 m g , 9 0 % ) c o m o u n a s a l d e c l o r h i d r a t o .
Ejemplo 3:
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0004
Figure imgf000096_0002
Fenilamida de ácido 3-Metil-but-2-enoico
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e á c i d o 3 - m e t i l - b u t - 2 - e n o i c o ( 1 0 0 g , 1 m o l ) y S O C I 2 ( 1 1 9 g , 1 m o l ) a r e f l u j o d u r a n t e 3 h . E l e x c e s o d e S O C l 2 s e e l i m i n ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a . S e a ñ a d i ó C H 2 C l 2 ( 2 0 0 m l ) s e g u i d o p o r l a a d i c i ó n d e a n i l i n a ( 9 3 g , 1 , 0 m o l ) e n E t 3 N ( 1 0 1 g , 1 m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h y s e e x t i n g u i ó c o n H c l ( 5 % , 1 5 0 m l ) . L a c a p a a c u o s a s e s e p a r ó y s e e x t r a j o c o n C H 2 C L . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 2 x 1 0 0 m l ) y s a l m u e r a ( 1 0 0 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r f e n i l a m i d a d e á c i d o 3 - m e t i l - b u t - 2 - e n o i c o ( 1 2 0 g , 8 0 % ) .
4.4- Dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
S e a ñ a d i ó c u i d a d o s a m e n t e A l C l 3 ( 5 0 0 g , 3 , 8 m o l ) a u n a s u s p e n s i ó n d e f e n i l a m i d a d e á c i d o 3 - m e t i l - b u t - 2 - e n o i c o ( 1 0 5 g , 0 , 6 m o l ) e n b e n c e n o ( 1 0 0 0 m l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 8 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e y s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y l a c a p a a c u o s a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t l o ( 2 5 0 m l x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 2 0 0 m l x 2 ) y s a l m u e r a ( 2 0 0 m l ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 4 , 4 - d i m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - q u i n o l i n - 2 - o n a ( 9 0 g , 8 6 % ) .
4.4- Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Figure imgf000096_0003
4.4- Dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
A u n a m e z c l a d e 4 , 4 - d i m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 3 3 g , 0 , 2 m o l ) e n H 2 S O 4 ( 1 2 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e K N O 3 ( 2 0 , 7 g , 0 , 2 m o l ) a 0 ° C . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , l a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h , s e v e r t i ó c u i d a d o s a m e n t e e n a g u a c o n h i e l o y s e b a s i f i c ó c o n N a 2 C O 3 a p H 8 . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t l o ( 3 x 2 0 0 m l ) . L o s e x t r a c t o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 4 , 4 - d i m e t i l - 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 2 1 g , 5 0 % ) .
Terc-butil éster de ácido 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e 4 , 4 - d i m e t i l - 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - q u i n o l i n a ( 2 5 g , 0 , 1 2 m o l ) y B o c 2 O ( 5 5 g , 0 , 2 5 m o l ) a 8 0 ° C d u r a n t e 2 d í a s . L a m e z c l a s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e p a r a d a r t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 4 , 4 -d i m e t i l - 7 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - q u i n o l i n a - 1 - c a r b o x í l i c o ( 8 g , 2 2 % ) .
DC-3; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilquinolina-1 (2H)-carboxilato
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 4 , 4 - d i m e t i l - 7 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - q u i n o l i n a - 1 - c a r b o x í l i c o ( 8 , 3 g , 0 , 0 3 m o l ) y P d - C ( 0 , 5 g ) e n m e t a n o l ( 1 0 0 m l ) b a j o H 2 ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . E l c a t a l i z a d o r s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o . E l r e s i d u o s e l a v ó c o n é t e r d e p e t r o l e o p a r a d a r t e r c - b u t i l 7 - a m i n o - 3 , 4 - d i h i d r o - 4 , 4 -d i m e t i l q u i n o l i n a - 1 ( 2 H ) - c a r b o x i l a t o (DC-3) ( 7 , 2 g , 9 5 % ) . 1 H N m R ( C D C t a ) ó 7 . 1 1 - 7 . 0 4 ( m , 2 H ) , 6 . 4 5 - 6 . 3 8 ( m , 1 H ) , 3 . 7 1 - 3 . 6 7 ( m , 2 H ) , 3 . 5 0 - 3 . 2 8 ( m , 2 H ) , 1 . 7 1 - 1 . 6 7 ( m , 2 H ) , 1 .5 1 ( s , 9 H ) , 1 .2 4 ( s , 6 H ) .
Ejemplo 4:
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
1 -Cloro-4-metilpentan-3-ona
S e p a s ó e t i l e n o a t r a v é s d e u n a s o l u c i ó n d e c l o r u r o d e i s o b u t i l o ( 5 0 g , 0 , 5 m o l ) y A l C l 3 ( 6 8 , 8 g , 0 , 5 2 m o l ) e n C H 2 C l 2 a n h i d r o ( 7 0 0 m l ) a 5 ° C . T r a s 4 h , c e s ó l a a b s o r c i ó n d e e t i l e n o , y l a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a s e v e r t i ó e n s o l u c i ó n d e H C l d i l u i d a f r i a y s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a s f a s e s o r g á n c i a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 1 - c l o r o - 4 - m e t i l p e n t a n - 3 -o n a b r u t a , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
4-Metil-1-(fenilamino)-pentan-3-ona
S e c a l e n t ó u n a s u s p e n s i ó n d e l a 1 - c l o r o - 4 - m e t i l p e n t a n - 3 - o n a b r u t a ( a l r e d e d o r d e 6 0 g ) , a n i l i n a ( 6 9 m 8 g , 0 , 7 5 m o l ) y N a H C O 3 ( 2 1 0 g , 2 , 5 m o l ) e n C H 3 C N ( 1 0 0 0 m l ) a r e f l u j o d u r a n t e l a n o c h e . D e s p u é s d e e n f r i a r s e , l a s a l i n s o l u b l e s e f i l t r ó y s e f i l t r ó e l c o n c e t r a d o . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n C H 2 C l 2 , s e l a v ó c o n s o l u c i ó n d e H C l a l 1 0 % ( 1 0 0 m l ) y s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r l a 4 - m e t i l - 1 -( f e n i l a m i n o ) - p e n t a n - 3 - o n a b r u t a .
4-Metil-1-(fenilamino)-pentan-3-ol
A - 1 0 ° C , s e a ñ a d i ó g r a d u a l m e n t e N a C H 4 ( 5 6 , 7 g , 1 , 5 m o l ) a u n a m e z c l a d e 4 - m e t i l - 1 -( f e n i l a m i n o ) - p e n t a n - 3 - o n a b r u t a ( a l r e d e d o r d e 8 0 g ) e n M e O H ( 5 0 0 m l ) . T r a s l a a d i c i ó n , s e p e r m i t i ó q u e l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n c a l e n t a s e a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 2 0 m i n . S e e l i m i n ó e l d i s o l v e n t e y e l r e s i d u o s e r e p a r t i c i o n ó e n t r e a g u a y C H 2 C l 2 . S e s e p a r ó l a f a s e o r g á n i c a , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . L a g o m a r e s u l t a n t e s e t r i t u r ó c o n é t e r p a r a d a r 4 - m e t i l - 1 -( f e n i l a m i n o ) - p e n t a n - 3 - o l c o m o u n s ó l i d o b l a n c o ( 2 2 g , 2 3 % ) .
5.5- Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e 4 - m e t i l - 1 -( f e n i l a m i n o ) - p e n t a n - 3 - o l ( 2 2 g , 0 , 1 1 m o l e n H 2 S O 4 a l 9 8 % ( 2 5 0 m l ) a 5 0 ° C d u r a n t e 3 0 m i n . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o b a s i f i c a d a c o n s o l u c i ó n d e N a O H s a t u r a d a a p H 8 y s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m a n ( é t e r d e p e t r o l e o ) p a r a p r o p o r c i o n a r 5 , 5 - d i m e t i l -2 . 3 . 4 . 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - b e n z o [ b ] a z e p i n a c o m o u n a c e i t e m a r r ó n ( 1 , 5 g , 8 % ) .
5.5- Dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
A 0 ° C , s e a ñ a d i ó K N O 3 ( 0 , 7 6 g , 7 , 5 4 m m o l ) e n p o r c i o n e s a u n a s o l u c i ó n d e 5 , 5 - d i m e t i l - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H b e n z o [ b ] a z e p i n a ( 1 , 1 g , 6 , 2 8 m m o l ) e n H 2 S O 4 ( 1 5 m l ) . D e s p u é s d e a g i t a r 1 5 m i n a e s t a t e m p e r a t u r a , l a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a c o n h i e l o , s e b a s i f i c ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o a p H 8 y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 5 , 5 - d i m e t i l - 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -b e n z o [ b ] a z e p i n a b r u t a ( 1 , 2 g ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
1-(5,5-d¡metil-8-n¡tro-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo[b]azep¡n-1-¡l)etanona
S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e a c e t i l o ( 0 , 7 7 m l , 11 m m o l ) a u n a s u s p e n s i ó n d e 5 , 5 - d i m e t i l - 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -b e n z o [ b ] a z e p i n a b r u t a ( 1 , 2 g , 5 , 4 5 m m o l ) y N a H C O 3 ( 1 , 3 7 g , 1 6 , 3 m m o l ) e n C H 2 C l 2 ( 2 0 m l ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 1 h . D e s p u é s d e e n f r i a r s e , l a m e z c l a s e v e r t i ó e n a g u a y s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a p r o p o r c i o n a r 1 -( 5 , 5 - d i m e t i l - 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ b ] a z e p i n - 1 - i l ) e t a n o n a ( 1 , 0 5 g , 6 4 % d u r a n t e d o s p a s o s ) .
DC-4; 1-(8-Am¡no-2,3,4,5-tetrah¡dro-5,5-d¡met¡lbenzo[b]azep¡n-1-¡l)etanona
Figure imgf000098_0001
E em lo 5:
Figure imgf000098_0002
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e á c i d o s p i r o [ 1 H - i n d e n o - 1 , 4 ’ - p i p e r i d i n a ] - 1 ’ - c a r b o x í l i c o , 2 , 3 - d i h i d r o - 3 - o x o - , é s t e r d e 1 , 1 -d i m e t i l e t i l ( 9 , 5 0 g , 3 1 , 5 0 m m o l ) e n H C l / M e O H s a t u r a d o ( 5 0 m l ) a 2 5 ° C d u r a n t e l a n o c h e . e l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o ( 7 , 5 0 g ) . A u n a s o l u c i ó n d e e s t e s ó l i d o e n C H 3 C N s e c o ( 3 0 m l ) s e l e a ñ a d i ó K 2 C O 3 a n h i d r o ( 7 , 8 5 g , 5 6 , 8 0 m m o l ) . L a s u s p e n s i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 5 m i n , y s e a ñ a d i ó b r o m u r o d e b e n c i l o ( 5 , 9 3 g , 3 4 , 6 5 m m o l ) g o t a a g o t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 2 h , s e v e r t i ó e n h i e l o p i c a d o y s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r s p i r o [ 1 H - i n d e n o - 1 , 4 ’ - p i p e r i d i n ] - 3 ( 2 H ) - o n a , 1 ’ - b e n c i l o b r u t o ( 7 , 9 3 g , 8 7 % ) q u e s e u s ó e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
Sp¡ro[1H-¡ndeno-1,4’-p¡per¡d¡na]-3(2H)-ona, 1’-benc¡lo, ox¡ma
A u n a s o l u c i ó n d e s p i r o [ 1 H - i n d e n o - 1 , 4 ’ - p i p e r i d i n ] - 3 ( 2 H ) - o n a , l ’ - b e n c i l o ( 7 , 9 3 g , 2 7 , 2 5 m m o l ) e n E t O H ( 5 0 m l ) s e l e a ñ a d i e r o n c l o r h i d r a t o d e h i d r o x i l a m i n a ( 3 , 7 9 g , 5 4 , 5 0 m m o l ) y a c e t a t o d e s o d i o a n h i d r o ( 4 , 0 2 g , 4 9 , 0 1 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n . L a m e z c l a s e s o m e t i ó a r e f l u j o d u r a n t e 1 h , y d e s p u é s s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E l d i s o l v e n t e s e 5 l e i m i n ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a y s e a ñ a d i e r o n 2 0 0 m l d e a g u a . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n C H 2 C l 2 . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a p r o d u c i r s p i r o [ 1 H - i n d e n o - 1 , 4 ’ - p i p e r i d i n a ] - 3 ( 2 H ) - o n a , 1 ’ - b e n c i l o , o x i m a ( 7 , 5 7 g , 9 1 % ) q u e s e u s ó s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-4-spiro-4’-(N’-bencill-piperidina)
0
Figure imgf000099_0001
1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-4-spiro-4’-piperidina
0
Figure imgf000099_0002
5
terc-butil éster de ácido 7’-Nitro-spiro[piperidina-4,4’(1’H)-quinolina], 2’,3’-dihidro-carboxílico
Figure imgf000099_0003
terc-butil éster de ácido 7’-nitro-spiro[piperidina-4,4’(1’H)-1-acetil-quinolina], 2’,3-dihidro-carboxílico
Figure imgf000099_0004
5
DC-5; terc-butil éster de ácido 7’-amino-spiro[piperidina-4,4’(1’H)-1-acetil-quinolina], 2’,3-dihidro-carboxílico
Figure imgf000099_0005
5
S e a ñ a d i e r o n E t 3 N ( 1 , 5 g , 1 5 m m o l ) y á c i d o m e r c a p t o - a c é t i c o ( 1 g , 11 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e 1 - c l o r o - 2 , 4 -d i n i t r o b e n c e n o ( 2 , 2 6 g , 1 0 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 5 0 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e a g i t a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 h , s e a ñ a d i ó H 2 O ( 1 0 0 m l ) . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 1 0 0 m l x 3 ) . E l e x t r a c t o d e a c e t a t o d e e t i l o s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r á c i d o 2 -( 2 , 4 - D i n i t r o f e n i l t i o ) - a c é t i c o ( 2 , 3 g , 7 4 % ) , q u e s e u s ó s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
DC-7; 6-Amino-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
N-(2-Bromo-5-nitrofen i l)acetamida
S e a ñ a d i ó a h í d r i d o a c é t i c o ( 1 , 4 m l , 1 3 , 8 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e 2 - b r o m o - 5 - n i t r o a n i l i n a ( 3 g , 1 3 , 8 m m o l ) e n á c i d o a c é t i c o g l a c i a l ( 3 0 m l ) . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e , y d e s p u é s s e v e r t i ó e n a g u a . E l p r e c i p i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r N -( 2 - b r o m o - 5 - n i t r o f e n i l ) a c e t a m i d a c o m o u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o ( 3 , 6 g , 9 0 % ) .
N-(2-Bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida
Figure imgf000100_0003
1-(3,3-Dimetil-6-nitroindolin-1-il)etanona
S e a g i t ó u n a s o l u c i ó n d e N -( 2 - b r o m o - 5 - n i t r o f e n i l ) - N -( 2 - m e t i l p r o p - 2 - e n i l ) a c e t a m i d a ( 3 , 1 g , 1 0 , 2 m m o l ) , h i d r a t o d e c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m i n o ( 2 , 4 g , 1 4 9 m m o l ) , f o r m a t o d e s o d i o ( 1 , 0 8 g , 1 8 m m o l ) , a c e t a t o d e s o d i o ( 2 , 7 6 g , 3 4 , 2 m m o l ) y a c e t a t o d e p a l a d i o ( 0 , 3 2 g , 1 3 , 2 m m o l ) e n D M F a n h i d r o ( 5 0 m l ) a 8 0 ° C d u r a n t e 1 5 h b a j o a t m ó s f e r a d e N 2 . D e s p u é s d e e n f r i a r s e , l a m e z c l a s e f i l t r ó a t r a v é s d e C e l i t e . E l C e l i t e s e l a v ó c o n E t O A c y l o s f i l t r a d o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n N a H C O 3 s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n i c a s e p a r a d a s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r i o n a r 1 - ( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 - n i t r o i n d o l i n - 1 - i l ) e t a n o n a c o m o u n s ó l i d o m a r r ó n ( 2 , 1 g , 8 8 % ) .
DC-8; 1-(6-Amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona
S e a ñ a d i ó P d - C a l 1 0 % ( 0 , 2 g ) a u n a s u s p e n s i ó n d e 1 - ( 3 , 3 - d i m e t i l - 6 - n i t r o i n d o l i n - 1 - i l ) e t a n o n a ( 2 , 1 g , 9 m m o l ) e n M e O H ( 2 0 m l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó b a j o H 2 ( 4 0 p s i ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . E l P d - C s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a p r o d u c i r 1 - ( 6 - a m i n o - 3 , 3 - d i m e t i l - 2 , 3 - d i h i d r o - i n d o l - 1 - i l ) - e t a n o n a (DC-8) ( 1 , 3 g , 6 1 % ) .
E j e m p l o 8
Figure imgf000101_0004
Figure imgf000101_0001
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
Figure imgf000101_0002
8-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina
A - 1 0 ° C , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - b e n z o [ b ] a z e p i n a ( 1 , 9 , 1 3 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e K N O 3 ( 3 g , 3 0 m m o l ) e n H 2 S O 4 ( 5 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 4 0 m i n , s e v e r t i ó s o b r e h i e l o p i c a d o , s e b a s i f i c ó c o n a m o n i a c o a c u o s o a p H 1 3 , y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H - b e n z o [ b ] a z e p i n a c o m o u n s ó l i d o n e g r o ( 1 , 3 g , 5 1 % ) , q u e s e u s ó s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
1 -(8-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -il)-etanona
S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e a c e t i l o ( 1 g , 1 3 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a m e z c l a d e 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 1 H -b e n z o [ b ] a z e p i n a ( 1 , 3 g , 6 , 8 m m o l ) y N a H C O 3 ( 1 g , 1 2 m m o l ) e n C H 2 C l 2 ( 5 0 m l ) . D E s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 1 h , s e f i l t r ó l a m e z c l a y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n C H 2 C l 2 , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a p a r a d a r 1 - ( 8 - n i t r o - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o -b e n z o [ b ] a z e p i n - 1 - i l ) - e t a n o n a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 1 , 3 g , 8 0 % ) .
DC-9; 1-(8-Amino-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-etanona
Figure imgf000101_0003
Ejemplo 9:
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
6-Nitro-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona
A 0 ° C , s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e c l o r o a c e t i l o ( 8 , 7 5 m l , 0 , 1 1 m o l ) g o t a a g o t a a u n a m e z c l a d e 4 - n i t r o - 2 - a m i n o f e n o l ( 1 5 , 4 g , 0 , 1 m o l ) , c l o r u r o d e b e n c i l t r i m e t i l a m o n i o ( 1 8 , 6 g , 0 , 1 m o l ) y N a H C O 3 ( 4 2 g , 0 , 5 m o l ) e n c l o r o f o r m o ( 3 5 0 m l ) d u r a n t e u n p e r i o d o d e 3 0 m i n . T r a s l a a d i c i ó n , l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h , d e s p u é s a 5 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e . E l d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó b a j o p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e t r a t ó c o n a g u a ( 5 0 m l ) . E l s ó l i d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a y s e r e c r i s t a l i z ó a p a r t i r d e e t a n o l p a r a p r o p o r c i o n a r 6 - n i t r o - 4 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n - 3 - o n a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l i d o ( 8 g , 4 1 % ) .
6-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e B H 3 - M e 2 S e n T H F ( 2 M , 7 , 7 5 m l , 1 5 , 5 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a s u s p e n s i ó n d e 6 - n i t r o - 4 H -b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n - 3 - o n a ( 0 , 6 g , 3 1 m m o l ) e n T H F ( 1 0 m l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . L a r e a c c i ó n s e e x t i n g u i ó c o n M e O H ( 5 m l ) a 0 ° C y d e s p u é s s e a ñ a d i ó a g u a ( 2 0 m l ) . L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t 2 O y l a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r 6 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n a c o m o u n s ó l i d o r o j o ( 0 , 5 g , 8 9 % ) , q u e s e u s ó s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .
4-AcetN-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
B a j o a g i t a c i ó n v i g o r o s a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e a c e t i l o ( 1 , 0 2 g , 1 3 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a m e z c l a d e 6 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n a ( 1 , 8 g , 1 0 m m o l ) y N a H C O 3 ( 7 , 1 4 g , 8 5 m m o l ) e n C H 2 C 2 ( 5 0 m l ) . T r a s l a a d i c i ó n , l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 1 h a e s t a t e m p e r a t u r a . L a m e z c l a s e f i l t r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e t r a t ó c o n E t 2 O : h e x a n o ( 1 : 2 , 5 0 m l ) b a j o a g i t a c i ó n d u r a n t e 3 0 m i n y d e s p u é s s e f i l t r ó p a r a d a r 4 -a c e t i l - 6 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o p á l i d o ( 2 g , 9 0 % ) .
DC-10; 4-AcetN-6-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e 4 - a c e t i l - 6 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n a ( 1 , 5 g , 6 7 , 6 m m o l ) y P d - C ( 1 0 % , 1 0 0 m g ) e n E t O H ( 2 0 m l ) b a j o H 2 ( 1 a t m ) d u r a n t e l a n o c h e . S e f i l t r ó e l c a t a l i z a d o r y s e c o n c e n t r ó e l f i l t r a d o . E l r e s i d u o s e t r a t ó c o n H C l / M e O H p a r a d a r c l o r h i d r a t o d e 4 - a c e t i l - 6 - a m i n o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ 1 , 4 ] o x a z i n a (DC-10) c o m o u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o ( 1 .1 g , 8 5 % ) . 1 H N M R ( D M S O - d s ) ó 1 0 .1 2 ( b r s , 2 H ) , 8 . 0 8 ( b r s , 1 H ) , 6 . 9 0 - 7 . 0 3 ( m , 2 H ) , 4 . 2 4 ( t , J = 4 . 8 H z , 2 H ) , 3 . 8 3 ( t , J = 4 . 8 H z , 2 H ) , 2 . 2 3 ( s , 3 H ) ; E S I - M S 1 9 2 .1 m / z ( M H ) .
E j e m p l o 1 0 :
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000102_0004
Clorhidrato de 1,2,3,4-Tetrahidro-7-nitroisoquinoNna
S e a ñ a d i ó 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n a ( 6 , 3 m l , 5 0 , 0 m m o l ) g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n e n f r i a d a c o n h i e l o a g i t a d a d e H 2 S O 4 c o n c e n t r a d a ( 2 5 m l ) . S e a ñ a d i ó K N O 3 ( 5 , 6 g , 5 5 , 0 m m o l ) e n p o r c i o n e s m i e n t r a s s e m a n t e n í a l a t e m p e r a t u r a p o r d e b a j o d e 5 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e , s e v e r t i ó c u i d a d o s a m e n t e e n u n a s o l u c i ó n e n f r i a d a c o n h i e l o d e N H 4 O H c o n c e n t r a d o y d e s p u é s s e e x t r a j o t r e s v e c e s c o n C H C h . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l a c e i t e m a r r ó n o s c u r o r e s u l t a n t e s e r e c o g i ó e n E t O H , s e e n f r i ó e n u n b a ñ o d e h i e l o y s e t r a t ó c o n H c l c o n c e n t r a d o . E l p r e c i p i t a d o a m a r i l l o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c i ó n y s e r e c r i s t a l i z ó a p a r t i r d e m e t a n o l p a r a d a r c l o r h i d r a t o d e 1 , 2 , 3 , 4 - T e t r a h i d r o - 7 -n i t r o i s o q u i n o l i n a c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o ( 2 , 5 g , 2 3 % ) . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 5 9 . 8 6 ( s , 2 H ) , 8 . 2 2 ( d , J = 1 .6 H z , 1 H ) , 8 .1 1 ( d d , J = 8 . 5 , 2 .2 H z , 1 H ) , 7 . 5 3 ( d , J = 8 . 5 H z , 1 H ) , 4 . 3 8 ( s , 2 H ) , 3 . 3 8 ( s , 2 H ) , 3 . 1 7 - 3 . 1 4 ( m , 2 H ) ; t i e m p o d e r e t . d e H P L C 0 .5 1 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S l - M S 1 7 9 . 0 m / z ( m H ) .
terc-Butil 3,4-dihidro-7-nitroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato
S e e n f r i ó u n a m e z c l a d e 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - 7 - n i t r o i s o q u i n o l i n a ( 2 , 5 g , 1 1 , 6 m m o l ) , 1 , 4 - d i o x a n o ( 2 4 m l ) , H 2 O ( 1 2 m l ) y ! n N a O H ( 1 2 m l ) e n u n b a ñ o d e h i e l o , y s e a ñ a d i ó B o c 2 O ( 2 , 8 g , 1 2 , 8 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 , 5 h , s e a c i d i f i c ó c o n u n a s o l u c i ó n d e K H S O 4 a l 5 % a p H 2 - 3 , y d e s p u é s s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r t e r c - b u t i l 3 , 4 - d i h i d r o - 7 - n i t r o i s o q u i n o l i n a - 2 ( 1 H ) -c a r b o x i l a t o ( 3 , 3 g , c u a n t . ) , q u e s e u s ó s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 5 8 . 1 3 ( d , J = 2 . 3 H z , 1 H ) , 8 . 0 3 ( d d , J = 8 . 4 , 2 . 5 H z , 1 H ) , 7 . 4 5 ( d , J = 8 . 5 H z , 1 H ) , 4 . 6 3 ( s , 2 H ) , 3 . 6 0 - 3 . 5 7 ( m , 2 H ) , 2 . 9 0 ( t , J = 5 .9 H z , 2 H ) , 1 .4 4 ( s , 9 H ) ; t i e m p o d e r e t . d e H P L C 3 .5 1 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S l - M S 2 7 9 . 2 m / z ( M H ) .
DC-6; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato
S e a ñ a d i ó P d ( O H ) 2 ( 3 3 0 , 0 m g ) a u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e t e r c - b u t i l 3 , 4 - d i h i d r o - 7 - n i t r o i s o q u i n o l i n a - 2 ( 1 H ) -c a r b o x i l a t o ( 3 , 3 g , 1 2 0 m m o l ) e n M e O H ( 5 6 m l ) b a j o a t m ó s f e r a d e N 2 . L a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n s e a g i t ó b a j o H 2 (1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 7 2 h . E l s ó l i d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n a t r a v é s d e C e l i t e . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 1 5 - 3 5 % E t O A c - H e x a n o s ) p a r a p r o p o r c i o n a r t e r c - b u t i l 7 - a m i n o -3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n a - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o ( D C - 6 ) c o m o u n a c e i t e r o s a ( 2 , 0 g , 6 9 % ) . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 5 6 . 7 9 ( d , J = 8 .1 H z , 1 H ) , 6 . 4 0 ( d d , J = 8 . 1 , 2 . 3 H z , 1 H ) , 6 .3 1 ( s , 1 H ) , 4 . 8 8 ( s , 2 H ) , 4 . 3 3 ( s , 2 H ) , 3 . 4 8 ( t , J = 5 . 9 H z , 2 H ) , 2 . 5 8 ( t , J = 5 .9 H z , 2 H ) , 1 .4 2 ( s , 9 H ) ; t i e m p o d e r e t . d e h P L c 2 . 1 3 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S l -M S 2 4 9 . 0 m / z ( M H ) .
Otras aminas
Ejemplo 1:
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
4-Bromo-3-nitrobenzonitrilo
A una solución de 4-bromobenzonitrilo (4,0 g, 22 mmoles) en H2 SO4 conc. (10 ml) se añadió gota a gota a 0 °C ácido nítrico (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, y a continuación a temperatura ambiente durante 2,5 h. La solución resultante se vertió en agua con hielo. El precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó con agua hasta que los lavados fueron neutros. El sólido se recristalizó dos veces en una mezcla de etanol/agua (1:1, 20 ml) proporcionando 4-bromo-3-nitrobenzonitrilo como un sólido cristalino blanco (2,8 g, 56 %). RMN 1 H (300 MHz, DMSO-afe) 88,54 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-afe) 8150,4, 137,4, 136,6, 129,6, 119,6, 117,0, 112,6; tiempo de ret. de HPLC 1,96 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 227,1 m/z (MH+ ).
2'-Etoxi-2-n itrobifen i l-4-carbonitrilo
Se cargó un matraz redondo de 50 ml con 4-bromo-3-nitrobenzonitrilo (1,0 g 4,4 mmoles), ácido 2-etoxifenilborónico (731 mg, 4,4 mmoles), Pd2 (dba)3 (18 mg, 0,022 mmoles) y fluoruro de potasio (786 mg, 13,5 mmoles). El recipiente de reacción se evacuó y se llenó con argón. Se añadió THF seco (300 ml), seguido de la adición de P(f-Bu)3 (0,11 ml, 10 % en peso en hexano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. Se aisló 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo como un sólido amarillo (1,12 g, 95 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds ) 88,51 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-afe) 8154,9, 149,7, 137,3, 137,2, 134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7; tiempo de ret. de HpLc 2,43 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 269,3 m/z (MH+ ).
4-Aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina
A una solución de 2'-etoxi-2-nitrobifenil-4-carbonitrilo (500 mg, 1,86 mmoles) en THF (80 ml) se añadió una solución de BH3 THF (5,6 ml, 10 % en peso en THF, 5,6 mmoles) a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y a continuación a temperatura ambiente durante 15 h. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una mezcla de H2 O/THF (3 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 6 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se extrajo con HCl 1 N (2 x 100 ml). La fase acuosa se basificó con solución 1 N de NaOH a pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se evaporaron. Después de secar a vacío, se aisló 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina como un aceite marrón (370 mg, 82 %). RMN 1 H (300 MHz, DMSO-afe) 87,28 (dt, J= 7,2 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 7,2 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 (dt, J= 7,2 Hz, J= 0,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,21 (t, J= 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 1,54 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; e M - E S I 243,3 m/z (MH+ ).
E-1; Éster ferc-butílico del ácido (2-amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil)carbámico
Se añadió una solución de Boc2 O (123 mg, 0,565 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) durante un periodo de 30 min a una solución de 4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-ilamina (274 mg, 1,13 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc - CH2 Cl2 , 1:4) proporcionando éster fercbutílico del ácido (2-amino-2'-etoxi-bifenil-4-ilmetil)carbámico (E-1) como un aceite amarillo pálido (119 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-afe) 87,27 (m, 2H), 7,07 (dd, J= 7,2 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dt, J=7,2 Hz, J= 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (dd, J= 7,8 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J= 7,2 Hz, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,34 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-ESl 343,1 m/z (MH+ ).
Ejemplo 2:
Figure imgf000104_0001
2-Bromo-1-ferc-butil-4-nitrobenceno
A una solución de 1-ferc-butil-4-nitrobenceno (8,95 g, 50 mmoles) y sulfato de plata (10 g, 32 mmoles) en 50 ml de ácido sulfúrico al 90 % se añadió gota a gota bromo (7,95 g, 50 mmoles). La agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche, y a continuación la mezcla se vertió en solución diluida de hidrogenosulfito de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4.
Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-bromo-1-ferc-butil-4-nitrobenceno (12,7 g, 98 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 4,05 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2-ferc-Butil-5-n¡trobenzon¡tr¡lo
A una solución de 2-bromo-1-ferc-butil-4-nitrobenceno (2,13 g, 8,2 mmoles) y Zn(CN)2 (770 mg, 6,56 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (474 mg, 0,41 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó en un recipiente cerrado a 205 °C durante 5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc-Hexano) dando 2-ferc-butil-5-nitrobenzonitrilo (1,33 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,42 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
E-2; 2-ferc-Butil-5-am¡nobenzon¡tr¡lo
A una solución a reflujo de 2-ferc-butil-5-nitrobenzonitrilo (816 mg, 4,0 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió formiato de amonio (816 mg, 12,6 mmoles), seguido de 10 % de Pd-C (570 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 90 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-ferc-butil-5-aminobenzonitrilo (E-2) (630 mg, 91 %), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 2,66 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; E M - E s I 175,2 m/z (MH+).
Ejemplo 3:
Figure imgf000105_0001
(2-ferc-But¡l-5-n¡trofen¡l)metanam¡na
A una solución de 2-ferc-butil-5-nitrobenzonitrilo (612 mg, 3,0 mmoles) en THF (10 ml) se añadió una solución de BH3 THF (12 ml, 1M en THF, 12,0 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche y se enfrió a 0 °C. Se añadió metanol (2 ml) seguido de la adición de HCl 1 N (2 ml). Después de someter a reflujo durante 30 min, la solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Mg2SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10 % MeOH -CH2Cl2) dando (2-ferc-butil-5-nitrofenil)metanamina (268 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 88,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,00 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,05 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; e M - E s I 209,3 m/z ( m H ) .
2-fefc-But¡l-5-n¡trobenc¡lcarbamato de ferc-but¡lo
Se sometió a reflujo una solución de (2-ferc-butil-5-nitrofenil)metanamina (208 mg, 1 mmol) y Boc2O (229 mg, 1,05 mmoles) en THF (5 ml) durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-ferc-butil-5-nitrobencilcarbamato de ferc-butilo (240 mg, 78 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 88,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 18H); tiempo de ret. de HPLC 3,72 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
E-4; 2-ferc-But¡l-5-am¡nobenc¡lcarbamato de ferc-but¡lo
A una solución de 2-ferc-butil-5-nitrobencilcarbamato de ferc-butilo (20 mg, 0,065 mmoles) en 5 % de AcOH-MeOH (1 ml) se añadió 10 % de Pd-C (14 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró dando 2-ferc-butil-5-aminobencilcarbamato de ferc-butilo (E-4), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,15 (s a, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,29 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,47 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 279,3 m/z ( M h ) .
Ejemplo 4:
Figure imgf000106_0001
Ácido 2-ferc-butil-5-nitrobenzoico
Se calentó en microondas una solución de 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrilo (204 mg, 1 mmol) en 5 ml de H2SO4 al 75 % a 200 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzoico (200 mg, 90 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 1,51 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,97 min, 10-100 % de CH3CN, gradiente de 5 min.
2-ferc-Butil-5-nitrobenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 2-terc-butil-5-nitrobenzoico (120 mg, 0,53 mmoles) y K2CO3 (147 mg, 1,1 mmoles) en DMF (5,0 ml) se añadió CH3 I (40 gl, 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-nitrobenzoato de metilo, que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
E-6; 2-ferc-Butil-5-aminobenzoato de metilo
A una solución a reflujo de 2-terc-butil-5-nitrobenzoato (90 mg, 0,38 mmoles) en EtOH (2,0 ml) se añadió formiato de potasio (400 mg, 4,76 mmoles) en agua (1 ml); seguido de la adición de 20 mg de 10 % de Pd-C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-terc-butil-5-aminobenzoato de metilo (E-6) (76 mg, 95 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,19 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; e M - E S I 208,2 m/z (MH+).
Ejemplo 5:
Figure imgf000106_0002
Cloruro de 2-ferc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonilo
Se enfrió una suspensión de 2-terc-butil-5-nitrobencenamina (0,971 g, 5 mmoles) en HCl conc. (5 ml) a 5-10 °C y se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (0,433 g, 6,3 mmoles) en H2O (0,83 ml). La agitación continuó durante 0,5 h, después de lo cual la mezcla se filtró a vacío. El filtrado se añadió simultáneamente con una solución de Na2SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) en H2O (2,7 ml), a una solución con agitación de CuSO4 (0,190 g, 0,76 mmoles) y Na2SO3 (1,57 g, 12,4 mmoles) en HCl (11,7 ml) y H2O (2,7 ml) a 3-5 °C. La agitación continuó durante 0,5 h y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó dando cloruro de 2-terc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonilo (0,235 g, 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 89,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 9H).
2-ferc-Butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida
A una solución de cloruro de 2-fe/"c-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonilo (100 mg, 0,36 mmoles) en éter (2 ml) se añadió NH4OH acuoso (128 gl, 3,6 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2 SO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-50 % de EtOAchexano) dando 2-ferc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida (31,6 mg, 34 %).
E-7; 2-íerc-Butil-5-aminobenceno-1-sulfonamida
Se calentó una solución de 2-ferc-butil-5-nitrobenceno-1-sulfonamida (32 mg, 0,12 mmoles) y SnCl2 -2H2O (138 mg, 0,61 mmoles) en EtOH (1,5 ml) en horno microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se basificó con NaHCO3 sat. y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó del agua y se secó sobre Na2 SO4. Se eliminó el disolvente mediante evaporación proporcionando 2-fe/'c-butil-5-aminobenceno-1-sulfonamida (E-7) (28 mg, 100 %), que se usó sin más purificación. Tiempo de ret. de HPLC 1,99 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 229,3 m/z (MH+ ).
Ejemplo 6:
Figure imgf000107_0001
E-8; (2-íerc-Butil-5-aminofenil)metanol
A una solución de 2-fe/c-butil-5-aminobenzoato de metilo (159 mg, 0,72 mmoles) en THF (5 ml) se añadió gota a gota LiAlH4 (1,4 ml, 1 M en THF, 1,4 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró dando (2-fe/c-butil-5-aminofenil)metanol (E-8) (25 mg, 20 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 7:
Figure imgf000107_0002
Sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio
Se añadió gota a gota sulfato de metilo (30 ml, 39,8 g, 0,315 moles) a piridina seca (25,0 g, 0,316 moles) añadida gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, a continuación a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente dando sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio en bruto (64,7 g, cuant.), que se usó sin más purificación.
1-Metil-2-piridona
Se enfrió una solución de sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio (50 g, 0,243 moles) en agua (54 ml) a 0 °C. Se prepararon soluciones separadas de ferricianuro de potasio (160 g, 0,486 moles) en agua (320 ml) e hidróxido sódico (40 g, 1,000 moles) en agua (67 ml) y se añadieron gota a gota de dos embudos de decantación a la solución bien agitada de sal del ácido monometilsulfúrico de 1-metil-piridinio, a una tasa tal que la temperatura de la mezcla de reacción no subió por encima de 10 2C. La tasa de adición de estas dos soluciones se reguló de manera que toda la solución de hidróxido sódico se hubiera introducido en la mezcla de reacción cuando se había añadido la mitad de la solución de cianuro férrico de potasio. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió carbonato sódico seco (91,6 g), y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH2CL (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron dando 1-metil-2-piridona (25,0 g, 94 %), que se usó sin más purificación.
1- Metil-3,5-dinitro-2-piridona
Se añadió 1-metil-2-piridona (25,0 g, 0,229 moles) a ácido sulfúrico (500 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 5 min, se añadió gota a gota ácido nítrico (200 ml) a 0 °C. Después de la adición, la temperatura de reacción se aumentó lentamente hasta 100 °C, y a continuación se mantuvo durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con carbonato de potasio a pH 8 y se extrajo con CHLCb (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron dando 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12,5 g, 28 %), que se usó sin más purificación.
2- Isopropil-5-nitro-piridina
A una solución de 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8,0 g, 40 mmoles) en alcohol metílico (20 ml) se añadió gota a gota 3- metil-2-butanona (5,1 ml, 48 mmoles), seguido de solución de amoniaco en alcohol metílico (10,0 g, 17 %, 100 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2,5 h bajo presión atmosférica. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite residual se disolvió en CH2CL, y a continuación se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró proporcionando 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,88 g, 28 %).
E-9; 2-Isopropil-5-amino-piridina
Se disolvió 2-isopropil-5-nitro-piridina (1,30 g, 7,82 mmoles) en alcohol metílico (20 ml) y se añadió Ni Raney (0,25 g). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío dando 2-isopropil-5-amino-piridina (E-9) (0,55 g, 52 %). RMN 1H (CDCh) 88,05 (s, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 3,47 (s a, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 1,24-1,26 (m, 6H). EM-ESI 137,2 m/z (MH+).
Ejemplo 8:
Éster dietílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido fosfórico
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 6,99 g, 174,7 mmoles) en THF (350 ml) se añadió gota a gota una solución de 2,4-di-ferc-butilfenol (35 g, 169,6 mmoles) en THF (150 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y a continuación se añadió gota a gota éster dietílico del ácido fosforoclorídico (30,15 g, 174,7 mmoles) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et2Ü (350 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a vacío dando éster dietílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido fosfórico en bruto como un aceite amarillo (51 g, contaminado con algo de aceite mineral), que se usó directamente en la siguiente etapa.
1.3- Di-ferc-butil-benceno
A NH3 (líquido, 250 ml) se añadió una solución de éster dietílico del éster 2,4-di-ferc-butil-fenílico del ácido fosfórico (51 g, en bruto de la última etapa, aproximadamente 0,2 moles) en Et2Ü (anhidro, 150 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N2. Se añadió metal litio a la solución en pequeños trozos hasta que persistió un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min y a continuación se extinguió con solución sat. de NH4Cl hasta que la mezcla se volvió incolora. Se evaporó NH3 líquido y el residuo se disolvió en agua, se extrajo con Et2Ü (300 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron dando 1,3-di-ferc-butil-benceno en bruto como un aceite amarillo (30,4 g, 94 % durante 2 etapas, contaminado con algunos aceite mineral), que se usó directamente en la siguiente etapa.
2.4- Di-ferc-butil-benzaldehído y 3,5-di-ferc-butil-benzaldehído
A una solución con agitación de 1,3-di-ferc-butil-benceno (30 g, 157,6 mmoles) en CH2Cl2 (700 ml) se añadió TiCl4 (37,5 g, 197 mmoles) a 0 °C, y seguido de la adición gota a gota de MeOCHCh (27,3 g, 236,4 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando una mezcla de 2,4-diferc-butil-benzaldehído y 3,5-di-ferc-butil-benzaldehído (21 g, 61 %).
2.4- Di-ferc-butil-5-nitro-benzaldehído y 3,5-di-ferc-butil-2-nitro-benzaldehído
A una mezcla de 2,4-di-ferc-butil-benzaldehído y 3,5-di-ferc-butil-benzaldehído en H2SO4 (250 ml) se añadió KNO3 (7,64 g, 75,6 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se vertió en hielo picado. La mezcla se basificó con solución de NaOH a pH 8 y se extrajo con Et2O (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando una mezcla de 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-benzaldehído y 3,5-diferc-butil-2-nitro-benzaldehído (2:1 por RMN) como un sólido amarillo (14,7 g, 82 %). Después de más purificación por cromatografía en columna (éter de petróleo), se aisló 2,4-di-ferc-butil-5-nitrobenzaldehído (2,5 g, contiene 10 % de 3,5-di-ferc-butil-2-nitro-benzaldehído).
1.5- Di-ferc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benceno y 1,5-di-ferc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benceno
Se agitó 2,4-di-ferc-butil-5-nitro-benzaldehído (2,4 g, 9,11 mmoles, contaminados con 10 % de 3,5-di-ferc-butil-2-nitro-benzaldehído) en solución de Deoxo-Fluor puro a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en solución sat. enfriada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo) dando 1,5-di-ferc-butil-2-difluorometil-4-nitrobenceno (1,5 g) y una mezcla de 1,5-di-ferc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benceno y 1.5- di-ferc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benceno (0,75 g, contiene 28 % de 1,5-di-ferc-butil-3-difluorometil-2-nitrobenceno).
E-10; 1,5-Di-ferc-butil-2-difluorometil-4-amino-benceno
A una suspensión de polvo de hierro (5,1 g, 91,1 mmoles) en 50 % de ácido acético (25 ml) se añadió 1,5-di-fercbutil-2-difluorometil-4-nitro-benceno (1,3 g, 4,56 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante 15 min. El sólido separado por filtración se lavó con ácido acético y CH2Cl2. El filtrado combinado se concentró y se trató con HCl/MeOH. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y se secó dando la sal de HCl de 1,5-di-ferc-butil-2-difluorometil-4-aminobenceno (E-10) como un sólido blanco (1,20 g, 90 %). RMN 1H (DMSO-afe) 8 7,35-7,70 (t, J= 53,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 1,33-1,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H); EM-ESI 256,3 m/z (MH+). Ejemplo 9
Esquema General:
Figure imgf000110_0001
A ) P d ( P P h 3 ) 4 , K 2 C O 3 , H 2 O , T H F ; B) P d 2 ( d b a ) 3 , P ( f f i u ) 3 , K F , T H F
Método A
E n u n v i a l d e 2 d r a c m a s , s e d i s o l v i e r o n 2 - b r o m o a n i l i n a ( 1 0 0 m g , 0 , 5 8 m m o l e s ) y e l á c i d o a r i l b o r ó n i c o c o r r e s p o n d i e n t e ( 0 , 8 2 m m o l e s ) e n T H F ( 1 m l ) . S e a ñ a d i ó H 2 O ( 5 0 0 p l ) s e g u i d o d e K 2 C O 3 ( 2 0 0 m g , 1 , 0 m m o l ) y P d ( P P h 3 ) 4 ( 1 0 0 m g , 0 , 1 m m o l e s ) . E l v i a l s e p u r g ó c o n a r g ó n y s e c e r r ó . A c o n t i n u a c i ó n , e l v i a l s e c a l e n t ó a 7 5 ° C d u r a n t e 1 8 h . L a m u e s t r a e n b r u t o s e d i l u y ó e n E t O A c y s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n t a p ó n d e g e l d e s í l i c e . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s s e c o n c e n t r a r o n m e d i a n t e S a v a n t S p e e d - v a c . L a a m i n a e n b r u t o s e u s ó s i n m á s p u r i f i c a c i ó n .
Método B
E n u n v i a l d e 2 d r a c m a s , s e a ñ a d i ó e l á c i d o a r i l b o r ó n i c o c o r r e s p o n d i e n t e ( 0 , 5 8 m m o l e s ) s e g u i d o d e K F ( 1 1 0 m g , 1 , 9 m m o l e s ) . L o s s ó l i d o s s e s u s p e n d i e r o n e n T H F ( 2 m l ) , y a c o n t i n u a c i ó n s e a ñ a d i ó 2 - b r o m o a n i l i n a ( 7 0 p l , 0 , 5 8 m m o l e s ) . E l v i a l s e p u r g ó c o n a r g ó n d u r a n t e 1 m i n . S e a ñ a d i ó P ( t B u ) 3 ( 1 0 0 p l , 1 0 % d e s o l . e n h e x a n o s ) , s e g u i d o d e P d 2 ( d b a ) 3 ( 9 0 0 p l , 0 , 0 0 5 M e n T H F ) . E l v i a l s e p u r g ó d e n u e v o c o n a r g ó n y s e c e r r ó . E l v i a l s e a g i t ó e n u n a g i t a d o r o r b i t a l a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 0 m i n y s e c a l e n t ó e n u n b l o q u e t é r m i c o a 8 0 ° C d u r a n t e 1 6 h . A c o n t i n u a c i ó n , e l v i a l s e e n f r i ó a 2 0 ° C y l a s u s p e n s i ó n s e p a s ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e C e l i t e . L a a l m o h a d i l l a s e l a v ó c o n E t O A c ( 5 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a v a c í o d a n d o u n a a m i n a e n b r u t o q u e s e u s ó s i n m á s p u r i f i c a c i ó n .
L a s i g u i e n t e t a b l a i n c l u y e l a s a m i n a s p r e p a r a d a s s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r .
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Ejemplo 10:
Figure imgf000113_0001
2-(4-N¡trofenil)-2-met¡lpropanoato de etilo
Se añadió t-butóxido de sodio (466 mg, 4,85 mmoles) a DMF (20 ml) a 02C. La solución turbia se volvió a enfriar a 5 2C. Se añadió 4-nitrofenilacetato de etilo (1,0 g, 4,78 mmoles). La suspensión púrpura se enfrió a 5 °C y se añadió yoduro de metilo (0,688 ml, 4,85 mmoles) durante 40 min. La mezcla se agitó a 5-10 °C durante 20 min, y a continuación se volvió a cargar con t-butóxido de sodio (466 mg, 4,85 mmoles) y yoduro de metilo (0,699 ml, 4,85 mmoles). La mezcla se agitó a 5-10 °C durante 20 min y se añadió una tercera carga de t-butóxido de sodio (47 mg, 0,48 mmoles), seguido de yoduro de metilo (0,057 ml, 0,9 mmoles). Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y HCl (0,1 N, 50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Después de la filtración, el filtrado se concentró proporcionando 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (900 mg, 80 %), que se usó sin más purificación.
G-1; 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo
Se trató una solución de 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (900 mg, 3,8 mmoles) en EtOH (10 ml) con 10 % de Pd-C (80 mg) y se calentó a 45 °C. Se añadió una solución de formiato de potasio (4,10 g, 48,8 mmoles) en H2O (11 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h y a continuación se trató con 300 mg adicionales de Pd/C. La reacción se agitó durante 1,5 h y a continuación se filtró a través de Celite. El volumen de disolvente se redujo aproximadamente el 50 % a presión reducida y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida dando 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo (G-1) (670 mg, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 11:
Figure imgf000113_0002
G2; 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
Se trató una solución de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de etilo (30 mg, 0,145 mmoles) en THF (1 ml) con LiAlH4 (solución 1 M en THF, 0,226 ml, 0,226 mmoles) a 0 °C y se agitó durante 15 min. La reacción se trató con NaOH 0,1 N, se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida dando 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol (G-2), que se usó sin más purificación: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 12:
Figure imgf000114_0001
2-met¡l-2-(4-n¡trofenil)propanon¡tr¡lo
Se trató una suspensión de ferc-butóxido de sodio (662 mg, 6,47 mmoles) en DMF (20 ml) a 0 °C con 4-nitrofenilacetonitrilo (1000 mg, 6,18 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (400 pl, 6,47 mmoles) gota a gota durante 15 min. La solución se agitó a 0-10 °C durante 15 min y a continuación a temperatura ambiente durante 15 min adicionales. A esta solución púrpura se añadió ferc-butóxido de sodio (662 mg, 6,47 mmoles) y la solución se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (400 pl, 6,47 mmoles) durante 15 min y la solución se agitó durante la noche. Se añadió ferc-butóxido de sodio (192 mg, 1,94 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (186 pl, 2,98 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N (50 ml) y EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo como un sólido ceroso verde (1,25 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,77 (s, 6H).
2-Metil-2-(4-nitrofen¡l)propan-1-am¡na
A una solución enfriada de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanonitrilo (670 mg, 3,5 mmoles) en THF (15 ml) se añadió BH3 (1 M en THF, 14 ml, 14 mmoles) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añadió solución 1 N de HCl (2 ml), seguido de la adición de NaOH hasta que pH > 7. La mezcla se extrajo con éter y el extracto de éter se concentró dando 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (610 mg, 90 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,38 (s, 6H).
2-Met¡l-2-(4-n¡trofen¡l)prop¡lcarbamato de ferc-butilo
A una solución enfriada de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (600 mg, 3,1 mmoles) y NaOH 1 N (3 ml, 3 mmoles) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (3 ml) se añadió Boc2O (742 mg, 3,4 mmoles) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó con solución al 5 % de KHSO4 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilcarbamato de ferc-butilo (725 mg, 80 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,31-1,29 (m, 15H).
G3; 2-Metil-2-(4-aminofenil)propilcarbamato de ferc-butilo
A una solución a reflujo de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilcarbamato de ferc-butilo (725 mg, 2,5 mmoles) y formiato de amonio (700 mg, 10,9 mmoles) en EtOH (25 ml) se añadió Pd-5 % en peso sobre carbón (400 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró dando 2-metil-2-(4-aminofenil)propilcarbamato de ferc-butilo (G-3) (550 mg, 83 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 86,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,01 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,12 (s, 6H); tiempo de ret. de H p L C 2,02 min, 10-99 % de CH3CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 265,2 m/z ( m H ) .
Ejemplo 13:
Figure imgf000114_0002
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
S e d i s o l v i ó 7 - N i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - n a f t a l e n - 1 - o n a ( 2 0 0 m g , 1 , 0 5 m m o l ) e n m e t a n o l ( 5 m l ) y s e a ñ a d i ó N a B H 4 ( ( 7 8 m g , 2 , 0 5 m m o l ) e n p o r c i o n e s . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 0 m i n y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó y p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a 1 0 - 5 0 % a c e t a t o d e e t i l o - h e x a n o s ) p a r a p r o d u c i r 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o -n a f t a l e n - 1 - o l ( 1 6 3 m g , 8 0 % ) . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , C D 3 C N ) ó 8 . 3 0 ( d , J = 2 . 3 H z , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d d , J = 8 . 5 , 2 . 5 H z , 1 H ) , 7 . 3 3 ( d , J = 8 . 5 H z , 1 H ) , 4 . 7 6 ( t , J = 5 . 5 H z , 1 H ) , 2 . 9 6 - 2 . 8 0 ( m , 2 H ) , 2 . 1 0 - 1 . 9 9 ( m , 2 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 7 7 ( m , 2 H ) ; t i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 . 3 2 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n .
H-1; 7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
S e d i s o l v i ó 7 - n i t r o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - n a f t a l e n - 1 - o l ( 1 4 2 m g , 0 , 7 3 m m o l ) e n m e t a n o l ( 1 0 m l ) y e l m a t r a z s e e n j u a g ó c o n N 2 ( g ) . S e a ñ a d i ó P d - C a l 1 0 % ( 1 0 m g ) y l a s r e a c c i o n e s s e a g i t a r o n b a j o H 2 ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . S e f i l t r ó l a r e a c c i ó n y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o d u c i r 7 - a m i n o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - n a f t a l e n - 1 - o l (H-1) ( 1 1 3 m g , 9 5 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 0 . 5 8 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 1 6 4 . 5 m / z ( M H ) .
Ejemplo 14:
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
7-Nitro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona oxima
Figure imgf000115_0003
1,2,3,4-Tetrahidro-naftaleno-1,7-diamina
S e d i s o l v i ó 7 - n i t r o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - n a f t a l e n - 1 - o n a o x i m a ( 4 7 1 m g , 1 , 3 3 m m o l ) e n m e t a n o l ( 1 0 m l ) y e l m a t r a z s e e n j u a g ó c o n N 2 ( g ) . S e a ñ a d i ó P d - C a l 1 0 % ( 5 0 m g ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó b a j o H 2 ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . S e f i l t r ó l a r e a c c i ó n y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o d u c i r 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - n a f t a l e n o - 1 , 7 - d i a m i n a ( 2 0 7 m g , 9 6 % ) . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) ó 6 . 6 1 - 6 . 5 7 ( m , 2 H ) , 6 . 2 8 ( d d , J = 8 . 0 , 2 . 4 H z , 1 H ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H ) , 3 . 5 8 ( m , 1 H ) , 2 . 4 8 - 2 . 4 4 ( m , 2 H ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 3 - 1 . 3 7 ( m , 2 H ) .
H-2; terc-Butil éster de ácido (7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico
A u n a s o l u c i ó n d e 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - n a f t a l e n o - 1 , 7 - d i a m i n a ( 1 5 4 m g , 0 , 9 5 m m o l ) e n t r i e t i l a m i n a ( 1 3 9 ^ l , 1 , 0 m m o l ) e n m e t a n o l ( 2 m l ) e n f r i a d a a 0 ° C s e l e a ñ a d i ó d i - t e r c - b u t i l d i c a r b o n a t o ( 2 0 7 m g , 0 , 9 5 m m o l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó y p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 5 - 5 0 % m e t a n o l - d i c l o r o m e t a n o ) p a r a p r o d u c i r t e r c -b u t i l é s t e r d e á c i d o ( 7 - a m i n o - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - n a f t a l e n - 1 - i l ) - c a r b á m i c o (H-2) ( 3 2 7 m g , c u a n t . ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 1 . 9 5 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 2 6 3 . 1 m / z ( M H ) .
Ejemplo 15:
Figure imgf000116_0001
N-(2-Bromo-benc¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-acetam¡da
Figure imgf000116_0002
I-1; N-^'-Amino-bifenil^-ilmetiO^^^-trifluoro-acetamida
U n a m e z c l a d e N -( 2 - b r o m o - b e n c i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m i d a ( 2 8 2 m g , 1 , 0 m m o l ) , 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 -d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) a n i l i n a ( 2 8 4 m g , 1 , 3 m m o l e s ) , P d ( O A c ) 2 ( 2 0 m g , 0 , 0 9 m m o l e s ) y P S - P P h 3 ( 4 0 m g , 3 m m o l e s / g , 0 , 1 2 m m o l e s ) s e d i s o l v i ó e n D M F ( 5 m l ) y s e a ñ a d i ó s o l u c i ó n 4 M d e K 2 C O 3 ( 0 , 5 m l ) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 8 0 ° C d u r a n t e l a n o c h e . L a m e z c l a s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 0 - 5 0 % d e a c e t a t o d e e t i l o - h e x a n o s ) d a n d o N - ( 4 ' - a m i n o - b i f e n i l - 2 - i l m e t i l ) - 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o - a c e t a m i d a (I-1) ( 1 4 3 m g , 4 9 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 1 , 9 0 m i n , 1 0 - 9 9 % d e C H 3 C N , 5 m i n d e e j e c u c i ó n ; E M - E S I 2 9 5 , 5 m / z ( M H ) .
Aminas comercialmente disponibles
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
5
Figure imgf000123_0003
A m i d a s ( C o m p u e s t o s d e f ó r m u l a I )
Figure imgf000123_0001
215; 4-Oxo-N-fenil-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
0
Figure imgf000123_0002
L a s i g u i e n t e t a b l a e n u m e r a o t r o s e j e m p l o s s i n t e t i z a d o s p o r e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r .
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
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Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
E j e m p l o e s p e c í f i c o :
0
5
Figure imgf000135_0002
0
Figure imgf000135_0003
343
188-I; Acido 6-[(4-Oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-1H-indol-5-carboxílico
5
Figure imgf000135_0004
5
343; N-[5-(Isobutilcarbamoil)-1 H-indol-6-il]-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
Figure imgf000136_0001
O t r o e j e m p l o :
Figure imgf000136_0002
148: 4-Oxo-N-[5-(1-piperidilcarbonil)-1H-indol-6-il]-1H-quinolina-3-carboxamida
Figure imgf000136_0003
Figure imgf000136_0004
E j e m p l o e s p e c í f i c o :
Figure imgf000136_0005
158; 4-Oxo-N-(5-fenil-1H-indol-6-il)-1H-quinolin-3-carboxamida
S e c a l e n t ó u n a m e z c l a d e N - ( 5 - b r o m o - 1 H - i n d o l - 6 - i l ) - 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n a - 3 - c a r b o x a m i d a (B-27-I) ( 3 8 m g , 0 , 1 m o l ) , á c i d o d e f e n i l o b o r ó n i c o ( 1 8 m g , 0 , 1 5 m m o l ) , ( d p p f ) P d C Í 2 ( c a t . ) , a n d K 2 C O 3 ( 1 0 0 m L , s o l u c i ó n 2 M ) e n D M F ( 1 m l ) e n e l m i c r o o n d a s a 1 8 0 ° C d u r a n t e 1 0 m i n . L a r e a c c i ó n s e f i l t r ó y s e p u r i f i c ó p o r H P L C ( 1 0 - 9 9 % C H 3 C N / H 2 O ) p a r a p r o d u c i r e l p r o d u c t o , 4 - o x o - N - ( 5 - f e n i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l ) - 1 H - q u i n o l i n - 3 - c a r b o x a m i d a (158) ( 5 m g , 1 3 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 3 . 0 5 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M s 3 8 0 . 2 m / z ( M H ) .
L a t a b l a s i g u i e n t e e n u m e r a o t r o s e j e m p l o s s i n t e t i z a d o s s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r .
Figure imgf000137_0002
Ejemplo 3:
Figure imgf000137_0001
Fenoles
Ejemplo 1:
Figure imgf000138_0001
Ejemplo especifico:
Figure imgf000138_0002
275; 4-Benciloxi-N-(3-hidroxi-4-ferc-butil-fenil)-quinolin-3-carboxamida (*)
A una mezcla de N-(3-hidroxi-4-ferc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (428) (6,7 mg, 0,02 mmoles) y CS2 CO3 (13 mg, 0,04 mmoles) en DMF (0,2 ml) se añadió BnBr (10 ul, 0,08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó usando HPLC dando 4-benciloxi-N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-quinolin-3-carboxamida (275). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-afe) 512,23 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,26 (m; 6H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,35 (s, 9H). Tiempo de ret. de HPLC 3,93 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 427,1 m/z (MH+ ).
Otro ejemplo:
Figure imgf000138_0003
415; N-(3-Hidroxi-4-ferc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolin-3-carboxamida (*)
Se sintetizó N-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-4-metoxi-quinolin-3-carboxamida (415) siguiendo el esquema general anterior haciendo reaccionar N-(3-hidroxi-4-terc-butiÍ-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (428) con yoduro de metilo. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-afe) 512,26 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3 h ) , 1,35 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 351,5 m/z (MH+ ).
Ejemplo 2:
Figure imgf000139_0001
476; N-(4-ferc-ButM-2-c¡ano-5-h¡drox¡fenM)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (*)
A una suspensión de N-(4-ferc-butil-2-bromo-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (C-27-I) (84 mg, 0,2 mmoles), Zn(CN)2 (14 mg, 0,12 mmoles) en NMP (1 ml) se añadió Pd(PPh3 )4 (16 mg, 0,014 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó en un horno microondas a 200 °C durante 1 h, se filtró y se purificó usando HPLC preparativa dando N-(4-ferc-butil-2-ciano-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (476). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 813,00 (d, J =6,4 Hz, 1H), 12,91 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,89 (d, J =6,8Hz, 1H), 8,34 (d, J =8,2Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 1,35 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,42 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; e M - e S i 362,1 m/z ( M h ) .
Anilinas
Ejemplo 1:
Figure imgf000139_0002
Ejemplo especifico:
Figure imgf000139_0003
260; N-(5-Am¡no-2-ferc-butil-fen¡l)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se agitó una mezcla de éster ferc-butílico del ácido [3-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-4-ferc-butilfeniljaminofórmico (353) (33 mg, 0,08 mmoles), TFA (1 ml) y CH2 CÍ2 (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo se disolvió en D m s O (1 ml) y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3 CN / H2 O) dando el producto, N-(5-amino-2-ferc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (260) (15 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds ) 813,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,20 (s, 1H), 10,22 (s a, 2H), 8,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,33 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 336,3 m/z ( m H ) .
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior. En la siguiente tabla, los compuestos marcados con un asterisco (*) son compuestos comparativos.
Figure imgf000140_0003
Ejemplo 2:
Figure imgf000140_0001
Ejemplo específico:
Figure imgf000140_0002
485; N-(3-Dimetilamino-4-ferc-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una suspensión de N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (271) (600 mg, 1,8 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) y metanol (5 ml) se añadieron ácido acético (250 pl) y formaldehído (268 pl, 3,6 mmoles, 37 % en peso en agua). Después de 10 min, se añadió cianoborohidruro de sodio (407 mg, 6,5 mmoles) en una porción. Se añadió formaldehído adicional (135 pl, 1,8 mmoles, 37 % en peso en agua) a 1,5 y 4,2 h. Después de 4,7 h, la mezcla se diluyó con éter (40 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La espuma roja-marrón resultante se purificó por HPLC preparativa proporcionando N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (485) (108 mg, 17 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 613,13 (s a, 1H), 12,78 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,47-7,31 (m, 3H), 3,34 (s, 6H), 1,46 (s, 9H); tiempo de ret. de HpLC 2,15 min, 10-100 % de CH3CN, 5 min de ejecución; e M - E S I 364,3 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Figure imgf000140_0004
Ejemplo 3:
E s q u e m a g e n e r a l :
Figure imgf000141_0004
E j e m p l o e s p e c i f i c o :
Figure imgf000141_0001
94; N-(5-Amino-2-metil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
Figure imgf000141_0002
O t r o e j e m p l o :
Figure imgf000141_0003
17; N-(5-Amino-2-propoxi-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (*)
S e p r e p a r ó N - ( 5 - a m i n o - 2 - p r o p o x i - f e n i l ) - 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n - 3 - c a r b o x a m i d a ( 17) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r a p a r t i r d e á c i d o 4 - h i d r o x i - q u i n o l i n - 3 - c a r b o x í l i c o ( A-1) y 5 - n i t r o - 2 - p r o p o x i - f e n i l a m i n a . R e n d i m i e n t o ( 9 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 3 , 7 4 m i n , 1 0 - 9 9 % d e C H 3 C N , 5 m i n d e e j e c u c i ó n ; E M - E s I 3 3 8 , 3 m / z ( M H ) .
Ejemplo 4:
E s q u e m a G e n e r a l ;
X= CO, CO2 , SO2 : a) R2XCI, DIEA, THF o R2XCI, NMM, 1,4-dioxano o R2XCI, Eta N, CH2 CI2 , DMF.
Ejemplo específico:
Figure imgf000142_0001
248; N-(3-Acetilam¡no-4-met¡l-fen¡l)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
A una solución de N-(3-amino-4-metiI-feniI)-4-oxo-1 H-quinoIin-3-carboxamida (167) (33 mg, 0,11 mmoles) y DIEA (49 gl, 0,28 mmoIes) en THF (1 mI) se añadió cIoruro de acetiIo (16 gl, 0,22 mmoIes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis de CL-EM indica que se había producido la diacilación. Se añadió una solución de piperidina (81 gl, 0,82 mmoles) en CH2 CI2 (2 ml) y la reacción se agitó durante otros 30 min, momento en el que solo se detectó el producto deseado por CL-EM. Se concentró la solución de reacción y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC (10-99 % de CH3 CN / H2 O) dando el producto, N-(3-acetiIamino-4-metiI-feniI)-4-oxo-1H-quinoIin-3-carboxamida (248) (4 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 812,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 2,46 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; E M - E s I 336,3 m/z (MH+ ).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior. En la siguiente tabla, los compuestos marcados con un asterisco (*) son compuestos comparativos.
Figure imgf000142_0002
Ejemplo 5:
Figure imgf000143_0001
4-Oxo-W-[3-(tr¡fluoromet¡l)-5-(v¡n¡lsulfonam¡do)fen¡l]-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-carboxam¡da (*)
A una suspensión de N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (429) (500 mg 1,4 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió NMM (0,4 ml, 3,6 mmoles). Se añadió cloruro de p-cloroetilsulfonilo (0,16 ml, 1,51 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 / h, después de lo cual la CCF (CH2Cl2 - EtOAc, 8:2) mostró una nueva mancha con un Rf muy similar al del material de partida. Se añadieron otros 0,5 eq. de NMM, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM de la mezcla en bruto mostró >85 % de conversión en el producto deseado. La mezcla se concentró, se trató con HCl 1 M (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y CH2CL (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando 4-oxo-W-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida como una espuma naranja (0,495 g, 79 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (de-acetona, 300 MHz) 88,92 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,78 (s a, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,87-6,79 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H); EM-ESI 436,4 m/z (MH-)
318; 4-Oxo-N-[3-[2-(1-p¡per¡d¡l)et¡lsulfon¡lam¡no]-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da (*)
Se suspendió una mezcla de 4-oxo-W-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (50 mg, 0,11 mmoles), piperidina (18 gl, 1,6 eq) y LiClO4 (20 mg, 1,7 eq) en una solución 1:1 de CH2Cl2 : isopropanol (1,5 ml). La mezcla se sometió a reflujo a 75 °C durante 18 h. Después de este tiempo, el análisis de CL-EM mostró >95 % de conversión en el producto deseado. La mezcla en bruto se purificó por HPLC de fase inversa proporcionando 4-oxo-N-[3-[2-(1 -piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1 H-quinolin-3-carboxamida (318) como un sólido amarillento (15 mg, 25 %). RMN 1H (afe-acetona, 300 MHz) 88,92 (s a, 1H), 8,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,53-751 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,31-3,24 (m, 6H), 1,36-1,31 (m, 4H); EM-ESI 489,1 m/z (MH+).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Figure imgf000143_0002
Ejemplo 6:
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 2:
0
Figure imgf000144_0002
5
0 Ejemplo
Figure imgf000144_0003
Figure imgf000145_0004
299; 4-Oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-1 H-quinolina-3-carboxamida
S e a g i t ó u n a m e z c l a d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 7 - [ ( 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n - 3 - i l ) c a r b o n i l a m i n o ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o q u i n o l i n a -1 - c a r b o x í l i c o (183) ( 2 3 m g , 0 , 0 5 m m o l ) , T F a ( 1 m l ) y C H 2 G 2 ( 1 m l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e l a n o c h e . L a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D M S O ( 1 m l ) y s e p u r i f i c ó p o r H P L C ( 1 0 - 9 9 % C H 3 C N - H 2 O ) p a r a p r o d u c i r e l p r o d u c t o , 4 - o x o - N - ( 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o q u i n o l i n - 7 - i l ) - 1 H - q u i n o l i n a - 3 - c a r b o x a m i d a (299) ( 7 m g ; 3 2 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 . 1 8 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 3 2 0 . 3 m / z ( M H ) .
O t r o e j e m p l o
Figure imgf000145_0001
300; N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-oxo-1 H-quinolina-3-carboxamida
S e s i n t e t i z ó N - ( 4 , 4 - D i m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o q u i n o l i n - 7 - i l ) - 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n a - 3 - c a r b o x a m i d a (300) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r p a r t i e n d o d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o 4 , 4 - d i m e t i l - 7 - [ ( 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n - 3 - i l ) c a r b o n i l a m i n o ] -1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o q u i n o l i n a - 1 - c a r b o x í l i c o ( 1 0 8 ) . R e n d i m i e n t o ( 3 3 % ) . 1 H N M R ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 1 3 . 2 3 ( d , J = 6 . 6 H z , 1 H ) , 1 2 . 5 9 ( s , 1 H ) , 8 . 8 7 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 8 . 3 3 ( d , J = 7 . 7 H z , 1 H ) , 7 . 8 6 - 7 . 7 9 ( m , 3 H ) , 7 . 5 8 - 7 . 4 2 ( m , 3 H ) , 3 . 3 8 ( m , 2 H ) , 1 . 8 8 ( m , 2 H ) , 1 . 3 0 ( s , 6 H ) ; t i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 . 4 0 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 3 4 8 . 2 m / z ( M H ) .
Otro
Ejemplo 1:
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0003
Ejemplo específico:
Figure imgf000146_0001
163; Ácido 4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (4-aminometil-2'-etoxi-bifenil-2-il)-amida (*)
Se agitó éster ferc-butílico del ácido {2'-etoxi-2-[(4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-carbámico (304) (40 mg, 0,078 mmoles) en una mezcla de CH2 Cl2 / TFA (3:1, 20 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa proporcionando (4-aminometil-2'-etoxibifenil-2-il)amina del ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (163) como un sólido de color tostado (14 mg. 43 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-afe) 812,87 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,76 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s a, 2H), 8,01 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dt, J= 8,1 Hz, J= 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 7,5 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dt, J= 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H); tiempo de ret. de HpLC 1,71 min, 10-100 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-ESI 414,1 m/z (MH+ ). Otro ejemplo:
Figure imgf000146_0002
390; N-[3-(Aminometil)-4-ferc-butil-fenil]-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida (*)
Se sintetizó N-[3-(aminometil)-4-ferc-butil-fenil]-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (390) siguiendo el esquema general anterior a partir de éster ferc-butílico del ácido [5-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]-2-ferc-butilfenil]metilaminofórmico (465). Tiempo de ret. de HPLC 2,44 min, 10-99 % de CH3 CN, gradiente de 5 min; EM-ESI m/z 350,3 (M H)4.
Ejemplo 2:
Figure imgf000146_0003
Ejemplo especifico:
Figure imgf000146_0004
3-(2-(4-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona (*)
Se combinaron éster ferc-butílico del ácido (2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-il)-etil]-fenil}-propil)-carbámico (88) (0,50 g, 1,15 mmoles), TFA (5 ml) y CH2 Cl2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1 N. El precipitado se recogió mediante filtración dando el producto 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona como un sólido marrón (651 mg, 91 %). Tiempo de ret. de HPLC 2,26 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-ESI 336,5 m/z (MH+ ).
323; Éster metílico del ácido [2-met¡l-2-[4-[(4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-¡l)carbon¡lam¡no]fen¡l]-prop¡l]am¡nofórm¡co (*) Se añadió cloroformiato de metilo (0,012 g, 0,150 mmoles) a una solución de 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)quinolin-4(1H)-ona (0,025 g, 0,075 mmoles), TEA (0,150 mmoles, 0,021 ml) y DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadió piperidina (0,074 ml, 0,750 mmoles) y la reacción se agitó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa (10-99 % de CH3 CN-H2 O) dando el producto éster metílico del ácido [2-metil-2-[4-[(4-oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]fenil]-propil]aminofórmico (323). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,94 (s a, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,17 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H); tiempo de ret. de HPLC 2,93 min, 10-99 % de CH3 CN, 5 min de ejecución; EM-eSi 394,0 m/z (MH+ ).
La siguiente tabla enumera otros ejemplos sintetizados siguiendo el esquema general anterior.
Figure imgf000147_0002
Ejemplo específico:
Figure imgf000147_0001
273-I; N-(1-Am¡notetral¡n-7-¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡na-3-carboxam¡da
A u n a s o l u c i ó n d e t e r c - b u t i l é s t e r d e á c i d o [ 7 - [ ( 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n - 3 - i l ) c a r b o n i l a m i n o ] t e t r a l i n - 1 - i l ] a m i n o f ó r m i c o (273) ( 2 5 0 m g , 0 , 6 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 2 m l ) s e l e a ñ a d i ó T F A ( 2 m l ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 0 m i n . S e a ñ a d i ó m á s d i c l o r o m e t a n o ( 1 0 m l ) a l a m e z c l a d e l a r e a c c i ó n y l a s o l u c i ó n s e l a v ó c o n s o l u c i ó n d e N a H C O 3 s a t u r a d a ( 5 m l ) . S e e m p e z ó a f o r m a r u n p r e c i p i t a d o e n l a c a p a o r g á n i c a d e t a l m a n e r a q u e l a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e c o n c e n t r a r o n p a r a p r o d u c i r N - ( 1 - a m i n o t e t r a l i n - 7 - i l ) - 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n a - 3 - c a r b o x a m i d a (273-I) ( 1 8 5 m g , 9 3 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P l C 1 . 9 4 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 3 3 4 . 5 m / z ( M H ) .
159; Ester metílico de ácido [7-[(4-Oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]tetralin-1-il]aminofórmico
Figure imgf000148_0001
482; Ester etílico de ácido [7-[(4-Oxo-1H-quinolin-3-il)carbonilamino]tetralin-1-il]aminofórmico
S e s i n t e t i z ó é s t e r e t í l i c o d e [ 7 - [ ( 4 - o x o - 1 H - q u i n o l i n - 3 - i l ) c a r b o n i l a m i n o ] t e t r a l i n - 1 - y l ] a m i n o f ó r m i c o (482) s i g u i e n d o e l e s q u e m a g e n e r a l a n t e r i o r , a p a r t i r d e a m i n a (273-I) y c l o r o f o r m a t o d e e t i l o . R e n d i m i e n t o t o t a l ( 1 8 % ) . T i e m p o d e r e t . d e H P L C 2 . 8 4 m i n , 1 0 - 9 9 % C H 3 C N , 5 m i n e j e c u c i ó n ; E S I - M S 4 0 6 . 5 m / z ( M H ) .
A c o n t i n u a c i ó n s e e x p o n e n d a t o s c a r a c t e r i z a d o r e s p a r a l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n y c o m p u e s t o s d i v u l g a d o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p r e p a r a d o s s e g ú n l o s e j e m p l o s a n t e r i o r e s .
Tabla 2
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000149_0003
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Figure imgf000153_0004
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A c o n t i n u a c i ó n s e m u e s t r a n l o s d a t o s d e R M N p a r a c o m p u e s t o s s e l e c c i o n a d o s e n l a T a b l a 2 - A :
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
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5
0
5
0
5
0
5
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0
B) Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de AF508-CFTR de compuestos
Figure imgf000161_0001
5
E l e n s a y o d e p o t e n c i a l d e m e m b r a n a ó p t i c a u t i l i z ó s e n s o r e s d e F R E T s e n s i b l e s a l v o l t a j e d e s c r i t o s p o r G o n z a l e z y T s i e n ( v é a s e , G o n z a l e z , J . E . y R . Y . T s i e n ( 1 9 9 5 ) “ V o l t a g e s e n s i n g b y f l u o r e s c e n c e r e s o n a n c e e n e r g y t r a n s f e r i n s i n g l e c e l l s ” B i o p h y s J 69( 4 ) : 1 2 7 2 - 8 0 , y G o n z a l e z , J . E . y R . Y . T s i e n ( 1 9 9 7 ) “ I m p r o v e d i n d i c a t o r s o f c e l l m e m b r a n e p o t e n t i a l t h a t u s e f l u o r e s c e n c e r e s o n a n c e e n e r g y t r a n s f e r ” C h e m B i o l 4 ( 4 ) : 2 6 9 - 7 7 ) e n c o m b i n a c i ó n c o n 0 i n s t r u m e n t a c i ó n p a r a m e d i r c a m b i o s d e f l u o r e s c e n c i a t a l e s c o m o e l l e c t o r d e l a s o n d a d e v o l t a j e / i o n e s ( V I P R ) ( v é a s e , G o n z a l e z , J . E . , K . O a d e s , y c o l . ( 1 9 9 9 ) “ C e l l - b a s e d a s s a y s a n d i n s t r u m e n t a t i o n f o r s c r e e n i n g i o n - c h a n n e l t a r g e t s " D r u g D i s c o v T o d a y 4 ( 9 ) : 4 3 1 - 4 3 9 ) .
E s t o s e n s a y o s s e n s i b l e s a l v o l t a j e s e b a s a n e n e l c a m b i o e n l a t r a n s f e r e n c i a d e e n e r g í a p o r r e s o n a n c i a d e 5 f l u o r e s c e n c i a ( F R E T ) e n t r e e l c o l o r a n t e s e n s i b l e a l v o l t a j e s o l u b l e e n l a m e m b r a n a , D i S B A C 2 ( 3 ) , y u n f o s f o l í p i d o f l u o r e s c e n t e , C C 2 - D M P E , q u e e s t á u n i d o a l a c a p a e x t e r n a d e l a m e m b r a n a p l a s m á t i c a y a c t ú a d e d o n a n t e d e F R E T . C a m b i o s e n e l p o t e n c i a l d e l a m e m b r a n a ( V m ) h a c e n q u e e l D i S B A C 2 ( 3 ) n e g a t i v a m e n t e c a r g a d o s e d i s t r i b u y a a t r a v é s d e l a m e m b r a n a p l a s m á t i c a y , p o r c o n s i g u i e n t e , c a m b i e l a c a n t i d a d d e t r a n s f e r e n c i a d e e n e r g í a d e C C 2 -D M P E . L o s c a m b i o s e n l a e m i s i ó n d e f l u o r e s c e n c i a s e m o n i t o r i z a r o n u s a n d o V I P R ™ I I , q u e e s u n m a n i p u l a d o r d e 0 l í q u i d o s i n t e g r a d o y d e t e c t o r f l u o r e s c e n t e d i s e ñ a d o p a r a r e a l i z a r l o s c r i b a d o s b a s a d o s e n c é l u l a s e n p l a c a s d e m i c r o t i t u l a c i ó n d e 9 6 ó 3 8 4 p o c i l l o s .
Iden tificación de com puestos de corrección
5 P a r a i d e n t i f i c a r m o l é c u l a s p e q u e ñ a s q u e c o r r i g e n e l d e f e c t o d e l t r á f i c o a s o c i a d o a AF 5 0 8 - C F T R , s e d e s a r r o l l ó u n f o r m a t o d e e n s a y o d e H T S d e u n a s o l a a d i c i ó n . L a s c é l u l a s s e i n c u b a r o n e n m e d i o s i n s u e r o d u r a n t e 1 6 h a 3 7 ° C e n p r e s e n c i a o a u s e n c i a ( c o n t r o l n e g a t i v o ) d e c o m p u e s t o d e p r u e b a . C o m o c o n t r o l p o s i t i v o , c é l u l a s s e m b r a d a s e n p l a c a s d e 3 8 4 p o c i l l o s s e i n c u b a r o n d u r a n t e 1 6 h a 2 7 ° C p a r a AF 5 0 8 - C F T R “ c o r r e g i d a c o n l a t e m p e r a t u r a ” . L a s c é l u l a s s e a c l a r a r o n p o s t e r i o r m e n t e 3 X c o n s o l u c i ó n d e K r e b s - R i n g e r y s e c a r g a r o n c o n l o s c o l o r a n t e s s e n s i b l e s a l v o l t a j e . P a r a a c t i v a r AF 5 0 8 - C F T R , s e a ñ a d i e r o n f o r s k o l i n a 1 0 | u M y e l p o t e n c i a d o r d e C F T R g e n i s t e í n a ( 2 0 | u M ) , j u n t o c o n m e d i o l i b r e d e C l - a c a d a p o c i l l o . L a a d i c i ó n d e m e d i o l i b r e d e C l - p r o m o v i ó l a s a l i d a d e C l - e n r e s p u e s t a a l a a c t i v a c i ó n d e AF 5 0 8 - C F T R y l a d e s p o l a r i z a c i ó n d e l a m e m b r a n a r e s u l t a n t e s e m o n i t o r i z ó ó p t i c a m e n t e u s a n d o c o l o r a n t e s s e n s i b l e s a l v o l t a j e b a s a d o s e n F R E T .
Iden tificación de com puestos potenciadores
P a r a i d e n t i f i c a r p o t e n c i a d o r e s d e AF 5 0 8 - C F T R , s e d e s a r r o l l ó u n f o r m a t o d e e n s a y o d e H T S d e a d i c i ó n d o b l e . D u r a n t e l a p r i m e r a a d i c i ó n , s e a ñ a d i ó u n m e d i o l i b r e d e C l - c o n o s i n c o m p u e s t o d e p r u e b a a c a d a p o c i l l o . D e s p u é s d e 2 2 s , s e a ñ a d i ó u n a s e g u n d a a d i c i ó n d e m e d i o l i b r e d e C l - q u e c o n t e n í a f o r s k o l i n a 2 - 1 0 | u M p a r a a c t i v a r AF 5 0 8 -C F T R . L a c o n c e n t r a c i ó n d e C l - e x t r a c e l u l a r t r a s a m b a s a d i c i o n e s f u e 2 8 m M , q u e p r o m o v i ó l a s a l i d a d e C l - e n r e s p u e s t a a l a a c t i v a c i ó n d e AF 5 0 8 - C F T R y l a d e s p o l a r i z a c i ó n d e l a m e m b r a n a r e s u l t a n t e s e m o n i t o r i z ó ó p t i c a m e n t e u s a n d o l o s c o l o r a n t e s s e n s i b l e s a l v o l t a j e b a s a d o s e n F R E T .
Solución
S o l u c i ó n d e l b a ñ o n ° 1 : ( e n m M ) N a C l 1 6 0 , K C l 4 , 5 , C a C l 2 2 , M g C l 2 1 , H E P E S 1 0 , p H 7 , 4 c o n N a O H . S o l u c i ó n d e l b a ñ o l i b r e d e c l o r u r o : L a s s a l e s d e c l o r u r o e n l a s o l u c i ó n d e l b a ñ o n ° 1 s e s u s t i t u y e n c o n s a l e s d e g l u c o n a t o .
C C 2 - D M P E : P r e p a r a d a c o m o u n a s o l u c i ó n m a d r e 1 0 m M e n D M S O y g u a r d a d a a -2 0 2C .
D i S B A C 2 ( 3 ) : P r e p a r a d a c o m o u n a s o l u c i ó n m a d r e 1 0 m M e n D M S O y g u a r d a d a a -2 0 ° C .
C u l t i v o c e l u l a r
Figure imgf000162_0001
E n s a y o s e l e c t r o f i s i o l ó g i c o s p a r a e n s a y a r l a s p r o p i e d a d e s d e m o d u l a c i ó n d e AF 5 0 8 - C F T R d e c o m p u e s t o s .
1 . E n s a y o e n c á m a r a d e U s s i n g
Figure imgf000162_0002
I d e n t i f i c a c i ó n d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n
E l p r o t o c o l o t í p i c o u t i l i z ó u n g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a c i ó n d e C l - d e l a m e m b r a n a d e b a s o l a t e r a l a a p i c a l . P a r a f i j a r e s t e
Figure imgf000162_0003
C o m o s e h a o b s e r v a d o e n o t r o s t i p o s d e c é l u l a s , l a i n c u b a c i ó n a b a j a s t e m p e r a t u r a s d e c é l u l a s F R T q u e e x p r e s a n e s t a b l e m e n t e AF 5 0 8 - C F T R a u m e n t a l a d e n s i d a d f u n c i o n a l d e C F T R e n l a m e m b r a n a p l a s m á t i c a . P a r a d e t e r m i n a r l a a c t i v i d a d d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n , l a s c é l u l a s s e i n c u b a r o n c o n 1 0 p M d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a d u r a n t e 2 4 h o r a s a 3 7 ° C y p o s t e r i o r m e n t e s e l a v a r o n 3 X a n t e s d e l r e g i s t r o . L a I s c m e d i a d a p o r A M P c y g e n i s t e í n a e n c é l u l a s t r a t a d a s c o n c o m p u e s t o s e n o r m a l i z ó a l o s c o n t r o l e s a 2 7 ° C y 3 7 ° C y s e e x p r e s ó c o m o e l p o r c e n t a j e d e a c t i v i d a d d e a c t i v i d a d . L a p r e i n c u b a c i ó n d e l a s c é l u l a s c o n e l c o m p u e s t o d e c o r r e c c i ó n a u m e n t ó s i g n i f i c a t i v a m e n t e l a I s c m e d i a d a p o r A M P c y g e n i s t e í n a e n c o m p a r a c i ó n c o n l o s c o n t r o l e s a 3 7 ° C .
I d e n t i f i c a c i ó n d e c o m p u e s t o s p o t e n c i a d o r e s
E l p r o t o c o l o t í p i c o u t i l i z ó u n g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a c i ó n d e C l - d e l a m e m b r a n a d e b a s o l a t e r a l a a p i c a l . P a r a f i j a r e s t e g r a d i e n t e , s e u s ó R i n g e r n o r m a l s o b r e l a m e m b r a n a b a s o l a t e r a l y s e p e r m e a b i l i z ó c o n n i s t a t i n a ( 3 6 0 p g / m l ) , m i e n t r a s q u e e l N a C l a p i c a l s e s u s t i t u y ó c o n g l u c o n a t o d e s o d i o e q u i m o l a r ( v a l o r a d o a p H 7 , 4 c o n N a O H ) d a n d o u n g r a n g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a c i ó n d e C l - a t r a v é s d e l e p i t e l i o . T o d o s l o s e x p e r i m e n t o s s e r e a l i z a r o n 3 0 m i n d e s p u é s d e l a p e r m e a b i l i z a c i ó n c o n n i s t a t i n a . S e a ñ a d i e r o n f o r s k o l i n a ( 1 0 p M ) y t o d o s l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a a a m b o s l a d o s d e l o s i n s e r t o s d e c u l t i v o c e l u l a r . L a e f i c a c i a d e l o s p o t e n c i a d o r e s d e AF 5 0 8 - C F T R p u t a t i v o s s e c o m p a r ó c o n l a d e l p o t e n c i a d o r c o n o c i d o , g e n i s t e í n a .
Soluciones
S o l u c i ó n b a s o l a t e r a l : ( e n m M ) N a C l ( 1 3 5 ) , C a C l 2 ( 1 , 2 ) , M g C l 2 ( 1 , 2 ) , K 2 H P O 4 ( 2 , 4 ) , K H P O 4 ( 0 , 6 ) , á c i d o N - 2 - h i d r o x i e t i l p i p e r a z i n - N ' - 2 - e t a n o s u l f ó n i c o ( H E P E S ) ( 1 0 ) y d e x t r o s a ( 1 0 ) . L a s o l u c i ó n s e v a l o r ó a p H 7 , 4 c o n N a O H .
S o l u c i ó n a p i c a l ( e n n M ) : M i s m a q u e l a s o l u c i ó n b a s o l a t e r a l c o n N a C l s u s t i t u i d o c o n g l u c o n a t o d e N a ( 1 3 5 ) .
Cultivo celular
S e u s a r o n c é l u l a s e p i t e l i a l e s d e r a t a F i s h e r ( F R T ) q u e e x p r e s a n AF 5 0 8 - C F T R ( F R T A F 50 8 - c f t r ) p a r a e x p e r i m e n t o s e n l a c á m a r a d e U s s i n g p a r a l o s m o d u l a d o r e s d e AF 5 0 8 - C F T R p u t a t i v o s i d e n t i f i c a d o s a p a r t i r d e l o s e n s a y o s ó p t i c o s d e l o s p r e s e n t e s i n v e n t o r e s . L a s c é l u l a s s e c u l t i v a r o n s o b r e i n s e r t o s d e c u l t i v o c e l u l a r C o s t a r S n a p w e l l y s e c u l t i v a r o n d u r a n t e c i n c o d í a s a 3 7 ° C y 5 % d e C O 2 e n m e d i o H a m ' s F - 1 2 m o d i f i c a d o c o n C o o n c o m p l e m e n t a d o c o n 5 % d e s u e r o b o v i n o f e t a l , 1 0 0 U / m l d e p e n i c i l i n a y 1 0 0 p g / m l d e e s t r e p t o m i c i n a . A n t e s d e u s o p a r a c a r a c t e r i z a r l a a c t i v i d a d p o t e n c i a d o r a d e c o m p u e s t o s , l a s c é l u l a s s e i n c u b a r o n a 2 7 ° C d u r a n t e 1 6 - 4 8 h p a r a c o r r e g i r AF 5 0 8 - C F T R . P a r a d e t e r m i n a r l a a c t i v i d a d d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n , l a s c é l u l a s s e i n c u b a r o n a 2 7 ° C o 3 7 ° C c o n y s i n l o s c o m p u e s t o s d u r a n t e 2 4 h o r a s .
2. R egistros de células com pletas
Figure imgf000163_0001
I d e n t i f i c a c i ó n d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n
P a r a d e t e r m i n a r l a a c t i v i d a d d e l o s c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n p a r a a u m e n t a r l a d e n s i d a d d e AF 5 0 8 - C F T R f u n c i o n a l e n l a m e m b r a n a p l a s m á t i c a , l o s p r e s e n t e s i n v e n t o r e s u s a r o n l a s t é c n i c a s d e r e g i s t r o d e p a r c h e s p e r f o r a d o s a n t e r i o r m e n t e d e s c r i t a s p a r a m e d i r l a d e n s i d a d d e c o r r i e n t e t r a s 2 4 h d e t r a t a m i e n t o c o n l o s c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n . P a r a a c t i v a r c o m p l e t a m e n t e AF 5 0 8 - C F T R , s e a ñ a d i e r o n f o r s k o l i n a 1 0 p M y g e n i s t e í n a 2 0 p M a l a s c é l u l a s . B a j o l a s c o n d i c i o n e s d e r e g i s t r o d e l o s p r e s e n t e s i n v e n t o r e s , l a d e n s i d a d d e c o r r i e n t e t r a s l a i n c u b a c i ó n d e 2 4 h a 2 7 ° C f u e s u p e r i o r a l a o b s e r v a d a t r a s l a i n c u b a c i ó n d e 2 4 h a 3 7 ° C . E s t o s r e s u l t a d o s e s t á n d e a c u e r d o c o n l o s e f e c t o s c o n o c i d o s d e l a i n c u b a c i ó n a b a j a t e m p e r a t u r a s o b r e l a d e n s i d a d d e AF 5 0 8 - C F T R e n l a m e m b r a n a p l a s m á t i c a . P a r a d e t e r m i n a r l o s e f e c t o s d e l o s c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n s o b r e l a d e n s i d a d d e c o r r i e n t e d e C F T R , l a s c é l u l a s s e i n c u b a r o n c o n 1 0 p M d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a d u r a n t e 2 4 h o r a s a 3 7 ° C y l a d e n s i d a d d e c o r r i e n t e s e c o m p a r ó c o n l o s c o n t r o l e s a 2 7 ° C y 3 7 ° C ( % d e a c t i v i d a d ) . A n t e s d e l r e g i s t r o , l a s c é l u l a s s e l a v a r o n 3 X c o n m e d i o d e r e g i s t r o e x t r a c e l u l a r p a r a e l i m i n a r c u a l q u i e r c o m p u e s t o d e p r u e b a r e s t a n t e . L a p r e i n c u b a c i ó n c o n 1 0 p M d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n a u m e n t ó s i g n i f i c a t i v a m e n t e l a c o r r i e n t e d e p e n d i e n t e d e A M P c y d e g e n i s t e í n a e n c o m p a r a c i ó n c o n l o s c o n t r o l e s a 3 7 ° C .
Identificación de compuestos potenciadores
La capacidad de potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente de Cl- de AF508-CFTR macroscópica (Iaf508) en células NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR también se investigó usando técnicas de registro de parches perforados. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IAf5ü8 con potencia y eficacia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue aproximadamente -30 mV, que es la Eci calculada (-28 mV).
Soluciones
Solución intracelular (en mM): Aspartato de Cs (90), CsCI (50), MgCl2 (1), HEPES (10) y 240 Mg/ml de anfotericina B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
Solución extracelular (en mM): W-metil-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCI).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para los registros de células completas. Las células se mantienen a 37 °C en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.500 -5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-Iisina y se cultivaron durante 24 - 48 h a 27 °C antes de uso para probar la actividad de potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de correctores.
3. Registros de un solo canal
Se observaron las actividades de un solo canal de AF508-CFTR corregido por la temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de compuestos potenciadores usando parche de membrana invertido escindido. Brevemente, se realizaron registros de pinza de voltaje de la actividad de un solo canal a temperatura ambiente con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 - 8 MW cuando se llenaron con la solución extracelular. Se activó AF508-CFTR después de la escisión, añadiendo Mg-ATP 1 mM y 75 nM de la proteína cinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de estabilizarse la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de microperfusión conducido por la gravedad. El flujo de entrada se dispuso adyacente al parche, produciendo el intercambio de solución completo dentro de 1 - 2 s. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la rápida perfusión, el inhibidor de fosfatasa no específico F-(NaF 10 mM) se añadió a la solución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve de las soluciones intra- a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contenían < 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 s de actividad de CFTR-F508 se filtraron “fuera de línea” a 100 Hz y a continuación se usaron para construir histogramas de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software de análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 s de la actividad del canal. Se determinó Po usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N) en la que I = corriente media, i = amplitud de corriente de un único canal y N = número de canales activos en el parche.
Soluciones
Solución intracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
Solución extracelular (en mM): NMDG-CI (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) y base Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
S e u s a n f i b r o b l a s t o s d e r a t ó n N I H 3 T 3 q u e e x p r e s a n e s t a b l e m e n t e AF 5 0 8 - C F T R p a r a l a s l e c t u r a s d e p i n z a m i e n t o z o n a l d e m e m b r a n a e s c i n d i d a . L a s c é l u l a s s e m a n t i e n e n a 3 7 ° C e n 5 % d e C O 2 y 9 0 % d e h u m e d a d e n m e d i o E a g l e m o d i f i c a d o p o r D u l b e c c o c o m p l e m e n t a d o c o n g l u t a m i n a 2 m M , 1 0 % d e s u e r o b o v i n o f e t a l , 1 X N E A A , p - M E , 5 1 X p e n / e s t r e p y H E P E S 2 5 m M e n m a t r a c e s d e c u l t i v o d e 1 7 5 c m 2 . P a r a l a s l e c t u r a s d e u n ú n i c o c a n a l , s e s e m b r a r o n 2 . 5 0 0 - 5 . 0 0 0 c é l u l a s s o b r e c u b r e o b j e t o s d e v i d r i o r e c u b i e r t o s c o n p o l i - L - l i s i n a y s e c u l t i v a r o n d u r a n t e 2 4 -4 8 h a 2 7 ° C a n t e s d e u s o .
L o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n s o n ú t i l e s c o m o m o d u l a d o r e s d e t r a n s p o r t a d o r e s d e l c a s e t e d e u n i ó n a A T P . L a 0 T a b l a 3 i l u s t r a a c o n t i n u a c i ó n l a C E 50 y e f i c a c i a r e l a t i v a d e c i e r t o s e j e m p l o s e n l a T a b l a 1 . E n l a T a b l a 3 , e l c o m p u e s t o n ° 4 3 3 e s u n c o m p u e s t o s e g ú n l a i n v e n c i ó n . T o d o s l o s o t r o s c o m p u e s t o s s o n c o m p u e s t o s c o m p a r a t i v o s . E n l a T a b l a 3 s i g u i e n t e s e a p l i c a n l o s s i g u i e n t e s s i g n i f i c a d o s :
5 C E 5 0 : “ ” s i g n i f i c a < 1 0 u M ; “ ” s i g n i f i c a e n t r e 1 0 u M y 2 5 u M ; “ ” s i g n i f i c a e n t r e 2 5 u M y 6 0 u M .
% d e e f i c a c i a : “ ” s i g n i f i c a < 2 5 % ; “ ” s i g n i f i c a e n t r e 2 5 % y e l 1 0 0 % ; “ ” s i g n i f i c a > 1 0 0 % .
Tabla 3
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula A-I:
Figure imgf000170_0001
o una sal del mismo;
en el que:
G1 es hidrógeno, R', C(O)R', C(S)R', S(O)R', S(O)2 R', Si(CH3 )2 R', P(O)(OR')3 , P(S)(OR')3 , o B(OR')2 ;
G2 es halo, CN, CF3 , isopropilo o fenilo en donde dicho isopropilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW ;
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3 -C1 0 , en donde dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de WRW ; con la condición de que cuando G1 sea metilo, G3 sea terc-butilo, entonces G2 no sea 2-amino-4-metoxi-5-ferc-butilfenilo;
W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno de W están sustituidas opcional e independientemente con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2 -, -OCO-, -NR'CO2 -, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2 -, -NR'-, -SO2 NR'-, NR'SO2 -, o -NR'SO2 NR'-;
RW es independientemente R', halo, NO2 , CN, CF3 u OCF3 ; y
R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C8 , un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno , o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman junto con el átomo(s) al que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno , oxígeno o azufre.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
G1 es hidrógeno;
G2 es halo o isopropilo, en donde dicho isopropilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R'; y
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3 -C1 0 , en donde dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R'.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
G1 es hidrógeno;
G2 es halo, preferiblemente flúor ; y
G3 es un anillo cicloalifático C3 -C1 0 , en donde dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, o butilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
G1 es hidrógeno;
G2 es CN, halo o CF3 ; y
G3 es un isopropilo o un anillo cicloalifático C3 -C1 0 , en donde dicho G3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R'.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
G1 es hidrógeno;
G2 es fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -Oalquilo C1-C4 , CF3 , halo o CN; y
G 3 e s u n i s o p r o p i l o o u n a n i l l o c i c l o a l i f á t i c o C 3 - C 1 0 , e n d o n d e d i c h o G 3 e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n h a s t a 3 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e R ' .
6. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e G 3 s e s e l e c c i o n a d e c i c l o p e n t i l o , c i c l o h e x i l o , c i c l o h e p t i l o o a d a m a n t i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s .
7. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e G 3 e s u n a c a d e n a a l i f á t i c a r a m i f i c a d a C 3 - C 8 .
8. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e e l c o m p u e s t o e s C - 9
Figure imgf000171_0001
9. U n c o m p u e s t o q u e e s :
Figure imgf000171_0002
o u n a s a l d e l m i s m o .
10. U n p r o c e s o p a r a p r e p a r a r e l c o m p u e s t o C - 9
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000171_0004
q u e c o m p r e n d e l o s p a s o s d e :
p o n e r e n c o n t a c t o 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l f e n o l c o n c l o r o f o r m i a t o d e m e t i l o p a r a p r o d u c i r c a r b o n a t o d e 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l f e n i l m e t i l o .
Figure imgf000171_0005
carbonato de 2,4-di-terc-butilfenil metil
p o n e r e n c o n t a c t o c a r b o n a t o d e 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l f e n i l m e t i l o c o n u n a m e z c l a d e á c i d o n í t r i c o y á c i d o s u l f ú r i c o p a r a p r o d u c i r c a r b o n a t o d e 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o f e n i l m e t i l o
Figure imgf000172_0001
carbonato de 2,4-di-terc-but¡l-5-n¡trofenil metilo
p o n e r e n c o n t a c t o c a r b o n a t o d e 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o f e n i l m e t i l o c o n u n a m e z c l a d e m e t a n o l y K O H p a r a p r o d u c i r 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o f e n o l
Figure imgf000172_0002
y
2,4-di-terc-butil-5-nitrofenol
h i d r o g e n a n d o 2 , 4 - d i - t e r c - b u t i l - 5 - n i t r o f e n o l e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o .
11. E l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 0 , e n e l q u e l a p r o p o r c i ó n d e á c i d o s u l f ú r i c o a á c i d o n í t r i c o e n l a m e z c l a e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 2 : 1 .
12. E l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 0 , e n e l q u e e l p a s o d e h i d r o g e n a c i ó n s e r e a l i z a e n p r e s e n c i a d e f o r m i a t o .
13. E l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 2 , e n e l q u e l a f u e n t e d e f o r m i a t o e s f o r m i a t o d e a m o n i o .
14. E l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 0 , e n e l q u e l a h i d r o g e n a c i ó n s e r e a l i z a e n p r e s e n c i a d e u n s o l v e n t e .
15. E l p r o c e s o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 4 , e n e l q u e e l s o l v e n t e e s e t a n o l .
16. U n p r o c e s o p a r a p r o d u c i r e l c o m p u e s t o 4 3 3
Figure imgf000172_0003
Figure imgf000172_0004
q u e c o m p r e n d e p o n e r e n c o n t a c t o e l c o m p u e s t o C - 9
Figure imgf000172_0005
Figure imgf000172_0006
c o n c o m p u e s t o A - 1
Ċ
Figure imgf000173_0001
e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o d e a c o p l a m i e n t o , b a s e y s o l v e n t e .
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